BRPI0619326A2 - compostos, composição farmacêutica, composição cosmética, uso cosmético de uma composição, usos de um composto e processo para preparar compostos - Google Patents

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BRPI0619326A2
BRPI0619326A2 BRPI0619326-9A BRPI0619326A BRPI0619326A2 BR PI0619326 A2 BRPI0619326 A2 BR PI0619326A2 BR PI0619326 A BRPI0619326 A BR PI0619326A BR PI0619326 A2 BRPI0619326 A2 BR PI0619326A2
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methyl
acid
ethoxy
methylureido
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BRPI0619326-9A
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Jean-Guy Boiteau
Laurence Clary
Laurent Chantalat
Michel Rivier
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Galderma Res & Dev
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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACEUTICA, COMPOSIçãO COSMéTICA, USO COSMéTICO DE UMA COMPOSIçãO, USOS DE UM COMPOSTO E PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS A presente invenção trata de novos derivados bioaromáticos, que são moduladores de receptores ativados por proliferação de peroxissoma, conhecidos como PPAR, de fórmula (I). A presente invenção também trata de um processo para prepará-los e de seu uso em composições farmacêuticas para uso em medicina humana e veterinária, ou alternativamente em composições cosméticas.

Description

"COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, USO COSMÉTICO DE UMA COMPOSIÇÃO, USOS DE UM COMPOSTO E PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS"
Campo da Invenção
A presente invenção trata de novos compostos biaromáticos que são moduladores de receptores ativados por proliferação de peroxissoma, conhecidos como PPAR. Esta invenção também trata do processo para prepará-los e de seu uso em composições farmacêuticas para uso em medicina humana e veterinária, ou alternativamente em composições cosméticas.
Antecedentes da Invenção
Os receptores ativados por proliferação de peroxissoma pertencem à superfamília dos receptores nucleares hormonais (Mangelsdorf, D. J. et ai Cell 1995, 83, 841-850). Após ativação por um ligante, essas proteínas atuam como fatores de transcrição e regulam vários fenômenos fisiológicos, tais como reprodução, crescimento, diferenciação, desenvolvimento, energia metabólica e homeostase. A subfamília PPAR (Kliewer, S. A. et al. Nature 1992, 358, 771-774; Hertz, R. et al. J. Eur. J. Biochem. 1996, 235, 242-247; Devchand, P. R. et al. Nature 1996, 384, 39-43; Spiegelman, Β. M. Cell 1998, 93, 153-155; Kliewer, S. A. et al. Science 1999, 284, 757-760; Willson, Τ. M. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 527-550) compreende três isoformas (α, γ e d), que possuem diferentes distribuições de tecidos e exercem funções fisiológicas diferentes, e servem como sensores dos lipídios dos alimentos para controlar o metabolismo dos carboidratos e dos ácidos graxos (Willson, Τ. M. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 527-550). Os receptores PPARa estão expressos principalmente no fígado, e, após ligação com um de seus ligantes, por exemplo um fibrato, estimulam a metabolização dos lipídios.
Os receptores PPAR estão fortemente expressos no tecido adiposo, e ativam a adipogênese, quando estão ligados a seus ligantes naturais ou ligantes sintéticos (tiazolidinedionas ou glitazonas). Entre essas duas, as isoformas α e γ regulam o balanço entre o catabolismo e o armazenamento dos ácidos graxos de cadeia longa. De modo interessante, a isoforma PPARd que está fortemente expressa no cérebro, no colo e na pele, é um repressor de transcrição potencial (Oliver, W. R. et ai Proc. Nati Acad. Sei. USA 2001, 98, 5306-5311), que inibe a atividade transcricional induzida pelas isoformas α e γ. O papel dos receptores PPARd na oxidação antilipídica e na antiadipogêneo abre perspectivas grandes e promissoras para o controle da obesidade e da diabete do tipo II.
Uma série de ácidos graxos e de eicosanóides liga e ativa os receptores PPARy receptores em concentrações micromolares. Em contraste com o receptor PPARa1 o receptor PPARy preferencialmente liga a ácidos poliinsaturados, tais como o ácido linoléico, o ácido linolênico, o ácido araquidônico e o ácido eicosapentanóico (EPA).
Foi descrito, em particular no pedido de patente WO 96/33724 que os compostos seletivos de PPARγ-, tais como a prostaglandina-J2 ou -D2, são agentes ativos potenciais para o tratamento da obesidade e do diabetes.
Além disso, a Depositante já descreveu nos pedidos de patente WO 02/12210 e WO 03/055867 o uso de compostos biaromáticos que ativam os receptores do tipo PPARγ na preparação de uma composição farmacêutica, composição essa que se destina ao tratamento dos distúrbios da pele associados com uma anomalia de diferenciação celular epidérmica.
Apesar disso, persiste a necessidade de buscar novos compostos que possuam boa atividade e propriedades farmacêuticas vantajosas.
A Depositante demostrou que compostos modularores de PPAR, de preferência agonistas ou antagonistas, contêm vantajosamente uma cadeia aquiral prop-2-enoíla, cuja síntese é fácil devido ao fato desses compostos não conterem carbonos assimétricos. Além disso, esses compostos possuem também a vantagem de simplificar as etapas do desenvolvimento: as etapas para medir a bioconversão e a toxidez do enantiômero não são necessárias, e também para a medição da pureza enantiomérica (usando uma coluna quiral) nos intermediários sintéticos e no produto acabado.
Descrição da Invenção Assim, a presente invenção trata de compostos que correspondem à fórmula geral (I) abaixo:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
- R1 representa um radical -OR6, um radical -NR6OR6, um radical NR6R6; e R6 possui o significado dado abaixo abaixo,
- R2 representa um átomo de halogênio, um radical alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono, um radical -OR7, um radical -NHR7, um radical aralquila; e R7 possui o significado dado abaixo abaixo;
- R3 representa um radical alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquila que contém de 3 a 12 átomos de carbono, ou uma seqüência -(CH2)mR8; m e R8 possuem os significados dados abaixo;
- X representa a seguinte seqüência:
-(CH2)z-NR9-C(Y)-(NR1 0)w-
w, z, R9, R10 e Y possuem os significados dados abaixo,
- m é um número inteiro no intervalo de 0 a 4 e pode assumir os valores 0, 1 , 2, 3 ou 4; - Y representa um átomo de oxigênio ou enxofre;
- ζ e w assumem os valores 0 ou 1;
- Ari e Ar2 representam cada um, um ciclo aromático que possui a fórmula a seguir, opcionalmente substituído com um radical R4 ou R5 (possuem os significados dados abaixo): para Ar1:
<formula>formula see original document page 5</formula>
para Ar2
<formula>formula see original document page 5</formula>
os grupos Ar2 e XR3 estão em um meta arranjo no ciclo aromático Ar1 e os grupos Ar1 e CH=CR2-CO-R1 estão em um para arranjo no ciclo aromático Ar2;
- R4 e R5, que podem ser idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical alquila de 1 a 12 átomos de carbono, um radical hidroxila, um radical alcóxi, um radical poliéter, um radical aralquila, um radical arila, um radical amino que pode ser substituído com um ou dois radicais, que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos entre um radical alquila de 1 a 12 átomos de carbono ou um radical aralquila;
- R6 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical arila ou aralquila;
- R7 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical arila ou aralquila;
- R8 representa um radical alquila que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heterocicloalquila, um radical -OR11, uma função amina substituída ou não-substituída; - R9, R10, que podem ser idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um radical alquila inferior;
- R11 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical arila ou aralquila;
com exceção do composto com:
- R1 é -OR6 e R6 é um radical etila;
- R2 é um radical metila;
- R3 é (CH2)mR8 com m=0 e R8 é um radical fenila;
- X é -(CH2)z-NR9-C(Y)-(NR10)w- com z=1, R9 é um radical metila, Y=O e w=0;
- R4 e R5 são ambos um átomo de oxigênio; e
- Ar1 e Ar2 são ambos um radical fenila;
e também seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus hidratos.
Convém esclarecer que X representa a seguinte seqüência:
-(CH2)2-NR9-C(Y)-(NR1 0)w- significa que -(CH2)z- está ligado a Ar1.
Em particular, quando os compostos de acordo com a presente invenção estiverem na forma de sais, eles são sais de um metal alcalino, em particular um sal de sódio ou potássio, ou um sal de metal alcalino-terroso (magnésio ou cálcio), ou sais de aminas orgânicas, mais particularmente de aminoácidos tais como arginina ou lisina.
Quando os compostos de acordo com a presente invenção contiverem uma função amina e estiverem na forma de sais dessa amina, eles são sais de um ácido mineral, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico ou ácido hidrobrômico, ou sais de um ácido orgânico, por exemplo, ácido acético, ácido tríflico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido cítrico ou ácido trifluoroacético. De acordo com a presente invenção, o termo "radical alquila de 1 a 12 átomos de carbono" indica uma cadeia carbonada linear ou ramificada que pode ser interrompida por um e que pode ser substituída com um ou mais radicais escolhidos entre um átomo de halogênio, um radical hidroxila, um radical alcóxi e um radical heterocíclico, e de preferência os radicais alquilas são radicais metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, isoamila, pentila, hexila, heptila, octila ou decila.
O termo "radical alquila inferior" indica um radical de 1 a 4 átomos de carbono. Os radicais alquilas inferiores serão de preferência radicais metila, etila, propila, ciclopropilametila, isopropila, terc-butila ou n-butila.
O termo "cicloalquila" significa um radical alquila cíclico que contém de 3 a 12, de preferência de 3 a10 e mais preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono, que é não substituído ou substituído com um átomo de halogênio ou um radical alquila tal como definido acima e de preferência, por exemplo, um radical ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclopropilametila, ciclobutilametila, ciclopentilametila ou ciclohexilametila radical, ou um radical cicloalquila em forma de ponte tal como adamantila ou radical octanila[3.2.1] bicíclica.
O termo "radical arila" indica carbocílicos mono-, bi- ou policíclicos de preferência que contêm de 6 a 12 átomos de carbono, e compreendem pelo menos um radical aromático, por exemplo, um radical fenila, bifenila, cinamila ou naftila que pode ser mono- ou dissubstituído com um átomo de halogênio, um radical CF3, um radical alquila de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcóxi que contém de 1 a 7 átomos de carbono, uma função nitro, um radical poliéter, um radical benzoíla, um radical alquil éster, um ácido carboxílico, uma função hidroxila opcionalmente protegida com um radical acetila ou benzoíla ou uma função amino opcionalmente protegida com um radical acetila ou benzoíla ou opcionalmente substituído com pelo menos um alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono, um radical aralcóxi, um radical fenóxi ou uma função amida H2NCO.
O termo "radical aralquila" indica um radical alquila de 1 a 12 átomos de carbono, de preferência de 1 a 6 átomos de carbono e mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, substituído com um radical arila ou com a radical heteroarila tal como definido a seguir. Os radicais aralquila que são preferidos de acordo com a presente invenção são radicais benzila, fenetila e 2-naftilmetila, um radical 3-fenilpropila sendo possivelmente mono- ou dissubstituído com um átomo de halogênio, um radical CF3, um radical alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcóxi que contém de 1 a 7 átomos de carbono, uma função nitro, um radical poliéter, um radical arila, um radical benzoíla, um radical alquil éster, um ácido carboxílico, uma função hidroxila opcionalmente protegida com um radical acetila ou benzoíla ou uma função amino opcionalmente protegida com um radical acetila ou benzoíla ou opcionalmente substituído com pelo menos um alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono.
O termo "átomo de halogênio" indica um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "radical alcóxi que contém de 1 a 12 átomos de carbono" indica um átomo de oxigênio substituído com um radical alquila de 1 a 12 átomos de carbono e os radicais alcóxi são de preferência metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butóxi, n-propóxi, n-butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, ciclopropilmetóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi ou ciclohexil- metóxi.
O termo "aralcóxi" indica um átomo de oxigênio substituído com um radical aralquila tal como definido acima. O radical arallcóxi preferido é um radical benzilóxi opcionalmente substituído.
O termo "radical poliéter" indica um radical que contém de 1 a 7 átomos de carbono interrompidos com pelo menos dois átomos de oxigênio, e de preferência os radicais metoximetóxi, metoxietóxi, etoximetóxi, etoxietóxi ou metoxietoximetóxi.
O termo "radical heteroarila" indica um radicai arila interrompido com um ou mais hetero átomos, tais como um radical piridila, furila, tienila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, isotiazolila, quinazolinila, benzotiadiazolila, benzimidazol, indolila ou benzofurano, opcionalmente substituído com pelo menos um halogênio, um radical alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcóxi que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical arila, uma função, um radical poliéter, um radical benzoíla, um radical alquil éster, um ácido carboxílico, uma hidroxila opcionalmente protegida com radical um acetila ou benzoíla ou uma função amino opcionalmente protegida com um radical acetila ou benzoíla ou opcionalmente substituído com pelo menos um alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono.
O termo "radical heterocíclico" de preferência indica um radical morfolinila, pirrolidinila, piperidila, piperazinila, 2-oxopiperid-1-ila ou 2- oxopirrolidin-1-ila, opcionalmente substituído com pelo menos um radical alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alcóxi que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical arila, uma função nitro, um radical poliéter, um radical heteroarila, um radical benzoíla, um radical alquil éster, um ácido carboxílico, uma hidroxila opcionalmente protegida com um radical acetila ou benzoíla ou uma função amino opcionalmente protegida com um radical acetila ou benzoíla ou opcionalmente substituído com pelo menos um alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono.
O termo "radical alquil éster" indica uma função carboxilato substituída com um radical alquila que contém de 1 a 6 átomos de carbono.
De acordo com a presente invenção, os compostos preferidos que correspondem à fórmula geral (I) são aqueles que possuem pelo menos uma das seguintes características: R1 é um radical -0R6, R6 possui o significado dado acima;
R2 é um radical alquila que contém de 1 a 7 átomos de carbono ou um radical -0R7, R7 possui o significado dado acima;
R3 representa um radical alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquila ou a seqüência -(CH2)mR8 com m=0, 1 ou 2 e R8 representa um radical arila ou heteroarila;
R4 e R5 representam um átomo de hidrogênio ou um radical alcóxi que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical poliéter;
X representa a seqüência -NR9-C(Y)-NR10- ou uma seqüência - CH2-NR9C(Y)-;
R9 é de preferência um hidrogênio ou um radical alquila inferior, e R10 e Y possuem o significado dado acima;
Ar1 e Ar2 representam cada um um ciclo aromático escolhido entre um radical fenila e um radical piridila.
Ainda de acordo com a presente invenção, os compostos particularmente preferidos que correspondem à fórmula geral (I) são aqueles para os quais:
R1 representa um radical -OR6, sendo que R6 é um átomo de hidrogênio;
R2 representa um radical alquila inferior, um radical -OR7-, sendo que R7 representa um radical alquila inferior;
R3 representa um radical alquila que contém de 3 a 8 átomos de carbono, um radical ciclohexila; uma seqüência -(CH2)m-R8, sendo que R8 representa um radical fenila opcionalmente substituído com um radical metila, um radical metóxi ou um radical trifluorometila; m é igual a 0, 1 ou 2;
X representa a seqüência -NR9-C(Y)-NR10- ou a seqüência -CH2- NR9C(Y)-, sendo que R9 representa um hidrogênio, um radical metila, e R10 representa um átomo de hidrogênio e Y que representa um átomo de oxigênio; R4 representa um átomo de hidrogênio, um radical alcóxi que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical poliéter;
R5 representa um átomo de hidrogênio;
Ar1 e Ar2 representam, cada um, um ciclo aromático escolhido entre um radical fenila e um radical piridila; e também seus sais e solvatos farmaceuticamente e/ou seus hidratos, constituem um aspecto preferido da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I), e seus sais e solvatos farmaceuticamente e/ou seus hidratos, entre os compostos abaixo, são mais particularmente preferidos:
1- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[(metiloctanoilamino)metil]bifenil-4-
iljacrílico
2- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(3-heptil-1-metilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico
3- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(1-metil-3-pentilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico
4- Cloridrato do ácido (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1- metilureído)fenil]pirid-3-il}acrílico
5- Ácido (E)-3-[3'-(3-Heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrílico r
6- Ácido (Z)-2-Fluoro-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4- il]acrílico
7- Ácido 2-[1-[3'-(3-Heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butírico
8- Ácido 2-[1-[3'-(1-Metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]pentanóico
9- Ácido 2-[1-[3'-(1-Metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butírico 10- Ácido (Z)-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4- il]acrílico
11- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
12- Metil (Z)-3-[3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato
13- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1 -metil-3-pentilureído)bifenil-4- il]acrílico
14- Metil (Z)-3-[3'-(3-ciclohexil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato
15- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
16- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4- il]acrílico
17- Metil (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureido)bifenil-4- il]acrilato
18- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureido)bifenil-4- il]acrílico
19- Ácido (E)-3-{3'-[(Benzoilmetilamino)metil]-2-butoxibifenil-4- il}-2-metilacrílico
20- Ácido (E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(4-metoxibenzoil) metilamino]metil}bifenil-4-il)-2- metilacrílico
21- Ácido (E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(3- metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2- metilacrílico
22- Ácido 2-[1-{3'-[(Benzoilmetilamino)metil]-2-butoxibifenil-4- il}met-(E)-ilideno]butírico
23- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico 24- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1 -metil-3-pentilureído)bifenil-4-ii]-2- metoxiacrílico
25- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
26- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico
27- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico
28- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
29- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico
30- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-ciclohexil-1 -metilureído)bifenil-4-il]- 2-etoxiacrílico
31- Ácido (E)-3-[3'-(3-Heptil-1-metilureído)-2-propoxibifenil-4-il]-2- metilacrílico
32- Ácido (E)-3-[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-ii]-2- metilacrílico
33- Ácido 2-[1 -[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]met- (E)-ilideno]butírico
34- Ácido (E)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrílico
35- Ácido (E)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrílico
36- Ácido 2-[1-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met- (E)-ilideno]butírico
37- Ácido 2-[1 -[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]met- (E)-ilideno]butírico 38- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]acrílico
39- Ácido (Z)-3-[2-(2-Etoxietoxi)-3'-( 1 -metil-3- pentilureído)bifenii-4-il]-2-metoxiacrílico
40- Ácido (E)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
41 - Sal de L-arginina de ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]acrílico
42- Sal de L-arginina de ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]acrílico
43- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Butil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico
44- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico
45- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{3-[2-(4-metoxifenif)etil]-1- metilureído}bifenil-4-il)acrílico
46- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureido)bifenil-4- iljacrílico
47- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-p-tolilureido)bifenil-4- iljacrílico
48- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[1-metil-3-(4- trifluorometilfenil)ureído]bifenil-4-il}acrílico
49- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
50- Ácido 2-[1-[3'-(3-Heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]pentanóico
51- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptilureido)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico 52- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-hexil-1-metilureído)bifenil-4- il]acrílico
53- Ácido (Z)-3-{3'-[3-(4-Butilfenil)-1-metilureído]bifenil-4-il}-2- etoxiacrílico
54- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[3-(4-etilfenil)-1 -metiiureído]bifenil-4- iljacrílico
55- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[3-(4-etoxifenil)-1-metilureído]bifenil-4- iljacrílico
56- Ácido (Z)-3-{3'-[3-(4-Butoxifenil)-1-metilureído]bifenil-4-il}-2- etoxiacrílico
57- Ácido (E)-2-Metil-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4- il]acrílico
58- Ácido (E)-3-[3'-(3-Heptil-1 -metilthioureido)bifenil-4-il]-2- metilacrílico
59- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[1-metil-3-(3-fenilpropil)ureído]bifenil- 4-il}acrílico
60- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{[(3-1H-indof-3- ilpropionil)metilamino]metil}bifenil-4-il)- acrílico
61 - Ácido (Z)-2-Benziloxy-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4- il]acrílico
62- Metil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]acrilato
63- Benzil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4- iljacrilato
64- Fenil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]acrilato
65- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- propoxiacrílico
66- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-naftalen-2-ilureido)bifenil4- iljacrílico 67- Ácido (Z)-3-{3'-[3-(4-Dimetilaminofenil)-1 -metilureido]bifenil-4- il}-2-etoxiacrílico
68- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Benzo[1.2.5]tiadiazol-5-il-1 metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrílico
69- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{[metil-(1-metilpiperidina-3- carbonil)amino]metil}bifenil-4- il)acrílico
70- Ácido (Z)-2-Eíóxi-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4- il]acrílico
71- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4- il)acrílico
72- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Hexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
73- Ácido (E)-3-{3'-[(Benzoilmetilamino)metil]bifenil-4-il}-2- metilacrílico
74- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[(metiloctanoileoamino)metil]bifenil-4- il}acrilato
75- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4- il]acrilato
76- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1 -metil-3-pentilureído)bifenil-4- il]acrilato -
77- Etil (E)-3-[3'-(3-Heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrilato
78- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1- metilureído}bifenil-4-il)acrílico
79- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[1-metil-3-(4- trifluorometilfenil)ureído]bifenil-4-il}acrílico
80- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3-fluoro-3'-(3-hexil-1-metilureído)bifenil- 4-il]acrílico 4-il]acrílico
4-il]acrílico
4-il]acrílico
il]acrílico
4-il]acrílico
il]acrílico
4il]acrílico
81 - Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[3-fluoro-3'-(3-pentil-1-metilureido)bifenil-
82- Ácido (ZJ^-Etóxi-S-^-fiuoro-S-ÍS-hexil-l-metilureídoJbifenil-
83- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[2-fluoro-3'-(3-pentil-1-metilureído)bifenil-
84- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[2'-metil-5'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-
85- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[2'-metil-5'-(1 -metil-3-pentilureído)bifenil-
86- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[2-metil-3'-(3-pentil-1-metilureído)bifenil-4-
87- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[2-metil-3'-(3-pentil-1 -metilureído)bifenil-
88- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{[(4-metoxibenzoii)metilamino]metil}-2- metilbifenil-4-il)- acrílico
89- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-(3'-{[(4-metoxibenzoil)metilamino]metil}- 2-metilbifenil-4- il)acrílico
90 Ácido - (Z)-2-Etóxi-3-(2-Metóxi-3'-{[metil-(4- trifluorometilbenzoíla)amino]metil}- bifenil-4-il)acrílico
91- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-(2-Metóxi-3'-{[metil-(4- trifluorometilbenzoíla)amino]metil}- bifenil-4-il)acrílico
92- Ácido (Z)-3-(4-{6-[3-(4-Butoxifenil)-1-metilureído]pirid-2- il}fenil)-2-etoxiacrílico
93- Ácido (E)-2-Metil-3-{4-[6-(1-metil-3-pentilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico
94- Ácido (E)-3-{4-[6-(3-Heptil-1-metilureído)pirid-2-il]fenil}-2- metilacrílico 95- Ácido 2-[1 -{6-[3-(3-Heptil-1 -metilureído)fenil]pirid-3-il}met- (E)-ilideno]pentanóico
96- Ácido (Z)-2-Fluoro-3-{4-[4-(3-heptil-1 -metilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico
97- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[4-(3-heptil-1 -metilureído)pirimidin-2- il]fenil}acrílico
98- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-{4-[6-( 1 -metil-3-pentilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico
99- Ácido (E)-2-{4-[6-(1-Metil-3-pentilureído)pirid-2- il]benzilideno}butírico
100- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(1 -metil-3-pentilureído)fenil]pirid-3- iljacrílico
101- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(3-heptil-1-metilureído)pirid-2- il]fenil}acrilato
102- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(1-metil-3-pentilureído)pirid-2- il]fenil}acrilato
103- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1-metilureído)fenil]pirid-3- il}acrilato
104- Ácido (E)-2-Metil-3-{5-[3-(1 -metil-3-pentilureído)fenil]pirazin- 2-il}acrílico
105- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[2-(3-heptil-1 -metilureído)pirimidin-4- il]fe η i l}acrí I ico
106- (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1 -metilureído)fenil]pirid-3-il}-N- hidroxiacrilamida
107- (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1 -metilureído)fenil]pirid-3-il}-N- metoxiacrilamida
108- Ácido (Z)-3-{6-[3-(3-Butil-1 -metilureído)fenil]pirid-3-il}- metoxiacrílico 109- Ácido (Z)-3-{6-[3-(3-Heptil-1 -metilureído)fenil]pirid-3-il}-2- metoxiacrílico
110- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-{6-[3-(1-metil-3-pentilureído)fenil]pirid-3- iljacrílico
111 - (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-N- hidroxiacrilamida
112- (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-N- metoxiacrilamida
113- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Butil-1-metilureído)bifenil-4-il]- etoxiacrílico
114- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(4-{6-[3-(4-metoxifenil)-1- etilureido]pirid-2-il}fenil)acrílico
115- Ácido (Z)-2-Etilamino-3-{3'-[1-metil-3-(3- fenilpropil)ureído]bifenil-4-il}acrílico.
A descrição geral dos métodos para preparar os compostos de fórmula (I) e dada abaixo em relação aos esquemas nas Figuras 1, 2, 3, 4 e 5, nos quais os ciclos aromáticos Art e Ar2 estão representados de um ciclo de seis anéis. Nesses esquemas e na descrição do processo a seguir, salvo especificação diferente, todos os substituintes são tais como definidos para os compostos de fórmula (I).
Tal como ilustrado no esquema da Figura 1, os compostos 12,13, 14,15, 16 e 17 que correspondem à fórmula geral (I) podem ser obtidos a partir do composto 8 de fórmula: em que R2, R4, R5, R6, Ar1, Ar2 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I) e R' representa -NO2, -NR9G, -CH2-NR9G, com R9 tal como definido para os compostos de fórmula (I) e G é grupo amina protetor ou um átomo de hidrogênio.
Após redução do grupo nitro de 8 em um grupo amina ou após desproteção da amina de 8, o processo compreende as seguintes etapas:
a) adição a um isocianato ou um tioisocianato, ou ainda uma reação com cloroformato de nitrofenila seguida por uma reação com uma amina para compostos em que R1 representa -NHR9;
ou adição a um haleto de ácido carboxílico ou a um haleto de ácido tiocarboxílico para os compostos para os quais R' representa -CH2- NHR9;
b) opcionalmente, uma reação de saponificação dos compostos obtidos em a) na presença de hidróxido de sódio, por exemplo, em uma mistura de tetraidrofurano, metanol e água,
c) opcionalmente, a reação dos compostos obtidos em b) com cloreto de oxalila seguida de uma reação com hidroxilamina ou a hidroxilamina O-substituída.
A produção de composto 8 pode ser considerada de acordo com várias vias sintéticas, que estão especificadas nos esquemas das Figuras 1, 2, 3 e 4.
De acordo com o esquema da Figura 1, o composto 1 com R' igual a NR9G pode ser obtido a partir do derivado de aminas comerciais por proteção com um grupo protetor G, por exemplo do tipo "Boc", "Fmoc" ou acetila, é seguida de uma alquilação com um haleto de alquila na presença uma base, por exemplo, hidreto de sódio. O composto 1 para o qual R' é igual a CH2NR9 G pode ser preparado, por exemplo, por uma reação de aminação redutiva ou uma função aldeído função. Os compostos 1 para os quais R1 é uma função nitro estão disponíveis no comércio.
O ácido borônico 2 pode ser obtido a partir de composto 1 pelo uso de condições padronizadas, por exemplo por reação com butil lítio seguida de uma adição ao trimetil borato. O composto 2 também pode ser um éster de pinacolborano preparado por reação do composto 1 e bis- pinacolatodiborano na presença de um catalisador de paládio.
O ácido borônico 4 está disponível comercialmente ou é obtido após proteção do aldeído 2 na forma de um dioxolano, por exemplo, por reação com butil lítio seguida pela adição ao trimetil borato. O composto 4 pode também ser um éster de pinacol borano preparado por reação do composto 3 e bis-pinacolodiborano na presença de um catalisador de paládio.
O composto 5 é obtido por meio de um acoplamento de Suzuki entre composto 2 e composto 3 preparado anteriormente ou comercialmente disponível, ou ainda por meio de um acoplamento de Suzuki entre composto 4 e composto 1.
O composto 8 é preparado através de uma reação de Wittig ou Horner-Emmons entre o aldeído 5 e o derivado trifenilfosfalideno 7 ou o fosfonato 6, comercialmente disponível ou preparado anteriormente a partir do derivado de cloro correspondente.
No caso de um radical R1 igual a uma função, o derivado de amina 9 é obtido por redução na presença da mistura de ferro em ácido hidroclórico ou ácido acético, por exemplo. O intermediário 10 pode então ser obtido por alquilação com um haleto de alquila na presença de uma base tais como hidreto de sódio, e a amina é protegida com um grupo protetor, se necessário.
Os compostos 12 e 14 correspondem aos compostos (I) em que R1 = -OR6. Após desproteção da amina 8, os compostos 12 podem ser preparados por reação dos compostos 10 com um isocianato ou um tioisocianato, ou ainda por reação dos compostos 10 com 4-cloroformato de nitrofenila seguida de uma reação com uma amina. De modo similar, após desproteção da amina 8, os compostos 14 podem ser preparados por adição dos compostos 11 a um haleto de ácido carboxílico ou a haleto de ácido tiocarboxílico.
Por reação de saponificação de compostos 12 e 14 na presença de hidróxido de sódio em uma mistura de tetraidrofurano, metanol e água, os compostos 13 e 15 que correspondem aos compostos de fórmula (I) em que R1 = -OH1 são respectivamente obtidos.
Os compostos 16 e 17 correspondem aos compostos de fórmula (I) em que R1 = -NH0R6 pode ser obtido a partir dos ácidos 13 e 15 por reação com cloreto de oxalila seguida de uma reação com hidroxilamina ou com a hidroxilamina O-substituída, que está de preferência comercialmente disponível.
O esquema de Figura 2 descreve outro método para obter composto 8.
Um acoplamento de tipo Suzuki entre o composto 2 e o composto 18 comercialmente disponível ou entre composto 1 e composto 19 preparado anteriormente a partir do composto 18 leva ao intermediário 20. O intermediário 8 é então obtido por meio de um acoplamento de tipo Heck entre composto 20 e o acrilato comercial 21, na presença de um catalisador de paládio.
O método para obter o composto 8 está descrito no esquema de
Figura 3.
Por meio de uma reação Horner-Emmons ou Wittig entre o aldeído 3 e o fosfonato 6 ou o derivado de trifenilfosfalideno 7, o composto 22 é obtido. Esse intermediário 22 pode também ser obtido por meio de um acoplamento de tipo Heck entre composto 18 e o acrilato comercial 21, na presença de um catalisador de paládio. O intermediário 23 na forma de um éster de pinacol borano é preparado por reação do composto 22 e bis- pinacolatodiborano na presença de um catalisador de paládio. O composto 8 é então obtido por meio de um acoplamento de Suzuki entre composto 23 e composto 1.
O intermediário 8 pode também ser obtido por meio de um acoplamento de tipo Suzuki entre o composto 22 e o composto 2, como ilustra o esquema de Figura 4.
Os compostos 12, 13, 14, 15, 16 e 17 que correspondem à fórmula geral (I) podem também ser obtidos de acordo com o esquema da Figura 5.
Após desproteção da amina 1, o composto 25 pode ser obtido por adição do composto 24 a um isocianato ou a um tioisocianato. O composto 28 pode ser obtido após desproteção da amina 1 por reação do composto 27 com um haleto de ácido carboxílico ou com um haleto de ácido tiocarboxílico.
Os ácido s bor ônicos 26 e 2 9 ρ odem ser obtidos a partir dos compostos 25 e 28, respectivamente, nas condições padronizadas, por exemplo por reação com butil Iitio seguida de uma adição ao trimetil borato ou triisopropil borato. Os compostos 26 e 29 podem também ser ésteres de pinacol borano preparados, respectivamente, por reação dos compostos 25 e 28 com bis-pinacolatodiborano na presença de um catalisador de paládio.
Os compostos 12 e*14 são obtidos por meio de um acoplamento de Suzuki entre composto 22 preparado anteriormente do modo descrito no esquema 3 e, respectivamente, os compostos 26 e 29. A produção dos compostos 13, 15, 16e17é idêntica à descrita no Esquema 1.
Os grupos funcionais que podem estar presentes nos intermediários reacionais utilizados no processo podem ser protegidos, de forma permanente ou de forma temporária, com grupos protetores que asseguram uma síntese inequívoca dos compostos esperados. As reações de proteção e desproteção podem ser realizadas de acordo com técnicas que são bem conhecidas do técnico no assunto. O termo "grupo protetor temporário para aminas, álcoois ou ácidos carboxílicos" indica grupos protetores tais como os descritos em "Protective Grupos em Organic Chemistry", publicado por McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, em "Protective Grupos em Organic Synthesis", 2nd edition, Greene T.W. e Wuts P.G.M., publicado por John Wiley e Sons, 1991 e em "Protecting Grupos", Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Os compostos (I) de acordo com a presente invenção, e também seus sais, solvatos e/ou hidrat os, possuem propriedades moduladoras dos receptores de tipo PPAR.
O termo "modular" refere-se à regulação dos receptores de tipo PPAR e às atividades biológicas associadas com a via de sinalização de PPAR.
A modulação pode ser uma superregulação (ativação, estimulação, ação de agonistas) ou uma subregulação (inibição, supressão, ação de antagonistas).
O modo de ação dos moduladores pode ser direto, por exemplo por ligação de um tipo de Iigante a um receptor PPAR, ou indireto, por exemplo por ligação e/ou modificação de outra molécula, que é por sua vez um Iigante ou ativador de um receptor PPAR, ou ainda, por estimulação darsíntese dos ligantes do receptor PPAR.
A modulação também inclui uma mudança na bioatividade do ligante agonista aos receptores PPAR (por exemplo, por ligação e/ou ativação do receptor) e também muda o Iigante no nível celular.
A atividade moduladora nos receptores PPARa, d e γ é medida por um teste de transativação e quantificada por meio da constante de dissociação de Kdapp (Kd aparente), do modo descrito mais adiante. Os compostos preferidos da presente invenção possuem uma constante de dissociação inferior ou igual a 500 nM e vantajosamente inferior ou igual a 100 nM.
De preferência, os compostos são moduladores de receptores de PPARy de tipo específico, ou seja, eles possuem uma razão entre a Kdapp for para os receptores PPARa ou PPARd1 e a Kdapp para os receptores PPARy, superior ou igual a 10. De preferência, essa razão PPARa/PPARy ou PPARd/PPARY é superior ou igual a 50 e mais vantajosamente superior ou igual a 100.
A presente invenção tem ainda por objeto, como medicamentos, os compostos de fórmula (I) tais como descritos acima, e também seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos e/ou seus hidratos.
A presente invenção tem também por objeto o uso dos compostos de fórmula (I) para a fabricação de uma composição para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lipídios cutâneos.
Os compostos de acordo com a presente invenção são particularmente apropriados para os seguintes campos de tratamento:
1) para tratar de afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização referente à diferenciação e à proliferação, em particular para tratar a acne vulgar, comedoniana, polimorfa, acne rosácea, acne nodulocística, acne conglobata, acne senil e acnes secundárias tais como acne solar, medicamentosa ou ocupacional;
2) para tratar de outros tipos de distúrbios da queratinização, em particular ictioses, estados ictiosiformes, doença de Darier, queratodermia palmoplantar, Ieucoplasia e os estados leucosiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (oral);
3) para tratar de outras afecções dermatológicas com um componente imunoalérgico inflamatório com ou sem distúrbio da proliferação celular, e em particular todas as formas de psoriase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoríatico, ou atopia cutânea, como eczema, ou a atopia respiratória ou alternativamente hipertrofia gengival;
4) para tratar de todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas quer benignas ou malignas, quer de origem viral ou não, tais como verrugas vulgares, verrugas planas e epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas, Iinfoma T, e proliferações que podem ser induzidas por radiação ultravioleta, especialmente epiteliomas baso e espinocelulares, e também qualquer lesão pré-cancerosa cutânea, tais como queratoacantomas;
5) para tratar outros distúrbios dermatológicos tais como as dermatoses imunes tais como Iupus eritematoso, doenças imunes bolhosas e as doenças do colágeno, tal como a esclerodermia;
6) para tratar afecções dermatológicas ou gerais com componente imunológico;
7) para tratar distúrbios cutâneos causados pela exposição à radiação UV, bem como para reparar ou combater o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico, ou para reduzir pigmentações e queratoses actínicas, ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, tais como xerose;
8) para combater os distúrbios da função sebácea tais como a hiper-seborréia de acne, seborréia simples ou dermatite seborréica;
9) para prevenir ou tratar os distúrbios da cicatrização, ou para prevenir ou reparar estrias;
10) para tratar distúrbios da pigmentação, tais como hiperpigmentação, melasma, hipopigmentação ou vitiligo;
11) para tratar afecções do metabolismo dos lipídios, tais como obesidade, hiperlipidemina, ou o diabetes não insulino dependente ou síndrome X;
12) para tratar de afecções inflamatórias, tais como artrite;
13) para tratar ou prevenir os estados cancerosos ou pré-cancerosos; 14) para prevenir ou tratar a alopecia de várias origens, em particular a alopecia causada pela quimioterapia ou radiação;
15) para tratar distúrbios do sistema imunológico, tais como asma, diabetes mellitus tipo I, esclerose múltipla, ou outras disfunções seletivas do sistema imunológico; e
16) para tratar afecções do sistema cardiovascular tais como arteriosclerose ou hipertensão.
A presente invenção tem também por objeto uma composição farmacêutica ou cosmética que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima. As composições de acordo com a presente invenção compreendem assim um meio fisiologicamente aceitável ou pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, escolhido de acordo com a forma cosmética ou farmacêutica desejada e do modo de administração escolhido.
A composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada por via enteral, parenteral, tópica ou ocular. De preferência, a composição farmacêutica está condicionada em uma forma apropriada para uma aplicação por via tópica.
Por via oral, a composição, mais particularmente a composição farmacêutica, pode se apresentar em forma de comprimidos, cápsulas gelatinosas, drágeas, xaropes, suspensões, soluções, pós, granulados, emulsões, microesferas, nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas que permitem uma liberação controlada. Por via parenteral, a composição pode se apresentar em forma de soluções ou suspensões para perfusão ou injeção.
As composições de acordo com a presente invenção contêm um composto de acordo com a invenção que seja suficiente para obter o efeito cosmético, profilático ou terapêutico desejado. Os compostos de acordo com a presente invenção são geralmente administrados em uma dose diária de cerca de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg por peso corporal, em 1 a 3 vezes ao dia. Os compostos são utilizados por via sistêmica em uma concentração geralmente compreendida entre 0,001 e 10 % em peso, de preferência entre 0,01 % e 1 % em peso, em relação ao peso da composição.
Por via tópica, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção destina-se particularmente ao tratamento da pele e das membranas mucosas e pode se apresentar em forma de ungüentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de detergentes sintéticos diferente do sabão, de soluções, de géis, de sprays, de espumas, de suspensões, de loções, de bastões, de xampus ou de bases lavantes. Ela pode também se apresentar em forma de microesferas ou nanoesferas ou de vesículas ou de emplastros poliméricos e de hidrogéis que permitem uma liberação controlada. Essa composição por via tópica pode se apresentar em forma anidra, em forma aquosa ou em forma de emulsão.
Os compostos são utilizados por via tópica em uma concentração geralmente compreendida entre 0,001% e 10% em peso, de preferência entre 0,01% e 1% em peso, em relação ao peso total da composição.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, e também seus sais fisiologicamente aceitáveis e seus solventes, e/ou seus hidratos, também são utilizados no campo cosmético, em particular na higiene corporal e dos cabelos e mais particularmente para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lipídios cutâneos.
A presente invenção tem ainda por objeto o uso cosmético de uma composição que compreende, em um suporte fisiologicamente aceitável, pelo menos um dos compostos de fórmula (I), eventualmente na forma de um sal ou solvato e/ou hidrato fisiologicamente aceitável aceitável, para a higiene corporal ou capilar.
A composição cosmética de acordo com a presente invenção que compreende, em um suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) ou seus solvatos pode se apresentar em particular em forma de creme, de leite, de loção, de gel, de suspensão, de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de tampões impregnados, de soluções, de sprays, de espumas, de bastões, de sabões, de xampus ou de bases lavantes.
A concentração de composto de fórmula (I) na composição cosmética está compreendida entre 0,001% e 3% em peso, em relação ao peso total da composição.
As composições farmacêuticas e cosméticas tais como descritas acima podem também conter aditivos, e em particular:
- agentes molhantes;
- realçadores de sabor;
- agentes conservantes tais como os ésteres do ácido para- hidroxibenzóico;
- estabilizadores;
- reguladores de umidade;
- reguladores de pH;
- reguladores de pressão osmótica; - emulsificantes;
- filtros solares UV-A e UV-B.
Evidentemente, o técnico no assunto tomará todos os cuidados ao escolher o(s) composto(s) opcional(ais) que vão ser adicionados à composição de modo que as propriedades vantajosas intrinsecamente associadas com a presente invenção não sejam, ou não sejam substancialmente, afetadas adversamente pela adição considerada.
Além disso, em geral as mesmas preferências que as indicadas anteriormente para os compostos de fórmula (I) se aplicam mutatis mutandis aos medicamentos, composições cosméticas e farmacêuticas e uso com os compostos da presente invenção.
Diversos exemplos da produção de compostos ativos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, e também resultados da ação biológica desses compostos bem como formulações concretas à base desses compostos, serão dados a seguir para fins ilustrativos, sem qualquer caráter limitativo.
Exemplo 1
ÁCIDO (Z)-2-ETÓXI-3-(3'-r(METILOTANÓLEOAIVIINO)METILlBIFENIL-4-IL)ACRÍLICO
<formula>formula see original document page 30</formula>
a- Cloroetoxiacetato de etila
20 ml_ (112 mmol) de dioxiacetato de etila, 16 mL (224 mmol) de cloreto de acetila e 60 mg (0,2 mmol) de iodo são colocados em um frasco de fundo redondo e aquecidos a 50°C durante 24 horas. O progresso da reação é monitorado por NMR. O cloreto de acetila em excesso é removido por evaporação sob vácuo. 19 g (100%) de cloroetoxiacetato de etila são obtidos na forma de um líquido de cor marrom pelo iodo residual.
b- (Dietoxifosforil)etoxiacetato de Etila
18,5 g (112 mmol) de cloroetoxiacetato de etila e 19,2 mL (112mmol) de trietil fosfito são colocados em um frasco de fundo redondo e aquecidos a 150°C durante 5 horas, O progresso da reação é monitorado por NMR. 34 g (100%) de (dietoxifosforil) etoxiacetato de etila são obtidos diretamente na forma de um líquido incolor.
c- Etil (Z)-3-(4-bromofenil)-2-etoxiacrilato 1,7 g (42,5 mmol) de hidreto de sódio são adicionados por porções a uma solução a 0°C de 11,4 g (42,5 mmol) de etil (dietoxifosforil)etoxiacetato em 120 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada por 45 minutos à temperatura ambiente, e a seguir, é feita a adição gota a gota de 6 g (32,7 mmol) de 4-bromobenzaldeído em 60 mL de tetraidrofurano. A reação é ligeiramente exotérmica e a mistura reacional é mantida a uma temperatura de 25-27°C com um banho de gelo. Quando a temperatura estiver estabilizada, a mistura reacional é agitada por 20 horas à temperatura ambiente.
A reação é tratada pela adição de 100 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Após filtração, os solventes são evaporados.
A análise NMR do produto bruto obtido mostra a presença de 70% do isômero esperado (Z).
O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila a 95/5 para dar 4 g (41%) do isômero puro (Z) de etil 3-(4- bromofenil)-2-etoxiacrilato e 3,1 g de uma mistura Z/E na forma de óleos amarelos. d- N-metiloctanóleocarboxilamida
A uma solução de 25 g (0,37 mol) de cloridrato de metilamina em 250 mL de diclorometano pré-resfriado a 0°C são adicionados gota a gota 115 mL (0,81 mol) de trietilamina e essa adição é seguida de 70 mL (0,41 mol) de cloreto de octanoíla. Após agitação de O0C à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos, o precipitado de cloreto de trietilamônio é filtrado e enxaguado com diclorometano. O filtrado é lavado com água e as fases são deixadas secar por sedimentação. A f ase orgânica obtida é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob vácuo. 60 g (100%) de N- metiloctanóleocarboxilamida são obtidos na forma de um sólido amarelo pálido, e- N-Metil-N-(3-bromobenzil)octanóleocarboxilamida Uma solução de 45 g (0,29 mol) de N-metiloctanoilcarboxilamida em 180 ml de tetraidrofurano é adicionada gota a gota a uma suspensão de 12,7 g (0,32 mol) de 60% hidreto de sódio em 90 ml de tetraidrofurano pré- resfriado a 0°C. No fim da adição, o meio reacional é agitado por aproximadamente 30 minutos a O0C e 75 g (0,29 mol) brometo de 3- bromobenzila em 180 mL de tetraidrofurano são então adicionados gota a gota. O meio reacional é depois agitado à temperatura ambiente por 17 horas. Após adição de água e acetato de etila, o meio reacional é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 75/25. São obtidos 74 g (77%) de N-metil- 15 N-(3-bromobenzil)octanóleocarboxil- amida.
f- N-Metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2- il)benzil]octanóleocarboxilamida. Uma mistura de 74 g (0,23 mol) de N-metil-N- (3-bromobenzil)octanoilocarboxilamida, 67 g (0,68 mol) de acetato de potássio e 61 g (0,24 mol) de bis-pinacoldiborano em 740 mL de dimetilformamida são desgaseificados com nitrogênio por 15 minutos, 7,4 g (9,1 mmol) de dieloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio são então adicionados e o meio reacional é aquecido a 100-1100C durante 3 horas. Após adição de água e acetato de etila, o meio reacional é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água e depois com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura heptano/acetato de etila 80/20. São obtidos 64 g (76%) de N-metil-N-[3-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzil]octanoilcarboxilamida. g- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[(metiloctanoilamino)metil]bifenil-4- iljacrilato 0,7 g (2,4 mmol) de etil (Z)-3-(4-bromofenil)-2-etoxiacrilato, 1,3 g (3,5 mmol) de N- metil-N-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2- il)benzil]octanoilcarboxilamida e 1 ,1 g (7,2 mmol) de fl uoreto de césio são dissolvidos em 70 mL de dietileno glicol dimetil éter. Após borbulhamento de nitrogênio através da mistura reacional por 15 minutos, são adicionados 0,12 g (0,14 mmol) de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio. A mistura reacional é aquecida a 70°C durante 18 horas com agitação vigorosa. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 60 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secada a seguir com sulfato de sódio. Após filtração, os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura heptano/acetato de etila 80/20 para dar 0,64 g (58%) de etil (Z) 2-Etóxi-3-{3- [(metiloctanoleoamino)metil]- bifenil-4-il}acrilato na forma de um óleo incolor.
h- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[(metiloctanoilamino)metil]bifenil-4-il}acrílico 2,10 mL (2,1 mmol) de solução aquosa de hidróxido de lítio 1M são adicionados a uma solução de 0,64 g (1,4 mmol) de etil 2-Etóxi-3-{3- [(metiloctanóleoamino)metil]bifenil-4-il}acrilato em 15 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada a 68°C durante 24 horas. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 2,1 mL (2,1 mmol) de uma solução aquosa de ácido acético 1 M e 10 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Após filtração, os solventes são evaporados.
O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de diclorometano/metanol 98/2 para dar 0,48 g (80%) de acrílico (Z)-2-Etóxi-3-{3'- [(metiloctanóleoamino)metil]bifenil-4-il} ácido na forma de um óleo incolor.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,90 (t, 3H); 1,26-1,34 (m, 8H); 1,41- 1,45 (t, 3H); 1,71-1,77 (m, 2H); 2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,00+3,04 (m, 3H); 4,07-4,16 (m, 2H); 4,65+4,70 (m, 2H); 7,17- 7,92 (m, 8H).
Exemplo 2 ácido fZ)-2-etóxi-3-f4-r6-(3-heptil-1-ivietilureído)pirid-2-jllfenil>acrílico
<formula>formula see original document page 34</formula>
a- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1.3]dioxaborolan-2- il)fenil]acrilato
4,0 g (40,1mmol) de acetato de potássio e 5,1 g (20,1 mmol) de bis- 10 pinacoldiborano são adicionados a uma solução de 4 g (13,4 mmol) de etil (Z)-3-(4- bromofenil)-2-etoxiacrilato em 150 ml_ de dimetilformamida. Após borbulhamento de nitrogênio através da mistura reacional por 20 minutos, 0,44 g (0,54 mmol) de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio são adicionados. A mistura reacional é aquecida a 80°C durante 18 horas com agitação vigorosa.
Após resfriamento, a mistura reacional é tratada pela adição de 100 ml de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20 para dar 2,8 g (61 %) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[4-(4,4,5,5- tetrametil[1,3]dioxaborolan-2-il)fenil]acrilato. b- 6-Metilamino-2-bromopiridina
30 g (0,13 mol) de 2,6-dibromopiridina são adicionados a uma solução de 225 m L (2,39 mol) de metilamina em eta nol (33% em peso, Aldrich), pré-resfriado a O0C. A mistura reacional é aquecida a 80°C, com agitação, por 20 horas, em um sistema de vidro, equipado com um manômetro. A reação é monitorada por TLC. O meio reacional é resfriado a 0°C, e o sistema é aberto. A solução ligeiramente marrom assim obtida é concentrada sob vácuo a um volume de 60 ml, e água (240 ml) é então adicionada, realizando-se a seguir a adição de uma solução aquosa de carbonato de sódio (2N, 240 ml_). O precipitado de cor bege formado é filtrado, lavado com água e dissolvido em diclorometano (200 mL). A solução é secada com sulfato de magnésio e o solvente é evaporado. A adição de heptano permite a precipitação de 17,5 g (74%) de 6-metilamino-2-bromopiridina na forma de um pó de cor bege.
c- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[4-(6-metilaminopirid-2-il)fenil]acrilato 1,0 g (2,9 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[4-(4,4,5,5- tetrametil[1,3]dioxaborolan-2-il)fenil]- acrilato, 0,4 g (2,4 mmol) de 6-metilamino- 2-bromopiridina e 1,1 g (7,2 mmol) de fluoreto de césio são dissolvidos em 60 mL de dietileno glicol dimetil éter. Após borbulhamento de nitrogênio através da mistura reacional por 20 minutos, 0,1 g (0,15 mmol) de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio é adicionado. A mistura reacional é aquecida a 80°C durante 18 horas com agitação vigorosa. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 60 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Após filtração, os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila para 90/10 dar 0,6 g (76%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[4-(6- metilaminopirid-2-il)fenil]acrilato.
d- Etil (Z)-2-Etóxi-3-(4-{6-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]pirid- 2-il}fenil)- acrilato
0,55 g (2,75 mmol) de 4-cloroformato de nitrofenila e a seguir 0,48 mL (2,75 mmol) de diisopropiletilamina são adicionados a uma solução de 0,6 g (1,84 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[4- (6-metilaminopirid-2- il)fenil]]acrilato em 15 mL de diclorometano. A mistura reacional é agitada durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente. A reação é tratada pela adição de 10 mL de água e extração com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas e secadas a seguir com sulfato de magnésio, filtradas e o solvente é evaporado. Obtém-se 1 g (100%) de etil (Z)-2-Etóxi- 3-(4-{6-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]pirid-2-il}fenil)acrilato na forma de um óleo amarelo.
e- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(3-heptil-1-metilureído)pirid-2- il]fenil}acrilato
0,27 mL (1,84 mmol) de n-heptilamina é adicionado a uma solução de 0,45 g (0,92 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(4-{6-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)amino]pirid-2-il}fenil)acrilato em 15 mL de dimetilformamida. O tubo é fechado e rapidamente colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 80°C. A mistura reacional é agitada a 80°C durante 1 hora e 30 minutos. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 10 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Após filtração, os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30 para dar 0,29 g (67%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-{4- [6-(3-heptil-1- metilureído)pirid-2-il]fenil}acrilato na forma de um sólido amarelo pálido. f- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(3-heptil-1-metilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico
0,93 mL (0,93 mmol) de solução aquosa de hidróxido de lítio 1 M é adicionada a uma solução de 0,29 g (0,62 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(3-heptil- 1-metilureído)pirid-2-il]fenil}acrilato em 8 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada a 68°C durante 18 horas. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 0,93 mL (0,93 mmol) de uma solução aquosa de ácido acético 1M e 10 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combiriadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Após filtração, os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 60/40 para dar 0,10 g (37%) de ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6- (3-heptil-1-metilureído)pirid-2-il]fenil}acrílico na forma de um sólido branco.
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,21-1,33 (m, 8H); 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,62 (m, 2H); 3,42 (3, 2H); 3,49 (s, 3H); 4,12 (q, J = 7,0 Hz1 2H); 6,98 (d, J = 8,4 Hz1 1H); 7,21 (s, 1H); 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,80 (t, J = 8,2 Hz, 1H); 7,92 (m, 4H).
Exemplo 3
ácido (Z)-2-etóxi-3-{4-[6-(1-metil-3-pentilureído)pirid-2-il]fenil)acrílico
<formula>formula see original document page 37</formula>
a- Etil (Z)-2-etóxi-3-{4-[6-(1-metil-3-pentilureido)pirid-2- il]fenil}acrilato 0,21 mL (1,8 mmol) de n-pentilamina é adicionado a uma solução de 0,45 g (0,9 mmol) de etil (Z)- 2-Etóxi-3-(4-{6-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)amino]pirid-2-il}fenil)acrilato (preparada de acordo com Exemplo 2d) em 15 mL de dimetilformamida. O tubo é fechado e rapidamente colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 80°C. A mistura reacional é agitada a 80°C durante 1 hora e 30 minutos. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 10 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30 para dar 0,2 g (57%) de etil (Z)-2- etóxi-3-{4-[6-(1-metil-3-pentilureído)pirid-2-il]fenil}acrilato na forma de um sólido amarelo pálido.
b- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(1 -metil-3-pentilureído)pirid-2- il]fenil}acríiico
0,68 mL (0,68 mmol) de solução aquosa de hidróxido de lítio 1M é adicionado a uma solução de 0,20 g (0,45 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(1- metil-3-pentilureído)pirid-2- il]fenil}acrilato em 6 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada a 68°C durante 18 horas. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 0,68 mL (0,68 mmol) de uma solução aquosa de ácido acético 1M e 10 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Após filtração, os solventes são evaporados.
O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de diclorometano/metanol 98/2 para dar 100 mg (54%) de ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(1- metil-3-pentilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 162°C. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,17-1,21 (m, 4H); 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,56-1,61 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,44 (s, 3H); 4,08 (q, J = 7,0 Hz1 2H); 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,05 (s, 1 H); 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,83-7,90 (m, 4H).
EXEMPLO 4
Cloridrato de ácido fZ)-2-ETóxi-3-í6-r3-(3-HEPTiL-1-METiLUREíDO)FENiUPiRiD- 3-IL)ACRÍLICO
<formula>formula see original document page 39</formula>
a- terc-Butil (3-bromofenil)carbamato
A uma mistura de 94 g (549 mmol) de 3-bromoanilina e 11 de diclorometano são adicionados por porções 120 g (549 mmol) de di-terc-butil dicarbonato, à temperatura ambiente. Após agitação durante 18 horas, o meio reacional é vertido em água à temperatura de gelo e extraído com diclorometano. A fase orgânica é separada após sedimentação das fases, secada com sulfato de magnésio e evaporada. São obtidos 138 g (98%) de terc-butil (3-bromofenil)carbamato.
b- terc-Butil (3-bromofenil)-N-metilcarbamato
A uma solução de 129 g (475 mmol) de terc-butil (3- bromofenil)carbamato em 800 mL de dimetilformamida são adicionados por porções 19 g (475 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo) e o meio reacional é agitado até que a evolução de gás cesse. 29 mL (470 mmol) de iodeto de metila são adicionados gota a gota e agitação é continuada durante 18 horas. O meio reacional é vertido em água à temperatura de gelo e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é separada após sedimentação das fases, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. São obtidos 115 g (95%) de terc-butil (3-bromofenil)-N-metilcarbamato.
c- terc-Butil metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1.3.2]dioxaborolan-2- il)fenil]carbamato
10,1 g (102,6 mmol) de acetato de potássio e 13,1 g (51,4 mmol) de bis-pinacoldiborano são adicionados a uma solução de 9,8 g (34,2 mmol) de terc-butil (3-bromofenil)-N-metilcarbamato em 300 mL de dimetilformamida. Após borbulhamento nitrogênio através da mistura reacional por 15 minutos, 1,1 g (1,4 mmol) de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio são adicionados. A mistura reacional é aquecida a 80°C por 6 horas com agitação vigorosa. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 300 ml de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 95/5 para dar 11,2 g (98%) de terc-butil metil[3- (4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato na forma de um óleo incolor que cristaliza.
d- (6-lodopirid-3-il)metanol
40 g (145 mmol) de etil 6-iodonicotinato diluídos em 400 ml. de etanol são adicionados gota a gota a uma solução a 0°C de 27,3 g ( 722 mmol) de boroidreto de sódio em 270 mL de etanol. Para a adição, a temperatura da mistura reacional é mantida entre 2 e 6°C, e e depois a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente por 20 horas. A reação é tratada pela adição de 200 mL de água, e um precipitado branco se forma. A mistura reacional é filtrada; o filtrado é evaporado sob vácuo para dar o produto na forma de uma pasta amarela. O produto é colocado em 300 ml_ de dietil éter e filtrado a seguir para dar 23,2 g (68%) de (6- iodopirid-3-il)metanol na forma de um sólido amarelo pálido.
e-Cloroetoxiacetato de etila
40 mL (224 mmol) de etil dioxiacetato, 38 ml_ (536 mmol) de cloreto de acetila e 0,11 g (0,45 mmol) de iodo são colocados em um frasco de fundo redondo e aquecidos a 50°C durante 24 horas. O progresso da reação é monitorado por NMR. O cloreto de acetila em excesso é removido por evaporação sob vácuo. 36,3 g (100%) de cloroetoxiacetato de etila são obtidos na forma de um líquido colorido de marrom pelo iodo residual, f- Etil (dietoxifosforil)etoxiacetato
36,3 g (218 mmol) de cloroetoxiacetato de etila e 37,4 mL (218 mmol) de trietil fosfito são colocados em um frasco de fundo redondo e aquecidos a 150°C durante 3 horas. O progresso da reação é monitorado por NMR. 59 g (100%) de etil (dietoxifosforil)etoxiacetato são obtidos diretamente na forma de um líquido incolor.
g- 6-lodopiridina-3-carbaldeído 86 g (987 mol) de manganês (II) oxide são adicionados a uma solução de 23,2 g (98,7 mmol) de (6- iodopirid-3- il)metanol em 800 mL de diclorometano. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 22 horas. A mistura reacional é filtrada em Celite e enxaguada com diclorometano. O filtrado é evaporado sob vácuo para dar 17 g (74%) de 6- iodopiridina-3-carbaldeído na forma de um sólido amarelo.
h- terc-Butil [3-(5-formilpirid-2-il)fenil]metilcarbamato 11,2 g (33,6 mmol) de terc-butil metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2- il)fenil]carbamato, 5,2 g (22,4 mmol) de 6-iodopiridina-3-carbaldeído e 10,3 g (67,2 mmol) de fluoreto de césio são dissolvidos em 400 ml, de dietileno glicol dimetil éter. Após borbulhamento do nitrogênio através da mistura reacional por 15 minutos, 1,1 g (1,3 mmol) de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio são adicionados. A mistura reacional é aquecida a 80°C por 4 horas com agitação vigorosa. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 300 ml de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e então seca com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 75/25 para dar 3,7 g (53%) de terc-butil [3-(5- formilpirid-2-il)fenil]metilcarbamato na forma de um óleo amarelo.
i- Etil 3-{6-[3-(terc-butoxicarbonilmetilamino)fenil]pirid-3-il}-2- etoxiacrilato
0,6 g (14,2 mmol) de hidreto de sódio é adicionada por porções a uma solução a O°C de 3,8 g (14,2 mmol) de etil (dietoxifosforil)etoxiacetato em 40 ml de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, é seguida da adição gota a gota de 3,7 g (11,8 mmol) de terc-butil [3-(5-formilpirid-2-il)fenil]metilcarbamato diluído em 40 mL de tetraidrofurano. A reação é ligeiramente exotérmica e a mistura reacional é mantida a uma temperatura de 25-27°C com um banho de gelo. Quando a temperatura estiver estabilizada, a mistura reacional é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A reação é tratada pela adição de 60 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Após filtração, os solventes são evaporados. A análise NMR do produto bruto obtido mostra a presença de 70% do isômero esperado (Ζ). O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20 para dar 300 mg do isômero puro (Z) de etil 3-{6-[3-(terc- butoxicarbonilmetilamino)fenil]pirid-3-il}-2- etoxiacrilato e 4,0 g de Z/E mistura na forma de óleos incolores. Rendimento total: 86% (Z/E 70/30).
j- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[6-(3-metilaminofenil)pirid-3-il]acrilato
0,62 mL (7,0 mmol) de ácido trifluoroacético é adicionado a uma solução de 0,30 g (0,7 mmol) de etil (Z)-3-{6-[3-(terc- butoxicarbonilmetilamino)fenil]pirid-3-il}-2-etoxiacrilato em 10 mL de diclorometano. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 20 horas. A reação é interrompida por adição de 10 mL de água e extração com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Após filtração, os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20para dar 0,19 g (86%) de etil (Z)- 2-Etóxi-3-[6-(3-metilaminofenil)pirid-3-il]acrilato na forma de um sólido amarelo. k- Etil (Z)-2-Etóxi-3-(6-{3-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)amino]fenil}pirid-3-il)-acrilato
0,17 g (0,83 mmol) de 4-cloroformato de nitrofenila e a seguir 0,14 mL (0,83 mmol) de diisopropiletilamina são adicionados a uma solução de 0,18 g (0,55 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3- [6-(3-metilaminofenil)pirid-3-il]acrilato em 5 mL de diclorometano. A mistura reacional é agitada durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente. A reação é interrompida por adição de 5 mL de água e extração com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. Obtém-se 0,32 g (100%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(6-{3-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)amino]fenil}pirid-3- il)acrilato na forma de um óleo amarelo. O produto bruto obtido é usado diretamente na etapa seguinte.
I- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1-metilureído)fenil]pirid-3- il}acrilato
0,16 mL (1,1 mmol) de n-heptilamina é adicionado a uma solução de 0,32 g (0,55 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(6-{3-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)amino]fenil}pirid-3-il)acrilato em 10 mL de dimetilformamida. O tubo é fechado e rapidamente colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 80°C. A mistura reacional é agitada a 80°C durante 1 hora e 30 minutos. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 10 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30 para dar 0,14 g (54%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3- (3-heptil-1- metilureído)fenil]pirid-3-il}acrilato na forma de um óleo incolor. m- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1 -metilureído)fenil]pirid-3- iljacrílico 0,4 mL (0,45 mmol) de solução aquosa de hidróxido de lítio 1M é adicionada a uma solução de 0,14 g (0,3 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3- heptil-1-metilureído)fenil]pirid-3-il}acrilato em 6 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada a 68°C durante 24 horas. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 0,45 mL (0,45 mmol) de uma solução aquosa de ácido acético 1M e 10 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre colunar de sílica eluído com uma mistura de diclorometano/metanol 90/1 Opara dar 60 mg (46%) de (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1-metilureído)fenil]pirid-3-il}acrílico ácido na forma de um óleo amarelo. n- Cloridrato de ácido (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1- metilureído)fenil]pirid-3-il}acrílico 0,3 ml (0,3 mmol) de uma sol de cloreto de hidrogênio etanólico a 1N é adicionada a uma solução de 0,12 g (0,3 mmol) de (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1-metilureído)fenil]pirid-3-il}acrílico ácido em 1 ml. de etanol, pré-resfriado a O0C. O etanol é evaporado sob um fluxo de nitrogênio e 6 mL de dietil éter são adicionados. O cloridrato precipita; o meio reacional é filtrado e o sólido obtido em enxaguado cuidadosamente com dietil éter. O sólido obtido é recristalizado da mistura quente de acetona e uma quantidade mínima de água. São obtidos 100 mg (77%) de cloridrato de ácido (Z)-2-Etóxi- 3-{6-[3-(3-heptil-1-metilureído)fenil]pirid-3-il}acrilico na forma de um sólido amarelo com um ponto de fusão de 170°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,26 (m, 8H); 1,45 (t, J = 7,1 Hz1 3H); 1,46 (m, 2H); 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,38 (s, 3H); 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 4,80 (m, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 7,51 (d, J = 8,1 Hz1 1H); 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H);
7,97-8,03 (m, 3H); 8,64 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 9,24 (s, 1H); 10,7 (s, 1H).
Exemplo 5
a- (3-Bromofenil)metilamina
3,6 g (12,7 mmol) de terc-butil 3-bromofenil-A/-metilcarbamato, preparada de modo semelhante ao do Exemplo 4b, são dissolvidos em 15 mL de diclorometano. 5 mL de ácido trifluoroacético são adicionados e a mistura reacional é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação é tratada pela adição de 50 ml de uma solução de carbonato hidrogênio de sódio saturada e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e secadas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 50/50. São obtidos 2,14 g (90%) de (3- bromofenil)metilamina na forma de um óleo.
b- 3'-Metilaminobifenil-4-carbaldeído
5 g (26,8 mmol) de 3-bromofenilmetilamina e 4 g (26,8 mmol) de comercial A- formilbenzenoborônico ácido são dissolvidos em 50 ml de uma mistura aquosa 6/1 de dimetilformamida/fosfato de potássio aquoso 2M. Adiciona-se 1,5 g (1,3 mmol, 5mol%) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. A mistura é agitada por 2 horas a 90°C. A reação é tratada pela adição de 50 mL de água e extração com acetato de etila.
As fases orgânicas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio e secada com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados, e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila7/3. São obtidos 4,3 g (76%) de 3'- metilaminobifenil-4-carbaldeído.
c- Etil (E)-2-metil-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato A 0ºC, uma solução de 1,6 mL (9,5 mmol) de trietil fosfonopropionato em 5 mL de tetraidrofurano é adicionada a uma suspensão de 379 mg (9,5 mmol) de hidreto de sódio em 5 mL de tetraidrofurano. A mistura é agitada por 15 minutos a O0C e uma solução de 800 mg (3,8 mmol) de 3'-metilaminobifenil-4-carbaldeído em 5 mL de tetraidrofurano é então adicionada. A mistura reacional é agitada por 12 horas à temperatura ambiente. A reação é tratada pela adição de 50 mL de uma solução saturada de cloreto de amônio e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio e secada com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados, e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com a 7/3 heptano/acetato de etila mistura. São obtidos 750 mg (67%) de etil 2-metil-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato, (E) isômero.
d- Etil (E)-[3'-(3-heptil-1 -metílureído)bifenil-4-il]-2- metilacrilato
618 μΙ_ (3,8 mmol) de heptil isocianato são adicionados a uma solução de 750 mg (2,5 mmol) de etil 2-metil-3-(3'-metilaminobifenil- 4-il)acrilato em 10 ml_ de diclorometano na presença de 2 mL de trietilamina. A mistura reacional é agitada por 12 horas a 50°C. A reação é interrompida por adição de 50 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio e secadas com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados, e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia em uma coluna de silica eluída com uma mistura de heptano/acetato de etila 7/3. São obtidos 860 mg (78%) de etil (E)-3- [3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]- 2-metilacrilato.
e- Ácido (E)-3-[3'-(3-Heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrílico 400 mg de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 860 mg (2 mmol) de etil (E)-3-[3'-(3- heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrilato em 15 mL de tetraidrofurano na presença de 5 mL de metanol. A mistura reacional é agitada por 12 horas à temperatura ambiente. A reação é tratada pela adição de 20 mL de água e 1 mL de ácido acético e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio e secadas com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados, e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 7/3. O óleo obtido é cristalizado a partir de pentano, são obtidos 550 mg (69%) de ácido (E)-3- [3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]-2-metilacrílico sólido.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,12-1,23 (m, 8H); 1,42 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,18 (m, 2H), 3,27 (s, 3H); 4,39 (t, J = 5,4 Hz1 1 H); 7,24 (m, 1H); 7,49-7,65 (m, 7H); 7,85 (s, 1H). EXEMPLO ACIDO (Z)-2-FLUORO-3-[3'-(3-HEPTIL-1-METILUREIDO)BIFENIL-4-IL]ACRILICO
<formula>formula see original document page 48</formula>
a- Etil 2-fluoro-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
382 mg (9,5 mmol) de hidreto de sódio são adicionados a uma solução de 1,9 mL (9,5 mmol) de trietil 2-fluoro-2-fosfonoacetato comercial em 10 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. Uma solução de 803 mg de 3'- metilaminobifenil-4-carbaldeído preparada do modo descrito no exemplo 5b (3,8 mmol) em 8 mL de tetraidrofurano é então adicionada gota a gota. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O meio reacional é vertido em uma solução saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secas com sulfato de sódio. O solvente é evaporado e o resíduo (2,2 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 85/15. São obtidos 936 mg (82%) de etil 2-fluoro-3-(3,-metilaminobifeniW- il)acrilato na forma de um óleo amarelo.
b- Etil 2-fluoro-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]acrilato
740 μL (4,6 mmol) de heptil isocianato são adicionados a uma solução de 915 mg (3,1 mmol) de etil 2-fluoro-3-(3'-metilaminobifeniM-il)acrilato em 10 mL de diclorometano/trietilamina (4/1). A mistura reacional é aquecida a 50°C durante 24 horas. O meio reacional é evaporado e o resíduo (1,7 g) é então purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20. Obtém-se 1,4 g (100%) de etil 2-fluoro-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil- 4-il]acrilato na forma de uma pasta.
c-Ácido (Z)-2-Fluoro-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)brfenil-4-il]acrílico 860 mg (21,5 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 948 mg (2,15 mmol) de etil 2-fluoro-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifeniM- il]acrilato em 25 mL de etanol e 2,5 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é aquecida a 50°C durante a noite. O meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água, acidificado com uma solução aquosa de ácido hidroclórico 1N e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secas com sulfato de sódio. O solvente é evaporado e óleo laranja obtido (1,1 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de 95/5 diclorometano/metanol e então em outra coluna de silica eluído com a 50/50/1 heptano/acetato de etila/ácido acético mistura. 122 mg de ácido (14%) de (Z)-2-fluoro- 3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]acrílico são obtidos na forma de cristais brancos (m.p. = 142-144°C) e 176 mg (20%) de ácido (E)-2-fluoro-3- [3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]acrílico são obtidos na forma de cristais brancos com um ponto de fusão de 118-120°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,85 (t, 3H); 1,23 (m, 8H); 1,40 (m, 2H); 3,02 (q, 2H); 3,20 (s, 3H); 6,10 (t, 1H); 7,13 (d, J = 24 Hz1 1H); 7,25 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,79 (s, 4H).
Exemplo 7 Ácido 2-[1 -[3'-(3-ΗEPTIL-1 -metilureído)bifenil-4-il)met-E)-ilideno)butírico
<formula>formula see original document page 49</formula> a- Etil 2-[1 -(3'-metilaminobifenil-4-il)met-(E)-ilideno]butirato 197 mg (4,9 mmol) de hidreto de sódio são adicionados a uma mistura de 1,2 ml (4,9 mmol) de trietil 2-fosfonobutirato e 415 mg de 3- metilaminobifenil-4-carbaldeído (2,0 mmol) em 10mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite, vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila.
As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secas com sulfato de sódio. O solvente é evaporado e o resíduo (1,1 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 90/10. São obtidos 438 mg (72%) de etil 2-[1-(3- metilaminobifenil-4-il)met-(E)-ilideno]butirato na forma de cristais branco-gelo.
b- Etil 2-[1-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butirato
172 μΙ (1 mmol) de heptil isocianato são adicionados a 214 mg (0,7 mmol) de etil 2-[1-(3'- metilaminobifenil-4-il)met-(E)-ilideno]butirato. A mistura reacional é aquecida a 100°C em um forno de microondas Emrys Optimizer por 20 minutos. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com a 70/30 heptano/acetato de etila mistura. São obtidos 306 mg (98%) de etil 2-[1-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]- butirato na forma de cristais amarelados. c- Ácido 2-[1-[3'-(3-Heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butírico 261 mg (6,5 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 294 mg (0,65 mmol) de etil 2-[1-[3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]butirato em 10 mL de etanol. A mistura reacional é aquecida a 50°C por 15 horas. O meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água , acidificado com uma solução aquosa de ácido hidroclórico 2N e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio. O solvente é evaporado e o sólido obtido é absorvido em uma mistura de etil éter e heptano, filtrada e secada.
Ácido 242 mg (88%) de 2-[1-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4- il]met-(E)-ilideno]butírico são obtidos na forma de um pó de cor creme com um ponto de fusão de 102-104°C.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0,74 (t, 3H); 1,04 (t, 3H); 1,13 (m, 8H); 1,29 (m, 2H); 2,92 (q, 2H); 3,10 (s, 3H); 6,00 (t, 1 H); 7,15 (d, 1H); 7,37 (t, 1 H); 7,41-7,48 (m, 5H); 7,65 (d, 2H); 12,5 (1 H).
Exemplo 8
ÁCIDO 2-ri-r3'-(1-METIL-3-PENTILUREÍDO)BIFENIL-4-lUMET-(E)-lllDENO)PENTANÒICO
<formula>formula see original document page 51</formula>
a- Etil 2-[1 -(3'-metilaminobifenil-4-il)met-(E)-ilideno]pentanoato
197 mg (4,9 mmol) de hidreto de sódio são adicionados a uma mistura de 1,2 ml. (4,9 mmol) de trietil 2-fosfonopêntanoato e 415 mg de 3'- metilaminobifenil-4-carbaldeído preparada do modo descrito no exemplo 9b (2,0 mmol) em 1 0 m L de tetrai drofurano. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O meio reacional é vertido em uma solução saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de sódio. O solvente é evaporado e o resíduo (1 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 90/10. São obtidos 511 mg (81%) de etil 2-[1-(3'-metilaminobifenil-4- il)met-(E)- ilideno]pentanoato na forma de um óleo amarelo.
b- Etil 2-[1-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]pentanoato
154 μL (1 mmol) de pentil isocianato são adicionados a 253 mg (0,8 mmol) de etil 2-[1-(3- metilaminobifenil-4-il)met-(E)-ilideno]pentanoato. A mistura reacional é aquecida a IOO0C em um forno de microondas Emrys Optimizer por 20 minutos. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30. São obtidos 361 mg (59%) de etil 2-[1-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]- pentanoato na forma de um óleo amarelado.
c- Ácido 2-[1-[3'-(1-Metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]met-(E)- ilidenojpentanóico
176 mg (4,4 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 192 mg (0,44 mmol) de etil 2-[1-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4- 15 il]met-(E)-ilideno]pentanoato em 8 mL de etanol. A mistura reacional é aquecida a 50°C por 15 horas. O meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água, acidificado com 2N uma solução de ácido hidroclórico e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio. O solvente é evaporado e o sólido obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 50/50. Os solventes são evaporados e o óleo obtido é cristalizado a partir de etil éter, filtrado e secado. São obtidos 133 mg de ácido (74%) de 2-[1-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]- pentanóico na forma de um pó branco com um ponto de fusão de 118-119°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,85 (t, 3H); 1,02 (t, 3H); 1,21-1,41 (m, 4H); 1,43 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,55-2,59 (m, 2H); 3,18 (q, 2H); 3,33 (s, 3H); 4,40 (t, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,56 (t, 1H); 7,63 (d, 2H); 7,83 (s, 1H). Exemplo 9
Ácido 2-Γ1- Γ3'-(1 -Metil-3-pentilureído)bifenil-4-il)ivietii_-( E)- ilidenolbutírico
a- Etil 2-[1 -[3'-(3-pentil-1 -metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butirato
136 μL (1,0 mmol) de pentil isocianato são adicionados a 213 mg (0,7 mmol) de etil 2-[1-(3'- metilaminobifenil-4-il)met-(E)-ilideno]butirato. A mistura reacional é aquecida a IOO0C em um forno de microondas Emrys Optimizer por 20 minutos. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com a 70/30 heptano/acetato de etila mistura. São Obtidos 291 mg (100%) de etil 2-[1-[3,-(3-pentil-1-metilureído)bifenil-4-il]met- (E)-ilideno]- butirato na forma de um óleo amarelado.
b- Ácido 2-[1-[3,-(1-Metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butírico
15 268 mg (6,7 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma
solução de 284 mg (0,67 mmol) de etil 2-[1-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4- il]met-(E)-ilideno]butirato em 10 mL de etanol. A mistura reacional é aquecida a 50°C por 15 horas. O meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água, acidificado com 2N uma solução de ácido hidroclórico e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente é evaporado e o sólido obtido é absorvido em etil éter, filtrado e secado. São obtidos 222 mg (84%) de 2-[1-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]butírico ácido na forma de um pó branco com um ponto de fusão de 150-152°C.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0,61 (t, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,94-1,04 (m, 4H); 1,16 (m, 2H); 2,78 (q, 2H); 2,97 (s, 3H); 5,89 (t, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,23 (t, 1 H); 7,28-7,34 (m, 5H); 7,51 (d, 2H); 12,3 (1H).
Exemplo 10 ACIDO(Z)-2-ETOXI-3-[3'-(METIL-3-FENETILUREIDO)BIFENIL-4-IL]ACRILICO
<formula>formula see original document page 54</formula>
a- Metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1.3.2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina A uma solução de 10,9 g (59 mmol) de (3-bromofenil)metilamina e 15 g (59 mmol) de bis- pinacoldiborano em 110 mL de dimetilformamida são adicionados 17,4 g (177 mmol) de acetato de potássio e 2,4 g (3 mmol) de dicloro[1,1'-bis(diferíilfosfino)ferroceno]paládio. O meio reacional é aquecido a 85°C durante 3 horas, resfriado e extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20. São obtidos 12,7 g (92%) de metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina.
b- Etil (Z)-2-Etóxi-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato A uma solução de 10,8 g (36,1 mmol) de etil (Z)-3-(4-bromofenil)- 2-etoxiacrilato, 108 mL (217 mmol) em 120 mL de tolueno, uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M e 1,5 g (1,8 mmol) de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio são adicionados. O meio reacional é agitado e 9,25 g (39,7 mmol) de metil[3-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2- il)fenil]amina são então adicionados. Após agitação à 80°C por 2 horas, o meio reacional é hidrolisado e diluído com acetato de etila. Após separação das fases por decantação, a fase acetato de etila é lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de 90/10 e depois de 80/20 de heptano/acetato de etila. 10,5 g (94%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(3'-metilaminobifenil- 4-il)acrilato são obtidos na forma de um óleo amarelo. Após absorção do produto em pentano, são obtidos 9,5 g (85%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato na forma de um sólido amarelo pálido com um ponto de fusão de 52°C.
c- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4- iljacrilato
A uma solução de 4 g (12,3 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(3'- metilaminobifenil-4-il)acrilato em 80 ml_ de diclorometano, resfriado a O0C, 3 g (14,7 mmol) de 4-cloroformato de nitrofenila e a seguir 2,6 mL (14,7 mmol) de diisopropiletilamina são sucessivamente adicionados gota a gota. O meio reacional é depois agitado à temperatura ambiente por 2 horas. Após adição de água, o meio é extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. São obtidos 7 g (100%) de resíduo bruto e utilizados sem purificação adicional na etapa seguinte.
d- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4-il]acrilato
Uma solução de 1,75 g (3 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)-amino]bifenil-4-il}acrilato, 0,46 mL (3,7 mmol) de fenetilamina, em 20 mL de dimetilformamida são aquecidos a 80°C por 2 horas. Após adição de água, o meio reacional é extraído com acetato de etila, lavado com água, secado com sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30. Obtém-se 0,7 g (50%) de etil (Z)-2- Etóxi-3- [3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4-il]acrilato.
e- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1 -metil-3-fenetilureído)bifenil-4-il]acrílico
De modo semelhante ao do Exemplo 1h, iniciando com 0,7 g (1,64 mmol) de etil (Z)-2-etóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4-il]acrilato, obtém-se 0,6 g (83%) de (Z)-2-Etóxi- 3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4- il]acrílico ácido na forma de um sólido amarelo pálido com um ponto de fusão de 70°C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H); 2,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,41 (t, J = 5,7 Hz, 1 H); 7,07-7,19 (m, 6H); 7,41-7,45 (m, 2H); 7,52 (m, 1H); 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
Exemplo 11
ácido (Z)-3-[3'-(3-butil-I-metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
a- Metil clorometoxiacetato
25 g (186 mmol) de metil dimetoxiacetato, 26,5 mL (373 mmol) de cloreto de acetila e 95 mg (0,4 mmol) de iodo são colocados em um frasco de fundo redondo e aquecidos a 50°C por 18 horas. O progresso da reação é monitorado por NMR. O cloreto de acetila em excesso é removido por evaporação sob vácuo. São obtidos 26 g (100%) de metil clorometoxiacetato na forma de um líquido colorido de marrom pelo iodo residual, b- Metil (dietoxifosforil)metoxiacetato
26g (186 mmol) de metil clorometoxiacetato e 32 ml_ (186 mmol) de 5 trietil fosfito são colocados em um frasco de fundo redondo e aquecidos a 150°C durante 3 horas. O progresso da reação é monitorado por NMR. O meio reacional é concentrado sob vácuo. 45 g (100%) de metil (dietoxifosforil)metoxiacetato são obtidos diretamente na forma de um líquido incolor.
c- Metil (Z)-3-(4-bromofenil)-2-metoxiacrilato 3,3 g (83 mmol) de hidreto de sódio são adicionados por porções a uma solução a O0C de 20 g (83 mmol) de metil (dietoxifosforil)metoxiacetato em 200 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada por 45 minutos à temperatura ambiente, é seguida da adição gota a gota de 12,8 g (69 mmol) de A- bromobenzaldeído em 130 mL de tetraidrofurano. A reação é ligeiramente exotérmica e a mistura reacional é mantida a uma temperatura de 25-27°C com um banho de água à temperatura de gelo. Quando a temperatura estiver estabilizada, a mistura reacional é agitada por 20 horas à temperatura ambiente.
O meio reacional é hidrolisado e depois extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados.
A análise NMR do produto bruto obtido mostra a presença de 70% do isômero esperado (Z).
O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 98/2 para dar 4 g do isômero puro (E) de metil 3-(4-bromo- fenil)-2-metoxiacrilato e 7,1 g do isômero puro (Z) de metil 3-(4-bromofenil)-2- metoxiacrilato.
d- Metil (Z)-2-Metóxi-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato De modo semelhante ao do Exemplo 10b, iniciando com 7,1 g (26 mmol) de metil (Z)-3-(4- bromofenil)-2-metoxiacrilato e 6,7 g (29 mmol) de metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)fenil]amina, 7,8 g (80%) de metil (Z)-2-Metóxi-3-(3'-metilamino- bifenil-4-il)acrilato são obtidos na forma de um sólido amarelo pálido.
e- Metil (Z)-2-Metóxi-3-{3'-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4-il}acrilato
3,9 g (19,4 mmol) de 4-cloroformato de nitrofenila e a seguir 3,4 mL (19,4 mmol) de diisopropiletilamina são adicionados a uma solução de 4,8 g (16,1 mmol) de metil (Z)-2-Metóxi- 3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente por 2 horas. O meio reacional é hidrolisado e depois extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. São obtidos 7,4 g (100%) de metil (Z)-2-Metóxi-3-{3'-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)- amino]bifenil-4- il}acrilato na forma de uma espuma pegajosa.
f- Metil (Z)-3-[3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato
De modo semelhante ao do Exemplo 10d, iniciando com 1,7 g (3,2 mmol) de metil (Z)-2-metoxi-3-{3'-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil- 4-il}acrilato e 0,4 mL (3,9 mL) de n-butilamina, 0,8 g (64%) de metil (Z)-3-[3'-(3- butil-1-metilureído)bifeníl-4-il]-2-metoxiacrilato é obtido na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 89°C.
g- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrílico
2,7 mL (2,7 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N são adicionados a uma solução de 0,7 g (1,8 mmol) de metil (Z)-3-[3'-(3- butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato em 12 mL de tetraidrofurano. O meio reacional é aquecido a 68°C e agitado por 2 horas. O meio reacional é acidificado com 2,8 mL de uma solução de ácido acético 1N e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é cristalizado novamente a partir de acetato de etila quente. 530 mg (77%) de (Z)-3-[3'-(3-butil-1- metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrílico ácido são obtidos na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 146°C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 3,20 (td, J = 7,0 Hz, J = 5,7 Hz, 2H); 3,34 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,42 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,18 (s, 1 H); 7,25 (m, 1 H); 7,49-7,58 (m, 3H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 10,70 (s, 1 H).
Exemplo 12
METIL (Z)-3-R3'-(3-BUTIL-1-METILUREIDO)BIFENIL-4-IL-2-METOXI-ACRILATO
<formula>formula see original document page 59</formula>
a- Metil (Z)-2-Metóxi-3-[3'-( 1 -metil-3-pentilureído)bifenil-4-
De modo semelhante ao do Exemplo 10d, iniciando com 1,7 g (3,2 mmol) de metil (Z)-2- metoxi-3-{3'-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4-il}acrilato e 0,45 mL (3,9 mL) de n- pentilamina, 0,9 g (67%) de metil (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]acrilato são obtidos na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 86°C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 3,18 (td, J = 7 Hz, J = 5,6 Hz, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,82 (s, s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,38 (t, J = 5,6 Hz1 1 H); 7,02 (s, 1 H); 7,25 (m, 1 H); 7,49-7,60 (m, 5H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Exemplo 13
ácido (Z)-3-[3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-ill-metoxiacrílico
<formula>formula see original document page 60</formula>
a- (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]acrílico ácido 2,9 mL (2,9 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N são adicionados a uma solução de 0,8 g (1,9 mmol) de metil (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]acrilato em 15 mL de tetraidrofurano. O meio reacional é aquecido a 68°C e agitado por 4 horas. O meio reacional é acidificado com 3 mL de solução de ácido acético 1N e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é cristalizado novamente a partir de acetato de etila quente. São obtidos 630 mg (82%) de (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]acrílico ácido na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 144°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,20-1,29 (m, 4H); 1,43 (m, 2H); 3,18 (td, J = 7 Hz1 J = 5,6 Hz, 2H); 3,33 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,42 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,25 (m, 1 H); 7,49-7,58 (m, 3H); 6,62 (d, J = 8,4 Hz1 2H); 7,87 (d, J = 8,4 Hz1 2H); 10,70 (s, 1H).
Exemplo 14 metll (Z)-3-[3'-(3-ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-il-2-metóxi-acrilato
<formula>formula see original document page 60</formula> a- Metil (Z)-3-[3'-(3-ciclohexil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato
De modo semelhante ao do Exemplo 10d, iniciando com 1,7 g (3,2 mmol) de metil (Z)-2- metoxi-3-{3,-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifeniM- iljacrilato e 0,45 mL (3,9 mL) de ciclohexilamina, 0,7 g (51%) de metil (Z)-3-[3'-(3- ciclohexil-1-metilureído)- bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato são obtidos na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 87°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,95-1,09 (m, 3H); 1,24-1,38 (m, 2H); 1,54-1,63 (m, 3H); 1,89 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,67 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,46-7,56 (m, 3H); 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,88 (d, J = 8,4 Hz1 2H).
Exemplo 15
ÁCIDO (Z)-3-r3'-(3-ClCLOHEXIL-1-METILUREÍDO)BIFENIL-4-IL-2-METOXIACRÍLICO a- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
2,2 mL (2,2 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N são adicionados a uma solução de 0,6 g (1i,5 mmol) de metil (Z)-3-[3'-(3-ciclohexil-1- metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato em 12 mL de tetraidrofurano. O meio reacional é aquecido a 68°C e agitado por 4 horas. O meio reacional é acidificado com 2,4 mL de uma solução de ácido acético 1N e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é cristalizado novamente a partir de acetato de etila quente. São obtidos 500 mg (82%) de (Z)-3-[3'-(3-ciclohexii-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilico ácido na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 192°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0i,95-1i,09 (m, 3H); 124-1 i,38 (m, 2H); 1i,54-1i,63 (m, 3H); 1i,89 (m, 2H); 3i,32 (s, 3H); 3i,67 (m, 1H); 3i,87 (s, 3H); 4i,29 (d, J = 7i,9 Hz1 1H); 7i,18 (s, 1H); 7i,24 (m, 1 H); 7i,48-7i,56 (m, 3H); 7i,61 (d, J = 8i,4 Hz1 2H); 7i,88 (d, J = 8i,4 Hz1 2H); 10i,70 (s, 1 H).
EXEMPLO 16
ÁCIDO (Z)-2-METÓXI-3-[3'--METIL-3-FENETILUREÍDO)BIFENIL-4-ILACRÍLICO
<formula>formula see original document page 62</formula>
a- Metil (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4- il]acrilato
De modo semelhante ao do Exemplo 10d, iniciando com 1,7 g (3,2 mmol) de metil (Z)-2-metóxi-3-{3-[3'-metil-(4- nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4-il}acrilato e 0,5 mL (3,9 mL) de fenetilamina, obtém-se 0,6 g (44%) de metil (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3- fenetilureído)bifenil- 4-il]acrilato na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 610C.
b- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4- iljacrílico
1,7 mL (1,7 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N são adicionados a uma solução de Oi,5 g (1,1 mmol) de metil (Z)-2-Metóxi- 3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4-il]acrilato em 10 mL de tetraidrofurano. O meio reacional é aquecido a 68°C e agitado por 4 horas. O meio reacional é acidificado com 2 mL de uma solução de ácido acético 1N e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é cristalizado novamente a partir de acetato de etila quente. São obtidos 500 mg (71%) de ácido (Z)-2- Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4-il]acrílico na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 144°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 2i,77 (t, J = 6i,7 Hz1 2H); 3i,33 (s, 3H); 3i,46 (td, J = 6i,7 Hz1 J = 5i,4 Hz1 2H); 3i,89 (s, 3H); 4i,43 (t, J = 5i,4 Hz1 1 H); 7i,07-7i,19 (m, 7H); 7i,42 (s, 1 H); 7i,44 (d, J =7i,8 Hz1 1 H); 7i,52 (m, 1 H); 7i,55 (d, J = 8i,1 Hz1 2H); 7i,88 (d, J = 8i,1 Hz1 2H); 10i,70 (s, 1 H).
Exemplo 17
METIL (z)-2-METOXI-3-[3'-(1-METIL-3-FENILUREIDO)BIFENIL-4-IL-ACRILATO
<formula>formula see original document page 63</formula>
a- Metil (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureído)bifenil-4-il]acrilato 0,8 g (2,7 mmol) de metil (Z)-2-Metóxi-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)ãcrilato e 1,8 mL (16,2 mmol) de fenil isocianato são aquecidos a 50°C durante 5 horas. O meio reacional é resfriado, 10 mL de pentano são adicionados e o produto precipita. Após filtração, o sólido obtido é recristalizado a partir de acetato de etila. Obtém-se 0,83 g (75%) de metil (Z)-2-Metóxi- 3-[3'-(1-metil-3-fenilureído)bifenil-4-il]acrilato na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 186°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 3,40 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 6,31 (s, 1H); 7,00 (m, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,29-7,33 (m, 2H); 7,56-7,60 (m, 3H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Exemplo 18
ÁCIDO íZ)-2-METÓXI-3-r3'-f1-METIL-3-FENILUREIDO)BIFENIL-4-lUACRÍLICO
<formula>formula see original document page 64</formula>
a- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureído)bifenil-4-il]acrílico 2,5 mL (2,5 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N
5. são adicionados a uma solução de 0,7 g (1,7 mmol) de metil (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1- metil-3-fenilureído)bifenil-4-il]acrilato em 12 mL de tetraidrofurano. O meio reacional é aquecido a 68°C e agitado por 4 horas. O meio reacional é acidificado com 2,6 mL de uma solução de ácido acético 1N e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada.
O resíduo obtido é filtrado a partir de etanol quente. São obtidos 410 mg (60%) de (Z)-2-metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureído)bifenil-4-il]acrílico ácido na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 223°C.
1H); 7,00 (m, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,29-7,33 (m, 2H); 7,56-7,60 (m, 3H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 10,70 (S, 1H).
Exemplo 19
ÁCIDO (E)-3-(3'-ríBENZOILMETILAMINO)METILAMINO-2-BUTOXIBIOFENIL-4-IL)-2- METIL- ACRÍLICO
H NMR (CDCI3, 400 MHz): 3,40 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,40 (s, a- terc-Butil (3-bromobenzil)carbamato
Uma solução de 25 g (110 mmol) de 3-bromobenzilamina cloridrato e 24,5 g (110 mmol) de terc-butil dicarbonato em 250 mL de diclorometano na presença de 15,6 mL (110 mmol) de trieíilamina é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O meio reacional é lavado com água, as fases são separadas por decantação e a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio. O solvente é evaporado e 32,4 g (100%) de terc-butil (3- bromobenzil)carbamato são obtidos na forma de cristais.
b- terc-Butil (3-bromobenzil)metilcarbamato 5,4 g (134 mmol) de 60% hidreto de sódio são adicionados a uma solução de 32 g (111 mmol) de terc- butil (3-bromobenzil)carbamato em 450 mL de dimetilformamida. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos e 21 mL (335 mmol) de iodometano são então adicionados. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente por 20 horas e então hidrolisado em água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de sódio. O solvente é evaporado e são obtidos 36,2 g (100%) de terc-butil (3- bromobenzil)metilcarbamato na forma de um óleo cor de laranja.
c- terc-Butil N-metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2- il)benzil]carbamato
De modo semelhante ao do Exemplo 1f, por reação de 33 g (110 mmol) de terc-butil (3- bromobenzil)metilcarbamato, 29 g (115 mmol) de bis- pinacoldiborano e 32 g (330 mmol) de acetato de potássio em 500 mL de dimetilformamida na presença de 3,6 g (4 mol%) de dicloreto de difenilfosfinoferrocenopaládio (PdCI2dppf), 31,6 g (83%) de terc-butil N- metil[3- (4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzil]carbamato são obtidos na forma de um óleo verde após purificação do resíduo bruto por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com a 90/10 heptano/acetato de etila mistura. d- Metil 3-hidróxi-4-iodobenzoato
21 g (520 mmol) de hidróxido de sódio e a seguir 78,7 g (520 mmol) de sódio iodeto são adicionados a uma solução de 69 g (500 mmol) de ácido 3-hidroxibenzóico em 700 ml de metanol. A mistura reacional é resfriada a 0°C e uma solução aquosa de hipocloreto de sódio é então adicionada (520 mmol). O meio reacional é agitado a 0-5°C por 2 horas e a seguir à temperatura ambiente durante a noite. O metanol é evaporado e o meio reacional é depois acidificado com uma solução concentrada de ácido hidroclórico. O produto precipitado é filtrado, lavado com água e secado. São obtidos 41,92 g de ácido 3-hidróxi-4-iodobenzóico na forma de um sólido branco-gelo. A fase aquosa é extraída com acetato de etila, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada e o resíduo obtido é absorvido em heptano e filtrada a seguir.
No total, 61,31 g de ácido 3-hidróxi-4-iodobenzóico são obtidos na forma de um sólido branco. 47 g (150 mmol) desse ácido 3-hidróxi-4- iodobenzóico são colocados em 300 ml de metanol e 6,13 g (35,6 mmol) de ácido para-toluenosulfônico são adicionados. A mistura reacional é aquecida a 70°C por 48 horas. A reação é interrompida por adição de 11 de água. O produto precipitado é filtrado e enxaguado com água a pH neutro. São obtidos 37,4 g (76%) de metil 3-hidróxi- 4-iodobenzoato na forma de um pó bege.
e- Metil 3-Butóxi-4-iodobenzoato
6,15 ml (54 mmol) de iodobutano e a seguir 14,9 g (108 mmol) de carbonato de potássio são adicionados a 10 g (36 mmol) de metil 3-hidróxi-4- iodobenzoato em 100 mL de metil etil cetona. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 1 hora e 30 minutos. O meio reacional é filtrado e o filtrado é evaporado até secar. O sólido obtido é absorvido em heptano, filtrada e seca. 11,7 g (97%) de metil 3-Butóxi-4-iodobenzoato são obtidos na forma de cristais branco-gelo. f- (3-Butóxi-4-iodofenil)metanol
2,3 g (104,6 mmol) de boroidreto de lítio são adicionados a 11,65 g (34,8 mmol) de metil 3- butóxi-4-iodobenzoato em 60 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é aquecida a 60°C por 2 horas. O meio reacional é hidrolisado em uma solução saturada de cloreto de amônio levada à temperatura de gelo, acidificada a seguir com 2N uma solução de ácido hidroclórico e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e a seguir uma solução de cloreto de sódio saturada e secada com sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente, 10,6 g (99%) de (3-Butóxi-4- iodofenil)metanol são obtidos na forma de um óleo amarelado.
Rf = 0,4 (70/30 heptano/EtOAc)
g- 3-Butóxi-4-iodobenzaldeído
21,2 g (207 mmol) de dióxido de manganês são adicionados a 10,6 g (34,5 mmol) de (3-Butóxi-4- iodofenil)metanol em 70 mL de diclorometano. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 dias. O meio reacional é filtrado em Celite. O filtrado é evaporado e o óleo obtido (9,45 g) é purificado por cromatografia com gel de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 90/10. São obtidos 7,7 g (73%) de 3-Butóxi- 4-iodobenzaldeído na forma de um óleo amarelo.
h- Etil (E)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2-metacrilato
Uma solução de 8,25 mL (37,8 mmol) de 2-trietil fosfonopropionato em 20 mL de tetraidrofurano é adicionada a uma mistura de 1,52 g (37,8 mmol) de hidreto de sódio em 15 mL de tetraidrofurano. O meio reacional é agitado por 20 minutos. Uma solução de 3,83 g (12,6 mmol) de 3- butóxi-4-iodobenzaldeído em 15 mL de tetraidrofurano é então adicionada a uma mistura reacional e O meio reacional é depois agitado à temperatura ambiente por 2 horas 30 minutos. O meio reacional é vertido em uma solução saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e depois com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada com sulfato de magnésio. O solvente é evaporado e o resíduo (10,7 g) é purificado por cromatografia com gel de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila a 95/5. São obtidos 4,8 g (97%) de etil (E)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)- 2-metilacrilato na forma de um óleo amarelo que cristaliza.
i- Etil (E)-3-{2-Butóxi-3'-[(terc- butoxicarbonilmetilamino)metil]bifenil-4-il}-2-metilacrilato
6 mg (1 mol%) de acetato de paládio e a seguir 18 mg (2 mol%) de 2-(diciclohexil- fosfino)bifenil são adicionados a uma mistura, anteriormente desgazeificada, de 1 g (2,6 mmol) de etil (E)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2- metilacrilato preparada no exemplo 19 h, 1,2 g (3,4 mmol) de terc-butil N- metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzil]carbamato preparada no exemplo 19c e 13 mL de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M em 2,6 mL de dimetilformamida. A mistura reacional é aquecida a 90-95°C por 2 horas. O meio reacional é hidrolisado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de magnésio. O solvente é evaporado e o óleo marrom obtido (1,3 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30. Obtém-se 1,1 g (80%) de etil (E)-3-{2-Butóxi- 3'-[(terc-butoxicarbonil- metilamino)metil]bifenil-4-il}-2-metilacrilato.
j- Etil (E)-3-(2-Butóxi-3,-metilaminometilbifenil-4-il)-2-metilacrilato 1,1 g (2,2 mmol) de etil (E)-3-{2-Butóxi-3'-[(terc- butoxicarbonilmetilamino)metil]-bifenil-4-il}-2-metilacrilato em 10 mL de diclorometano e 1,5 ml de ácido trifluoroacético são agitados à temperatura ambiente por 2 horas 30 minutos. O meio reacional é evaporado até secar e purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de 98/2 e então 95/5 de acetato de etila e metanol. Obtém-se 1,1 g (84%) de etil (E)-3-(2- butoxi-3'-metilaminometilbifenil-4-il)-2-metilacrilato trifluoroacetato na forma de um óleo laranja.
k- Etil (E)-3-{3'-[(benzoilmetilamino)metil]-2-butoxibifenil-4-il}-2- metilacrilato
142 μL de cloreto de benzoíla (1,2 mmol) são adicionados a uma solução de 0,36 g (0,6 mmol) de etil (E)-3-(2-Butóxi-3'-metilaminometilbifenil-4- il)-2-metilacrilato trifluoroacetato, 6,5 mL de diclorometano, 257 μL (1,84 mmol) de trietilamina e 7 mg (10 mol%) de 4- dimetilaminopiridina. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 18 horas e então tratado com 1 N uma solução de ácido hidroclórico e lavada com água. A fase orgânica é secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de 85/15 e a seguir de 70/30 heptano/acetato de etila. São obtidos 270 mg (91%) de etil (E)-3-{3'-[(benzoilmetilamino)metil]-2- butoxibifenil-4-il}-2-metilacrilato na forma de um óleo amarelo.
I- Ácido (E)-3-{3'-[(Benzoilmetilamino)metil]-2-butoxibifenil-4-il}-2- metilacrílico
265 mg (0,55 mmol) de etil (E)-3-{3'-[(benzoilmetilamino)metil]-2- butoxibifenil-4-il}- 2-metilacrilato são colocados em uma solução de 109 mg (2,75 mmol) de hidróxido de sódio em 5 mL de etanol. Após aquecimento a 50- 55°C por 6 horas, o meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água, acidificado a pH 3 com uma solução aquosa de ácido hidroclórico 1N e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é cristalizado novamente a partir de uma mistura de heptano/acetato de etila 50/50. São obtidos 165 mg (66%) de (E)-3-{3'-[(benzoilmetilamino)metil]-2- butoxibifenil-4-il}-2-metilacrílico ácido na forma de um pó branco-gelo com um ponto de fusão de 166°C. 1H NMR (d, CDCI3): 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,40 (ny2H); 1,71 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,91- 3,08 (m, 3H); 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 4,57-4,82 (m, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,40-7,57 (m, 10H); 7,83 (s, 1H).
Exemplo 20
ácido (E)-3-í2-butóxi-3'-ff4-metoxibenzoil)metilamino)metil>bifenil-4-il)-2- metilacrílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
a- Etil (E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(4- metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2-metil- acrilato
De modo semelhante ao do Exemplo 19k, iniciando com 0,36 g (0,6 mmol) de etil (E)-3-(2- butoxi-3'-metilaminometilbifenil-4-il)-2-metilacrilato trifluoroacetato (preparada como no Exemplo 19j) e 168 pL (1,2 mmol) de 4- metoxicloreto de benzoíla, 320 mg (100%) de etil (E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(4- metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2-metilacrilato são obtidos na forma de um óleo amarelo.
b- Ácido (E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(4- metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2-metilacrílico
De modo semelhante ao do Exemplo 191, iniciando com 315 mg (0,6 mmol) de etil (E)-3-(2-butóxi-3'-{[(4-metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2- metilacrilato, 157 mg (53%) de (E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(4- metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2- metilacrílico ácido são obtidos na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 60°C após recristalização de uma mistura heptano/acetato de etila 50/50. 1H NMR (d, CDCl3): 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,41 (m, 2H); 1,71 (m 2H); 2,2 (s, 3H); 3,03 (m, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 4,64-4,77 (m, 2H); 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 1 H); 7,03 (S, 1H); 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,36- 7,51 (m, 6H); 7,83 (s, 1H).
Exemplo 21
ácido (3)3-f2-butóxi-3'-({(3-metoxibenzoil)metilaminolmetil)bifenil-4-il)-2- metilacrílico
<formula>formula see original document page 71</formula>
a- Etil(E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(3-metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil- 4-il)-2-metil- acrilato
De modo semelhante ao do Exemplo 19k, iniciando com 0,36 g (0,6 mmol) de etil (E)-3-(2- butóxi-3'-metilaminometilbifenil-4-il)-2-metilacrilato trifluoroacetato (preparada como no Exemplo 19j) e 171 μL (1,2 mmol) de 3- metoxicloreto de benzoíla, 343 mg (100%) de etil (E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(3- metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2-metilacrilato são obtidos na forma de um óleo amarelo.
metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2-metilacrílico
De modo semelhante ao do Exemplo 191, iniciando com 338 mg (0,66 mmol) de etil (E)-3-(2 butóxi-S-ÍKS-metoxibenzoi)metilamino]metil}bifenil- 4-il)-2-metilacrilato, 205 mg (64%) de (E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(3- metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2- metilacrílico ácido são obtidos na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 60°C após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com a 50/50 heptano/acetato de etila mistura. 1H NMR (d, CDCI3): 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,91- 3,09 (m, 3H); 3,71-3,83 (m, 3H); 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 4,56-4,81 (m, 2H); 6,94 (m, 1 H); 7,01-7,03 (m, 3H); 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,30-7,56 (m, 7H); 7,83 (s, 1H),
Exemplo 22
ácido 2-[1-(3'-[(benzoilmetilamino)metil]-2-butoxibifenil"4-il}met-(E)- ilidenolbutírico
<formula>formula see original document page 72</formula>
a- Etil 2-[1-(3-Butóxi-4-iodofenil)met-(E)-ilideno]butirato
Uma solução de 9 mL (37,8 mmol) de trietil 2-fosfonobutirato em 20 mL de tetraidrofurano é adicionada a uma mistura de 1,52 g (37,8 mmol) de hidreto de sódio em 15 mL de tetraidrofurano. O meio reacional é agitado por 20 minutos. Uma solução de 3,83 g (12,6 mmol) de 3-Butóxi-4- iodobenzaldeído (preparada do modo descrito no exemplo 19g) em 15 ml de tetraidrofurano é então adicionada a uma mistura reacional e o meio reacional é agitado à temperatura ambiente por 2 horas 30 minutos. O meio reacional é vertido em uma solução saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de magnésio. O solvente é evaporado e o resíduo (11,49 g) é purificado por cromatografia com gel de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila a 95/5. São obtidos 4,90 g (97%) de etil 2-[1 -(3-Butóxi-4- iodofenil)met-(E)-ilideno]butirato na forma de um óleo amarelo que cristaliza. b-Etil -[1 -{2-Butóxi-3'-[(terc- butoxicarbonilmetilamino)metil]bifenil-4-il}met-(E)- ilideno]butirato
De modo semelhante ao do Exemplo 19i, iniciando com 1,05 g (2,6 mmol) de etil (E)-3-(3- butoxi-4-iodofenil)-2-etilacrilato e 1,2 g (3,4 mmol) de terc-butil N-metil[3-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2- il)benzil]carbamato, são obtidos 2,3 g (80%) de etil 2-[1-{2-Butóxi-3'- [(terc- butoxicarbonilmetilamino)metil]bifenil-4-il}met-(E)-ilideno]butirato.
c- Etil 2-[1 -(2-Butóxi-3'-metilaminometilbifenil-4-il)met-(E)- ilidenojbutirato
De modo semelhante ao do Exemplo 19j, iniciando com 1 g (2 mmol) de etil 2-[1-{2-Butóxi- 3'-[(terc-butoxicarbonilmetilamino)metil]bifenil-4- il}met-(E)-ilideno]butirato, 1 g (80%) de etil 2-[1-(2-Butóxi-3'- metilaminometilbifenil-4-il)met-(E)-ilideno]butirato trifluoroacetato é obtido na forma de um óleo amarelo.
d- Etil 2-[1 -{3'-[(benzoilmetilamino)metil]-2-butoxibifenil-4-il}met- (E)-ilideno]- butirato
De modo semelhante ao do Exemplo 19k, iniciando com 0,4 g (0,6 mmol) de etil 2-[1-(2- butoxi-3'-metilaminometilbifenil-4-il)met-(E)-ilideno]butirato trifluoroacetato e 142 μΙ_ (1,2 mmol) de cloreto de benzoíla, 0,3 g (91%) de etil 2-[1-{3l-[(benzoilmetilamino)-metil]-2-butoxibifenil-4-il}met-(E)-ilideno]butirato são obtidos na forma de um óleo amarelo.
e- Ácido 2-[1 -{3'-[(Benzoilmetilamino)metil]-2-butoxibifenil-4- il}met-(E)-ilideno]butírico
De modo semelhante ao do Exemplo 191, iniciando com 0,3 g (0,5 mmol) de etil 2-[1-{3 - [(benzoilmetilamino)metil]-2-butoxibifenil-4-il}met-(E)- ilidenojbutirato, 0,2 g (70%) de ácido 2-[1 -{3'-[(benzoilmetilamino)metil]-2- butoxibifenil-4-il}met-(E)-ilideno]butírico é obtido na forma de um sólido laranja pálido com um ponto de fusão de 115°C. 1H NMR (d, CDCI3): 0,89 (t, J = 7,3 Hz1 3H); 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,42 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,64 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 2,9-3,1 (m, 3H); 3,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,57-4,82 (m, 2H); 7,02 (s, 1 H); 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,40-7,57 (m, 10H); 7,80 (s, 1 H).
Exemplo 23
ácido (z)-3-[2-butóxi-3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4-il-2-etóxi- acrílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
a- Ácido (Z)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2-etoxiacrílico 24 mL (65 mmol) de uma solução de etóxido de sódio 21% em etanol e a seguir 5,2 g (77 mmol) de sólido etóxido de sódio são adicionados por porções a uma solução de etil cloroacetato em 25 mL de etanol resfriada anteriormente a 10°C. O meio reacional é agitado a 10°C durante 1 hora e uma solução de 4,8 mL (40 mmol) de dietil carbonato em 7 mL de etanol é adicionada a seguir gota a gota ao meio reacional.
Após resfriamento a 4°C, 8,7 g (43 mmol) de 3-Butóxi-4- iodobenzaldeído (preparada anteriormente do modo descrito no exemplo 19g) são adicionados. O meio reacional é depois agitado durante 18 horas à temperatura ambiente e resfriado a seguir a 15°C, e 15 mL de água e 15 mL de uma solução de hidróxido de sódio 40% são adicionados. Após agitação à temperatura ambiente por 2 horas, o meio reacional é concentrado a um volume de 100 ml e são adicionados mais 20 mL de água. O meio reacional é resfriado a 4°C, e 28 ml de 35% uma solução de ácido hidroclórico são adicionados lentamente. O meio reacional é extraído com acetato de etila, a fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 1/1. São obtidos 3,1 g (28%) de (Z)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2-etoxiacrílico ácido.
b- Metil (Z)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2-etoxiacrilato
Em reator de microondas Emrys Optimizer, 0,8 g de ácido (2 mmol) de (Z)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2- etoxiacrílico é dissolvido em 10 mL de metanol e 1 mL de ácido sulfúrico concentrado e aquecido a 70°C com microondas por 2 horas. Após adição de água, o meio reacional é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Obtém-se 0,5 g (61%) de metil (Z)-3-(3-Butóxi- 4-iodofenil)-2- etoxiacrilato.
c- Metil (Z)-3-(2-Butóxi-3'-metilaminobifenil-4-il)-2- etoxiacrilato
A uma solução de 0,4 g (1 mmol) de metil (Z)-3-(3-Butóxi-4- iodofenil)-2-etoxiacrilato em 8 mL de etileno glicol dimetil éter colocada sob nitrogênio, 0,25 g (1,1 mmol) de metil[3- (4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina (preparada como no Exemplo 10a), 1,5 mL (3 mmol) de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M, 2 mg (0,01 mmol) de paládio (II) acetato e 7 mg (0,02 mmol) de diciclohexil-o-bifenilfosfina são adicionados.
O meio reacional é então aquecido a 80°C por 20 horas. Após adição de água, o meio reacional é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 85/15. Obtém-se 0,2 g (63%) de metil (Z)-3-(2-Butóxi-3'-metilaminobifenil-4-il)-2- etoxiacrilato.
d- Metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrilato
40 mg (0,1 mmol) de metil (Z)-3-(2-Butóxi-3'-metilaminobifenil-4- il)-2-etoxiacrilato e 16 mg (0,11 mmol) fenetil isocianato são aquecidos a 85°C com microondas em uma máquina Emrys Optimizer por 20 minutos. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 95/5 e a seguir 90/10. São obtidos 40 mg (72%) de metil (Z)-3-[2-Butoxi-3'-(1-metil-3-fenetilureido)bifenil-4-il]-2- etoxiacrilato.
e- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-fenetilureido)bifenil-4il]2- etoxiacrilico
40 mg (0,08 mmol) de metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3- fenetilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrilato são colocados em 0,5 mL de a 5/1/1 por volume mistura de tetraidrofurano/metanol/água, 17 mg (0,4 mmol) de mono- hidrato de hidróxido de lítio são adicionados e o meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. O meio reacional é acidificado a pH 3 com ácido acético e extraído a seguir com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com e 85/15 e a seguir com uma mistura de heptano/acetato de etila 60/40. São obtidos 16 mg (34%) de ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1- metil-3-fenetilureído)bifenil- 4-il]-2-etoxiacrílico.
1H NMR (d, CDCI3): 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 1,66 (m, 2H); 2,68 (t, J = 6,8 Hz1 2H); 3,2 (s, 3H); 3,37 (dd, J = 6,8 Hz, J = 5,7 Hz1 2H); 3,94 (t, J = 6,4 Hz); 4,05 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 4,37 (t, J = 5,7 Hz, 1 H); 6,99-7,07 (m, 7H); 7,19 (m, 1 H); 7,29-7,42 (m, 4H); 7,55 (s, 1H). Exemplo 24
ácido (Z)-3-r2-butóxi-3'-f1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il-2-metóxi- acrílico
<formula>formula see original document page 77</formula>
a - Metil clorometoxiacetato
25 g (186 mmol) de comercial metil dimetoxiacetato, 26,5 mL (373 mmol) de cloreto de acetila e 95 mg (0,37mmol) de iodo são colocados em um frasco de fundo redondo e aquecidos a 50°C durante 18 horas, O progresso da reação é monitorado por NMR1 O cloreto de acetila em excesso é removido por evaporação sob vácuo P=150 mbar (1,5 χ 1013 Pa), a 35°C (o produto final possui um ponto de fusão bastante baixo), são obtidos 27 g (100%) de metil clorometoxiacetato na forma de um líquido colorido de marrom pelo iodo residual.
b- Metil (dietoxifosforil)metoxiacetato
26 g (186 mmol) de metil clorometoxiacetato preparada acima e 32 mL (186 mmol) de trietil fosfito são colocados em um frasco de fundo redondo e aquecidos a 150°C durante 3 horas, O progresso da reação é monitorado por NMR, 45 g (100%) de metil (dietoxifosforil)- metoxiacetato são obtidos diretamente na forma de um líquido incolor.
c- Metil (Z)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2-metoxiacrilato
0,7 g (16,5 mmol) de hidreto de sódio são adicionados por porções a uma solução a O0C de 3,9 g (16,5 mmol) de metil (dietoxifosforil)metoxiacetato em 45 mL de tetraidrofurano, A mistura reacional é agitada por 45 minutos à temperatura ambiente, é seguida da adição gota a gota de 3,4 g (11,8 mmol) de 3-Butóxi-4-iodobenzaldeído (preparada do modo descrito no exemplo 19g) em 30 mL de tetraidrofurano, A reação é ligeiramente exotérmica e a mistura reacional é mantida a uma temperatura de 25-27°C com um banho de gelo, Quando a temperatura estiver estabilizada, a mistura reacional é agitada por 20 horas à temperatura ambiente, A reação é tratada pela adição de 60 mL de água e extração com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados, O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 98/2, 1,5 g (33%) do isômero metil (Z)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2-metoxiacrilato são obtidos na forma de um sólido amarelo e 1,0 g do isômero (E)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)- 2- metoxiacrilato são obtidos na forma de um óleo amarelo pálido.
d- terc-Butil 3-bromofenilcarbamato
A uma mistura de 122 g (709 mmol) de 3-bromoanilina, 99 mL de trietilamina (709 mmol) e 11 de diclorometano, 155 g (709 mmol) de di-terc-butil dicarbonato são adicionados por porções, à temperatura ambiente, Após agitação durante 18 horas, o meio reacional é vertido em água à temperatura de gelo e extraído com diclorometano. A fase orgânica é separada após sedimentação das fases, seca da com sulfato de magnésio, filtrad a e evaporada, são obtidos 170 g (88%) de terc- butil 3-bromofenilcarbamato.
e- terc-Butil 3-bromofenil-N-metilcarbamato
A uma solução de 128 g (470 mmol) de terc-butil 3- bromofenilcarbamato em 800 mL de dimetilformamida, 19 g (475 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo) são adicionados por porções e o meio reacional é agitado até que a evolução de gás cesse, 29,3 mL (470 mmol) de iodeto de metila são adicionados gota a gota e agitação é continuada durante 18 horas, O meio reacional é vertido em água à temperatura de gelo e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é separada após sedimentação das fases, secada com sulfato de magnésio e evaporada. São obtidos 152,5 g (92%) de terc-butil 3-bromofenil-N-metilcarbamato.
f- (3-Bromofenil)metilamina
150 g (500 mmol) de terc-butil (3-bromofenil)-A/-metilcarbamato são colocados em 600 mL de diclorometano e 383 mL (5 mol) de ácido trifluoroacético, O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 24 horas, e então tratado com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extraído co m diclorom etano, A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. São obtidos 99 g (100%) de (3-bromofenil)metil- amina.
g- 1 -(3-Bromofenil)-1 -metil-3-pentiluréia
Uma solução de 50 g (0,45 mol) de pentil isocianato em 50 mL de diclorometano é adicionada a uma mistura de 82 g (0,45 mol) de (3- bromofenil)metilamina em 250 mL de diclorometano na presença de 20 mL (0,14 mol) de trietilamina, O meio reacional é aquecido ao refluxo por 3 dias e então hidrolisado em 200 mL de uma solução de ácido hidroclórico 1 N e extraído com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, com uma solução de cloreto de sódio saturada e evaporada. São obtidos 123 g (93%) de 1-(3-bromofenil)-1-metil-3-pentiluréia.
h- Ácido 3-(1-Metil-3-pentilureído)fenilborônico 150 mL (0,24 mol) de metil lítio a 1,6M em dietil éter são adicionados a uma solução resfriado a -70°C de 123 g (0,41 mol) de 1-(3- bromofenil)-1-metil-3-pentiluréia em 1,21 de tetraidrofurano, O meio reacional é agitado a -70°C durante 1 hora e são adicionados 530 mL (0,91 mol) de uma solução de terc-butil lítio 1,7M em pentano, O meio reacional é agitado a -70°C por 45 minutos e 115 mL (0,91 mol) de trimetil borato são então adicionados. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora e depois hidrolisado por adição de gelo, acidificado com 11 de 2N ácido hidroclórico e extraído com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio, O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 1/1 e cristalização a partir de uma mistura heptano/acetato de etila. São obtidos 42 g (39%) de ácido 3-(1-metil-3- pentilureído)fenilborônico na forma de um sólido rosa.
i- Metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato
0,4 g (1 mmol) de metil (Z)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2- metoxiacrilato, 0,35 g (1,3 mmol) de ácido 3-(1-metil-3- pentilureído)fenilborônico e 1 ml_ (2 mmol) de fosfato de potássio são dissolvidos em 10 mL de dimetilformamida. Após do borbulhamento nitrogênio através da mistura reacional por 10 minutos, são adicionados 2 mg (0,01 mmol) de acetato de paládio e 7 mg (0,02 mmol) de 2-(diciclohexilfosfina)bifenil, A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 1 hora e 30 minutos com agitação vigorosa.
Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de água e extração com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados, O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 60/40 para dar 0,4 g (82%) de metil (Z)-3-[2-Butóxi- 3'-(1-metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato na forma de um óleo amarelo.
j- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico 1,24 mL (1,24 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M são adicionados a uma solução de 0,4 g (0,83 mmol) de metil (Z)-Z- [2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato em 10 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada a 68°C durante 5 horas, Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 3 mL (3 mmol) de uma solução aquosa de ácido hidroclórico 1M e 10 mL de água e extração com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio, Os solventes são evaporados, O produto é cristalizado novamente a partir da mistura pentano/acetona para dar 0,3 g (76%) de ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3- pentilureído)- bifenil-4-il]-2-metoxiacrílico na forma de um sólido de cor creme com um ponto de fusão de 61°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,77 (t, J = 7,1 Hz1 3H); 0,85 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,11-1,21 (m, 4H); 1,34-1,39 (m, 4H); 1,66-1,69 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,37 (m, 1 H); 7,08 (s, 1H); 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 7,7 Hz1 1H); 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,37-7,45 (m, 4H).
Exemplo 25
ÁCIDO (Z)-3-r2-BUTÓXI-3'-f3-HEPTIL-1-METILUREÍDO)BlFENIL-4-IL-2-METÓXI- ACRÍLICO
<formula>formula see original document page 81</formula>
a- 1-(3-Bromofenil)-3-heptil-1-metiluréia
De modo semelhante ao do Exemplo 24g, por reação de 50 g (350 mmol) de heptil isocianato com 66 g (350 mmol) de (3- bromofenil)metilamina (preparada como no Exemplo 24f) em 300 mL de diclorometano na presença de 20 mlde trietilamina, são obtidos113 g (97%) de 1 -(3- bromofenil)-3-heptil-1 -metiluréia.
b-Ácido 3-(3-Heptil-1-metilureído)fenilborônico
De modo semelhante ao do Exemplo (24h), por reação de 113 g (345 mmol) de 1-(3- bromofenil)-3-heptil-1-metiluréia em 1,11 de tetraidrofurano, 127 mL (380 mmol) de a 1,6M solução de metil lítio em dietil éter, 530 mL (760 mmol) de a 1,7M solução de terc- butil lítio em pentano e 97 mL (904 mmol) de trimetil borano, 36 g (36%) de 3-(3-heptil- 1- metilureído)fenilborônico ácido são obtidos na forma de um pó rosa após purificação do resíduo bruto por cromatografia com gel de sílica eluído com uma mistura heptano/acetato de etila 50/50 e cristalização de uma acetato mistura de etila/heptano.
c- Metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-( 1 -metil-3-heptilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato
0,4 g (1 mmol) de metil (Z)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2-metoxiacrilato preparada do modo descrito no exemplo 24c, 0,4 g (1,33 mmol) de 3-(3-heptil-1- metilureído)fenilborônico ácido e 1 mL (2 mmol) de fosfato de potássio são dissolvidos em 10 mL de dimetilformamida. Após borbulhamento do nitrogênio através da mistura reacional por 10 minutos, 2 mg (0,01 mmol) de paládio (II) acetato e 7 mg (0,02 mmol) de 2-(diciclohexilfosfina)- bifenil são adicionados, A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 1 hora e 30 minutos com agitação vigorosa, Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30para dar 0,44 g (85%) de metil (Z)-3- [2-Butóxi-3'-(1-metil-3-heptilureído)bifeniM-il]-2-metoxiacrilato na forma de um óleo laranja.
d- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-heptilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
1,3 mL (1,3 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M são adicionados a uma solução de 0,44 g (0,86 mmol) de metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureido)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato em 10mL de t etraidrofurano. A mistura reacional é agitada a 6 8°C por 6 horas. Após r esfriamento, a reação é tratada pela adição d e 3 mL (3 mmol) de aquosa 1M uma solução de ácido hidroclórico e 10 mL de água e e xtração c om a cetato de etila. A s fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de magnésio, Os solventes são evaporados. O produto é cristalizado novamente a partir de uma mistura pentano/acetona para dar 0,33 g (78%) de (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3- heptilureido)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico ácido na forma de um sólido de cor creme com um ponto de fusão de 103°C,
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,24 (m, 8H); 1,42 (m, 4H); 1,78 (m, 2H); 3,18 (td, J = 7,1 Hz1 J = 5,6 Hz, 2H); 3,33 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 4,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,35-7,54 (m, 6H).
Exemplo 26 ACIDO (Z)-3-R2-BUTOXI-3'-(1-METIL-3-PENTILUREIDO)BIFENIL-4-IL-2-ETOXIACRILICO
<formula>formula see original document page 83</formula> 0,2 g (0,5 mmol) de (Z)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2-etoxiacrílico á cido preparado do modo descrito no exemplo 23a e 0,2 g (0,6 mmol) de ácido 3-(1-metil-3- pentilureído)fenilborônico preparado como no Exemplo 24h são dissolvidos em 4 ml de uma solução de etileno glicol dimetil éter/água 75/25, Após adição de 0,2 ml_ (1,2 mmol) de aquosa uma solução de carbonato de potássio 2M, 0,004 mg (0,005 mmol) de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio é adicionado e o meio reacional é aquecido a 80°C durante 18 horas. Após adição de água, o meio reacional é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma 8/2, 7/3 e a seguir 5/5 heptano/acetato de etila. São obtidos 50 mg (20%) de ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3*-(1-metil-3- pentilureído)bifeniM-il]-2- etoxiacrílico na forma de um sólido bege com um ponto de fusão de 59°C.
1H NMR (d, CDCI3): 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,15-1,21 (m, 5H); 1,32- 1,36 (m, 4H); 1,67 (m, 2H); 3,11 (dd, J = 7,2 Hz, J = 5,5 Hz, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 4,35 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,13 (dd, J = 7,6 Hz1 J = 2,9 Hz1 1H); 7,30- 7,43 (m, 5H); 7,53 (s, 1 H).
Exemplo 27
Ácido (Z)-3-F2-Butóxi-3'-í3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il-2-etoxiacrílico
<formula>formula see original document page 84</formula> 0,2 g (0,5 mmol) de ácido (Z)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2- etoxiacrílico preparado do modo descrito no exemplo 23a e 0,2 g (0,6 mmol) de 3-(3-heptil-1-metilureído)fenilborônico preparado do modo descrito no exemplo 25b são dissolvidos em 4 mL de uma solução de etileno glicol dimetil éter/água 75/25. Após adição de 0,2 ml_(1,1 mmol) de uma solução aquosa de carbonato de potássio 2M, 0,004 mg (0,005 mmol) de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]paládio é adicionado e o meio reacional é aquecido a 80°C durante 18 horas. Após adição de água, o meio reacional é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 8/2, 7/3 e a seguir 5/5. São obtidos 60 mg (23%) de ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrílico na forma de um sólido de cor bege com um ponto de fusão de 103°C.
1H NMR (d, CDCl3): 0,66 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 0,72 (t, J = 6,7 Hz1 3H); 1,04 (m, 8H); 1,21-1,28 (m, 4H); 2,99 (t, J = 7,0 Hz1 2H); 3,13 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,85 (t, J = 6,5 Hz1 2H); 4,26 (m, 1H); 6,97 (s, 1 H); 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,25-7,33 (m, 4H).
Exemplo 28
ACIDO (Z)-3-[2-BUTOXI-3'-(3-BUTIL-1-METILUREIDO)BIFENIL-4-IL-2-METOXIACRILICO
<formula>formula see original document page 85</formula>
a- Metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina
35 g (4 mol%) de dicloreto de difenilfosfinoferrocenopaládio são adicionados a uma solução de 200 g (1 mol) de (3-bromofenil)metilamina preparada do modo descrito no exemplo 24f e 287 g (1,1 mol) de bis- pinacoldiborano em 21 de dimetilformamida na presença de 316 g (3,2 mol) de acetato de potássio. O meio reacional é aquecido a IOO0C durante 3 horas e então agitado à temperatura ambiente por 15 horas. O meio reacional é filtrado em Celite e 21 de acetato de etila são então adicionados ao filtrado. O meio orgânico é levado com água e as fases são então separadas por decantação,
Os solventes são evaporados e o óleo preto obtido é purificado por cromatografia com gel de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila (90/10). São obtidos 183 g (73%) de metil[3-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- feniljamina na forma de um óleo amarelo- laranja.
b- Metil (Z)-3-(2-Butóxi-3,-metilaminobifenil-4-il)-2-metoxiacrilato De modo semelhante ao do Exemplo 25c, 4 mg (0,018 mmol) de acetato de paládio e então 13 mg (0,036 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)bifenil são adicionados a uma mistura de 0,7 g (1,8 mmol) de metil (Z)-3-(3-Butóxi-4- iodofenil)-2-metoxiacrilato preparada como no Exemplo 24c, 0,5 g (2,15 mmol) de metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]amina e 1,8 mL de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M em 10 mL de dimetilformamida, A mistura reacional é aquecida a 90-95°C durante 1 hora. O meio reacional é hidrolisado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de magnésio. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 60/40. São obtidos 0,5 g (71%) de metil (Z)-3-(2-Butóxi-3'-metilaminobifenil-4-il)-2-metóxi- acrilato.
c- Metil (Z)-3-{2-Butóxi-3'-[metil(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil- 4-il]-2-Metóxi- acrilato
0,3 g (1,5 mmol) de 4-cloroformato de nitrofenila e a seguir 0,3 mL (1,5 mmol) de diisopropiletilamina são adicionados a uma solução de 0,5 g (1,3 mmol) de metil (Z)-3-(2-Butóxi- 3'-metilaminobifenil-4-il)-2-metoxiacrilato em 8 mL de diclorometano, A mistura reacional é agitada por 45 minutos à temperatura ambiente.
A reação é interrompida por adição de 15 mL de água e extração com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Após evaporação dos solventes, obtém 0,8 g (100%) de metil (Z)-3-{2-Butóxi-3'-[metil- (4- nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato na forma de um óleo amarelo. O produto bruto obtido é usado diretamente na etapa seguinte.
d- Metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-butil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato
0,075 mL (0,75 mmol) de n-butilamina é adicionado a uma solução de 0,4 g (0,6 mmol) de metil (Z)-3-{2-Butóxi-3'-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4-il}-2-metoxiacrilato em 5 mL de dimetilformamida. A mistura reacional é rapidamente colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 80°C e agitada a seguir a 80°C durante 3 horas. Após resfriamento, a reação é interrompida por adição de 10 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30para dar 0,2 g (67%) de metil (Z)-3-[2-Butóxi-3- (3-butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato na forma de um óleo incolor,
e- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1 -metil-3-butilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
0,65 mL (0,65 mmol) de uma solução de aquosa hidróxido de sódio 1 M é adicionado a uma solução de 0,2 g (0,43 mmol) de metil (Z)-3-[2- Butóxi-3'-(1-metil-3-butilureido)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato em 5 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada a 68°C durante 5 horas. Após resfriamento, a reação é interrompida por adição de 1 mL aquosa 1 M uma solução de ácido hidroclórico e 10 mL de água e extração com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto é cristalizado novamente a partir de uma mistura de pentano/acetona para dar 0,12 g (63%) de (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3- butilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrílico ácido na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 106°C.
1H NMR (d, CDCI3): 0,71 (t, J = 7,1 Hz1 3H); 0,77 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,07-1,14 (m, 2H); 1,20- 1,30 (m, 4H); 1,55-1,62 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,87 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,27 (m, 1 H); 6,99 (s, 1H); 7,05 (d, J = 6,1 Hz, 1 H); 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,24 (d, J = 8,0 Hz1 1H); 7,28-7,36 (m, 4H).
Exemplo 29
ácido (Z)-3-r2-butóxi-3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-ill-2-etoxiacríuco
a- Metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-butil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrilato De modo semelhante ao do Exemplo 23d, iniciando com 40 mg (0,1 mmol) de metil (Z)-3-(2- butóxi-3'-metilaminobifenil-4-il)-2-etoxiacrilato preparada do modo descrito no exemplo 23c e 11 mg (0,11 mmol) de butil isocianato, 30 mg (59%) de metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil- 4-il]-2-etoxiacrilato são obtidos após purificação.
b- ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-butil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico.
De modo semelhante ao do Exemplo 191, iniciando com 30 mg (0,06 mmol) de metil (Z)-3- [2-Butóxi-3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrilato, são obtidos 20 mg (60%) de ácido (Z)-3-[2- butóxi-3'-(3-butil-1- metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrílico.
1H NMR (d, CDCI3): 0,79 (t, J = 7,3 Hz1 3H); 0,86 (t, J = 7,4 Hz1 3H); 1,20 (m, 2H); 1,32-1,38 (m, 7H); 1,68 (m, 2H); 3,12 (dd, J = 6,9 Hz, J = 5,6 Hz1 2H); 3,23 (s, 3H); 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,03 (q, J = 7,4 Hz, 2H); 4,36 (t, J = 5,6 Hz, 1 H); 7,07 (s, 1 H); 7,13 (m, 1 H); 7,15 (m, 1 H); 7,20 (m, 1 H); 7,26- 7,44 (m, 3H); 7,55 (s, 1 H).
Exemplo 30
ácido (Z)-3-r2-butóxi-3'-(3-ciciohexil-1-metilureído)bifenil-4-il-2-etóxi- acrílico
<formula>formula see original document page 89</formula>
a- Metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-ciclohexil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrilato
De modo semelhante ao do Exemplo 23d, iniciando com 40 mg (0,1 mmol) de metil (Z)-3-(2- butóxi-S^metilaminobifenil-4-il)-2-etoxiacrilato e 14 mg (0,11 mmol) de ciclohexil isocianato, 33 mg (60%) de metil (Z)-3-[2-Butóxi- 3'-(3-ciclohexil-1-metilureído)bifenil- 4-il]-2-etoxiacrilato são obtidos após purificação.
b- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-ii]-2- etoxiacrílico
De modo semelhante ao do Exemplo 191, iniciando com 33 mg (0,06 mmol) de metil (Z)-3'-P-Butóxi-[2-ciclohexil-1-metilureído]bifenil-4-il-2- etoxiacrilato, são obtidos 20 mg (65%) de ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-ciclohexil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrílico.
1H NMR (d, CDCI3): 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 0,90 (m, 2H); 1,28 (m, 2H); 1,35 (m, 2H); 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,40-1,51 (m, 4H); 1,68 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,60 (m, 1H); 3,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 4,03 (q, J = 7,4 Hz1 2H); 4,22 (d, J = 8 Hz1 1 H); 7,08 (s, 1 H); 7,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,19-7,27 (m, 2H); 7,35-7,44 (m, 2H); 7,55 (s, 1H).
Exemplo 31
ácido (Ε)-3-[3-(3-ΗΕΡΤΙL-1-metilureído)-2-propoxibifenil-4-il]-2-metil- acrílico
<formula>formula see original document page 90</formula>
a- Metil 4-iodo-3-propoxibenzoato
1,3 ml (13,4 mmol) de iodeto de propila são adicionados a uma solução de 2,5 g (9 mmol) de metil 3- hidroxi-4-iodobenzoato em 15 mL de metil etil cetona na presença de 3 g (22 mmol) de carbonato de potássio. O meio reacional é agitado durante 5 horas a 80°C. Após resfriamento e adição de água, o meio é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, O resíduo obtido é usado na etapa seguinte sem purificação adicional. b- (4-lodo-3-propoxifenil)metanol
0,6 g (22 mmol) de boroidreto de sódio é adicionado a uma solução de metil 4-iodo-3- propoxibenzoato em 15 mL de tetraidrofurano. O meio reacional é agitado por 12 horas a 60°C. Após resfriamento e adição de uma solução saturada de cloreto de amônio, o meio reacional é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
c- 4-lodo-3-propoxibenzaldeído
O (4-iodo-3-propoxifenil)metanol é dissolvido em 30 mL de diclorometano e 3,9 g (45 mmol) de oxido de manganês são adicionados. O meio reacional é agitado por 12 horas à temperatura ambiente. Após filtração do sólido em Celite, o filtrado é evaporado sob vácuo, O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 9/1. Obtém-se 1,5 g (rendimento de 57% para as três etapas a-c) de 4-iodo-3- propoxibenzaldeído.
d- Etil (E)-3-(4-iodo-3-propoxifenil)-2-metacrilato Uma solução de 1,8 g (7,7 mmol) de trietil 2-fosfonopropionato em 25 mL de tetraidrofurano é adicionada a uma suspensão de 310 mg (7,7 mmol) de 60% hidreto de sódio em óleo, pré-resfriado a O0C1 Após agitação a 0°C por 15 minutos, é adicionada uma solução de 1,5 g (5,2 mmol) de 4-iodo-3- propoxibenzaldeído em 10 mL de tetraidrofurano. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente por 12 horas, Uma solução saturada de cloreto de amônio é adicionada e o meio reacional é extraído com acetato de etila, A fase orgânica é secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma de mistura heptano/acetato de etila 7/3. Obtém-se 1,6 g (84%) de etil (E)-3-(4- iodo-3-propoxifenil)-2-metilacrilato. e- Ácido 3- Metilaminofenilborônico
161 mL (242 mmol) de 1,5M metil lítio em dietil éter são adicionados gota a gota a uma solução pré-resfriada a -78°C de 37,6 g (202 mmol) de (3- bromofenil)metilamina (preparada de acordo com Exemplo 24f) em 300 mL de tetraidrofurano. Após agitação durante 1 hora a -78°C, 261 mL (444 mmol) de a 1,7M solução de terc-butil lítio em pentano são adicionados gota a gota e o meio é novamente agitado a -78°C durante 1 hora. A -65°C, 103,5 mL (808 mmol) de trimetil borato são adicionados gota a gota e O meio reacional é depois agitado, ao mesmo tempo em que se permite que a temperatura suba à temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de gelo, o meio reacional é extraído com uma mistura de heptano/acetato de etila 1/1 e depois com 1-butanol. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada; São obtidos 11 g (40%) de ácido 3-metilaminofenilborônico.
f- Etil (E)-2-metil-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato 1,6 g (4,3 mmol) de etil (E)-3-(4-iodo-3-propoxifenil)-2-metilacrilato são dissolvidos em 10 mL de uma mistura 4/1 p/p de dimetilformamida e de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M. 0,9 g (5,7 mmol) de ácido 3- metilaminofenilborônico preparada do modo descrito no exemplo 31 e, 58 mg (0,2 mmol) de acetato de paládio e 152 mg (0,4 mmol) de diciclohexilbifenilfosfina são adicionados. A mistura é agitada durante 3 horas a 90°C, Após resfriamento e adição de água, o meio é extraído com acetato de etila, A fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada, O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 8/2, obtém-se 1,0 g (65%) de etil (E)-2-metil-3-(3'-metil- aminobifenil-4-il)acrilato.
g- Etil (E)-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2-metilacrilato 1,0 g (3,4 mmol) de etil (E)-2-metil-3-(3'-metilaminobifenil-4- il)acrilato é misturado com 2 mL de heptil isocianato e o meio é irradiado com microondas durante 30 minutos a uma temperatura de 100ºC em uma máquina Emrys Optimizer. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 9/1. Obtém-se 1,2 g (88%) de etil (E)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metilacrilato.
h- ácido (E)-3-[3'-(3-Heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metilacrílico
1,5 g (2,5 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 1,2 g (2,5 mmol) de etil (E)- 3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifeniM-il]-2-metilacrilato em 30 mL de uma mistura tetraidrofurano/metanol de 8/2. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente por 4 horas, Após adição de água e acidificação a pH 4 com ácido acético, o meio reacional é extraído com acetato de etila, A fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada, O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 7/3. O produto é cristalizado novamente a partir de uma mistura de isopropil éter/pentano. São obtidos 456 mg (40%) de ácido (E)-3-[3'- (3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metilacrílico na forma de um sólido com um ponto de fusão de 79°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,12-1,23 (m, 8H); 1,42-1,55 (m, 7H); 2,20 (s, 3H); 3,18 (m, 2H), 3,27 (s, 3H); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,39 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,49-7,65 (m, 6H); 7,85 (s, 1H); 10,70 (s,1H).
Exemplo 32
ÁCIDO (E)-3-[2-ETÓXI-3'-(3-HEPTIL-1-METILUREÍDO)BIFENIL-4-IL]-2-METACRÍLICO
<formula>formula see original document page 93</formula> a- Etil (E)-3-(3-etóxi-4-hidroxifenil)-2-metilacrilato Uma solução de 6,3 g (26,4 mmol) de 2-trietil fosfonopropionato em 15 ml de tetraidrofurano é adicionada a uma mistura de 1 g (26,4 mmol) de hidreto de sódio em 10 ml, de tetraidrofurano a 0°C. O meio reacional é agitado por 15 minutos. Uma solução de 1,9 g (11,5 mmol) de 3-etóxi-4- hidroxibenzaldeído em 10 mL de tetraidrofurano é adicionada a seguir a uma mistura reacional e o meio é agitado à temperatura ambiente durante 18 horas,
O meio reacional é vertido em uma solução saturada de cloreto de amônio e depois acidificado com 2N uma solução de ácido hidroclórico e extraído com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de sódio, O solvente é evaporado é o resíduo (5,2 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20. São obtidos 2,0 g (72%) de etil (E)-3-(3-etóxi-4- hidroxifenil)-2-metilacrilato na forma de cristais amarelos,
b- Etil (E)-3-(3-etóxi-4-trifluorometanossulfoniloxifenil)-2- metacrilato
0,8 mL (4,8 mmol) de anidrido tríflico é adicionado a uma solução de 1,5 g (4 mmol) de etil (E)-3- (3-Etóxi-4-hidroxifenil)-2-metilacrilato e 1,6 mL (12 mmol) de trietilamina em 20 mL de diclorometano a 0°C. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, O meio é hidrolisado em uma solução hidrogênio carbonato de sódio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio, O solvente é evaporado e obtém-se1,65 g (100%) de etil (E)-3-(3-Etóxi-4- trifluorometanossulfoniloxifenil)-2-metilacrilato na forma de um óleo marrom.
c- Etil (E)-3-(2-Etóxi-3'-metilaminobifenil-4-il)-2-metilacrilato 45mg (0,2 mmol) de acetato de paládio e a seguir 140 mg (0,4 mmol) de 2-(diciclohexil- fosfino)bifenil são adicionados a uma mistura de 1,65 g (4 mmol) de etil (E)-3-(3-Etóxi-4- trifluorometanossulfoniloxifenil)-2- metilacrilato, 1,1 g (4,8 mmol) de metil[3-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan- 2-il)fenil]amina (preparado do modo descrito no exemplo 28a) e 2 mL de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M em 8 ml de dimetilformamida, A mistura reacional é aquecida a 90-95°C por 4 horas, O meio é hidrolisado com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada com sulfato de sódio, O solvente é evaporado e o óleo marrom obtido (2,7g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura heptano/acetato de etila 90/10. São obtidos 346 mg (17%) de etil (E)-3-(2-Etóxi-3- metilaminobifenil-4-il)-2-metilacrilato na forma de um óleo amarelo.
d- Etil (E)-3-[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrilato
280 µL (1,7 mmol) de heptil isocianato são adicionados a 340 mg (0,7 mmol) de etil (E)-3-(2- etoxi-3'-metilaminobifenil-4-il)-2-metilacrilato. A mistura reacional é aquecida a 100°C em uma máquina de microondas Emrys Optimizer por 20 minutos, O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20. São obtidos 363 mg (100%) de etil (E)-3-[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4- il]-2- metilacrilato na forma de um óleo amarelado.
e- ácido (E)-3-[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrílico
297 mg (7,4 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 357 mg (0,74 mmol) de etil (E)-3-[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]-2-metilacrilato em 15 mL de etanol. A mistura reacional é aquecida a 50°C durante 3 horas. Após resfriamento, o meio é evaporado até secar, absorvido em água, acidificado com 2N uma solução de ácido hidroclórico e extraído com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, secadas com sulfato de magnésio e filtradas. O solvente é evaporado e o sólido obtido é absorvido em uma mistura de etil éter e pentano, filtrada e secada. São obtidos 250 mg (75%) de ácido (E)-3-[2- etóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metilacrílico na forma de um pó branco com um ponto de fusão de 123°C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,85 (t, 3H); 1,22-1,28 (m, 8H); 1,39 (m, 2H+3H); 2,21 (s, 3H); 3,17 (q, 2H); 3,31 (s, 3H); 4,09 (q, 2H); 4,46 (t, 1H); 7,03 (s, 1 H); 7,15 (d, 1 H); 7,22 (d, 1 H); 7,37 (d, 1 H); 7,46-7,52 (m, 3H); 7,83 (s, 1H).
Exemplo 33
Ácido 2-[1-[2-ΕTOXI-3'-(3-HEPTIL-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilidenolbutírico
<formula>formula see original document page 96</formula>
a- Etil 2-[1-(3-Etóxi-4-hidroxifenil)met-(E)-ilideno]butirato Uma solução de 11,8 g (46 mmol) de trietil 2-fosfonobutirato em 20 mL de tetraidrofurano é adicionada a uma mistura de 1,8 g (46 mmol) de hidreto de sódio em 20 mL de tetraidrofurano a O0C. O meio reacional é agitado por 15 minutos. Uma solução de 3,4 g (20 mmol) de 3-Etóxi-4- hidroxibenzaldeído preparada como no Exemplo 32a em 20 mL de tetraidrofurano é então adicionada a uma mistura reacional e o meio reacional é agitado à temperatura ambiente por 3 dias. O meio reacional é então vertido em uma solução saturada de cloreto de amônio, acidificado com uma solução aquosa de ácido hidroclórico 2N e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de sódio. O solvente é evaporado e o resíduo (12,5 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20. São obtidos 3,7 g (71%) de etil 2-[1-(3-Etóxi-4- hidroxifenil)met-(E)- ilideno]butirato na forma de um óleo amarelo.
b- Etil 2-[1 -(3-Etóxi-4-trifluorometanossulfoniloxifenil)met-(E)- ilideno]butirato
808 μL(4,8 mmol) de anidrido tríflico são adicionados a uma solução de 1,5 g (4 mmol) de etil 2-[1- (3-Etóxi-4-hidroxifenil)met-(E)- ilideno]butirato e 1,6 mL (12 mmol) de trietilamina em 20 mL de diclorometano a 0°C. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O meio reacional é hidrolisado em uma solução hidrogênio carbonato de sódio e extraído com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio. O solvente é evaporado e 1,7 g (100%) de etil 2-[1-(3-etóxi-4-trifluorometanossulfoniloxifenil)met-(E)- ilideno]butirato são obtidos na forma de um óleo marrom.
c- Etil 2-[1 -(2-etóxi-3'-metilaminobifenil-4-il)met-(E)-ilideno]butirato 45 mg (0,2 mmol) de acetato de paládio e então 140 mg (0,4 mmol) de 2-(diciclohexil- fosfino)bifenil são adicionados a uma mistura de 1,7 g (4 mmol) de etil 2-[1 -(3-Etóxi-4- trifluorometanossulfoniloxifenil)met-(E)- ilidenojbutirato, 1,1 g (4,8 mmol) de metil[3-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina (preparado de acordo com Exemplo 28a) e 2 mL de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M em 8 ml, de dimetilformamida. A mistura reacional é aquecida a 90-95°C durante 3 horas. O meio reacional é hidrolisado em uma solução saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de sódio. O solvente é evaporado e o óleo marrom obtido (2,3 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 90/10. São obtidos 526 mg (15%) de etil 2-[1-(2-Etóxi- 3'-metilaminobifenil-4-il)met-(E)-ilideno]butirato na forma de um óleo amarelo.
d- Etil 2-[1 -[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butirato
470 μL(2,9 mmol) de heptil isocianato são adicionados a 520 mg (0,6 mmol) de etil 2-[1- (2-Etóxi-3'-metilaminobifenil-4-il)met-(E)-ilideno]butirato bruto. A mistura reacional é aquecida a 100°C em uma máquina de microondas Emrys Optimizer por 20 minutos. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de 80/20 heptano/acetato de etila. São obtidos 622 mg (100%) de etil 2-[1-[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]- met-(E)-ilideno]butirato na forma de um óleo amarelado.
e- Ácido 2-[1-[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butírico
249 mg (6,2 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 616 mg (0,65 mmol) de etil 2-[1-[2-etóxi-3'-(3-heptil-1- metilureido)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]butirato em 15 ml_ de etanol. A mistura reacional é aquecida a 50°C durante 3 horas. O meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água e extraído com acetato de etila. A fase aquosa é acidificada com uma solução aquosa de ácido hidroclórico 2N e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio. O solvente é evaporado e o óleo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 50/50. São obtidos 222 mg (77%) de ácido 2-[1-[2- etóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]butírico na forma de um óleo amarelado. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,86 (m, 3H); 1,22-1,28 (m, 8H); 1,38- 1,45 (m, 2H+3H); 2,64 (q, 2H); 3,17 (q, 2H); 3,31 (s, 3H); 4,08 (q, 2H); 4,44 (t, 1 H); 7,02 (s, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,21 (d, 1 H); 7,37 (d, 1 H); 7,44-7,52 (m, 3H); 7,79 (s, 1 H).
Exemplo 34
ácido (E)-3-r2-butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il-2-metilacrílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
a- Etil (E)-3-[2-Butóxi-3'-(1 -metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrilato
3 mg (0,013 mmol) de acetato de paládio e a seguir 9 mg (0,026 mmol) de 2- (diciclohexilfosfino)bifenil são adicionados a uma mistura de 505 mg (1,3 mmol) de etil (E)-3- (3-Butóxi-4-iodofenil)-2-metilacrilato preparada do modo descrito no exemplo 19h. 446 mg (1,7 mmol) de ácido 3-(1-metil-3- pentilureído)fenilborônico preparados do modo descrito no exemplo 24h e 1,3 ml de uma solução aquosa de fosfato de potássio 2M em 6,5 ml de dimetilformamida. A mistura reacional é aquecida a 90-95°C por 2 horas. O meio reacional é hidrolisado em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secadas com sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente é evaporado e o óleo marrom obtido (1,5 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30. São obtidos533 mg (85%) de etil (E)-3-[2-butóxi-3'- (1 -metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2-metilacrilato. b- Ácido (E)-3-[2-butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrílico
40 mg (1 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 526 mg (1,1 mmol) de etil (E)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]-2-metilacrilato em 1 mL de etanol e 10 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é aquecida a 50°C durante 24 horas. O meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água e acidificado com uma solução aquosa de ácido hidroclórico 2N e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente é evaporado e o óleo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 60/40 e depois precipitado a partir de heptano. São obtidos 310 mg (91%) de ácido (E)-3-[2-butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil- 4-il]-2-metilacrílico na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 87-89°C.
H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,84 (t, 3H); 0,93 (t, 3H); 1,22-1,28 (m, 4H); 1,39-1,46 (m, 4H); 1,74 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,17 (q, 2H); 3,31 (s, 3H); 4,01 (t, 2H); 4,42 (t, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,21 (d, 1 H); 7,37 (d, 1 H); 7,44-7,51 (m, 3H); 7,83 (s, 1H).
Exemplo 35
ácido (E)-3-r2-butóxi-3'-f3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il-2-metilacrílico
<formula>formula see original document page 100</formula>
a- 1 -(3-Bromofenil)-3-heptil-1 -metiluréia 3,2 mL (20 mmol) de heptil isocianato são adicionados a uma solução de 2,5 g (13 mmol) de (3- bromofenil)metilamina (preparada de acordo com Exemplo 24f) em 10 mL de tetraidrofurano na presença de 2 mL de trietilamina. A mistura reacional é agitada por 12 horas à temperatura ambiente. A reação é interrompida por adição de 2 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e secadas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30. São obtidos 3,4 g (77%) de 1-(3-bromofenil)-3- heptil-1-metiluréia são obtidos na forma de um sólido.
b- 3-Heptil-1 -metil-1 -[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2- il)fenil]uréia
4,0 g (15,5 mmol) de bis-pinacoldiborano são adicionados a uma mistura de 3,4 g (10 mmol) de 1-(3- bromofenil)-3-heptil-1-metiluréia e 3,0 g (31 mmol) de acetato de potássio na presença de 380 mg (0,5 mmol) de dicloreto de difenilfosfinoferrocenopaládio em 15 mL de dimetilformamida. A mistura é agitada durante 3 horas a 90°C. A reação é interrompida por adição de 50 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e secadas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/etil acetato 70/30. São obtidos 2,5 g (64%) de 3- heptil-1-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)fenil]uréia na forma de um óleo.
c- Etil (E)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrilato
De modo semelhante ao do Exemplo 34a, 3 mg (0,013 mmol) de acetato de paládio e a seguir 9 mg (0,026 mmol) de 2- (diciclohexilfosfino)bifenil são adicionados a uma mistura de 505 mg (1,3 mmol) de etil (E)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2-metilacrilato preparada do modo descrito no exemplo 19h, 494 mg (1,7 mmol) de 3-heptil-1-metil-1-[3- (4l4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)fenil]uréia e 1,3 mL de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M em 6,5 mL de dimetilformamida. A mistura reacional é aquecida a 90-95°C por 2 horas. O meio reacional é hidrolisado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de magnésio. O solvente é evaporado e o óleo marrom obtido (1,3g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30. São obtidos 558 mg (84%) de etil (E)-3- [2-Butóxi-3'-(3-heptil-1-metil-ureido)bifenil-4-il]-2-metilacrilato.
d- Ácido (E)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrílico
40 mg (1,1 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 552 mg (1,1 mmol) de etil (E)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3- heptilureído)bifenil-4-il]-2-metilacrilato em 1 mL de etanol e 10 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é aquecida a 50°C durante 24 horas. O meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água e acidificado com uma solução aquosa de ácido hidroclórico 2N e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente é evaporado e o óleo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 60/40 e precipitado a seguir a partir de heptano. São obtidos 387 mg (85%) de (E)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-heptilureido)bifenil-4-il]-2- metilacrílico ácido são na forma de um pó branco com um ponto de fusão de 70-72°C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,84 (t, 3H); 0,93 (t, 3H); 1,22 (m, 8H); 1,40-1,46 (m, 4H); 1,70- 1,77 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,17 (q, 2H); 3,31 (s, 3H); 4,01 (t, 2H); 4,41 (t, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,44-7,51 (m, 3H); 7,83 (s, 1 H).
Exemplo 36
ACIDO 2-[1-2-BUTOXI-3'-(1-METIL-3-PENTILUREIDO)BIFENIL-4-ILMET-(E)- ILIDENOLBUTIRICO
<formula>formula see original document page 103</formula>
a- Etil 2-[1 -[2-Butóxi-3'-(1 -metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butirato 3 mg (0,013 mmol) de acetato de paládio e a seguir 9 mg (0,026 mmol) de 2-(diciclohexil- fosfino)bifenil são adicionados a uma mistura de 523 mg (1,3 mmol) de etil 2-[1-(3-Butóxi-4- iodofenil)met-(E)-ilideno]butirato (preparada de acordo com Exemplo 22a), 446 mg (1,7 mmol) de 3-(1-metil-3- pentilureído)fenilborônico ácido (preparados de acordo com Exemplo 24h) e 1,3 ml de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M em 6,5 mL de dimetilformamida. A mistura reacional é aquecida a 90-95°C por 2 horas. O meio reacional é hidrolisado em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente é evaporado e o óleo marrom obtido (1,2 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30. São obtidos 489 mg (76%) de etil 2- [1 -[2-Butóxi-3'-(1 -metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]butirato.
b- Ácido 2-[1 -[2-Butóxi-3'-(1 -metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met- (E)-ilideno]butírico 40 mg (1 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 483 mg (1 mmol) de etil 2-[1-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]butirato em 1 mL de etanol e 10 ml_ de tetraidrofurano. A mistura reacional é aquecida a 50°C por 48 horas. O meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água e acidificado com uma solução aquosa de ácido hidroclórico 2N e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio, Após filtração, o solvente é evaporado e o óleo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 60/40. São obtidos 310 mg (83%) de 2-[1-[2-Butóxi-3'- (1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]-butírico ácido na forma de um pó branco com um ponto de fusão de 98-100°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,84 (t, J = 7 Hz, 3H); 0,93 (t, 3H); 1,19-1,25 (m, 4H); 1,29 (t, 3H); 1,38-1,46 (m, 4H); 1,74 (m, 2H); 2,64 (q, J = 7 Hz, 2H); 3,17 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 4,01 (t, J = 7,5 Hz1 2H); 4,42 (m, 1H); 7,03 (s, 1 H); 7,13 (d, 1H); 7,21 (d, 1 H); 7,37 (d, 1H); 7,44-7,51 (m, 3H); 7,80 (s, 1 H).
Exemplo 37
ácido 2-[1-[2-butóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-ilmet-(E)-ilidenol butírico
<formula>formula see original document page 104</formula>
a-Etil 2-[1-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butirato 3 mg (0,013 mmol) de acetato de paládio e a seguir 9 mg (0,026 mmol) de 2- (diciclohexilfosfino)bifenil são adicionados a uma mistura de 523 mg (1,3 mmol) de etil 2-[1- (3-Butóxi-4-iodofenil)met-(E)-ilideno]butirato (preparada do modo descrito no exemplo 22a), 494 mg (1,7 mmol) de 3-heptil- 1-metil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- feniljuréia (preparada de acordo com Exemplo 35b) e 1,3 mL de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M em 6,5 mL de dimetilformamida. A mistura reacional é aquecida a 90- 95°C por 2 horas. O meio reacional é hidrolisado com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraído com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente é evaporado e o óleo marrom obtido (1,3 g) é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30. São obtidos 537 mg (79%) de etil 2-[1-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4- il]met-(E)-ilideno]butirato.
b- Ácido 2-[1 -[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]met- (E)-ilideno]butírico
40 mg (1 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 531 mg (1 mmol) de etil 2-[1-[2-butóxi-3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]butirato em 1 mL de etanol e 10 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é aquecida a 50°C por 48 horas. O meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água, acidificado com uma solução aquosa de ácido hidroclórico 2N e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secada com sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente é evaporado e o óleo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 60/40 e precipitado a seguir a partir de heptano. São obtidos 317 mg (76%) de ácido 2-[1-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil- 4-il]met-(E)-ilideno]- butírico na forma de um pó branco com um ponto de fusão de 62-64°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,84 (t, 3H); 0,93 (t, 3H); 1,22 (m, 8H); 1,27 (t, 3H); 1,39-1,46 (m, 4H); 1,72-1,76 (m, 2H); 2,62-2,67 (q, 2H); 3,17 (q, 2H); 3,31 (s, 3H); 4,01 (t, 2H); 4,42 (t, 1 H); 7,03 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,44-7,51 (m, 3H); 7,80 (s, 1H).
Exemplo 38
ÁCIDO (Z)-2-ETÓXI-3-r2-f2-ETOXIETOXl)-3'-(1-METIL-3-PENTILUREÍDO)BIFENIL-4- ILIACRÍLICO
<formula>formula see original document page 106</formula>
a- Metil 3-(2-etoxietoxi)-4-iodobenzoato
3,15 g (20 mmol) de 2-bromoetil etil éter e 3,4 g (24,6 mmol) de carbonato de potássio são adicionados a uma solução de 5,7 g (20 mmol) de metil 3-hidroxi-4-iodobenzoato (preparada de acordo com Exemplo 19d) em 50 mL de metil etil cetona. A mistura reacional é aquecida a 80°C por 12 horas. A reação é interrompida por adição de 50 ml_ de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e secadas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20. São obtidos 5,93 g (83%) de metil 3-(2- etoxietoxi)-4-iodobenzoato na forma de um óleo incolor.
b- [3-(2-Etoxietoxi)-4-iodofenil]metanol
1,2 g (55 mmol) de boroidreto de lítio são adicionados a uma solução de 5,93 g (18 mmol) de metil 3-(2-etoxietoxi)-4-iodobenzoato em 30 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é aquecida a 60°C durante a noite e então hidrolisado em uma solução temperatura levada à temperatura de gelo saturada de cloreto de amônio. O meio reacional é neutralizado com ácido hidroclórico concentrado e extraído a seguir com acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com água e secadas com sulfato de sódio. O solvente é evaporado e são obtidos 5,43 g (99%) de [3-(2-etoxietoxi)-4- iodofenil]metanol na forma de um óleo incolor.
c- 3-(2-Etoxietoxi)-4-iodobenzaldeído
14,5 g (218 mmol) de óxido de manganês são adicionados a uma solução de 5,4 g (21,8 mmol) de 3-[(2- etoxietoxi)-4-iodofenil]metanol em 110 ml de diclorometano. A mistura reacional é agitada por 16 horas à temperatura ambiente, filtrada em Celite e enxaguada com diclorometano e acetato de etila. Os solventes são evaporados e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 90/10. São obtidos 4,7 g (88%) de 3-(2-etoxietoxi)-4- iodobenzaldeído na forma de um óleo amarelo.
d- Etil (Z)-3-[3-(2-etoxietoxi)-4-iodofenil]-2-etoxiacrilato
0,26 g (6,87 mmol) de hidreto de sódio é adicionado por porções a uma solução a 0°C de 1,75 g (6,87 mmol) de etil (dietoxifosforil)etoxiacetato (preparada de acordo com Exemplo 1b) em 20 ml de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada por 45 minutos à temperatura ambiente e 2 g (6,25 mmol) de 3-(2-etoxietoxi)-4-iodobenzaldeído em 10 mL de tetraidrofurano são então adicionados gota a gota. A reação é ligeiramente exotérmica, e a mistura reacional é mantida a uma temperatura de 25-30°C com um banho à temperatura de gelo. Quando a temperatura estiver estabilizada, a mistura reacional é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Após adição de 50 mL de água, o meio reacional é extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada a seguir com sulfato de sódio. Após evaporação sob vácuo, o produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 90/10 para dar 61,2 mg de o isômero (E) de etil 3-[3-(2-etoxietoxi)-4-iodofenil]-2- etoxiacrilato, 1,56 g da mistura de (Z) e isômeros (E) e 270,3 mg do isômero etil (Z)-3-[3-(2-etoxietoxi)- 4-iodofenil]-2-etoxiacrilato na forma de óleos amarelos.
e- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-( 1 -metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]acrilato 29 mg (0,08 mmol) de 2- (diciclohexilfosfino)bifenil e 9,3 mg (0,04mmol) de acetato de paládio e a seguir 1,35 mL (2,7 mmol) de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M são adicionados a uma solução de 0,9 g (2,07 mmol) de etil (Z)-3-[3-(2-etoxietoxi)- 4- iodofenil]-2-etoxiacrilato e 0,58 g (2,5 mmol) de ácido 3-(1-metil-3- pentilureído)fenilborônico (preparada de acordo com Exemplo 24h) em 10 mL de dimetilformamida. O meio reacional é aquecido a 90°C durante 3 horas, Após adição de 20 mL de água e extração com acetato de etila, as fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada com sulfato de sódio. Após evaporação sob vácuo, o resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20. São obtidos 100 mg (12%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[2- (2-etoxietoxi)-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]acrilato.
f- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-etil-3- pentilureído)bifenil-4-il]acrílico
18 mg (4,5 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 237 mg (0,45 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil- 3-pentilureído)bifenil-4-il]acrilato em 5 mL de tetraidrofurano e 0,5 mL de etanol, A mistura reacional é agitada por 12 horas à temperatura ambiente. Após adição de 10 mL de água e acidificação a pH 3 com aquosa 1 N uma solução de ácido hidroclórico, o meio reacional é extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secadas com sulfato de sódio e evaporadas, Após trituração do resíduo em heptano, são 100 mg (46%) de ácido (Z)-3-[3'-(3- heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]acrílico na forma de cristais amarelo pálido (m,p, = 102,4°C).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,20 (t, J = 7,01 Hz, 3H); 1,28 (m, 4H); 1,46 (t, J = 7,04 Hz, 3H); 1,47 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,34 (s, 3H); 3,51 (m, 2H); 3,76 (m, 2H); 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,52 (s, 1H); 7,15 (s, 1 H); 7,21 (m, 1H); 7,37-7,47 (m, 3H); 7,59-7,63 (m, 3H).
Exemplo 39
ácido (Z)-3-r2-f2-etoxietoxl)-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il-2- metoxiacrílico
<formula>formula see original document page 109</formula>
a- Metil (Z)-3-[3-(2-etoxietoxi)-4-iodofenil]-2-metoxiacrilato 0,30 g (7,5 mmol) de hidreto de sódio é adicionado por porções a uma solução a 0°C de 1,80 g (7,5 mmol) de metil (dietoxifosfaniloxi)metoxiacetato (preparado de acordo com Exemplo 24b) em 20 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada por 45 minutos à temperatura ambiente e a seguir 2 g (6,25 mmol) de 3-(2-etoxietoxi)-4- iodobenzaldeído (preparado de acordo com Exemplo 38c) em 10 mL de tetraidrofurano, A reação é ligeiramente exotérmica, e a mistura reacional é mantida a uma temperatura de 25-30°C com banho de água à temperatura de gelo. Quando a temperatura estiver estabilizada, a mistura reacional é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Após adição de 50 ml de água e extração com acetato de etila, as fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila a 95/5 para dar 411 mg de metil (Z)-3-[3-(2-etoxietoxi)-4-iodofenil]-2-metoxiacrilato e 526 mg de metil (E)-3-[3-(2-etoxietoxi)-4-iodofenil]-2-metoxiacrilato na forma de óleos incolores.
b- Metil (Z)-3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]- 2-Metóxi-acrilato
6,9 mg (0,02 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino)bifenil e 2,2 mg (0,01 mmol) de acetato de paládio e a seguir 0,32 ml (0,64 mmol) de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M são adicionados a uma solução de 200 mg (0,49 mmol) de metil (Z)-3-[3-(2-etoxietoxi)-4- iodofenil]-2-metoxiacrilato e 0,65 g (2,5 mmol) de 3-(1-metil-3-pentilureído)- fenilborônico ácido (preparada de acordo com Exemplo 24h) em 10 mL de dimetilformamida. A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 3 horas. Após adição de 20 mL de água e extração com acetato de etila, as fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secas com sulfato de sódio, Os solventes são evaporados e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30. São obtidos 217,8 mg (89%) de metil (Z)-2-Etóxi-3-[2-(2- etoxietoxi)-3'- (1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]acrilato na forma de um óleo laranja.
c- Ácido (Z)-3-[2-(2-Etoxietoxi)-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4- il]-2-metoxiacrílico 17 mg (4,2 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 211 mg (0,42 mmol) de metil (Z)-3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil- 3-pentilureído)bifenil-4-il]-2-Metóxi- acrilato em 5 mL de tetraidrofurano e 0,5 mL de metanol. A mistura reacional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após adição de 10 ml_ de água e acidificação a pH 3 com 1 N ácido hidroclórico, o meio reacional é extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, secadas com sulfato de sódio e evaporadas, e o resíduo ob tido é então purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de diclorometano/metanol 98/2. São obtidos 160 mg (74%) de (Z)-3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil- 3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico ácido na forma de cristais brancos, (m.p. = 78,2°C).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,87 (t, J = 61,20 (t, J = 6,8 Hz1 3H); 1,23-1,31 (m, 4H); 1,46 (m, 2H); 3,23 (m, 3H); 3,36 (m, 3H); 3,53 (td, J = 6,7 Hz, J = 5,1 Hz, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,21 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,28-7,48 (m, 3H); 7,56 (s, H); 7,58 (d, J = 6,8 Hz1 2H).
Exemplo 40 ácido Ε)-3-[2-ΒυΤ0ΧΙ-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il-2-metóxi-acrílico
<formula>formula see original document page 111</formula>
a- Metil (E)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato
0,4 g (1 mmol) de metil (E)-3-(3-Butóxi-4-iodofenil)-2- metoxiacrilato preparado do modo descrito no exemplo 24c, 0,5 g (1,33 mmol) de 3-heptil-1-metil-1-[3-(4, 4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2- il)fenil]uréia preparado de acordo com Exemplo 35b e 1 mL (2 mmol) de uma solução de fosfato de potássio aquoso 2M são dissolvidos em 15 mL de dimetilformamida. Após borbulhamento de nitrogênio através da mistura reacional durante 10 minutos, 2 mg (0,01 mmol) de paládio (II) acetato e 7 mg (0,02 mmol) de 2-(diciclohexilfosfina)- bifenil são adicionados, A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 3 horas com agitação vigorosa. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30 para dar 0,33 g (64%) de metil (E)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3- heptilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato na forma de um óleo incolor.
b- Ácido (E)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
1,3 mL (1,3 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M são adicionados a uma solução de 0,33 g (0,65 mmol) de metil (E)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato em 8 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada a 68°C por 6 horas. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 2 mL (2 mmol) de aquosa 1 M uma solução de ácido hidroclórico e 10 ml de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de 70/30 e a seguir 50/50 de heptano/acetato de etila. O produto obtido é recristalizado a seguir a partir de éter isopropílico para dar 0,25 g (90%) de (E)-3-[2-Butóxi-3'-(1 -metil-3-heptilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrílico ácido na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 89°C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,22-1,28 (m, 8H); 1,37 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 3,16 (td, J = 7,1 Hz1 J = 5,6 Hz, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 4,45 (t, J = 5,6 Hz1 1 H); 6,18 (s, 1 H); 6,99 (d, 1 H); 7,05 (s, 1 H); 7,17 (d, 1 H); 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,43 (m, 1 H); 7,49-7,50 (m, 2H).
Exemplo 41
Ácido Sal de L-Arginina de fZ)-2-ETóxi-3-f3'-f3-heptil-1-metilureído)bifenil- 4- illacrílico
<formula>formula see original document page 113</formula>
a- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3]dioxaborolan-2- il)fenil]acrilato
4,0 g (40,1 mmol) de acetato de potássio e 5,1 g (20,1 mmol) de bis-pinacoldiborano são adicionados a uma solução de 4 g (13,4 mmol) de etil (Z)-3-(4-bromofenil)-2-etoxiacrilato (preparada de acordo com Exemplo 1c) em 150 mL de dimetilformamida. Após borbulhamento do nitrogênio através da mistura reacional por 20 minutos, adiciona-se 0,44 g (0,54 mmol) de dicloro[1,1' - bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio. A mistura reacional é aquecida a 80°C durante 18 horas com agitação vigorosa.
Após resfriamento, a mistura reacional é tratada pela adição de 100 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio, Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20 para dar 2,8 g (61%) de etil (Z)- 2-Etóxi-3-[4-(4,4,5,5- tetrametil[1,3]dioxaborolan-2-il)fenil]acrilato. b- Etil (Z)-2-etóxi-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato 1,0 g (2,9 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[4-(4,4,5,5- tetrametil[1,3]dioxaborolan-2-il)- fenil]acrilato, 0,45 g (2,4 mmol) de (3- bromofenil)metilamina (preparados de acordo com Exemplo 24f) e 1,1 g (7,2 mmol) de fluoreto de césio são dissolvidos em 60 ml de dietileno glicol dimetil éter. Após borbulhamento do nitrogênio através da mistura reacional por 20 minutos, adiciona-se 0,12 g (0,15 mmol) de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio. A mistura reacional é aquecida a 80°C durante 18 horas com agitação vigorosa. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 60 ml de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Após filtração, os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 90/10 para dar 0,68 g (87%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(3'- metilaminobifenil-4-il)acrilato.
c- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4- il}acrilato
0,63 g (3,1 mmol) de 4-cloroformato de nitrofenila e a seguir 0,54 mL (3,1 mmol) de dietilamina são adicionados a uma solução de 0,68 g (2,1 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato em 15 mL de diclorometano. A mistura reacional é agitada durante 1 hora e 30 minutos à temperatura ambiente. A reação é tratada pela adição de 10 mL de água e então extraído com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. 1,3 g (100%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4- iljacrilato são obtidos na forma de um óleo amarelo.
d- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]acrilato 0,31 mL (2,10 mmol) de heptilamina é adicionada a uma solução de 0,51 g (1,05 mmol) de etil (Z)- 2-Etóxi-3-{3'-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4- iljacrilato em 15 mL de dimetilformamida. O tubo é fechado e rapidamente colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 80°C. A mistura reacional é agitada a 80°C durante 1 hora e 30 minutos. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 10 mL de água e extração com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio, Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 75/25 para dar 0,38 g (77%) de etil (Z)-2-etóxi-3-[3'-(3-heptil-l-metilureído)bifenil-4-inacrilato na forma de um óleo incolor.
e- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]acrílico
1,2 mL (1,2 mmol) de solução aquosa de hidróxido de lítio 1 M são adicionados a uma solução de 0,4 g (0,8 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3- heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]acrilato em 8 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada a 68°C durante 18 horas. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 1,2 mL (1,2 mmol) de uma solução aquosa de ácido acético 1 M e 10 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de diclorometano/metanol 98/2 para dar 240 mg (68%) de (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]acrílico ácido na forma de um óleo incolor.
f- Ácido de Sal de L-Arginina de (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]acrílico
80 mg (0,46 mmol) de L-arginina são dissolvidos em 0,5 mL de água e então adicionado gota a gota a uma solução de 200 mg (0,46 mmoi) de (Z)-2-etóxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil- 4-il]acrílico ácido em 3 ml_ de etanol pré-aquecido a 80°C. A mistura reacional é agitada por 5 minutos a 80°C e a seguir resfriada lentamente à temperatura ambiente. 3 mL de dietil éter são adicionados e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Um precipitado branco se forma. Após filtração, o sólido obtido em enxaguado com dietil éter e depois secado em um forno sob vácuo para dar 0,28 g (71%) do sal de L-arginina de ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]acrílico na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 185°C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,84 (t, J = 6,5 Hz, 3H); 1,23-1,34 (m 8H); 1,27 (t, J = 7,0 Hz1 3H); 1,38-1,40 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,71-7,82 (m, 2H); 3,00-3,16 (m, 4H); 3,20 (s, 3H); 3,32-3,34 (m, 1H); 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,75 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 6,50 (s, 1H); 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,40-7,48 (m, 3H); 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
Exemplo 42
SAL DE L-ARGININA DE ACIDO DE (Ζ)-2-ETOXI-3-[3'-(1-METIL-3- PENTILUREIDO)BIFENIL-4-IL]ACRILICO
<formula>formula see original document page 116</formula>
a- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]acrilato 0,24 mL (2,1 mmol) de n-pentilamina é adicionada a uma solução de 0,51 g (1,05 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4- iljacrilato (preparada como no Exemplo 40c) em 15 mL de dimetilformamida. O tubo é fechado e rapidamente colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 80°C. A mistura reacional é agitada a 80°C durante 1 hora e 30 minutos. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 10 mL de água e extração com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio, Os solventes são evaporados, O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 75/25 heptano/acetato para dar 0,31 g (67%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1- metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]acrilato na forma de um óleo incolor.
b- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1 -metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]acrílico 1,1 mL (1,1 mmol) de solução aquosa de hidróxido de lítio 1M são adicionados a uma solução de 0,3 g (0,7 mmol) de etil (Z)-2-etóxi-3-[3'-(1-metil- 3-pentilureído)bifenil-4-il]acrilato em 8 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada a 68°C durante 18 horas. Após resfriamento, a reação é tratada pela adição de 1,1 mL (1,1 mmol) de uma solução aquosa de ácido acético 1M e 10 mL de água e extração com acetato de etila, As fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada a seguir com sulfato de magnésio. Os solventes são evaporados. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura diclorometano/metanol 98/2 para dar 0,19 g (65%) de ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]acrílico na forma de um óleo incolor.
c- Sal de L-arginina de ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1 -metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]acrílico
73 mg (0,4 mmol) de L-arginina são dissolvidos em 0,5 mL de água e depois adicionados gota a gota a uma solução de 200 mg (0,4 mmol) de ácido etil (Z)-2-etóxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil- 4-il] acrílico em 3 mL de etanol preaquecido a 80°C. A mistura reacional é agitada por 5 minutos a 80°C e resfriado lentamente a seguir à temperatura ambiente, 3 ml_ de etil éter são adicionados e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. Um precipitado branco se forma, Após filtração, o sólido obtido em enxaguado com etil éter e secado a seguir em um forno sob vácuo para dar 190 mg (81%) do Sal de L-arginina de ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1- metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]acrílico na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 191 °C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,21-1,30 (m, 7H); 1,37-1,42 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,71-1,79 (m, 2H); 3,00-3,05 (m, 2H); 3,09-3,15 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,31 (m, 1 H); 4,10 (q, J = 7,0 Hz1 2H); 5,89 (t, J = 5,5 Hz1 1 H); 6,49 (s, 1 H); 7,19 (d, J = 7,6 Hz1 1H); 7,41-7,50 (m, 3H); 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
Exemplo 43 ácido (Z)-3-r3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-il-2-etoxiacrílico
<formula>formula see original document page 118</formula>
a- Metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]amina A uma solução de 10,9 g (59 mmol) de (3-bromofenil)metilamina (preparada de acordo com Exemplo 24f) e 15 g (59 mmol) de bis- pinacoldiborano em 110 mL de dimetilformamida, 17,4 g (177 mmol) de acetato de potássio e 2,4 g (3 mmol) de dicloro[1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio são adicionados, O meio reacional é aquecido a 85°C durante 3 horas, resfriado e extraído com diclorometano, A fase orgânica é lavada cuidadosamente com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20. São obtidos 12,7 g (92%) de metil[3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]- dioxaborolan-2-il)fenil]amina.
b- Etil (Z)-2-Etóxi-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato
A uma solução de 10,8 g (36,1 mmol) de etil (Z)-3-(4- bromofenil)-2-etoxiacrilato preparada anteriormente do modo descrito no exemplo 1c e 108 mL (217 mmol) de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M em 120 mL de tolueno, 1,5 g (1,8 mmol) de dicloro[1 ,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio são adicionados. O meio reacional é agitado e a solução de 9,25 g (39,7 mmol) de metil[3-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- feniljamina em 90 mL de etanol é então adicionada gota a gota. Após agitação a 80°C por 2 horas, o meio reacional é hidrolisado e diluído com acetato de etila, Após separação das fases por decantação, a fase acetato de etila é lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com a 90/10 e a seguir uma mistura de heptano/acetato de etila 80/20. 10,5 g (94%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(3'-metilaminobifenil- 4-il)acrilato são obtidos na forma de um óleo amarelo. Após absorver o produto em pentano, 9,5 g (85%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(3'-metilaminobifenil-4-il)acrilato são obtidos na forma de um sólido amarelo pálido com um ponto de fusão de 52°C.
c- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4- iljacrilato
A uma solução de 4 g (12,3 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(3'- metilaminobifenil-4-il)acrilato em 80 mL de diclorometano, resfriado a 0°C, 3 g (14,7 mmol) de 4-cloroformato de nitrofenila e a seguir 2,6 mL (14,7 mmol) de diisopropiletilamína são sucessivamente adicionados gota a gota. O meio reacional é depois agitado à temperatura ambiente por 2 horas. Após adição de água, o meio é extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. São obtidos 7 g (100%) de resíduo bruto são obtidos e usados sem purificação adicional na etapa seguinte.
d- Etil (Z)-3-[3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrilato Uma solução de 1,75 g (3 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)- amino]bifenil-4-il}acrilato e 0,4 ml_ (3,7 mmol) de n- butilamina em 20 mL de dimetilformamida são aquecidos a 80°C por 2 horas, Após adição de água, o meio reacional é extraído com acetato de etila, lavado com água, secada com sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura heptano/acetato de etila 70/30. Obtém-se 0,8 g (63%) de etil (Z)-3-[3'- (3- butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrilato na forma de um sólido branco após trituração de pentano,
e- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Butil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrílico 2,9 mL (2,9 mmol) de solução aquosa de hidróxido de lítio 1 M são adicionados a uma solução de 0,8 g (1,9 mmol) de etil (Z)-3-[3'-(3-butil-1- metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrilato em 10 mL de tetraidrofurano. O meio reacional é aquecido ao refluxo por 20 horas. Após resfriamento, 3 mL (2,9 mmol) de 1 N ácido acético são adicionados e o meio reacional é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, filtrada e evaporada. São obtidos 760 mg (100%) de (Z)-3-[3'-(3-butil-1-metilureido)bifeniM-il]- 2-etoxiacrílico ácido na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 126°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,88 (t, J =7,3 Hz, 3H); 1,26 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,43 (t, J = 7 Hz); 3,20 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 7,18 (s, 1H), 7,25 (m, 1 H); 7,49-7,53 (m, 2H); 7,58 (m, 1H); 7,60 (m, J = 8,4 Hz, 2H); 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Exemplo 44
ÁCIDO (Z)-3-R3'-(3-ClCLOHEXIL-1-METILUREÍDO)BIFENIL-4-IL-2-ETOXIACRÍLICO
a- Etil (Z)-3-[3'-(3-ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrilato
De modo semelhante ao do Exemplo 43d, iniciando com 1,75 g (3 mmol) de etil (Z)-2-etóxi-3-{3'-[metil(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4- il}acrilato (preparado de acordo com Exemplo 43c) e 0,42 ml (3,7 mmol) de ciclohexilamina, 0,7 g (50%) de etil (Z)-3-[3'-(3-ciclohexil-1 -metilureído)bifenil- 4-il]-2-etoxiacrilato é obtido.
b- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico
De modo semelhante ao do Exemplo 43e, iniciando com 0,7 g (1,5 mmol) de etil (Z)-3-[3'-(3- ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrilato, 0,6 g (95%) de (Z)-3-[3'-(3- ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrílico ácido é obtido na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 85°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,00-1,20 (m, 2H); 1,26-1,35 (m, 3H); 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,59-1,63 (m, 3H); 1,88 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,67 (m, 1H); 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,28 (d, J = 8 Hz, 1 H); 7,18 (s, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,48-7,56 (m, 3H); 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Exemplo 45
ácido (Z)-2-etóxi-3-(3'-(3-[2-(4-metoxifenil)etil-1 -metilureído)bifenil- 4- ILlACRÍLICO
<formula>formula see original document page 121</formula> a- Etil (Z)-2-etóxi-3-(3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 metilureído}bifenil-4-il)-acrilato
De modo semelhante ao do Exemplo 43d, iniciando com 1,75 g (3 mmol) de etil (Z)-2- etoxi-3-{3'-[metil-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4-il}acrilato e 0,54 ml (3,7 mmol) de 2-(4-metoxifenil)etilamina, obtém-se1,1 g (69%) de etil (Z)- 2-etóxi-3-(3'-{3-[2- (4-metoxifenil)etil]-1 -metilufeido}bifenil-4-il)acrilato.
b- Ácido (Z)-2-etóxi-3-(3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1- metilureído}bifenil-4-il)acrílico
De modo semelhante ao do Exemplo 43e, iniciando com 1,1 g (2,1 mmol) de etil (Z)-2- etóxi-3-(3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-metilureído}bifenil-4- il)acrilato, obtém-se 0,9 g (90%) de ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{3-[2:(4-metoxifenil)etil]- 1 -metilureído}bifenil-4-il)acrílico na forma de uma espuma de cor bege. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,44 (t, J = 7 Hz, 3H); 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,42 (td, J = 6,8 Hz, J = 5,8 Hz, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,40 (t, J = 5,8 Hz, 1 H); 6,70 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 6,99 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 7,18 (m, 1 H); 7,44-7,56 (m, 2H); 7,60 (d, J = 6,8 Hz1 2H); 7,88 (m, 1H); 7,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 10,70 (s, 1H).
Exemplo 46
ACIDO (Z)-2-ETOXI-3-[3'-(1-METIL-3-FUNLUREIDO)BIFENIL-4-IL]ACRILICO
<formula>formula see original document page 122</formula>
a- Etil (Z)-2-etóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureido)bifenil-4-il]acrilato
Uma mistura de 1 g (3 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi-3-(3- metilaminobifenil-4-il)acrilato (preparada de acordo com Exemplo 41b) e 0,7 ml (6 mmol) de fenil isocianato é colocada em um tubo fechado e aquecida a 50°C por 15 horas. O meio reacional é resfriado e o resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 7/3. Obtém-se1,3 g (96%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1- metil-3- fenilureido)bifenil-4-il]acrilato são obtidos na forma de um óleo incolor,
b- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-( 1 -metil-3-fenilureído)bifenil-4-il]acrílico
De modo semelhante ao do Exemplo 41 e, iniciando com 1,3 g (2,9 mmol) de etil (Z)-2-etóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureído)bifenil-4-il]acrilato, 0,5 g (41%) de ácido (Z)-2-etóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureído)bifenil-4-il]acrílico é obtido na forma de um sólido amarelo pálido.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,39 (t, J = 7 Hz, 3H); 3,40 (s, 3H); 4,10 (q, J = 7 Hz1 2H); 6,39 (s, 1H); 7,00 (m, 1 H); 7,10 (s, 1H); 7,22-7,25 (m, 2H); 7,30- 7,33 (m, 3H); 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,55-7,64 (m, 3H); 7,89 (d, J = 8,4 Hz1 2H).
Exemplo 47
ácido fZ)-2-etóxi-3-r3'-(1-metil-3-p-tolilureido)bifenil-4-illacrílico
<formula>formula see original document page 123</formula>
a- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-p-tolilureído)bifenil-4-il]acrilato Uma mistura de 1 g (3 mmol) de etil (Z)-2-etóxi-3-(3- metilaminobifenil-4-il)acrilato (preparada de acordo com Exemplo 41b) e 0,8 mL (6 mmol) de 4-metilfenil isocianato é colocada em tubo fechado e aquecida a 50°C por 15 horas. O meio reacional é resfriado e o resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 7/3. Obtém-se 1,2 g (85%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1- metil-3-p-tolil- ureído)bifenil-4-il]acrilato na forma de uma pasta branca.
b- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-( 1 -metil-3-p-tolilureido)bifenil-4-il]acrílico De modo semelhante ao do Exemplo 41 e, iniciando com 1,2 g (2,6 mmol) de etil (Z)-2- etóxi-3-[3'-(1-metil-3-p-tolilureído)bifenil-4-il]acrilato, 0,4 g (36%) de ácido (Z)-2-Etóxi-3- [3'-(1-metil-3-p-tolilureído)bifenil-4-il]acrílico é obtido na forma de um sólido amarelo pálido com um ponto de fusão de 92°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H); 2,27 (s, 3H); 3,40 (s, 3H); 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H); 6,27 (s, 1 H); 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,18- 7,20 (m, 3H); 7,35 (m, 1 H); 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Exemplo 48
ácido (Z)-2-etóxi-3-(3'-[1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)ureido]bifenil-4- il}acrílico
<formula>formula see original document page 124</formula>
a- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[1 -metil-3-(4-trifluorometilfenil)ureído]bifenil-4- iljacrilato uma mistura de 1 g (3 mmol) de etil (Z^-Etóxi-S-P-metilaminobifeniM- il)acrilato (preparada de acordo com Exemplo 43b) e 0,8 mL (6 mmol) de 4- trifluorometilfenil isocianato é colocado em um tubo fechado e aquecidos a 50°C por 15 horas. O meio reacional é resfriado e o resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura heptano/acetato de etila 7/3. Obtém-se 1,5 g (95%) de etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[1-metil-3- (4- trifluorometilfenil)ureído]bifenil-4-il}acrilato na forma de uma espuma branca.
b- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[ 1 -metil-3-(4- trifluorometilfenil)ureido]bifenil-4-il}acrílico
De modo semelhante ao do Exemplo 43e, iniciando com 1,5 g (3 mmol) de etil (Z)-2-Etóxi- 3-{3,-[1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)ureído]bifenil-4- il}acrilato, g (%) de (Z)-2-Etóxi- 3-{3,-[1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)ureído]bifenil-4- il}acrílico ácido são obtidos na forma de uma pasta pegajosa.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,41 (s, 3H); 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 6,47 (s, 1 H); 7,20 (s, 1 H); 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,48 (d, J = 8,7 Hz1 2H); 7,60-7,70 (m, 3H); 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,92 (d, J = 8,5 Hz1 2H); 10,70 (s, 1H).
Exemplo 49
ÁCIDO (Ζ)-3-[3'-(3-HEPTIL-1 -METILUREIDO)BIFENIL-4-IL-2-METOXIACRILICO
<formula>formula see original document page 125</formula>
a- Metil (Z)-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato 0,6 ml_ (3,9 mmol) de heptilamina é adicionada a uma solução de 1,7 g (3,2 mmol) de metil (Z)-2- metoxi-3-{3'-[metil-(4- nitrofenoxicarbonil)amino]bifenil-4-il}acrilato (preparado de acordo com Exemplo 11e) em 10 ml_ de dimetilformamida e o meio reacional é colocado a seguir em um banho pré-aquecido a 80°C. Após agitação a 80°C durante 3 horas, água é adicionada e o meio reacional é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, filtrada e evaporada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 7/3 e depois 6/4. Obtém-se 1,1 g (80%) de metil (Z)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- Metóxi- acrilato na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 93°C.
b- Ácido (Z)-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico
3,3 mL (3,3 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N são adicionados a uma solução de 1 g (2,2 mmol) de metil (Z)-3- [3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato em 16 mL de tetraidrofurano, O meio reacional é aquecido a 68°C e agitado por 4 horas. O meio reacional é acidificado com 3,5 mL de uma solução de ácido acético 1N e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, O resíduo obtido é cristalizado novamente a partir de uma mistura quente de heptano/acetato de etila. São obtidos 800 mg (86%) de ácido (Z)-3-[3'-(3- heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrílico na forma de um sólido branco com um ponto de fusão de 114°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,85 (t, J = 7,5 Hz1 3H); 1,26 (m, 8H); 1,42 (m, 2H); 3,18 (td, J = 5,5 Hz, J = 7,6 Hz1 2H); 3,33 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,40 (t, J = 5,5 Hz1 1H); 7,17 (s, 1 H); 7,24 (m, 1H); 7,51-7,58 (m, 3H); 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 8,4 Hz1 2H); 10,70 (s, 1 H).
Exemplo 50
Ácido 2-[1-(3'-(3-Heptil-1-metilureído)bifenil-4-ilmet-íE)-ilideno]pentanóico
<formula>formula see original document page 126</formula>
a- Etil 2-[1-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]pentanoato 172 μL (1 mmol) de heptil isocianato são adicionados a 251 mg (0,8 mmol) de etil 2-[1-(3'- metilaminobifenil-4-il)met-(E)- ilideno]pentanoato (preparado de acordo com Exemplo 8a). A mistura reacional é aquecida a 100°C em um forno de microondas Emrys Optimizer por 20 minutos. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 70/30. São obtidos 361 mg (100%) de etil 2-[1-[3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]pentanoato são obtidos na forma de um óleo amarelado.
b- Ácido 2-[1-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]pentanóico
351 mg (7,5 mmol, 10 eq) de hidróxido de sódio são adicionados a uma solução de 302 mg (0,75 mmol, 1 eq) de etil 2-[1-[3'- (3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]-pentanoato em 15 mL de etanol. A mistura reacional é aquecida a 50°C por 15 horas, O meio reacional é evaporado até secar, absorvido em água, acidificado com 2N uma solução de ácido hidroclórico e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e secadas com sulfato de magnésio. O solvente é evaporado e o sólido obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 50/50. Os solventes são evaporados e o sólido obtido é cristalizado da mistura de etil éter e heptano, filtrado e seco. São obtidos 258 mg (79%) de ácido 2-[1-[3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]met-(E)-ilideno]pentanóico na forma de um pó branco com um ponto de fusão de 79-81°C.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 0,84 (t, 3H); 1,02 (t, 3H); 1,22 (m, 8H); 1,42 (m, 2H); 1,63-1,69 (m, 2H); 2,55-2,59 (m, 2H); 3,18 (q, 2H); 3,32 (s, 3H); 4,39 (t, 1 H); 7,24 (d, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,56 (t, 1 H); 7,63 (d, 2H); 7,82 (s, 1 H). Exemplo 51
ácido fZ)-3-r2-butóxi-3'-(3-heptilureido)bifenil-4-il-2-metoxiacrílico
<formula>formula see original document page 128</formula>
a - Metil (Z)-3-(3'-amino-2-butoxibifenil-4-il)-2-metoxiacrilato 11,2 mL (22,4 mmol) de solução aquosa de carbonato de potássio 2N e 0,52 g (0,45mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio são adicionados a uma solução de 1,87 g (10,8 mmol) de 3- aminofenilborônico ácido cloridrato e 3,5 g (9 mmol) de metil (Z)-3-(3-Butóxi-4- iodofenil)-2-metoxiacrilato (preparada de acordo com Exemplo 24c) em 70 mL de etileno glicol dimetil éter. A mistura reacional é aquecida a IOO0C por 4 horas. Após adição de 30 mL de água e extração com acetato de etila, as fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e o resíduo é purificado a seguir por cromatografia sobre coluna de sílica eluído com uma mistura de heptano/acetato de etila 90/10. São obtidos 3 g (93%) de metil (Z)-3-(3'-amino- 2- butoxibifenil-4-il)-2-metoxiacrilato na forma de um óleo amarelo.
b- Metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrilato 376 mg (1,1 mmol) de metil (Z)-3-(3'-amino-2-butoxibifeniM-il)-2- metoxiacrilato e 0,3 mL (2,2 mmol) de heptil isocianato são aquecidos a 100°C com microondas em uma máquina Emrys Optimizer por 20 minutos. O resíduo obtido é absorvido em éter e então filtrado por sucção. São obtidos 431 mg (79%) de metil (Z)- 3-[2-Butóxi-3'-(3-heptilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato na forma de um pó branco.
c- (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrílico ácido 1,3 mL (1,3 mmol) de uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 N são adicionados a uma solução de 423 mg (0,87 mmol) de metil (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3- heptilureido)bifenil-4-il]-2-Metóxi-acrilato em 10 mL de tetraidrofurano. A mistura reacional é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Após adição de 20 mL de água e acidificação com ácido hidroclórico 1 N1 o meio reacional é extraído com a cetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas c om u ma solução de cloreto de sódio saturada e secadas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e o resíduo é recristalizado a seguir a partir 5 mL de acetonitrila. São obtidos 348 mg (85%) de ácido (Z)-3-[2-butóxi-3'-(3-heptilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico na forma de um pó branco, (m.p. = 137°C).
1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 0,87 (t, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,27-1,35 (m, 8H); 1,37-1,42 (m, 4H); 1,65 (m, 2H); 3,08 (td, J = 6,7 Hz, J = 5,5 Hz, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,00 (t, J = 6,4 Hz1 2H); 6,12 (t, J = 5,5 Hz, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,05 (d, J = 7,7 Hz1 1H); 7,22-7,33 (m, 3H); 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,51 (s, 1 H); 7,58 (s, 1H); 8,39 (s, 1 H); 13 (s, 1H).
Exemplo 52
Teste de Transativação ppars em Curvas Cruzadas
A ativação dos receptores PPAR por um agonista (ativador) em células HeLN conduz à expressão de um gene repórter, a luciferase, que, em presença de um substrato, gera a luz. A modulação dos receptores é medida quantificando-se a luminescência produzida após incubação das células em presença de um agonista de referência. Os deslocam o agonista de seu sítio. A medida da atividade é realizada pela quantificação da luz produzida. Essa medida permite determinar a atividade moduladora dos compostos de acordo com a presente invenção pela determinação da constante que representa a afinidade da molécula com o receptor. Como esse valor pode flutuar de acordo com a atividade basal e a expressão do receptor, ele é chamado de Kd apparent (KdApp em nM).
Para determinar essa constante, "curvas cruzadas" do produto a ser testado contra um agonista de referência são realizadas em placa de 96 poços: 10 concentrações do produto a ser testado mais uma concentração 0 são dispostas em linha, e 7 concentrações do agonista mais uma concentração 0 são dispostas em coluna. Isso representa 88 pontos de medida para 1 produto e 1 receptor. Os 8 poços restantes são utilizados para controles de repetibilidade.
Em cada poço, as células estão em contato com uma concentração do produto a ser testado e uma concentração do agonista de referência, o ácido 2- (4-{2-[3-(2,4-difluoro-fenil)-1-heptil-ureído]-etil}-fenilsulfanil)-2-metil-propiônico para PPARa1 o ácido {2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]- fenoxi}-acético para PPARd e a 5-{4-[2-(Metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-benzil}- tiazolidina-2,4-diona para PPARy. Medidas são também realizadas para os controles agonista total com os mesmos produtos.
As linhagens celulares HeLN utilizadas são transfectantes estáveis que contêm os plasmídeos ERE-pGlob-Luc-SV-Neo (gene repórter) e PPAR (α, δ, γ) Gal-hPPAR. Essas células são inoculadas em 96 placas de poço à razão de 10 000 células por poço em 100μl de meio DMEM sem vermelho de fenol e complementado com 10% de soro de bezerro deslipidado. A seguir, as placas são incubadas a 37°C, 7% CO2 durante 16 horas.
As diferentes diluições dos produtos a ser testados e do Iigante de referência são adicionadas à razão de 5 μl por poço. A seguir, as placas são incubadas durante 18 horas a 37°C, 7% CO2.
O meio de cultura é eliminado por inversão e 100 μL de uma mistura 1:1 PBS/luciferina são adicionados a cada poço. Após 5 minutos, as placas são lidas pelo leitor de luminescência.
Essas curvas cruzadas pemitem determinar os valores AC50 (concentração na qual se observam 50 % de ativação) do ligante de referência em diferentes concentrações de produtos a ser testado. Esses valores AC50 são utilizados para calcular a regressão de Schild traçando-se uma reta que corresponde à equação de de Schild (« quantitation in receptor pharmacology » Terry P. Kenakinl Receptores and Channels, 2001,7, 371-385) que conduz à obtenção dos valores de Kd app (em nM).
Resultados de transativação:
<table>table see original document page 131</column></row><table> n.a. significa não ativo.
Esses resultados mostram a afinidade dos compostos com os receptores PPAR e mais particularmente para o subtipo PPARy.
EXEMPLO 53 COMPOSICOES
Diversas formulações concretas à base dos compostos de acordo com a presente invenção estão ilustradas a seguir. A - VIA ORAL
(a) Comprimido de 0,2 g
- Composto do Exemplo 3 0,001 g
- Amido 0,114 g
- Fosfato dicálcico 0,020 g
- Sílica 0,020 g
- Lactose 0,030 g
- Talco 0,010 g
- Estearato de magnésio 0,005 g
(b) Suspensão para ser ingerida em ampolas de 5 ml
- Composto do Exemplo 9 0,001 g
- Glicerina 0,500 g
- Sorbitol a 70 % 0,500 g
- Sacarinato de sódio 0,010 g
- Para-hidroxibenzoato de metila 0,040 g
- Aroma qs
- Água purificada qs qs 5 ml
B- VIA TÓPICA
(a) Ungüento
- Composto do exemplo 2 0,300 g
- Vaselinabrancacodex qs 100 g (d) Loção
Composto do Exemplo 5 0,100 g
Polietileno glicol (PEG 400) 69,900 g
Etanol a 95 % 30,000 g
(e) Ungüento hidrófobo
CompostodoExemplolO 0,300 g
Miristato de isopropila 36,400 g Óleo de silicone (Rhodorsil 47 V 300" vendido pela
Rhône-Poulenc) 36,400 g
Ceradeabelhas 13,600 g Óleo de silicone ("Abil 300.000 cSt" vendido pela
Goldschmidt) qs 100 g
(f) Creme óleo-em-água não iônico
Composto do Exemplo 7 1,000 g
Álcool cetílico 4,000 g
Monoestearato de glicerila 2,500 g
Estearato de PEG 50 2,500 g
Manteiga de karité 9,200 g
Propileno glicol 2,000 g
Para-hidroxibenzoato de metila 0,075 g
Para-hidroxibenzoato de propila 0,075 g
Água desmineralizada estéril qs100 g

Claims (19)

1. COMPOSTOS, caracterizados pelo fato de ser de fórmula <formula>formula see original document page 134</formula> (I): em que: - R1 representa um radical -OR6, um radical -NR60R6, um radical NR6R6; e R6 possui o significado dado abaixo abaixo; - R2 representa um átomo de halogênio, um radical alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono, um radical -0R7, um radical -NHR7, um radical aralquila; e R7 possui o significado dado abaixo abaixo; - R3 representa um radical alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono, um radical cicloalquila que contém de 3 a 12 átomos de carbono, ou uma seqüência -(CH2)mR8; m e R8 possuem os significados dados abaixo; - X representa a seguinte seqüência: -(CH2)z-NR9-C(Y)-(NR10)w- w, z, R9, R10 e Y possuem os significados dados abaixo, - m é um número inteiro no intervalo de 0 a 4; - Y representa um átomo de oxigênio ou enxofre; - z e w assumem os valores 0 ou 1; - Ar1 e Ar2 representam cada um, um radical aromático opcionalmente substituído com um radical R4 ou R5 (como definido abaixo) de fórmula: para Ar1: <formula>formula see original document page 135</formula> para Ar2: <formula>formula see original document page 135</formula> - R4 e R5, que podem ser idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical alquila de 1 a 12 átomos de carbono, um radical hidroxila, um radical alcóxi, um radical poliéter, um radical aralquila, um radical arila, um radical amino que pode ser substituído com um ou dois radicais, que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos entre um radical alquila de 1 a 12 átomos de carbono ou um radical aralquila; - R6 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical arila ou aralquila; - R7 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical arila ou aralquila; - R8 representa um radical alquila que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heterocicloalquila, um radical -OR11, uma função amina substituída ou não substituída; - R9 e R10, que podem ser idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um radical alquila que contém de 1 a 4 átomos de carbono; - R11 representa um átomo de hidrogênio, um radical alquila que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical arila ou aralquila; com exceção do composto com: - R1 é -OR6 e R6 é um radical etila; - R2 é um radical metila; - R3 é (CH2) mR8 com m-0 e R8 é um radical fenila; - X é -(CH2)z-NR9-C(YHNR10)w- com z=1, R9 é um radical metila, Y=O e W=O; - R4 e R5 são ambos um átomo de oxigênio; e - Ar1 e Ar2 são ambos um radical fenila; e também seus sais e solvatos e/ou seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é um radical -0R6 e R6 é conforme definido na reivindicação 1.
3. COMPOSTOS, de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R2 é um radical alquila que contém de 1 a 7 átomos de carbono ou um radical -OR7, e R7 é conforme definido na reivindicação 1.
4. COMPOSTOS, de acordo com uma das reivindicações 1 a -3, caracterizados pelo fato de que R3 representa um radical alquila que contém de 1 a 12 átomos de carbono ou uma seqüência -(CH2)mR8, com m=0, 1 ou 2 e R8 representa um radical arila, um radical cicloalquila ou uma heteroarila.
5. COMPOSTOS, de acordo com uma das reivindicações 1 a -4, caracterizados pelo fato de que R4 e R5 representam um átomo de hidrogênio, um radical alcóxi que contém de 1 a 7 átomos de carbono ou um radical poliéter.
6. COMPOSTOS, de acordo com uma das reivindicações 1 a -5, caracterizados pelo fato de que X representa uma seqüência -NR9-C(Y)- NR10- ou uma seqüência -CH2-NR9-C(Y)- com R9, R10 e Y conforme definidos na reivindicação 1.
7. COMPOSTOS, de acordo com uma das reivindicações 1 a -6, caracterizados pelo fato deque R9 é preferencialmente um hidrogênio ou um radical alquila que contém de 1 a 4 átomos de carbono.
8. COMPOSTOS, de acordo com reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: - R1 representa um radical -OR6, sendo que R6 um átomo de hidrogênio; - R2 representa um radical alquila que contém de 1 a 4 átomos de carbono, um radical -OR7- onde R7 representa um radical alquila que contém de 1 a 4 átomos de carbono; - R3 representa um radical alquila que contém de 3 a 8 átomos de carbono, um radical ciclohexila; uma seqüência -(CH2)m-R8, onde R8 representa um radical fenila opcionalmente substituído com um radical metila, um radical metóxi ou um radical trifluorometila; - m é igual a 0, 1 ou 2; - X representa uma seqüência -NR9-C(Y)-NR10- ou uma seqüência -CH2-NR9C(Y)-, onde R9 representa um átomo de hidrogênio, um radical metila, R10 representa um átomo de hidrogênio e Y representa um átomo de oxigênio; - R4 representa um átomo de hidrogênio, um radical alcóxi que contém de 1 a 7 átomos de carbono, um radical poliéter; - R5 representa um átomo de hidrogênio; - Arl e Ar2 representam, cada um, um anel aromático escolhido entre um radical fenila e um radical piridila e também seus sais e solvatos e/ou seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
9. COMPOSTOS, de acordo com reivindicação 1, e também seus sais e solvatos e/ou seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizados pelo fato de serem escolhidos entre os seguintes compostos: - 1 - Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[(metiloctanoilamino)metil]bifenil-4- il}acrílico -2- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(3-heptil-1-metilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico -3- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(1-metil-3-pentilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico -4- Cioridrato do ácido (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1- metilureído)fenil]pirid-3-il}acrílico -5- Ácido (E)-3-[3'-(3-Heptil-1-metilureido)bifenil-4-il]-2- metilacrílico -6- Ácido (Z)-2-Fluoro-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4- iljacrílico -7- Ácido 2-[1-[3'-(3-Heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]butírico -8- Ácido 2-[1-[3'-(1-Metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]pentanóico -9- Ácido 2-[1-[3'-(1-Metil-3-pentilureído)bifeni!-4-il]met-(E)- ilideno]butírico -10- Ácido (Z)-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4- iljacrílico -11- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico -12- Metil (Z)-3-[3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato -13- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4- il]acrílico -14- Metil (Z)-3-[3'-(3-ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrilato -15- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Ciclohexil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico - 16- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4- il]acrílico - 17- Metil (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureído)bifenil-4- il]acrilato - 18- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureído)bifenil-4- il]acrílico - 19- Ácido (E)-3-{3'-[(Benzoilmetilamino)metil]-2-butoxibifenil-4- il}-2-metilacrílico - 20- Ácido (E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(4-metoxibenzoil) metilamino]metil}bifenil-4-il)-2- metilacrílico - 21- Ácido (E)-3-(2-Butóxi-3'-{[(3- metoxibenzoil)metilamino]metil}bifenil-4-il)-2- metilacrílico - 22- Ácido 2-[1 -{3'-[(Benzoilmetilamino)metil]-2-butoxibifenil-4- il}met-(E)-ilideno]butirico - 23- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-fenetilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico - 24- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico - 25- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico - 26- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico - 27- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico - 28- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-butil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico - 29- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico -30- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-ciclohexil-1 -metilureído)bifenil-4-il]- -2-etoxiacrílico -31- Ácido (E)-3-[3'-(3-Heptil-1-metilureido)-2-propoxibifenil-4-il]-2- metilacrílico -32- Ácido (E)-3-[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrílico -33- Ácido 2-[1 -[2-Etóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]met- (E)-ilideno]butírico -34- Ácido (E)-3-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrílico -35- Ácido (E)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrílico -36- Ácido 2-[1-[2-Butóxi-3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4-il]met- (E)-ilideno]butírico -37- Ácido 2-[1 -[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]met- (E)-ilideno]butírico -38- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[2-(2-etoxietoxi)-3'-(1-metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]acrílico -39- Ácido (Z)-3-[2-(2-Etoxietoxi)-3'-(1-metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]-2-metoxiacrílico -40- Ácido (E)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico -41 - Sal de L-arginina de ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1- metilureído)bifenil-4-il]acrílico -42- Sal de L-arginina de ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3- pentilureído)bifenil-4-il]acrílico -43- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Butil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico -44- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Ciclohexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- etoxiacrílico -45- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1- metilureído}bifenil-4-il)acrílico -46- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-fenilureido)bifenil-4- il]acrílico -47- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-p-tolilureido)bifenil-4- il]acrílico -48- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[1-metil-3-(4- trifluorometilfenil)ureído]bifenil-4-il}acrílico -49- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Heptil-1-metilureido)bifenii-4-il]-2- metoxiacrílico -50- Ácido 2-[1 -[3'-(3-Heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]met-(E)- ilideno]pentanóico -51- Ácido (Z)-3-[2-Butóxi-3'-(3-heptilureido)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico -52- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-hexil-1-metilureído)bifenil-4- il]acrílico -53- Ácido (Z)-3-{3'-[3-(4-Butilfenil)-1-metilureído]bifenil-4-il}-2- etoxiacrílico -54- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[3-(4-etilfenil)-1-metilureído]bifenil-4- iljacrílico -55- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[3-(4-etoxifenil)-1 -metilureído]bifenil-4- il}acrílico -56- Ácido (Z)-3-{3'-[3-(4-Butoxifenil)-1-metilureído]bifenil-4-il}-2- etoxiacrílico -57- Ácido (E)-2-Metil-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4- il]acrílico -58- Ácido (E)-3-[3'-(3-Heptil-1 -metilthioureido)bifenil-4-il]-2- metilacrílico -59- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[1 -metil-3-(3-fenilpropil)ureído]bifenil- 4-il}acrílico -60- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{[(3-1H-indol-3- ilpropionil)metilamino]metil}bifenil-4-il)- acrílico -61 - Ácido (Z)-2-Benziloxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4- il]acrílico -62- Metil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]acrilato -63- Benzil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4- il]acrilato -64- Fenil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]acrilato -65- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- propoxiacrílico -66- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-naftalen-2-ilureido)bifenil4- il]acrílico -67- Ácido (Z)-3-{3'-[3-(4-Dimetilaminofenil)-1-metilureído]bifenil-4- il}-2-etoxiacrílico -68- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Benzo[1.2.5]tiadiazol-5-il-1- metilureído)bifenil-4-il]-2-etoxiacrílico -69- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{[metil-(i-metilpiperidina-3- carbonil)amino]metil}bifenil-4- il)acrílico -70- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4- iljacrílico -71- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4- il)acrílico -72- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Hexil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metoxiacrílico -73- Ácido (E)-3-{3'-[(Benzoilmetilamino)metil]bifenil-4-il}-2- metilacrílico -74- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[(metiloctanoilamino)metil]bifenil-4- il}acri lato -75- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1-metilureído)bifenil-4- il]acrilato -76- Etil (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4- il]acrilato -77- Etil (E)-3-[3'-(3-Heptil-1-metilureído)bifenil-4-il]-2- metilacrilato -78- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{3-[2-(4-metoxifenil)etil]-1- metilureído}bifenil-4-il)acrílico -79- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{3'-[1-metil-3-(4- trifluorometilfenil)ureído]bifenil-4-il}acrílico -80- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[3-fluoro-3'-(3-hexil-1-metilureído)bifenil- -4-il]acrílico -81- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[3-fluoro-3'-(3-pentil-1-metilureido)bifenil- -4-il]acrílico -82- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[2-fluoro-3'-(3-hexil-1 -metilureído)bifenil- -4-il]acrílico -83- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[2-fluoro-3'-(3-pentil-1 -metilureído)bifenil- -4-il]acrílico -84- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[2'-metil-5'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil-4- il]acrílico -85- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[2'-metil-5'-(1-metil-3-pentilureído)bifenil- -4-il]acrílico -86- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-[2-metil-3'-(3-pentil-1 -metilureído)bifenil-4- il]acrílico -87- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-[2-metil-3'-(3-pentil-1 -metilureído)bifenil- 4il]acrílico -88- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(3'-{[(4-metoxibenzoil)metilamino]metil}-2- metilbifenil-4-il)- acrílico -89- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-(3'-{[(4-metoxibenzoil)metilamino]metil}- -2-metilbifenil-4- il)acrílico -90 Ácido - (Z)-2-Etóxi-3-(2-Metóxi-3'-{[metil-(4- trifluorometilbenzoíla)amino]metil}- bifenil-4-il)acrílico -91- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-(2-Metóxi-3'-{[metil-(4- trifluorometilbenzoíla)amino]metil}- bifenil-4-il)acrílico -92- Ácido (Z)-3-(4-{6-[3-(4-Butoxifenil)-1 -metilureído]pirid-2- il}fenil)-2-etoxiacrílico -93- Ácido (E)-2-Metil-3-{4-[6-(1-metil-3-pentilureido)pirid-2- il]fenil}acrílico -94- Ácido (E)-3-{4-[6-(3-Heptil-1-metilureido)pirid-2-il]fenil}-2- metilacrílico -95- Ácido 2-[1 -{6-[3-(3-Heptil-1 -metilureído)fenil]pirid-3-il}met- (E)-ilideno]pentanóico -96- Ácido (Z)-2-Fluoro-3-{4-[4-(3-heptil-1 -metilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico -97- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[4-(3-heptil-1 -metilureído)pirimidin-2- il]fenil}acrílico -98- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-{4-[6-(1-metil-3-pentilureído)pirid-2- il]fenil}acrílico -99- Ácido (E)-2-{4-[6-(1-Metil-3-pentilureído)pirid-2- ii]benzilideno}butírico -100- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(1-metil-3-pentilureído)fenil]pirid-3- iljacrílico - 101- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(3-heptil-1-metilureído)pirid-2- il]fenil}acrilato - 102- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{4-[6-(1-metil-3-pentilureido)pirid-2- il]fenil}acrilato - 103- Etil (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1-metilureído)fenil]pirid-3- il}acrilato - 104- Ácido (E)-2-Metil-3-{5-[3-(1-metil-3-pentilureído)fenil]pirazin- - 2-il}acrílico - 105- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-{4-[2-(3-heptil-1-metilureído)pirimidin-4- il]fenil}acrílico - 106- (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1 -metilureído)fenil]pirid-3-il}-N- hidroxiacrilamida - 107- (Z)-2-Etóxi-3-{6-[3-(3-heptil-1 -metilureído)fenil]pirid-3-il}-N- metoxiacrilamida - 108- Ácido (Z)-3-{6-[3-(3-Butil-1 -metilureído)fenil]pirid-3-il}- metoxiacrílico - 109- Ácido (Z)-3-{6-[3-(3-Heptil-1 -metilureido)fenil]pirid-3-il}-2- metoxiacrílico -110- Ácido (Z)-2-Metóxi-3-{6-[3-(1-metil-3-pentilureído)fenil]pirid-3- il]acrílico - 111 - (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-N- hidroxiacrilamida - 112- (Z)-2-Etóxi-3-[3'-(3-heptil-1 -metilureído)bifenil-4-il]-N- metoxiacrilamida - 113- Ácido (Z)-3-[3'-(3-Butil-1-metilureído)bifenil-4-il]- etoxiacrílico - 114- Ácido (Z)-2-Etóxi-3-(4-{6-[3-(4-metoxifenil)-1- etilureido]pirid-2-il}fenil)acrílico 115- Ácido (Z)-2-Etilamino-3-{3'-[1-metil-3-(3- fenilpropil)ureído]bifenil-4-il}acrílico.
10. COMPOSTOS, de acordo com uma das reivindicações 1 a -9, caracterizados pelo fato de serem como medicamentos.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de que compreende um dos compostos conforme descritos em uma das reivindicações 1 a 9, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a concentração de composto(s) conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 9 está entre 0,001% e 10% em peso em relação ao peso total da composição.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a concentração de composto(s) conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 9 está entre 0,01% e 1% em peso em relação ao peso total da composição.
14. COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, caracterizada pelo fato de que compreende, em um suporte fisiologicamente aceitável, pelo menos um dos compostos conforme descritos em uma das reivindicações 1 a 9.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a concentração de composto(s) conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 9 está entre 0,001% e 3% em peso em relação ao peso total da composição.
16. USO COSMÉTICO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme descrita nas reivindicações 14 e 15, caracterizado pelo fato de ser para higiene corporal ou capilar.
17. USO DE UM COMPOSTO, conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição para regular e/ou restaurar o metabolismo dos lipídios cutâneos.
18. USO DE UM COMPOSTO, conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição para tratar: - afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização referente à diferenciação e à proliferação celular, em particular para tratar a acne vulgar, comedoniana, polimorfas, acne rosácea, acne nodulocística, acne conglobata, acne senil e as acnes secundárias tais como acne solar, medicamentosa ou ocupacional; - ictioses, estados ictiosiformes, a doença de Darier, as queratodermia palmoplantar, leucoplasia e os estados leucosiformes, e líquen cutâneo ou mucoso (oral); - afecções dermatológicas com um componente imunoalérgico inflamatório, com ou sem distúrbio da proliferação celular, e em particular psoríase cutânea, mucosa ou ungueal, reumatismo psoríatico, atopia cutânea, como o eczema, atopia respiratória ou hipertrofia gengival; - proliferações dérmicas ou epidérmicas, quer benignas ou malignas, quer de origem viral ou não, especialmente verrugas vulgares, as verrugas planas e epidermodisplasia verruciforme, papilomatoses orais ou floridas, linfoma T; - proliferações que podem ser induzidas por radiação ultravioleta, especialmente epiteliomas baso e espinocelulares, - lesão pré-cancerosa cutânea, especialmente queratoacantomas; - as dermatoses imunes, especialmente Iupus eritematoso; - as doenças imunes bolhosas; - as doenças do colágeno, especialmente esclerodermia; - afecções dermatológicas ou gerais com componente imunológico; - distúrbios cutâneos causados pela exposição à radiação UV1 envelhecimento fotoinduzido ou cronológico da pele, pigmentações actínicas e queratoses, ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, especialmente xerose; - distúrbios da função sebácea, especialmente a hiperseborréia da acne, ou a seborréia simples ou dermatite seborréica; - distúrbios da cicatrização ou das estrias; - distúrbios da pigmentação, tais como hiperpigmentação, melasma, hipopigmentação ou vitiligo; - afecç ões do metabolismo dos lipidios, tais como obesidade, hiperlipidemina, ou diabetes não insulino dependente ou síndrome X; - afecções inflamatórias, tais como artrite; - estados cancerosos ou pré-cancerosos; - alopecia de várias origens, em particular a alopecia causada pela quimioterapia ou radiação; - distúrbios do sistema imunológico, tal como asma, diabetes mellitus tipo I, esclerose múltipla, ou outras disfunções seletivas do sistema imunológico; e - afecções do sistema cardiovascular, tais como arteriosclerose ou hipertensão.
19. PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS de fórmula (I) conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 9, iniciando com compostos de fórmula (8) abaixo: em que R2, R4, R5, R6, Ar1, Ar2 são como definidos para compostos de fórmula (I) e R' representa -NO2, -NR9G, -CH2-NR9G, com R9 como definido para os compostos de fórmula (I) e G é um grupo amina protetor ou um átomo de hidrogênio, caracterizado pelo fato de que, após redução do grupo nitro de (8) para um grupo amino ou depois de desproteger uma amina de (8), o processo compreende as seguintes etapas: a) adição a um isocianato ou a um tioisocianato, ou alternativamente uma reação com cloroformato de nitrofenila seguida por uma reação com uma amina para os compostos em que R1 representa -NHR9; ou adição a um haleto de ácido carboxílico ou a um haleto de ácido tiocarboxílico para os compostos para os quais R1 representa -CH2- NHR9; b) opcionalmente, uma reação de saponificação dos compostos obtida em a) na presença de hidróxido de sódio, por exemplo, em uma mistura de tetraidrofurano, metanol e água; c) opcionalmente, a reação dos compostos obtida em b) com cloreto de oxalila, seguida de uma reação com hidroxilamina ou a hidroxilamina O-substituída.
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