JP5352464B2 - Hcvns3プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)の新規大環状化合物および/または医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、化合物または医薬として許容されるこれらの塩もしくは水和物として(適宜)または医薬組成物成分として、他のHCV抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質もしくはワクチンと組み合わせるか否かを問わず、HCV(C型肝炎ウイルス)NS3(非構造3)プロテアーゼの阻害、HCV感染の1種または複数の症状の予防または治療に有用である。さらに特定すると、本発明は、式(I)の化合物および/または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくはプロドラッグに関する。
1)アリール、
2)C3−C8シクロアルキル;および
3)複素環系(ここで、可変部YおよびXへの結合箇所は、第1の炭素環原子および第2の炭素環原子を含む第1の原子対ならびに炭素環原子および窒素環原子を含む第2の原子対から独立して選択され、この複素環系は、
a)N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子環原子を有する5員または6員の飽和または不飽和単環、
b)N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子環原子を有する8員、9員または10員の飽和または不飽和二環および
c)N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子環原子を有する11員から15員の飽和または不飽和三環
からなる群から選択される。)
からなる群から選択され;
ここで、前記アリール、シクロアルキル環または複素環は、非置換であり、R5で一置換されており、R5から独立して選択される基で二置換されており、R5から独立して選択される基で三置換またはR5から独立して選択される基で四置換されており、ここで、安定なSまたはN複素環原子のいずれも、非置換でありまたはオキソで置換されており、前記複素環のR5置換は、1個または複数の複素環の炭素または窒素原子上に存在し;
R1は、CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、テトラゾリル、CONHP(O)R11R12またはP(O)R11R12であり;
R5は、H、ハロ、OR10、C1−C6アルキル、CN、CF3、SR10、SO2(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R7)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1−C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10およびCON(R10)2からなる群から選択される1個から4個の置換基で場合により置換されており;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R6は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1個から2個のW置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
Zは、非置換であるまたは−C1−6アルキルから独立して選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されているC3−9アルキレンであり、ここで、2個の置換基は、置換基原子および(1個または複数の)共有原子を含有するスピロまたは縮合環を場合により形成し;
Xは、
1)−C0−5アルキレン−X1−、
2)−C2−5アルケニレン−X1−、
3)−C2−5アルキニレン−X1−、
4)−C0−3アルキレン−X2−、
5)−C2−3アルケニレン−X2−、
6)−C2−3アルキニレン−X2−
(ここで、X1は、−O−、−NH−または−CH2−であり、X2は、−C(O)O−、−C(O)NR16−または−NR16C(O)O−であり、ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはC1−6アルキルで置換されている。)
からなる群から選択され;
Yは、
1)−C1−7アルキレン−Y1−、
2)−C2−7アルケニレン−Y1−、
3)−C2−7アルキニレン−Y1−
(ここで、Y1は、−OC(O)−、−NR17C(O)−、−C(O)−または−NHSO2−であり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはC1−6アルキルで置換されており、Yの隣接する任意の2個の炭素原子は、N、OおよびSからなる群から選択される0個から3個のヘテロ原子を含有するC3−6員環を場合により形成し、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖は、メチレン部分に代えて酸素原子を場合により含む。)
からなる群から選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1個から2個のW置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
各Wは、独立して、ハロ、OR10、C1−C6アルキル、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
R8は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)またはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から4個の置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R9は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C8アルキル)、C1−C8アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)またはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から4個の置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
またはR8およびR9は、これらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から8員の単環を形成し;
各R10は、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
各R11は、独立して、OR13、N(R10)−V−CO2R10、O−V−CO2R10、S−V−CO2R10、N(R10)(R13)、R14またはN(R10)SO2R6であり;
各R12は、独立して、OR13、N(R10)−V−CO2R10、O−V−CO2R10、S−V−CO2R10またはN(R10)(R13)であり;
またはR11およびR12は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になって、5員から7員の単環を形成し;
各Vは、独立して、CH(R15)またはC1−C4アルキレン−CH(R15)であり;
各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R14は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、C1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;
各R15は、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、C1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R16は、HまたはC1−4アルキルであり;
R17は、Yの別の炭素原子と一緒になって、1個の窒素および2−7個の炭素原子を含有する複素環を形成するC1−6アルキルまたはC1−6アルキレン部分である。]
−CH=CHCH2C(CH3)2CH2OC(O)−、−CH=CHCH2CH(CH3)CH2OC(O)−、−CH=CH(CH2)4OC(O)−、−(CH2)3C(CH3)2CH2OC(O)、−(CH2)3CH(CH3)CH2OC(O)−、−(CH2)6−8OC(O)−、−CH=CH(CH2)2C(CH3)2CH2OC(O)−、−CH=CH(CH2)2CH(CH3)CH2OC(O)−、−CH=CH(CH2)5C(O)−、−(CH2)4C(CH3)2CH2OC(O)−、−(CH2)4CH(CH3)CH2OC(O)−、−(CH2)7C(O)−、−CH=CH(CH2)3OC(O)−、−CH=CH(CH2)5OC(O)−、−CH=CH(CH2)3CH(CH3)CH2OC(O)−、−CH=CH(CH2)3C(CH3)2CH2OC(O)−、−CH=CH(CH2)6C(O)−、−(CH2)5C(CH3)2CH2OC(O)−、および−(CH2)5CH(CH3)CH2OC(O)−
からなる群から選択される。
(b)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤をさらに含む、(a)の医薬組成物。
(c)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(b)の医薬組成物。
(d)(i)式(I)の化合物および(ii)HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第2の治療剤(式(I)の化合物および第2の治療剤は、それぞれ、HCVNS3プロテアーゼを阻害するためにまたはHCVによる感染を治療もしくは予防するために有効な合剤量で使用される。)である医薬合剤。
(e)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(d)の合剤。
(f)対象に式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、HCVNS3プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法。
(g)対象に式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、HCVによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてHCVによる感染を予防または治療する方法。
(h)式(I)の化合物を、HCV抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1種の第2の治療剤の有効量と組み合わせて投与する、(g)の方法。
(i)HCV抗ウイルス剤が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、(h)の方法。
(j)対象に(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の合剤を投与することを含む、HCVNS3プロテアーゼの阻害が必要とされる対象においてHCVNS3プロテアーゼを阻害する方法。
(k)対象に(a)、(b)もしくは(c)の医薬組成物または(d)もしくは(e)の合剤を投与することを含む、HCVによる感染の予防または治療が必要とされる対象においてHCVによる感染を予防または治療する方法。
4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−メチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−ジメチルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−ビニル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−ヒドロキシメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−フルオロメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−メチル−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボン酸;4−アミノ−5−ブロモ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−クロロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−5−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2,4−ジアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−4−シクロプロピルアミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;2−アミノ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;4−アミノ−7−(2−C−エチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;2−アミノ−5−メチル−7−(2−C,2−O−ジメチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−2−C−メチル−β−D−アラビノフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−2−フルオロ−7−(2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−C−メチル−β−D−キシロフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(2,4−ジ−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;4−アミノ−7−(3−デオキシ−3−フルオロ−2−C−メチル−β−D−リボフラノシル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;および対応する5’−トリホスフェート;または医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;メチル({[(14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)アセテート;({[(14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−イル)カルボニル]アミノ}スルホニル)酢酸;14−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−メトキシ−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキサミド;3−クロロ−14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン11−カルボン酸;N’−(11−カルボキシ−14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−7−イル)−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミニウムビス(トリフルオロアセテート);14−シクロヘキシル−7,8−ジヒドロ−6H−インドロ[1,2−e][1,5]ベンゾオキサゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−メチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−メチル−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−メトキシ−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−7−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−7−オキソ−6−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキサミド;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボキサミド;14−シクロペンチル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;6−アリル−14−シクロヘキシル−3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロペンチル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;14−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5,6,7,8−テトラヒドロインドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾシン−11−カルボン酸;13−シクロヘキシル−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3’,2’:6,7][1,4]ジアゾシノ[1,8−a]インドール−10−カルボン酸;15−シクロヘキシル−6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2,6]ベンゾジアゾニン−12−カルボン酸;15−シクロヘキシル−8−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−インドロ[2,1−a][2,5]ベンゾジアゾニン−12−カルボン酸;13−シクロヘキシル−6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−インドロ[1,2−d][1,4]ベンゾジアゼピン−10−カルボン酸;および医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
IC50=Ki(1+[S]/KM) 式(1)
(式中、[S]は、反応における基質ペプチドの濃度であり、KMは、ミカエリス定数である。)を使用してIC50値から得る。P.Gallinariら、38 BIOCHEM.5620−5632頁(1999);P.Gallirariら、72 J.VIROL.6758−6769頁(1998);M.Talianiら、240 ANAL.BIOCHEM.60−67頁(1996)を参照のこと。
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブロシル 4−ブロモベンゼンスルホニル
塩化ブロシル 塩化4−ブロモベンゼンスルホニル
CH3CN アセトニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン(Diisoproylethylamine)
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAc 酢酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
MTBE メチルt−ブチルエーテル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
Pd/C 炭素上のパラジウム
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PhMe トルエン
PPh3 トリフェニルホスフィン
PPTS ピリジウムp−トルエンスルホネート
RT 室温
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’,−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
中間体B1:(2S)−2−{[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}ノン−8−エン酸
エチル(2S)−2−{[(ペント−4−エン−1−イルオキシ)カルボニル]アミノ}ノン−8−エノエート(0.96g、3.08mmol)のTHF(20mL)、EtOH(1mL)および1MのLiOH水溶液(21.58mL、21.58mmol)中溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液によりpH5に酸性化し、エーテル(3×100mL)により抽出した。合わせたエーテル層を水(100mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物(0.80g)を生じさせた。LRMS(ESI)m/z284.4[(M+H)+;C15H26NO4についての計算値:284.2]。
メチルN−ヘプト−6−エノイル−3−メチル−L−バリネート(1.40g、5.48mmol)のTHF(10mL)および1NのNaOH(10mL)中溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を1NのHClによりpH3に酸性化し、EtOAc(3×150mL)により抽出した。合わせた有機相を水(50mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物(1.12g)を生じさせた。LRMS(ESI)m/z242.3[(M+H)+;C13H24NO3についての計算値:242.2]。
LiOH(66mmol)を、エチル(2S)−2−({[(2,2−ジメチルペント−4−エン−1−イル)(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ノン−8−エノエート(2.35g、6.67mmol)のMeOH(20mL)、水(10mL)およびTHF(30mL)中溶液に添加した。反応混合物をRTで3時間攪拌し、次いで濃縮した。5%重硫酸カリウム溶液を添加し、混合物をEtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を生じさせた。LRMS(M+H)+=325.3。
中間体C1:メチル(4R)−4−[(7−メトキシ−2−フェニル−6−ビニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリネート塩酸塩
段階6からの生成物(10.4g、20.6mmol)のジオキサン(300mL)中溶液を0℃に冷却し、HClを溶液に通して20分間バブリングした。反応混合物をRTに加温し、さらに2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、Et2O(150mL)を添加し、混合物を1時間攪拌した。濾過により、表題化合物(9.0g)を黄色固体として生じさせ、表題化合物をさらに精製することなく使用した。LRMS(M+H)+計算値:405.2;実測値405.3。
メチル(4R)−4−[(2−エトキシ−7−メトキシ−6−ビニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリネート塩酸塩は、中間体C1の段階6および7のために記載されている手順により段階4に記載されている化合物から調製した。LCMS(M+H)+=373.2。
表題化合物は、中間体C1の段階5−7のために記載されている手順を使用して段階3の化合物から調製した。LRMS(M+H)+=406.1。
1−t−ブチル2−メチル(2S,4R)−4−[(7−メトキシ−3−ビニルキノリン−2−イル)オキシ]ピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(0.85g、1.98mmol)のジオキサン中の4MのHCl(10mL)中溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をさらに精製することなく使用した。LRMS(M+H−tBu)+=329.3。
(3R,6S,9R,11S,12Z,19S,26E)−N−(シクロプロピルスルホニル)−29−メトキシ−7,21,37−トリオキソ−33−フェニル−2,22−ジオキサ−5,8,20,32−テトラアザヘキサシクロ[26.6.2.13,6.15,19.09,11.031,35]オクタトリアコンタ−1(35),12,26,28,30,31,33,35−オクタエン−9−カルボキサミド
窒素を段階3からの生成物(0.62g、0.71mmol)の無水1,2−ジクロロエタン(150mL)中攪拌溶液に通して30分間バブリングした。Zhan触媒1B(0.052g、0.071mmol)を添加し、混合物を90℃で窒素下で3時間攪拌した。反応混合物をRTで冷却し、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィー(ヘキサン中10−100%EtOAc)にかけた。不純生成物を逆相HPLC[(0.15%TFA/水)中30から95%のCH3CN]により再精製し、次いで12gのシリカ(ヘキサン中75−100%EtOAc)に導通させて表題化合物(35mg)を生じさせた。1H NMR(CD3OD)δ8.65(s,1H)、8.06(d,J=8.1Hz,2H)、7.74(m,3H)、7.58(s,1H)、7.45(s,1H)、6.79(d,J=15.6Hz,1H)、6.38(m,1H)、5.82(s,1H)、5.71(q,J=8.8Hz,1H)、5.08(t,J=9.4Hz,1H)、4.96(d,J=12.0Hz,1H)、4.53(m,1H)、4.38(m,1H)、4.29(m,1H)、4.10(m,1H)、4.07(s,3H)、3.99(m,1H)、2.89(m,1H)、2.82(m,1H)、2.73(m,1H)、2.62(m,1H)、2.34(m,1H)、2.30(m,2H)、1.84(m,4H)、1.71(m,1H)、1.65−1.55(m,5H)、1.45(m,1H)、1.35(m,2H)、1.27(m,1H)、1.07(m,2H)、1.00(m,1H)ppm。LRMS(ESI)m/z812.6[(M+H)+;C43H50N5O9Sについての計算値:812.3]。
(3R,6S,9R,11R,19S)−N−(シクロプロピルスルホニル)−29−メトキシ−7,21,37−トリオキソ−33−フェニル−2,22−ジオキサ−5,8,20,32−テトラアザヘキサシクロ[26.6.2.13,6.15,19.09,11.031,35]オクタトリアコンタ−1(35),28,30,31,33,35−ヘキサエン−9−カルボキサミド
(3R,6S,9R,11S,12Z,19S,26E)−29−メトキシ−24,24−ジメチル−7,21,37−トリオキソ−33−フェニル−2,22−ジオキサ−5,8,20,32−テトラアザヘキサシクロ[26.6.2.13,6.15,19.09,11.031,35]オクタトリアコンタ−1(35),12,26,28,30,31,33,35−オクタエン−9−カルボン酸
段階4からの生成物(375mg、0.49mmol)のTHF(5mL)、EtOH(1mL)および1MのLiOH水溶液(4.90mL)中溶液を、RTで2時間攪拌した。反応溶液を1MのHCl水溶液によりpH5に酸性化し、EtOAc(3×100mL)により抽出した。合わせたEtOAc層を水(50mL)、ブライン(30mL)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して実施例3(312mg)を生じさせた。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H)、8.56(s,1H)、8.06(d,J=5.6Hz,2H)、7.74(m,3H)、7.67(s,1H)、7.49(s,1H)、6.79(d,J=16.4Hz,1H)、6.63(m,1H)、5.88(s,1H)、5.63(q,J=9.2Hz,1H)、5.32(t,J=9.5Hz,1H)、5.07(d,J=11.7Hz,1H)、4.55(d,J=11.0Hz,1H)、4.41(m,2H)、4.11(s,3H)、4.08(m,1H)、2.75(m,1H)、2.68(m,1H)、2.52(m,1H)、2.36(m,1H)、2.29(q,J=9.4Hz,1H)、2.04(m,1H)、1.96(m,1H)、1.86(m,1H)、1.64−1.50(m,5H)、1.40(m,1H)、1.29(m,1H)、1.14(s,3H)、0.88(s,1H)ppm;LRMS(ESI)m/z737.5[(M+H)+;C42H49N4O8についての計算値:737.4]。
(3R,6S,9R,11S,12Z,19S,26E)−N−(シクロプロピルスルホニル)−29−メトキシ−24,24−ジメチル−7,21,37−トリオキソ−33−フェニル−2,22−ジオキサ−5,8,20,32−テトラアザヘキサシクロ[26.6.2.13,6.15,19.09,11.031,35]オクタトリアコンタ−1(35),12,26,28,30,31,33,35−オクタエン−9−カルボキサミド
(3R,6S,9R,11R,19S)−N−(シクロプロピルスルホニル)−29−メトキシ−24,24−ジメチル−7,21,37−トリオキソ−33−フェニル−2,22−ジオキサ−5,8,20,32−テトラアザヘキサシクロ[26.6.2.13,6.15,19.09,11.031,35]オクタトリアコンタ−1(35),28,30,31,33,35−ヘキサエン−9−カルボキサミド
(3R,6S,9R,11S,12Z,19S,26E)−N−(シクロプロピルスルホニル)−29−メトキシ−24,24−ジメチル−7,21,37−トリオキソ−2,22−ジオキサ−5,8,20,34−テトラアザヘキサシクロ[26.6.2.13,6.15,19.09,11.031,35]オクタトリアコンタ−1(35),12,26,28,30,31,33,35−オクタエン−9−カルボキサミド
段階9からの生成物(88mg、0.133mmol)のTHF(5mL)中溶液に、CDI(27.0mg、0.166mmol)を添加した。反応混合物を40℃で5時間攪拌した。シクロプロパンスルホンアミド(24.2mg、0.20mmol)およびDBU(0.04mL、0.266mmol)を添加し、反応混合物を40℃で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC上で精製し、(0.15%TFA/水)中30%から95%のCH3CNにより溶出させた。次いで、濃縮した生成物をシリカゲルに導通させ、ヘキサン中75から100%のEtOAcにより溶出させ、上述の生成物(63mg)を生じさせた。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H)、7.82(d,J=5.9Hz,1H)、7.22(d,J=5.4Hz,1H)、7.15(s,1H)、6.74(d,J=16.4Hz,1H)、6.42(m,1H)、5.73(s,1H)、5.69(q,J=8.5Hz,1H)、5.07(t,J=9.9Hz,1H)、4.90(m,2H)、4.77(s,1H)、4.53(d,J=10.5Hz,1H)、4.46(d,J=9.0Hz,1H)、4.39(t,J=8.2Hz,1H)、4.00(m,1H)、3.97(s,3H)、3.23(s,2H)、2.88(s,1H)、2.74(m,1H)、2.40−2.27(m,3H)、1.99(m,2H)、1.82(s,1H)、1.67(m,1H)、1.60−1.52(m,5H)、1.42−1.29(m,5H)、1.12(s,3H)、1.08(m,1H)、1.00(m,1H)、0.90(m,1H)、0.86(s,3H)ppm;LRMS(ESI)m/z764.4[(M+H)+;C39H50N5O9Sについての計算値:764.3]。
(3R,20R,24R,28S,34Z,36S,38R,41S)−N−(シクロプロピルスルホニル)−26,40,42−トリオキソ−4,25−ジオキサ−1,13,27,39−テトラアザヘプタシクロ[26.13.1.13,41.05,14.07,12.020,24.036,38]トリテトラコンタ−5,7,9,11,13,34−ヘキサエン−38−カルボキサミド
段階6からの化合物(26mg、0.034mmol)のEtOH(20mL)中0℃溶液に、BiCl3(154mg、0.487mmol)を添加し、次いでNaBH4(363mg、9.61mmol)を添加した。次いで、混合物を40℃に15分間加温した。次いで、黒色固体を濾別し、EtOHにより洗浄した。次いで、1NのHClを添加して混合物を0℃でクエンチさせ;次いでEtOHを真空中で除去し;pHを約4に調節した。次いで、混合物をEtOAc(2×)により抽出し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗製物質をもたらし、粗製物質を0−100%CH3CN/0.15%トリフルオロ酢酸水溶液勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物をもたらした。1H NMR(500MHz)(CD3OD)δ8.99(s,1H)、8.56(s,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(app.t,J=7.2Hz,1H)、7.83(app.t,J=7.6Hz,1H)、5.68(q,J=10.0Hz,1H)、5.61(app.t,J=3.2Hz,1H)、5.05(app.t,J=8.8Hz,1H)、4.95−4.47(m,2H)、4.51(dd,J=10.2Hz,6.8Hz,1H)、4.30(d,J=10.4Hz,1H)、4.14(dd,J=11.8Hz,3.6Hz,1H)、3.17(m,2H)、2.85(m,1H)、2.65(m,2H)、2.53(m,1H)、2.45(q,J=8.4Hz,1H)、2.0−1.8(m,5H)、1.8−1.2(m,21H)、1.2−0.9(m,4H)。LRMS ESI+(M+H)776.1、C41H54N5O8Sについての計算値:776.3。
(3R,20R,24R,28S,34Z,36S,38R,41S)−N−(シクロプロピルスルホニル)−26,40,42−トリオキソ−4,25−ジオキサ−1,6,13,27,39−ペンタアザヘプタシクロ[26.13.1.13,41.05,14.07,12.020,24.036,38]トリテトラコンタ−5,7,9,11,13,34−ヘキサエン−38−カルボキサミド
Claims (11)
- 式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくはプロドラッグ。
1)アリール、
2)C3−C8シクロアルキル;および
3)複素環系(ここで、可変部YおよびXへの結合箇所は、第1の炭素環原子および第
2の炭素環原子を含む第1の原子対ならびに炭素環原子および窒素環原子を含む第2の原
子対から独立して選択され、この複素環系は、
a)N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子環原
子を有する5員または6員の飽和または不飽和単環、
b)N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子環原
子を有する8員、9員または10員の飽和または不飽和二環および
c)N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原
子環原子を有する11員から15員の飽和または不飽和三環
からなる群から選択される。)
からなる群から選択され;
ここで、前記アリール、シクロアルキル環または複素環は、非置換であり、R5で一置
換されており、R5から独立して選択される基で二置換されており、R5から独立して選
択される基で三置換またはR5から独立して選択される基で四置換されており、ここで、
安定なSまたはN複素環原子のいずれも、非置換でありまたはオキソで置換されており、
前記複素環のR5置換は、1個または複数の複素環の炭素または窒素原子上に存在し;
R1は、CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、テ
トラゾリル、CONHP(O)R11R12またはP(O)R11R12であり;
R5は、H、ハロ、OR10、C1−C6アルキル、CN、CF3、SR10、SO2
(C1−C6アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C
1−C6ハロアルキル、N(R7)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
であり;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の
炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または
3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭
素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個ま
たは4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここ
で、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキ
シ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1
−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアル
キル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロア
ルコキシ、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6
、SO2N(R6)2、S(O)(C1−C6アルキル)、NHCOOR6、NHCOR
6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10およびCON(R10)2からな
る群から選択される1個から4個の置換基で場合により置換されており;ここで、前記シ
クロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣
接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個か
ら3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R6は、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキル
(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(C1
−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リールまたはヘテロシクリルは、1個から2個のW置換基で場合により置換されており;
ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは
、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される
1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、各ヘテロ
シクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから
選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または
不飽和非芳香族環であり;
Zは、非置換であるまたは−C1−6アルキルから独立して選択される1個、2個もし
くは3個の置換基で置換されているC3−9アルキレンであり、ここで、2個の置換基は
、置換基原子および(1個または複数の)共有原子を含有するスピロまたは縮合環を場合
により形成し;
Xは、
1)−C0−5アルキレン−X1−、
2)−C2−5アルケニレン−X1−、
3)−C2−5アルキニレン−X1−、
4)−C0−3アルキレン−X2−、
5)−C2−3アルケニレン−X2−、
6)−C2−3アルキニレン−X2−
(ここで、X1は、−O−、−NH−または−CH2−であり、X2は、−C(O)O
−、−C(O)NR16−または−NR16C(O)O−であり、ここで、アルキレン、
アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはC1−6アルキルで置換されて
いる。)
からなる群から選択され;
Yは、
1)−C1−7アルキレン−Y1−、
2)−C2−7アルケニレン−Y1−、
3)−C2−7アルキニレン−Y1−
(ここで、Y1は、−OC(O)−、−NR17C(O)−、−C(O)−または−N
HSO2−であり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありま
たはC1−6アルキルで置換されており、Yの隣接する任意の2個の炭素原子は、N、O
およびSからなる群から選択される0個から3個のヘテロ原子を含有するC3−6員環を
場合により形成し、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖は、メチレン部分
に代えて酸素原子を場合により含む。)
からなる群から選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C3−C
6シクロアルキル(C1−C5)アルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、ヘテロシクリルまたはヘテ
ロシクリル(C1−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1個から2個のW置換基で場合により
置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各
ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、Oおよび
Sから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環
であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N
、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から
7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
各Wは、独立して、ハロ、OR10、C1−C6アルキル、CN、CF3、NO2、S
R10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R
10、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、C3−C8シ
クロアルキル、C3−C8シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、N(R10)2
、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、ハロ(C1−C6アルコキシ)
、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR1
0、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、アリールは、フェ
ニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合してい
る、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員また
は6員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している
、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員
から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
R8は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル
(C1−C8アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール
、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)またはヘテロシクリル(C1
−C8アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リールまたはヘテロシクリルは、アリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR1
0、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、
C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3
、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R
6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R
10およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から4個の置換基で場
合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルで
あり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、
OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の
芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合して
いる、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する
5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シク
ロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基
は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子
を含有する3員から6員環を形成し;
R9は、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキル
(C1−C8アルキル)、C1−C8アルコキシ、C3−C8シクロアルコキシ、アリー
ル、アリール(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリー
ル(C1−C4アルキル)またはヘテロシクリル(C1−C8アルキル)であり、ここで
、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロア
リールまたはヘテロシクリルは、アリール、C3−C8シクロアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロシクリル、C1−C6アルキル、ハロ(C1−C6アルコキシ)、ハロ、OR1
0、SR10、N(R10)2、N(C1−C6アルキル)O(C1−C6アルキル)、
C1−C6アルキル、C(O)R10、C1−C6ハロアルキル、NO2、CN、CF3
、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R
6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R
10およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から4個の置換基で場
合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルで
あり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、
OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の
芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合して
いる、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する
5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シク
ロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基
は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子
を含有する3員から6員環を形成し;
またはR8およびR9は、これらが合している窒素原子と場合により一緒になって、
N、OおよびSから選択される0個から2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から8員
の単環を形成し;
各R10は、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
各R11は、独立して、OR13、N(R10)−V−CO2R10、O−V−CO2
R10、S−V−CO2R10、N(R10)(R13)、R14またはN(R10)S
O2R6であり;
各R12は、独立して、OR13、N(R10)−V−CO2R10、O−V−CO2
R10、S−V−CO2R10またはN(R10)(R13)であり;
またはR11およびR12は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になっ
て、5員から7員の単環を形成し;
各Vは、独立して、CH(R15)またはC1−C4アルキレン−CH(R15)であ
り;
各R13は、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ルは、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−
C8シクロアルキル(C1−C4アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−
C4アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−C4アルキル)、C1−C6
アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10、N(R10
)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O
)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6
、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10およびC(O)N(R10)2からな
る群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;ここで、各アリ
ールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立して、環
の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個また
は3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独
立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個
、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族
環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、Oおよ
びSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R14は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、アリールまたはヘテロアリー
ルであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独
立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個
、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ここで、前記
アリールまたはヘテロアリールは、C1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC
(O)R6、OR10、SR10、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、C
F3、SO2(C1−C6アルキル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO
2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO
2R10およびC(O)N(R10)2からなる群から選択される1個から2個の置換基
で場合により置換されており;
各R15は、独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アル
キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは
、C1−C6アルキル、ハロ、OC(O)OR6、OC(O)R6、OR10、SR10
、N(R10)2、C(O)R10、NO2、CN、CF3、SO2(C1−C6アルキ
ル)、S(O)(C1−C6アルキル)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、N
HCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10およびC(O)N(R1
0)2からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;こ
こで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、
独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1
個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシ
クリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選
択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不
飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘ
テロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって
、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を
形成し;
R16は、HまたはC1−4アルキルであり;
R17は、Yの別の炭素原子と一緒になって、1個の窒素および2−7個の炭素原子を
含有する複素環を形成するC1−6アルキルまたはC1−6アルキレン部分である。] - Xが、−C0−5アルキレン−O−または−C0−3アルキレン−C(O)O−である
、請求項1に記載の化合物。 - Xが、−O−または−C(O)O−である、請求項2に記載の化合物。
- Yが、−C1−7アルキレン−Y1−または−C2−7アルケニレン−Y1−であり、
ここで、Y1は、−OC(O)−または−C(O)−であり、各アルキレン、アルケニレ
ンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはC1−2アルキルで置換されている、請求
項1に記載の化合物。 - Yが、−CH=CHCH2C(CH3)2CH2OC(O)−、−CH=CHCH2C
H(CH3)CH2OC(O)−、−CH=CH(CH2)4OC(O)−、−(CH2
)3C(CH3)2CH2OC(O)、−(CH2)3CH(CH3)CH2OC(O)
−、−(CH2)6−8OC(O)−、−CH=CH(CH2)2C(CH3)2CH2
OC(O)−、−CH−=−CH(CH2)2CH(CH3)CH2OC(O)−、−C
H=CH(CH2)5C(O)−、−(CH2)4C(CH3)2CH2OC(O)−、
−(CH2)4CH(CH3)CH2OC(O)−、−(CH2)7C(O)−、−CH
=CH(CH2)3OC(O)−、−CH=CH(CH2)5OC(O)−、−CH=C
H(CH2)3CH(CH3)CH2OC(O)−、−CH=CH(CH2)3C(CH
3)2CH2OC(O)−、−CH=CH(CH2)6C(O)−、−(CH2)5C(
CH3)2CH2OC(O)−、および−(CH2)5CH(CH3)CH2OC(O)
−からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - Zが−(CH2)3−である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、H、−OC1−6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、pおよび
qが1である、請求項7に記載の化合物。 - 式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩もしくは水和物。
1)アリール、
2)C 3 −C 8 シクロアルキル;および
3)複素環系(ここで、可変部YおよびXへの結合箇所は、第1の炭素環原子および第
2の炭素環原子を含む第1の原子対ならびに炭素環原子および窒素環原子を含む第2の原
子対から独立して選択され、この複素環系は、
a)N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子環原
子を有する5員または6員の飽和または不飽和単環、
b)N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子環原
子を有する8員、9員または10員の飽和または不飽和二環および
c)N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原
子環原子を有する11員から15員の飽和または不飽和三環
からなる群から選択される。)
からなる群から選択され;
ここで、前記アリール、シクロアルキル環または複素環は、非置換であり、R 5 で一置
換されており、R 5 から独立して選択される基で二置換されており、R 5 から独立して選
択される基で三置換またはR 5 から独立して選択される基で四置換されており、ここで、
安定なSまたはN複素環原子のいずれも、非置換でありまたはオキソで置換されており、
前記複素環のR 5 置換は、1個または複数の複素環の炭素または窒素原子上に存在し;
R 1 は、CO 2 R 10 、CONR 10 SO 2 R 6 、CONR 10 SO 2 NR 8 R 9 、テ
トラゾリル、CONHP(O)R 11 R 12 またはP(O)R 11 R 12 であり;
R 5 は、H、ハロ、OR 10 、C 1 −C 6 アルキル、CN、CF 3 、SR 10 、SO 2
(C 1 −C 6 アルキル)、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 3 −C 8 シクロアルコキシ、C
1 −C 6 ハロアルキル、N(R 7 ) 2 、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル
であり;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の
炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個または
3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭
素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個ま
たは4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここ
で、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキ
シ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、OR 10 、SR 10 、N(R 7 ) 2 、N(C 1
−C 6 アルキル)O(C 1 −C 6 アルキル)、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 ハロアル
キル、ハロ(C 1 −C 6 アルコキシ)、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 3 −C 6 シクロア
ルコキシ、NO 2 、CN、CF 3 、SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、NR 10 SO 2 R 6
、SO 2 N(R 6 ) 2 、S(O)(C 1 −C 6 アルキル)、NHCOOR 6 、NHCOR
6 、NHCONHR 6 、CO 2 R 10 、C(O)R 10 およびCON(R 10 ) 2 からな
る群から選択される1個から4個の置換基で場合により置換されており;ここで、前記シ
クロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣
接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個か
ら3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R 6 は、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル
(C 1 −C 5 )アルキル、アリール、アリール(C 1 −C 4 )アルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリール(C 1 −C 4 アルキル)、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(C 1
−C 8 アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リールまたはヘテロシクリルは、1個から2個のW置換基で場合により置換されており;
ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは
、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される
1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、各ヘテロ
シクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから
選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または
不飽和非芳香族環であり;
Zは、非置換であるまたは−C 1−6 アルキルから独立して選択される1個、2個もし
くは3個の置換基で置換されているC 3−9 アルキレンであり、ここで、2個の置換基は
、置換基原子および(1個または複数の)共有原子を含有するスピロまたは縮合環を場合
により形成し;
Xは、
1)−C 0−5 アルキレン−X 1 −、
2)−C 2−5 アルケニレン−X 1 −、
3)−C 2−5 アルキニレン−X 1 −、
4)−C 0−3 アルキレン−X 2 −、
5)−C 2−3 アルケニレン−X 2 −、
6)−C 2−3 アルキニレン−X 2 −
(ここで、X 1 は、−O−、−NH−または−CH 2 −であり、X 2 は、−C(O)O
−、−C(O)NR 16 −または−NR 16 C(O)O−であり、ここで、アルキレン、
アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありまたはC 1−6 アルキルで置換されて
いる。)
からなる群から選択され;
Yは、
1)−C 1−7 アルキレン−Y 1 −、
2)−C 2−7 アルケニレン−Y 1 −、
3)−C 2−7 アルキニレン−Y 1 −
(ここで、Y 1 は、−OC(O)−、−NR 17 C(O)−、−C(O)−または−N
HSO 2 −であり、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換でありま
たはC 1−6 アルキルで置換されており、Yの隣接する任意の2個の炭素原子は、N、O
およびSからなる群から選択される0個から3個のヘテロ原子を含有するC 3−6 員環を
場合により形成し、各アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖は、メチレン部分
に代えて酸素原子を場合により含む。)
からなる群から選択され;
各R 7 は、独立して、H、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、C 3 −C
6 シクロアルキル(C 1 −C 5 )アルキル、アリール、アリール(C 1 −C 4 )アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 −C 4 アルキル)、ヘテロシクリルまたはヘテ
ロシクリル(C 1 −C 8 アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、1個から2個のW置換基で場合により
置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり、各
ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、Oおよび
Sから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環
であり、各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N
、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から
7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
各Wは、独立して、ハロ、OR 10 、C 1 −C 6 アルキル、CN、CF 3 、NO 2 、S
R 10 、CO 2 R 10 、CON(R 10 ) 2 、C(O)R 10 、N(R 10 )C(O)R
10 、SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、S(O)(C 1 −C 6 アルキル)、C 3 −C 8 シ
クロアルキル、C 3 −C 8 シクロアルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルキル、N(R 10 ) 2
、N(C 1 −C 6 アルキル)O(C 1 −C 6 アルキル)、ハロ(C 1 −C 6 アルコキシ)
、NR 10 SO 2 R 10 、SO 2 N(R 10 ) 2 、NHCOOR 10 、NHCONHR 1
0 、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、アリールは、フェ
ニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環の炭素または窒素を介して結合してい
る、N、OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員また
は6員の芳香族環であり、ヘテロシクリルは、環の炭素または窒素を介して結合している
、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員
から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;
R 8 は、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル
(C 1 −C 8 アルキル)、アリール、アリール(C 1 −C 4 アルキル)、ヘテロアリール
、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C 1 −C 4 アルキル)またはヘテロシクリル(C 1
−C 8 アルキル)であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リールまたはヘテロシクリルは、アリール、C 3 −C 8 シクロアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロシクリル、C 1 −C 6 アルキル、ハロ(C 1 −C 6 アルコキシ)、ハロ、OR 1
0 、SR 10 、N(R 10 ) 2 、N(C 1 −C 6 アルキル)O(C 1 −C 6 アルキル)、
C 1 −C 6 アルキル、C(O)R 10 、C 1 −C 6 ハロアルキル、NO 2 、CN、CF 3
、SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、S(O)(C 1 −C 6 アルキル)、NR 10 SO 2 R
6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、NHCOOR 6 、NHCOR 6 、NHCONHR 6 、CO 2 R
10 およびC(O)N(R 10 ) 2 からなる群から選択される1個から4個の置換基で場
合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルで
あり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、
OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の
芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合して
いる、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する
5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シク
ロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基
は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子
を含有する3員から6員環を形成し;
R 9 は、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 3 −C 8 シクロアルキル
(C 1 −C 8 アルキル)、C 1 −C 8 アルコキシ、C 3 −C 8 シクロアルコキシ、アリー
ル、アリール(C 1 −C 4 アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリー
ル(C 1 −C 4 アルキル)またはヘテロシクリル(C 1 −C 8 アルキル)であり、ここで
、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロア
リールまたはヘテロシクリルは、アリール、C 3 −C 8 シクロアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロシクリル、C 1 −C 6 アルキル、ハロ(C 1 −C 6 アルコキシ)、ハロ、OR 1
0 、SR 10 、N(R 10 ) 2 、N(C 1 −C 6 アルキル)O(C 1 −C 6 アルキル)、
C 1 −C 6 アルキル、C(O)R 10 、C 1 −C 6 ハロアルキル、NO 2 、CN、CF 3
、SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、S(O)(C 1 −C 6 アルキル)、NR 10 SO 2 R
6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、NHCOOR 6 、NHCOR 6 、NHCONHR 6 、CO 2 R
10 およびC(O)N(R 10 ) 2 からなる群から選択される1個から4個の置換基で場
合により置換されており;ここで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルで
あり;各ヘテロアリールは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、
OおよびSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の
芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合して
いる、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する
5員から7員の飽和または不飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シク
ロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基
は、場合により一緒になって、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子
を含有する3員から6員環を形成し;
またはR 8 およびR 9 は、これらが合している窒素原子と場合により一緒になって、
N、OおよびSから選択される0個から2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から8員
の単環を形成し;
各R 10 は、独立して、HまたはC 1 −C 6 アルキルであり;
各R 11 は、独立して、OR 13 、N(R 10 )−V−CO 2 R 10 、O−V−CO 2
R 10 、S−V−CO 2 R 10 、N(R 10 )(R 13 )、R 14 またはN(R 10 )S
O 2 R 6 であり;
各R 12 は、独立して、OR 13 、N(R 10 )−V−CO 2 R 10 、O−V−CO 2
R 10 、S−V−CO 2 R 10 またはN(R 10 )(R 13 )であり;
またはR 11 およびR 12 は、これらが結合しているリン原子と場合により一緒になっ
て、5員から7員の単環を形成し;
各Vは、独立して、CH(R 15 )またはC 1 −C 4 アルキレン−CH(R 15 )であ
り;
各R 13 は、独立して、H、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 3 −C 8
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ルは、アリール、アリール(C 1 −C 4 アルキル)、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 3 −
C 8 シクロアルキル(C 1 −C 4 アルキル)、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C 1 −
C 4 アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C 1 −C 4 アルキル)、C 1 −C 6
アルキル、ハロ、OC(O)OR 6 、OC(O)R 6 、OR 10 、SR 10 、N(R 10
) 2 、C(O)R 10 、NO 2 、CN、CF 3 、SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、S(O
)(C 1 −C 6 アルキル)、NR 10 SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、NHCOOR 6
、NHCOR 6 、NHCONHR 6 、CO 2 R 10 およびC(O)N(R 10 ) 2 からな
る群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;ここで、各アリ
ールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立して、環
の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個、2個また
は3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシクリルは、独
立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個
、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不飽和非芳香族
環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、Oおよ
びSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を形成し;
R 14 は、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、アリールまたはヘテロアリー
ルであり、ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、独
立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1個
、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり、ここで、前記
アリールまたはヘテロアリールは、C 1 −C 6 アルキル、ハロ、OC(O)OR 6 、OC
(O)R 6 、OR 10 、SR 10 、N(R 10 ) 2 、C(O)R 10 、NO 2 、CN、C
F 3 、SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、S(O)(C 1 −C 6 アルキル)、NR 10 SO
2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、NHCOOR 6 、NHCOR 6 、NHCONHR 6 、CO
2 R 10 およびC(O)N(R 10 ) 2 からなる群から選択される1個から2個の置換基
で場合により置換されており;
各R 15 は、独立して、C 1 −C 6 アルキル、C 2 −C 6 アルケニル、C 3 −C 8 シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アル
キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは
、C 1 −C 6 アルキル、ハロ、OC(O)OR 6 、OC(O)R 6 、OR 10 、SR 10
、N(R 10 ) 2 、C(O)R 10 、NO 2 、CN、CF 3 、SO 2 (C 1 −C 6 アルキ
ル)、S(O)(C 1 −C 6 アルキル)、NR 10 SO 2 R 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、N
HCOOR 6 、NHCOR 6 、NHCONHR 6 、CO 2 R 10 およびC(O)N(R 1
0 ) 2 からなる群から選択される1個から2個の置換基で場合により置換されており;こ
こで、各アリールは、独立して、フェニルまたはナフチルであり;各ヘテロアリールは、
独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選択される1
個、2個または3個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環であり;各ヘテロシ
クリルは、独立して、環の炭素または窒素を介して結合している、N、OおよびSから選
択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する5員から7員の飽和または不
飽和非芳香族環であり;ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘ
テロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって
、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する3員から6員環を
形成し;
R 16 は、HまたはC 1−4 アルキルであり;
R 17 は、Yの別の炭素原子と一緒になって、1個の窒素および2−7個の炭素原子を
含有する複素環を形成するC 1−6 アルキルまたはC 1−6 アルキレン部分である。]
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