JP5337868B2 - 血管新生ペプチド - Google Patents
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Description
前記X1は、セリンまたはスレオニンであり;
X2は、リシン、アルギニン、またはイソロイシンであり;
X3は、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アルギニン、またはヒスチジンである。
(1)おそらくプロテアーゼおよびグリコシダーゼにより媒介されて、内皮細胞および周辺細胞外基質(ECM)の間の接着が変化し、それにより微細血管の内皮細胞を囲む基底膜が破壊され、その結果内皮細胞が化学走性因子の方向に細胞質芽(cytoplasmic buds)を拡張することができる;
(2)血管新生化されるべき組織に向かって内皮細胞が移動する「化学走性過程」がある;そして
(3)「有糸***誘発過程」(例えば、新たな管のために追加の細胞を提供するための内皮細胞の増殖)がある。これらそれぞれの血管新生活動は、試験管内の内皮細胞培養を活用して独立的に測定できる。
ポリペプチドの特性を向上または変化させるために、アミノ酸工学が使用されてもよい。新規な突然変異ポリペプチドを作るために、単一または多重アミノ酸置換、欠失、付加、または融合蛋白質を含む、当該分野で熟練した技術を有する者に知られた組み換えDNA技術が使用できる。特に短いペプチドにおいて、類似する突然変異ポリペプチドが化学的合成によっても製造できる。このように修飾されたポリペプチドは、例えば、増加した/減少した活性または増加した/減少した安定性を示しうる。また、これらは少なくとも一定の精製および保管条件下で、対応する天然ポリペプチドに比べて高収率で精製され得、また、より優れた溶解度を示しうる。
本発明の態様で使用されるペプチドもまた修飾されてもよい。例えば、前記ペプチドは、ペプチドで通常見られない置換基を有してもよく、またペプチドで通常見られるが通常とは異なったペプチドの領域に置換基が導入されてもよい。本発明の態様で使用されるペプチドは、例えば、アセチル化、アシル化、またはアミノ化されてもよい。前記ペプチドを修飾するために該ペプチドに含まれ得る置換基は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、芳香族、エーテル、エステル、非置換もしくは置換されたアミン、アミド、ハロゲン、または非置換もしくは置換されたスルホニル、または5もしくは6員環の脂肪族もしくは芳香族環を含むが、これに制限されない。「SFKLRYペプチド類似体」は、SFKLRYペプチドと類似する化合物である。SFKLRYペプチド類似体は、ペプチド模倣体(peptidomimetics)、ペプチド、修飾ペプチド、および誘導体化されたペプチドでありうる。
本明細書で使用される「担体」は、細胞または哺乳動物が適用される用量および濃度でこれらにさらされたときに無毒である、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定化剤を含む。前記薬学的に許容可能な担体は、たいていpH緩衝水溶液である。薬学的に許容可能な担体の例は、これに限定されるわけではないが、燐酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのような蛋白質;ポリビニルピロリドンのような親水性重合体;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンのようなアミノ酸;単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAのようなキレート剤;マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール;ナトリウムのような塩形成カウンターイオン;および/またはTWEENTR、ポリエチレングリコール(PEG)、およびPLURONICSTRのような非イオン性界面活性剤を含む。
本明細書に使用される「化粧用として許容可能な」は、記載された成分が過度な毒性、非適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応などなしに組織(例えば、皮膚または毛髪)と接触して使用するのに適することを意味する。
FPRLl拮抗剤(Antagonist)ペプチドの特性評価のための物質および方法
1.1.物質
フラ−2(Fura−2)ペンタアセトキシメチルエステル(Fura−2−AM)およびl,2−ビス(2−アミノフェノキシ)エタン−N,N,N’,N’−テトラアセトキシメチルエステル(BAPTA−AM)は、Molecular Probes(Eugene、OR)から、百日咳毒素(PTX)、U73122およびU73433はCalbiochem(San Diego、CA)から、マトリゲルは、Becton Dickinson(Bedford、MA)から、組み換えヒトVEGFおよび抗−VEGF中和抗体は、R&D systems(Minneapolis、MN)から購入した。ペプチドは、Peptron Inc.(韓国)により合成された。PS−SPCLsは、以前S.H.Baek,et al.,J Biol Chem 271(1996)、pp.8170〜8175;R.A.Houghten,et al.,Nature 354(1991)、pp.84〜86)に記載されたようにして、浦項工科大学(韓国)ペプチドライブラリー支援施設で準備した。
MS−1細胞およびB16Flマウスメラノーマ細胞を、10%FBSを含んでいるDMEM内で、37℃、95%の空気および5%のCO2が供給された加湿インキュベータで成長させた。HUVECsは、以前E.A.Jaffe,et al.,J Clin Invest 52(1973)、pp.2745〜2756)に記載されたようにして、新鮮なヒト臍帯からコラゲナーゼ消化により調製し、20%FBS含有M199培地で維持した。本研究に使用した全てのHUVECsは5継代(passage)以下である。ヒトの通常の繊維芽細胞は、American Type Culture Collection(ATCC)から購入した。前記細胞は、10%FBSおよび1%抗生物質を含有しているDMEM内で、37℃、5%CO2の加湿雰囲気で培養した。その後前記細胞は、2日または3日毎に新鮮な培地に交換した後、0.05%トリプシン−0.53mMのEDTAで継代培養した。
細胞を4μM Fura−2AMおよび250μM スルフィンピラゾンと共に無血清DMEM培地内で、継続して撹拌しながら30分間37℃で培養した。その後、前記細胞をロッケ溶液(M.Faehling,et al.,FASEB J 16(2002)、pp.1805〜1807)で洗浄し、2x106cells/mLになるように希釈した。分量50μLの細胞懸濁液を96−ウェルプレートのそれぞれのウェルに添加し、ペプチドの添加後340および380nmの二重励起波長と500nmの放出波長で、蛍光比の変化を測定した。ペプチドプールの添加後プレートを直ちに測定し、その結果、ペプチド添加とFLEXstation(Molecular Devices)による検出との間の時間遅延はほぼ5秒であった。全てのサンプルが同等の条件にさらされたことを保証するために、陰性および陽性対照をテストサンプルと同時に測定した。Grynkiewicz et al., J BiolChem 260(1985)、pp.3440〜3450に従って、[Ca2+]iについての蛍光比の較正を行った。
HUVECsを24−ウェル培養皿に2x104細胞/ウェルの密度でまいて、一晩付着させた。12時間の血清除去後、前記細胞を指定の濃度のSFKLRY−NH2(配列番号2)で、またはそれなしで48時間処理した。細胞をアッセイ前に4時間[3H]−チミジン(25mCi/mmol;Amersham、Aylesbury、英国)で標識した(M.Guidoboni,et al., Cancer Res 65(2005)、pp.587〜595)。取り込まれなかった[3H]−チミジンは10%トリクロロ酢酸で洗浄して除去し、その後取り込まれた[3H]−チミジンを、0.2MのNaOHおよび0.1%のSDSで、37℃で1時間抽出した。細胞内放射能は、液体シンチレーションカウンター(Beckman Instruments、Fullerton、CA)で計数した。
以前M.S.Lee,et al., J Immunol 177(2006)、pp.5585〜5594に記載されたようにして、HUVECsを、予め重合されたマトリゲル層上に、VEGF中和抗体の存在または非存在下で、SFKLRY−NH2(配列番号2)、その組み換え配列FYSRLK−NH2、S1PまたはVEGFと共にまいた。24時間培養後、細胞形態変化を位相差顕微鏡を通して観察し撮影した。毛細血管網の形成を測定するために、場所(field)当りの合計管長さを、40倍拡大スケールで測定した。三つの異なる場所を、1ウェル毎に分析した。
HUVECの移動に対するSFKLRY−NH2(配列番号2)の効果を測定するために、以前M.S.Lee,et al.,J Immunol 177(2006)、pp.5585〜5594に記載されたようにして、試験管内において傷の治癒の回復アッセイを行った。簡単に言えば、35−mm培養皿に90%コンフルエンスでHUVECsをまき、2mm幅のかみそりの刃で傷をつけ、その傷の線に印を付けた。傷をつけた後に、前記細胞を無血清培地にて洗浄し、1%血清および/または示された量のSFKLRY−NH2(配列番号2)を含有するM199でさらに培養した。HUVECsを16時間移動させ、無血清培地でリンスし、無水メタノール(absolute methanol)で固定し、ギムザで染色した。傷の線を越えて移動した細胞数を計数することで、移動を定量した。
In Vitro Cell Dev Biol 26(1990)、pp.119〜128でNicosiaおよびOttinettiにより開発された方法を一部変更して使用した。大動脈を6週齢Sprague−Dawley系ラットから採取した。周辺の繊維脂肪組織を除去した後、輪を培養皿のウェル内マトリゲルに漬けた。大動脈輪を、PTXもしくはU73122の存在または非存在下で、SFKLRY−NH2(配列番号2)、S1P、FYSRLK−NH2もしくはVEGFを含有する無血清Ml99内で培養した(5%CO2、37℃)。7日目に、大動脈移植片からの出芽を測定した。
easy−BLUETM全RNA抽出キット(Intron Biotechnology、Inc.)を使用し、製造会社の説明書に基いてHUVECsから全RNAを分離した。3μgのDNAフリー全RNAおよびオリゴ(dT)15プライマー(Promega)を使用して、モロニーマウス白血病ウィルス逆転写酵素(MMLV−RT)により、一本鎖cDNAを合成した。使用されたプライマ−の配列は次の通りである。ヒトVEGF(150−bp産物):フォワード、5’−GAGGAGGGCAGAATCATCACG−3’(配列番号25);リバース、5’−ATCGCATGAGGGGCACACAGG−3’(配列番号26)。PCR産物を2%アガロースゲル上で電気泳動し、臭化エチジウムで染色して可視化した。
培養上清を次の通り作製した。6−ウェル皿において80%コンフルエントのHUVECsに、皿当り2mlの無血清M199を供給し、示された時間培養した。残余細胞を除去するために、回収した培地を遠心分離し、−80℃で凍結させた。VEGF(R&D systems)用の酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を、製造会社の説明書に基づいて行った。
データは平均±S.D.で示す。グループ間の統計的比較は、シグマプロット(SigmaPlot)を使用して行い、続けてスチューデントt−検定(Student’s t−test)を行うことにより実施した。
2.1.MS−1細胞において[Ca2+]i増加を誘導するペプチドの同定
マウスの内皮細胞(MS−1細胞)で細胞内カルシウム動員を刺激するペプチドを同定するために、本発明者らはC末端アミド化された合成ヘキサペプチドの114プールをスクリーニングした。MS−1細胞におけるペプチドライブラリーの初期スクリーニング結果を図1A〜1Fに示した。
SFKLRY−NH2(配列番号2)がヒト内皮細胞で[Ca2+]i増加を誘導するかを確認するために、初代培養したヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVECs)における細胞内Ca2+動員を測定した。SFKLRY−NH2(配列番号2)処理は、HUVECsにおける[Ca2+]i増加を、1.4±0.15μMで最大の半分の効果で誘導したが(データは示さず)、組み換えた配列であるFYSRLK−NH2(10μM)は、HUVECsにおいてCa2+動員を引き起こさなかった。ペプチドにより引き起こされた、Ca2+放出についての用量−反応曲線は、マウス内皮細胞株で観察されたものと非常に類似していた(図2A〜2C)。
内皮細胞におけるSFKLRY−NH2(配列番号2)媒介性シグナル伝達経路を描写するために、本発明者らは細胞内Ca2+増加と関連した上流シグナル伝達メカニズムを検討した。PLCは、細胞内Ca2+動員を活性化させるIP3およびジアシルグリセロールを生産することが知られている(MJ.Berridge et al., Nature 312(1984)、pp.315〜321;P.W. Majerus,et al., Biochem Biophys Res Commun 268(2000)、pp.47〜53;およびY.Nishizuka、Science 258(1992)、pp.607〜614)。SFKLRY−NH2(配列番号2)誘導Ca2+シグナル伝達において、PLC媒介性シグナル伝達経路が関係する可能性を調べるために、ペプチド誘導性細胞内カルシウム動員に対するPLC抑制剤、U73122およびその不活性アナログU73433の効果を検討した。
SFKLRY−NH2(配列番号2)が生体外において、血管内皮細胞の発芽で役割を果たすかについて取り組むために、1μMのSFKLRY−NH2(配列番号2)、10ng/mLのVEGF、10nMのS1P、および10%のFBSを含む多様な刺激の存在下に、大動脈輪を分析した。SFKLRY−NH2(配列番号2)(1μM)は血管移植片からの内皮細胞の顕著な成長をおこし、血管発芽活性は10nMのS1Pおよび10ng/mLのVEGF処理の場合よりも高かった。図4は、SFKLRY−NH2(配列番号2)が生体外において血管発芽を誘導することを示す。マトリゲル内でラット大動脈移植片をSFKLRY−NH2(配列番号2)(1μM)、FYSRLK−NH2(1μM)、S1P(10nM)、VEGF(10ng/mL)またはSFKLRY−NH2(配列番号2)(1μM)を含むM−199、あるいはさらにU73122(10μM)またはPTX(50ng/mL)を含むM−199、あるいは10%のFBSを有するM−199で培養し、7日間培養後に撮影した。そして3つの独立した実験をそれぞれ2回ずつ行った。
SFKLRY−NH2(配列番号2)誘導血管新生過程におけるVEGFシグナル伝達経路の関連の可能性を明確にするために、SFKLRY−NH2(配列番号2)で処理したHUVECsにおいて、血管新生因子の発現をRT−PCRで測定した。図5A〜5Bは、SFKLRY−NH2(配列番号2)によるVEGFおよびVEGFR−1 mRNAの上向調節を示す。RT−PCR分析は、SFKLRY−NH2(配列番号2)で処理した初代培養HUVECsから分離されたmRNAに対して行った。表示されたデータは3つの独立した実験を代表するものである。SFKLRY−NH2(配列番号2)(10μM)は、HUVECsにおいて0、1、2、3、4、8、または12時間(A)、そして0、0.01、0.1、または10μMで2時間処理し(B)、VEGF−Aを、その特異的なプライマーを使用して増幅した。GAPDHを対照遺伝子として使用した。
本発明者らは、RT−PCR分析により、蛋白質に対応するメッセンジャーの増加を評価することによって、SFKLRY−NH2(配列番号2)誘導血管新生におけるVEGF上向調節の関連の可能性を示した(図5Aおよび5B)。SFKLRY−NH2(配列番号2)誘導血管新生におけるVEGF−A誘導の役割の可能性をより裏付けるために、ペプチド誘導血管新生に対するVEGF中和抗体の効果を管形成アッセイで評価した。
動物モデルにおける傷の治療の増進
傷の治癒実験をSprague−Dawley系(6週齢、雄、体重140−160グラム)を使用して行い、前記動物は任意に3グループに分けた。ゲロラン麻酔下で、背毛を剃り、皮膚を70%エタノールで殺菌した。8−mm皮膚生検パンチで全層創傷を背の皮膚に作った。傷の部位をテガダーム(Tegaderm)で覆った。本発明者らは対照群(HBSS)、SFKLRYのl0uMおよびfysrlkのl0uMを、1日1回で14日間各グループに局所的に投与された。14日後、ラットを屠殺し、その後創傷組織を除去した。これらのサンプルはその後別々に4%ホルムアルデヒドで固定され、段階的な一連のアルコール(graded alcohol series)で脱水し、キシレンで洗浄しパラフィンワックスで包埋した。4μmの連続切片を切りとり、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。
コラーゲン合成の誘導
血管形成および皮膚老化の間に関連がありうることを想起し、抗シワ用化粧料の成分としてのSFKLRY−NH2(配列番号2)の使用の可能性を検討した。I型コラーゲンの発現をウェスタンブロットで測定した。各グループから繊維芽細胞をペレット化して、氷冷細胞溶解バッファー(Cell Signaling Technologies)で抽出した。細胞可溶化液を15000gで15分間、4℃で遠心分離し、各グループからの上清を8%SDS−PAGEで分離した後、ニトロセルロース膜に転写した。ブロッキング溶液(5%脱脂乳)でインキュベートした後、膜を1次抗体(Sigma−Aldrich)と一晩4℃でインキュベートした。膜を1xTBST溶液で洗浄した後、2次抗体(1:5000希釈、Amersham Life Sciences)と2時間インキュベートした。膜をECLシステム(Amersham Life Sciences)で測定し、蛋白質バンドの相対強度をScan−gel−itソフトウェアで分析した。
メラノーマ細胞におけるメラニン形成の抑制
メラニン形成に対するSFKLRY−NH2(配列番号2)の効果の可能性を調べるために、α−MSHで刺激したB16メラノーマ細胞を、1、10、または50μMの濃度のSFKLRY−NH2(配列番号2)の存在下に5日間培養した。B16メラノーマ細胞は、与えられた濃度のSFKLRY−NH2(配列番号2)で処理され、続いてα−MSH(10nM)で5日間処理された。処理後、これらをトリプシン/EDTAで短時間インキュベートして剥離した。沈澱後、細胞ペレットを撮影して、沸騰2M NaOHにて20分間可溶化した。メラニン含量の分光光度分析を405nmで行った。
Claims (11)
- アミノ酸の長さが6〜15個であり、必須部分としてX1FX2LRX3のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択される血管新生ペプチド:
X1FX2LRX3
(前記X1は、セリンまたはスレオニンであり;
X2は、リシン、アルギニン、またはイソロイシンであり;
X3は、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、アルギニン、またはヒスチジ
ンである。)。 - 前記血管新生ペプチドが、X1FX2LRX3のC末端に結合した1〜9個のアミノ酸で構成される連結ペプチドを含むものである、請求項1に記載の血管新生ペプチド。
- 前記血管新生ペプチドが、前記C末端のカルボキシル基を−NH2で置換することによって修飾されたものである、請求項1または2に記載の血管新生ペプチド。
- 前記血管新生ペプチドが、配列番号l、2、8、12、14または15〜24のアミノ酸配列である、請求項1に記載の血管新生ペプチド。
- 前記血管新生ペプチドが、細胞移動、血管新生、またはコラーゲン合成の増進活性、またはメラニン形成の抑制活性を有するものである、請求項1に記載の血管新生ペプチド。
- 前記血管新生ペプチドの血管新生活性が、血管内皮増殖因子(VEGF)の上向調節により媒介されるものである、請求項1に記載の血管新生ペプチド。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の血管新生ペプチドを含む、傷の治癒、コラーゲン合成の増進またはメラニン合成の抑制のための組成物。
- 前記組成物が、細胞移動、血管新生またはコラーゲン合成を増進させるものである、請求項7に記載の組成物。
- 前記組成物が、活性成分として請求項1〜6のいずれか一項に記載の血管新生ペプチド、および薬学的に許容可能な担体を含む傷の治癒のための薬学的組成物である、請求項7に記載の組成物。
- 前記組成物が、活性成分として請求項1〜6のいずれか一項に記載の血管新生ペプチド、および化粧用として許容可能な担体を含む老化した皮膚の状態改善のための化粧料組成物である、請求項7に記載の組成物。
- 前記化粧料組成物が、シワ抑制および皮膚美白活性があるものである、請求項10に記載の組成物。
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