JP5335692B2 - 7−アザインドール誘導体およびc−JunN末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用 - Google Patents
7−アザインドール誘導体およびc−JunN末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
式中、
R1は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、エチレンジオキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基、−C(O)OH、−CONH2、NHR5基、NR5R6基および−Ra−Rbからなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている5〜7員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Raは、単結合または−CH2−を表し、
Rbは、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜8員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜7員のヘテロアリール基を表し、
R5およびR6は、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基または6員の非芳香族複素環基から独立に選択され、
R1の2つ以上の位置は、−X−基で場合によって架橋されており、Xは、O、CH2、CH2−CH2、NR7、CH2−CH2−CH2、CH2−CH(CH2−)−CH2またはN(R7)−CH(CH2−)CH2であって、二環系または三環系を形成しており、R7は水素またはC1〜6アルキル基から独立に選択され、前記架橋は、C1〜6アルキル基、シアノ基、CO2NH2、C1〜6ヒドロキシアルキル基、オキソ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキルアミノ基または6員の非芳香族複素環基の1個または複数で場合によりかつ独立に置換されていてよく、
R2は、水素原子、4〜7員の非芳香族複素環基またはC1〜6ハロアルキル基で場合によって置換されているC1〜6アルキル基を表し、
R3は水素原子またはC1〜6アルキル基を表し、
R4は水素原子またはC1〜6アルキル基を表す。
式中、
R1は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基、−C(O)OH、(C1〜6アルキル)アミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基および−Ra−Rbからなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている5〜7員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Raは、単結合または−CH2−を表し、
Rbは、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜7員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜7員のヘテロアリール基を表し、
R2は、水素原子、4〜7員の非芳香族複素環基またはC1〜6ハロアルキル基で場合によって置換されているC1〜6アルキル基を表す。
Ra、RbおよびR2は、式(Ia)の化合物について上記で定義した通りである。
Raは、単結合または−CH2−を表し、
Rbは、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜7員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜6員のヘテロアリール基を表す。
Raは、単結合または−CH2−を表し、
Rbは、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜7員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜6員のヘテロアリール基を表す。
第3の態様では、本発明は、本明細書で定義した通りの化合物を含む医薬組成物を提供する。
Raは、単結合または−CH2−を表し、
Rbは、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜8員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜7員のヘテロアリール基を表し、
R5およびR6は、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基または6員の非芳香族複素環基から独立に選択され、
R1の2つ以上の位置は、−X−基で場合によって架橋されており、Xは、O、CH2、CH2−CH2、NR7、CH2−CH2−CH2、CH2−CH(CH2−)−CH2またはN(R7)−CH(CH2−)CH2であって、二環系または三環系を形成しており、R7は水素またはC1〜6アルキル基から独立に選択され、前記架橋は、C1〜6アルキル基、シアノ基、CO2NH2、C1〜6ヒドロキシアルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、C1〜6アルキルアミノ基または6員の非芳香族複素環基の1個または複数で場合によりかつ独立に置換されていてよい。
Raは、単結合または−CH2−を表し、
Rbは、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜7員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜7員のヘテロアリール基を表す。
Rbは、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜7員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜7員のヘテロアリール基を表す。
本化合物の構造式は便宜のため所定の異性体を表すように記載し得るが、構造的に生じ得る本化合物の全ての異性体、例えば幾何異性体、光学異性体、立体異性体および互変異性体は本発明に含まれ、単離された異性体(例えば、鏡像異性体)、または異性体の混合物(例えば、ラセミ混合物)であるかに関わらず、便宜のために記載した式に制限はない。
式(I)で表される化合物の調製方法を以下に記載する。
式中、R1およびR2は上記と同じ意味を有し、X1およびX2は、独立に、ハロゲン原子を表し、L1は、フェニルスルホニル基またはジメチルアミノ基などのアミノ保護基を表し、L3およびL4は、独立に、トリアルキルスズ基、B(OR32)2またはSiR33 2を表し、ここで、R32のそれぞれは、独立に、水素またはC1〜6アルキルを表し、または2つのR32はホウ素および酸素原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、ここで、この環は1〜4個のC1〜6アルキル基で場合によって置換されており、R33のそれぞれは、フルオロ原子、ヒドロキシル基またはC1〜6アルキル基を表す。
化合物(III)は、化合物(IV)を化合物(V)とWO2004/078756およびWO2006/015123で開示された金属触媒の存在下でカップリングさせることによって製造できる。カップリング反応には既知のカップリング反応;Stille反応、Suzukiカップリング、Hiyama反応などがある。Stille反応は、Stille(Angew. Chem.、Int.ed、Engl. 1986、25、508);Mitchell(Synthesis、1992、803)またはLittkeら(J. Am. Chem. Soc. 2002、124、6343)に従って実施することができる。Suzukiカップリングは、Suzuki(Pure Appl. Chem. 1991、63、419)またはLittkeら(J. Am. Chem. Soc. 2000、122、4020)に従って実施することができる。Hiyama反応は、Hatanakaら(J. Org. Chem. 1988、53、918)、Hatanakaら(Synlett、1991、845)、Tamaoら(Tetrahedron Lett. 1989、30、6051)、またはDenmarkら(Org. Lett. 2000、2、565、同書、2491)に従って実施することができる。
化合物(II)は、化合物(III)を化合物(VI)と金属触媒の存在下でステップ1−1のようにカップリングさせることによって製造できる。
式中、Rは、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基、−C(O)OH、(C1〜6アルキル)アミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基または−Ra−Rbを表し、Raは単結合または−CH2−を表し、Rbは、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜7員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜7員のヘテロアリール基を表す。
(VIb)として記載されたボロン酸エステルはまた、関連するケトン(VII)から以下で示す通りの当技術分野でよく知られた方法(J. Med. Chem. 2006、49、3719-3742またはWO2005/005422)を使用して製造できる:
塩基として、(CH3Si)2NLiまたはi−Pr2NLiを使用することができる。トリフレート(VIII)のビス(ピナコラト)ジボロンとの反応に適切なパラジウム触媒としては、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンPdCl2 .dppfとの塩化パラジウム(II)錯体またはトリフェニルホスフィンPdCl2(PPh3)2との塩化パラジウム(II)錯体がある。
(IIa)の種々の位置異性体は、反応条件に依存して形成することができる。反応は、X1=I(Synlett 2002、12、2045)、X1=Br(Org. Lett. 1999、1、709)、X1=Cl(Synlett 2000、11、1589)、および元素Pd、クロロ[4−(ジフェニルホスフィノ−κP)ベンズアミド](η3−2−プロペニル)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、二酢酸パラジウムなどを含む種々のパラジウム触媒を伴う。反応は、ブチルビス(トリシクロ[3.3.1.13,7]デク−1−イル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、またはトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下で実施し得る。
L1基の除去の条件は、L1基の特性に応じる。例えば、L1がフェニルスルホニル基である場合、式(I)の化合物は、式(II)の化合物を塩基性条件下で、例えば水/エタノール中の水酸化ナトリウムを使用して処理することにより生成することができる。具体的には、以下の実施例を詳述する。
このような混合物は、必要に応じて、当技術分野でよく知られたクロマトグラフィー法を使用して分離することができる。別法として、シス−(IIb)などのシス異性体は、Bertrandら(J. Org. Chem. 2006、71、7288)によって開発されたフリーラジカル法を使用して、トランス−(IIb)などの熱力学的により安定なトランス−異性体に変換することができる。
化合物(II)は、1つまたは複数のさらなる反応を受けて別の化合物(II)を提供し得る。例えば、化合物は、加水分解、還元的アミノ化、還元、酸化、脱離、置換および/または付加反応を受けてよい。特に還元的アミノ化については以下の実施例を詳述する。
a)パラジウム触媒の存在下における式(IX)の化合物のスタナン(Va)との反応または
b)適切なパラジウム触媒の存在下における式(IX)の化合物のボロン酸またはエステル(Vb)との反応または
c)パラジウム触媒の存在下における式(IX)の化合物のシラン(Vc)との反応
(ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する)
によって調製できる。
式中、X1、R1およびL1は上記と同じ意味を有し、L2は窒素保護基を表す。
化合物(II−i)は化合物(III−i)をR1L4(VI)と反応させることによって製造できる。化合物(III−i)はWO2004/078756で開示された方法によって製造できる。このステップはステップ1−2に従って実施できる。
化合物(II−ii)は以下の実施例(III−g)で記載の通りに化合物(II−i)を脱保護することによって製造できる。
所望により、化合物(II−iii)はR2基を化合物(II−ii)に導入することによって製造してよい。
化合物(I)は化合物(II−ii)または化合物(II−iii)からステップ1−3に従って製造できる。
ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する。化合物(I)はまた、化合物(IX)を介して調製できる。化合物(IX)の調製は、5−ハロ−7−アザインドール(X)から出発するWO2003/082869およびWO2004/078756に開示された一般的な方法に従う。化合物(X)の化合物(XI)への変換はステップ1−2で記載した方法に従う。化合物(IX)は、L1基を化合物(XII)に導入することによって得る。しかし、当業者は、化合物(XII)を調製する実際の合成順序は使用する保護基L1のタイプに依存することを理解するであろう。特にL1がシリル基である場合、L1の導入は、スキーム4で示した通りにX2の導入の前に起こり得る。
ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する。
化合物(XIII)は、R1=アリールについてWO2003/082868で開示された通り、L1基を化合物(XI)に導入することによって得る。
ここで、スキーム中の全ての記号は上記と同じ意味を有する。
化合物(II)は化合物(XIV)を化合物(XV)と反応させることによって調製できる。
このステップはステップ1−3に従って実施できる。
本発明を実施例を参照して、より詳細に説明するが、本発明の範囲がこれに限定されると考えるものではない。
7−アザインドール(II)(1mmol)をEtOH(10mL)に溶解させた。10%NaOH(5mL)を加え、反応を80℃に40分間加熱した。それを冷却させ、NaHCO3の飽和溶液(10mL)を加えた。次いでそれをEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液として適切な溶媒を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(SGC)により、または溶離液として適切な溶媒を使用する分取TLC(PTLC)により、または溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製した。
シリル保護されたアザインドール(XIII)(11.4mmol)のTHF(50mL)撹拌溶液にTHF(22.7mL、22.7mmol)中の1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。75分後、混合物を濃縮し、溶離液として適切な溶媒を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(SGC)により、または溶離液として適切な溶媒を使用する分取TLC(PTLC)により、または溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により残渣を精製して、アザインドール(XI)を得た。収率約80%。
濃HCl水溶液(1mL)をシリル保護されたアザインドール(XIII)(0.28〜0.9mmol)のメタノール(10mL)溶液に加え、反応混合物を室温で15〜30分間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に加え、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、Et2O(5mL)で磨砕することにより精製して7−アザインドール(XI)を白色の粉末(50〜95%)として得た。
式中、R2は上記と同じ意味を有し、R1aは5〜7員の不飽和炭化水素環を表し、R1bは5〜7員の飽和炭化水素環を表す。
式中、R2は上記と同じ意味を有する。RおよびR’は、独立に、水素原子、C1〜6アルキル基を表し、またはRとR’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはC1〜6アルキル基で場合によって置換されている4〜8員の環を形成する。
式中、R2は上記と同じ意味を有する。RおよびR’は、独立に、水素原子、C1〜6アルキル基を表し、またはRとR’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子またはC1〜6アルキル基で場合によって置換されている4〜8員の環を形成する。
式中、各記号は上記と同じ意味を有する。
式中、各記号は上記と同じ意味を有する。
式中、Rは上記と同じ意味を有する。
式中、Rは上記と同じ意味を有する。
CH2Cl2(60mL)中の(XII)(10mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(1.5mmol)および50%NaOH水溶液(4mL)の撹拌混合物に塩化ベンゼンスルホニル(15mmol)を加えた。反応の進行をTLCで追跡しながら、混合物を室温で3.5時間撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2(50mL)およびブライン(80mL)の間に分配した。水層をCH2Cl2(3×60mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留した半固体を冷MeOH(70mL)と共に1.5時間撹拌した。得られた固体を濾別し、真空乾燥して、(IX)を約80%の収率で得た。
化合物(IIa−1)(49mg、0.11mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−1)を白色の固体(33mg、69%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.06(d,J=6.2Hz,3H)、1.50〜1.40(m,1H)、1.97〜1.74(m,3H)、2.40〜2.30(m,1H)、2.60〜2.53(m,2H)、4.00(s,3H)、6.12〜6.08(m,1H)、7.40(s,1H)、7.64(s,1H)、7.77(s,1H)、8.02(d,J=1.9Hz,1H)、8.43(d,J=1.6Hz,1H)、10.31(br s,NH,1H)。
化合物(IIa−2)(55mg、0.11mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−2)を白色の固体(29mg、88%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.94(s,9H)、1.46〜1.36(m,2H)、2.08〜1.98(m,2H)、2.35〜2.25(m,1H)、2.66〜2.48(m,2H)、4.00(s,3H)、6.16〜6.12(m,1H)、7.40(d,J=1.8Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.77(s,1H)、8.01(d,J=1.9Hz,1H)、8.43(s,1H)、10.07(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−3)(41mg、0.094mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−3)を白色の固体(異性体の1.2:1混合物)(9mg、32%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.97(d,J=6.5Hz,3H)、1.08(d,J=6.5Hz,3H)、1.20〜1.10(m,2H)、1.65〜1.55(m,4H)、1.68〜1.56(m,4H)、1.78〜1.69(m,4H)、1.98〜1.79(m,4H)、2.63(tt,J=3.4および12.2Hz,1H)、2.72(tt,J=3.4および12.2Hz,1H)、4.00(s,3H)、4.01(s,3H)、7.38(s,2H)、7.63(s,2H)、7.77(s,1H)、7.78(s,1H)、7.88(d,J=1.7Hz,1H)、7.91(d,J=1.9Hz,1H)、8.24(d,J=1.8Hz,1H)、8.27(d,J=1.8Hz,1H)、9.79(br s,NH,2H)。
化合物(IIb−4)(46mg、0.096mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−4)を白色の固体(異性体の1.05:1混合物)(19mg、58%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.83(s,9H)、0.92(s,9H)、1.35〜1.13(m,6H)、1.70〜1.50(m,4H)、2.08〜1.83(m,6H)、2.36〜2.29(m,2H)、2.63(tt,J=3.4および12.2Hz,1H)、3.27〜3.21(m,1H)、4.00(s,3H)、4.01(s,3H)、7.39(s,1H)、7.40(s,1H)、7.62(s,1H)、7.63(s,1H)、7.77(d,J=0.5Hz,1H)、7.78(d,J=0.5Hz,1H)、7.89(d,J=1.8Hz,1H)、8.07(d,J=1.3Hz,1H)、8.25(d,J=2.0Hz,1H)、8.37(d,J=1.9Hz,1H)、10.07(br s,NH,2H)。
化合物(IIa−5)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。次いで、EtOH(2mL)中のアザインドール(IIa−5)(29.14mg、0.054mmol)および10%NaOH水溶液(0.2mL)を105℃で2時間30分加熱した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分;保持時間21.87分間)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して、(I−5)(0.80mg、3.7%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.15〜2.33(m,2H)、2.42〜2.55(m,2H)、2.56〜2.74(m,7H)、3.75〜3.81(m,4H)、6.06〜6.10(m,1H)、7.27(t,J=60.5Hz,1H)、7.44(d,J=1.4Hz,1H)、7.93〜7.94(m,1H)、7.99(d,J=2.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.41(d,J=1.8Hz,1H)、8.99(br s,NH,1H)。MS(CI)m/z 400.1(MH+)。
トランス異性体(IIb−6)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−6)(1.12g、2.21mmol)をエタノール(22.1mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(11.05mL)を加え、反応を80℃に40分間加熱した。それを冷却させ、NaHCO3の飽和溶液(50mL)を加えた。次いで混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をMeOHで洗浄して白色の固体として得、それを濾別し、乾燥して(I−6)(0.66g、80%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.49〜1.40(m,2H)、1.65〜1.55(m,2H)、2.14〜1.99(m,4H)、2.38〜2.31(tt,J=11.4および3.2Hz,1H)、2.67〜2.59(m,4H)、2.68(t,J=3.2Hz,1H)、3.78〜3.74(m,4H)、3.99(s,3H)、7.35(s,1H)、7.61(s,1H)、7.74(d,J=0.5Hz,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、8.18(d,J=2.0Hz,1H)、9.73(br s,NH,1H)。
化合物(I−6)(2.584g、7.07mmol)を50℃で無水EtOH(6.45mL)および2.00MのHCl水溶液(3.54mL、7.07mmol)の混合物に溶解させて、透明な黄色の溶液を生成させた。溶液を約35℃に冷却し、EtOH:tBuOMe=1:1(v/v)の混合物(12.9mL)をシリンジで30秒間加えた。混合物を−20℃で3日間放置した。結晶を濾別し、EtOH:tBuOMe=1:1(v/v)(10mL)で洗浄し、真空乾燥して(I−6)・HCl(2.762g、93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.61〜1.84(m,4H)、1.93〜2.08(m,2H)、2.23〜2.38(m,2H)、2.64〜2.79(m,1H)、3.06〜3.20(m,2H)、3.21〜3.33(m,1H)、3.34〜3.48(m,2H)、3.90(s,3H)、3.92〜4.04(m,4H)、7.68(d,J=2.4Hz,1H)、7.84(s,1H)、8.09(d,J=1.7Hz,1H)、8.16(s,1H)、8.17(d,J=1.9Hz,1H)、11.24(br s,1H)、11.69(brs,1H)。
シス異性体(IIb−7)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−7)(1.22g、2.41mmol)をエタノール(24.1mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(12.05mL)を加え、反応を80℃に40分間加熱した。それを冷却させ、NaHCO3の飽和溶液(100mL)を加えた。次いでそれをEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてヘキサン/10:1のCH2Cl2:MeOH(勾配溶離:0%〜100%の10:1のCH2Cl2:MeOH)を使用するSGCにより粗生成物を精製してシス異性体(I−7)を白色の固体(0.53g、60%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.63〜1.54(m,2H)、1.73〜1.65(m,2H)、2.09〜1.97(m,4H)、2.31〜2.26(m,1H)、2.55〜2.47(m,4H)、2.89〜2.80(m,1H)、3.79〜3.75(m,4H)、4.01(s,3H)、7.39(d,J=2.3Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.79(d,J=0.4Hz,1H)、7.93(d,J=1.8Hz,1H)、8.30(d,J=2.0Hz,1H)、9.73(br s,NH,1H)。
化合物(IIa−8)(0.17g、0.38mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−8)を淡黄色の固体(79mg、68%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(t,J=7.4Hz,1H)、1.47〜1.35(m,3H)、1.62〜1.51(m,1H)、1.94〜1.82(m,1H)、2.03〜1.95(m,1H)、2.43〜2.33(m,1H)、2.58〜2.53(m 2H)、4.00(s,3H)、6.13〜6.09(m,1H)、7.39(d,J=2.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.77(d,J=0.6Hz,1H)、8.01(d,J=2.0Hz,1H)、8.43(d,J=2.0Hz,1H)、9.87(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−9)(0.22g、0.47mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−9)(0.116g、76%;保持時間8.2〜9.2分間)を黄色の油として得た。1:1のシス:トランス異性体の混合物として得た。
化合物(IIa−10)(0.11g、0.28mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−10)を黄色の固体(38mg、52%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.13〜2.04(m,2H)、2.63〜2.56(m,2H)、2.86〜2.79(m,2H)、4.01(s,3H)、6.25〜6.22(m,1H)、7.36(d,J=2.3Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.77(d,J=0.4Hz,1H)、8.04(d,J=1.8Hz,1H)、8.52(d,J=1.8Hz,1H)、9.06(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−11)(45mg、0.011mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−11)を白色の固体(15.5mg、52%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.81〜1.63(m,4H)、1.92〜1.83(m,2H)、2.21〜2.12(m,2H)、3.20〜3.11(m,1H)、4.00(s,3H)、7.36(d,J=1.9Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.76(d,J=0.4Hz,1H)、7.91(d,J=1.6Hz,1H)、8.26(s,1H)、9.04(br s,NH,1H)。
化合物(IIa−12)(30mg、0.07mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−12)を白色の固体(14.5mg、73%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.75〜1.68(m,2H)、1.88〜1.82(m,2H)、2.29〜2.23(m,2H)、2.54〜2.49(m,2H)、4.00(s,3H)、6.15〜6.11(m,1H)、7.41(d,J=2.1Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.77(d,J=0.4Hz,1H)、8.01(d,J=2.0Hz,1H)、8.43(d,J=1.9Hz,1H)、10.31(br s,NH,1H)。
化合物(IIa−13)(48mg、0.11mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用する分取TLCにより粗生成物を精製して(I−13)を白色の固体(25mg、78%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.65〜1.58(m,2H)、1.76〜1.69(m,2H)、1.92〜1.85(m,2H)、2.37〜2.31(m,2H)、2.73〜2.69(m,2H)、4.00(s,3H)、6.12(t,J=6.6Hz,1H)、7.42(d,J=2.0Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.78(d,J=0.6Hz,1H)、7.96(d,J=2.0Hz,1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)、10.80(br s,NH,1H)。
化合物(IIa−14)(30mg、0.063mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して生成物I−14(15.7mg、74%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.99(t,J=6.5Hz,2H)、2.55〜2.51(m,2H)、2.80〜2.75(m,2H)、4.00(s,3H)、4.06(s,4H)、6.02〜5.98(m,1H)、7.40(d,J=1.9Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、8.03(d,J=1.9Hz,1H)、8.44(d,J=1.9Hz,1H)、10.46(br s,NH,1H)。
化合物(IIa−15)(78mg、0.17mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−15)を白色の固体(43mg、80%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.02(s,6H)、1.59(t,J=6.4Hz,2H)、2.07〜2.03(m,2H)、2.56〜2.50(m,2H)、4.00(s,3H)、6.10〜6.06(m,1H)、7.42(s,1H)、7.64(s,1H)、7.78(s,1H)、8.03(d,J=1.9Hz,1H)、8.45(d,J=1.6Hz,1H)、10.87(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−16)(16mg、0.038mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−16)を白色の固体(7.2mg、67%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.37〜1.25(tq,J=3.2および12.5Hz,1H)、1.61〜1.41(m,4H)、1.83〜1.76(m,1H)、2.00〜1.85(m,4H)、2.68(tt,J=3.2および12.5Hz,1H)、4.01(s,3H)、7.41(s,1H)、7.64(s,1H)、7.78(s,2H)、7.89 d,J=1.9Hz,1H)、8.26(d,J=1.9Hz,1H)、10.44(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−17)(46mg、0.10mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−17)を白色の固体(22mg、71%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.90〜1.58(m,10H)、2.04〜1.96(m,2H)、2.84(tt,J=3.6および10.6Hz,1H)、4.01(s,3H)、7.40(d,J=1.8Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.77(d,J=0.4Hz,1H)、7.87(d,J=1.9Hz,1H)、8.24(d,J=1.9Hz,1H)、10.20(br s,NH,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(I−15)を水素化した。それと共に、MeOH(2mL)中の(I−15)(17mg、0.055mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(3.86mg、0.011mmol)を使用した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−18)を白色の固体(7.2mg、42%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99(s,3H)、1.03(s,3H)、1.45〜1.35(m,2H)、1.58〜1.52(m,2H)、1.81〜1.67(m,4H)、2.64〜2.55(m,1H)、4.01(s,3H)、7.38(d,J=2.2Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.77(s,1H)、7.89(d,J=1.8Hz,1H)、8.26(d,J=1.9Hz,1H)、9.61(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−19)(40mg、0.083mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して生成物(I−19)(13.3mg、74%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.81〜1.71(m,2H)、2.00〜1.84(m,6H)、2.80〜2.71(m,1H)、4.01(s,3H)、4.03〜4.02(m,4H)、7.40(d,J=1.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.92(d,J=2.0Hz,1H)、8.27(d,J=1.7Hz,1H)、9.55(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−20)(22mg、0.050mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して生成物I−20(5.7mg、38%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.14〜2.00(m,2H)、2.36〜2.28(m,2H)、2.65〜2.54(m,4H)、3.22(tt,J=3.3および12.2Hz,1H)、4.01(s,3H)、7.40(d,J=2.2Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.75(d,J=0.5Hz,1H)、7.91(d,J=1.9Hz,1H)、8.29(d,J=1.9Hz,1H)、9.31(br s,NH,1H)。
化合物(IIa−21)(77mg、0.17mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−21)を白色の固体(38mg、72%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.10(s,6H)、2.34(d,J=4.5Hz,2H)、4.00(s,3H)、5.79(d,J=9.70Hz,1H)、6.03(t,J=4.5Hz,1H)、6.25(d,J=9.7Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.64(s,1H)、7.77(s,1H)、8.02(s,1H)、8.43(s,1H)、10.33(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−22)(0.20g、0.45mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−22)を白色の固体(異性体の1.3:1混合物)(0.14g、63%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.94(t,J=7.1Hz,3H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)、1.16〜1.05(m,2H)、1.34〜1.24(m,2H)、1.59〜1.45(m,4H)、1.80〜1.60(m,10H)、2.02〜1.90(m,4H)、2.64(tt,J=3.2および12.1Hz,1H)、2.79〜2.69(m,1H)、4.00(s,3H)、4.01(s,3H)、7.37(s,1H)、7.38(s,1H)、7.63(s,2H)、7.77(d,J=0.6Hz,1H)、7.78(d,J=0.6Hz,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、7.89(d,J=2.0Hz,1H)、8.24(d,J=2.0Hz,1H)、8.26(d,J=2.0Hz,1H)、9.49(br s,NH,1H)、9.51(br s,NH,1H)。
EtOH(3.06mL)および10%NaOH(1.02mL)中の化合物(IIb−23)(150mg、0.30mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−23)(107mg、69%;保持時間12.30分間)を黄色の泡状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.83〜1.73(m,4H)、1.99〜1.95(m,4H)、2.11〜2.03(m,2H)、2.33〜2.22(m,2H)、2.85〜2.79(m,2H)、3.16〜3.10(m,4H)、3.99(s,3H)、7.38(s,1H)、7.74(d,J=0.6Hz,1H)、7.75(s,1H)、8.02(d,J=1.8Hz,1H)、8.20(d,J=1.8Hz,1H)、10.88(br s,NH,1H)、MS(CI)m/z 350.1(MH+)。
EtOH(3.83mL)および10%NaOH(1.27mL)中の化合物(IIb−24)(188mg、0.38mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−24)(102mg、76%;保持時間11.30分間)を白色の泡状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.63〜1.51(dq,J=2.4および12.6Hz,2H)、1.88〜1.75(dq,J=2.5および12.5Hz,2H)、2.05〜1.95(m,6H)、2.24〜2.16(m,2H)、2.76〜2.66(tt,J=3.2および12.2Hz,1H)、2.87〜2.78(tt,J=3.7および11.7Hz,1H)、3.24〜3.14(m,4H)、3.99(s,3H)、7.40(s,1H)、7.63(s,1H)、7.74(d,J=0.6Hz,1H)、7.86(d,J=1.8Hz,1H)、8.12(d,J=1.8Hz,1H)、10.88(br s,NH,1H)、MS(CI)m/z 350.1(MH+)。
EtOH(3.37mL)および10%NaOH(1.12mL)中の化合物(IIb−25)(175mg、0.4mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して化合物(I−25)を黄色の固体(79mg、62%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.53〜1.42(dq,J=2.6および12.5Hz,2H)、1.66〜1.54(dq,J=2.6および12.5Hz,2H)、2.01〜1.95(br m,2H)、2.09〜2.02(m,2H)、2.28(s,3H)、2.85〜2.48(m,11H)、3.99(s,3H)、7.39(s,1H)、7.61(s,1H)、7.74(d,J=0.4Hz,1H)、7.87(d,J=1.9Hz,1H)、8.17(d,J=1.9Hz,1H)、10.79(br s,NH,1H)。
EtOH(2.12mL)および10%NaOH(0.70mL)中の化合物(IIb−26)(110mg、0.21mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。粗生成物をMeOHで洗浄し、濾過し、乾燥して(I−26)(60mg、75%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.72〜1.54(m,8H)、2.08〜1.95(m,4H)、2.31(s,3H)、2.66〜2.43(br s,5H)、2.89〜2.80(m,1H)、3.99(s,3H)、7.35(s,1H)、7.63(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.94(d,J=1.9Hz,1H)、8.23(d,J=1.9Hz,1H)、9.57(br s,NH,1H)。
化合物(IIa−27)(0.11g、0.22mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−27)を淡黄色の固体(28mg、35%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.05〜1.94(m,1H)、2.22〜2.14(m,1H)、2.45〜2.35(m,1H)、2.62〜2.53(m,1H)、2.73〜2.66(m,2H)、2.99〜2.90(m,1H)、4.00(s,3H)、6.24〜6.20(m,1H)、7.26〜7.21(m,1H)、7.38〜7.29(m,4H)、7.40(s,1H)、7.64(s,1H)、7.78(d,J=0.6Hz,1H)、8.05(d,J=2.1Hz,1H)、8.44(d,J=2.0Hz,1H)、10.15(br s,NH,1H)。
化合物(IIa−28)(60mg、0.126mmol)を一般的手順で記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−28)(17mg、40%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.09(s,6H)、1.14(s,6H)、1.46(s,2H)、2.25(d,J=1.3Hz,2H)、4.01(s,3H)、5.81(t,J=1.3Hz,1H)、7.40(d,J=2.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.79(d,J=0.4Hz,1H)、7.98(d,J=2.0Hz,1H)、8.41(d,J=2.0Hz,1H)、10.06(br s,NH,1H)。
混合物(IIa−29)(42mg、0.10mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−29)を異性体の2.4:1混合物、白色の固体(22mg、78%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.10(d,J=6.6Hz,3H,主要異性体)、1.12(d,J=7.0Hz,3H,副生異性体)、1.37〜1.24(m,3H)、2.00〜1.69(m,5H)、2.19〜2.09(m,2H)、2.35〜2.27(m,2H)、2.51〜2.46(m,1H)、2.61〜2.53(m,1H)、4.00(s,6H,)、5.99〜5.96(m,1H,副生異性体)、6.14〜6.09(m,1H,主要異性体)、7.42(d,J=1.2Hz,2H)、7.64(s,2H)、7.78(s,2H)、8.03〜8.01(m,2H)、8.45〜8.43(m,2H)、10.78(br s,2H)。
混合物(IIa−30)(22mg、0.05mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−30)を異性体の4:1混合物、白色の固体(12mg、80%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.97(d,J=7.1Hz,3H,主要異性体)、1.60(s,3H,副生異性体)、1.84〜1.61(m,6H)、2.00〜1.91(m,2H)、2.17〜2.11(m,2H)、2.24〜2.18(m,2H)、2.34〜2.19(m,2H)、2.95〜2.85(m,1H)、3.99(s,3H,副生異性体)、4.00(s,3H,主要異性体)、5.90(dt,J=1.0および3.9Hz,1H)、7.41(d,J=2.2Hz,1H)、7.44(d,J=2.4Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.65(s,1H)、7.74(d,J=0.6Hz,1H)、7.77(d,J=0.6Hz,1H)、7.84(d,J=1.90Hz,1H)、7.95(d,J=1.9Hz,1H)、8.32(d,J=2.0Hz,1H)、8.40(d,J=2.1Hz,1H)、10.08(br s,1H)、10.25(br s,1H)。
化合物(IIa−31)(19mg、0.042mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−31)(1.70mg、13%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.72〜1.79(m,2H)、1.80〜1.88(m,2H)、2.31〜2.36(m,2H)、2.41〜2.46(m,2H)、3.46(s,3H)、3.99(s,3H)、7.34(d,J=2.0Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、8.02(d,J=1.9Hz,1H)、8.37(d,J=1.9Hz,1H)、8.98(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−32)(0.10g、0.24mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−32)を白色の固体(異性体の1.15:1混合物)(43mg、62%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(d,J=6.6Hz,3H,主要異性体)、1.13(d,J=7.2Hz,3H,副生異性体)、1.99〜1.42(m,17H)、2.18〜2.09(m,1H)、2.73(tt,J=3.2および12.0Hz,1H)、2.99(tt,J=3.5および11.0Hz,1H)、4.00(s,6H)、7.43(s,2H)、7.64(s,2H)、7.78(s,2H)、7.89(d,J=1.8Hz,1H)、7.92(d,J=1.8Hz,1H)、8.26(d,J=1.7Hz,1H)、8.28(d,J=1.7Hz,1H)、10.97(br s,NH,2H)。
化合物(IIb−33)(60mg、0.14mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して生成物(I−33)を白色の固体(異性体の4:1混合物)(22mg、54%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.71(d,J=6.5Hz,3H,副生異性体)、0.74(d,J=7.2Hz,3H,主要異性体)、2.02〜1.40(m,15H)、2.25〜2.11(m,3H)、2.35〜2.20(m,1H)、3.02(dt,J=3.6および12.7Hz,1H)、3.99(s,3H,副生異性体)、4.01(s,3H,主要異性体)、7.42(s,1H)、7.45(s,1H)、7.63(s,1H)、7.65(s,1H)、7.78(d,J=0.4Hz,2H)、7.86〜7.84(m,2H)、8.18(d,J=1.6Hz,1H)、8.22(d,J=1.6Hz,1H)、10.69(br s,NH,1H)、10.78(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−34)(0.085g、0.18mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−34)を黄色の固体(28mg、47%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(s,6H)、1.16(s,6H)、1.20〜1.15(m,1H)、1.41〜1.32(m,2H)、1.66(d,J=12.6Hz,2H)、2.98(tt,J−=3.0および12.6Hz 1H)、4.01(s,3H)、7.44(d,J=1.3Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.79(d,J=0.5Hz,1H)、7.90(d,J=1.9Hz,1H)、8.28(d,J=1.8Hz,1H)、11.05(br s,NH,1H)。
化合物(IIb−35)(0.17g、0.35mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−35)を異性体の1.2:1混合物(88mg、71%)として存在する黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.79〜1.67(dq,J=3.1および12.0Hz,1H)、1.99〜1.89(m,4H)、2.16〜2.05(m,8H)、2.72〜2.64(m,1H)、2.83〜2.75(m,1H)、3.00〜2.94(m,1H)、3.12〜3.05(m,1H)、3.99(s,3H)、4.02(s,3H)、7.25〜7.17(m,2H)、7.39〜7.28(m,10H)、7.60(s,1H)、7.65(s,1H)、7.75(d,J=0.5Hz,1H)、7.78(d,J=0.5Hz,1H)、7.93(d,J=1.4Hz,2H)、8.29(d,J=2.0Hz,1H)、8.31(d,J=2.0Hz,1H)、9.09(br s,NH,2H)。
化合物(IIb−36)(0.04g、0.084mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−36)を白色の固体(異性体の2.5:1混合物)(6mg、22%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(s,3H,主要異性体)、0.95(d,J=6.5Hz,3H,副生異性体)、0.99(s,3H,副生異性体)、1.06(s,3H,副生異性体)、1.09(s,3H,主要異性体)、1.16(d,J=7.2Hz,3H,主要異性体)、1.35〜1.24(m,4H)、1.55〜1.44(dd,J=5.2および13.5Hz,2H)、1.68〜1.53(m,6H)、1.91〜1.83(m,1H)、2.20〜2.10(m,1H)、2.92(tt,J=3.8および12.6Hz,1H)、3.17〜3.07(m,1H)、4.01(s,6H)、7.36(d,J=2.1Hz,2H)、7.63(s,2H)、7.77(s,2H)、7.86(d,J=1.8Hz,1H)、7.90(d,J=1.8Hz,1H)、8.23(d,J=1.8Hz,1H)、8.28(d,J=1.8Hz,1H)、9.20(br s,NH,2H)。
EtOH(2.94mL)および10%NaOH(1.0mL)中の(IIb−37)および(IIb−38)(157mg、0.29mmol)の混合物を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して、個々の異性体(I−37)(38mg、33%)および(I−38)(12mg、10%)、ならびに(I−37)および(I−38)の混合物(22mg、19%)を得た。
EtOH(1.36mL)および10%NaOH水溶液(0.34mL)中のシス/トランス異性体(IIb−39)および(IIb−40)(71mg、0.13mmol)の混合物を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として5:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を分離してシス異性体(I−39)(14mg、27%)およびトランス異性体(I−40)(11mg、21%)を得た。
EtOH(3.28mL)および10%NaOH(1.10mL)中の化合物(IIb−41)(156mg、0.33mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−41)(93mg、84%;保持時間9.50分間)を黄色の泡状物、トランス:シス異性体の1.05:1混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.69〜1.45(m,8H)、1.89〜1.81(m,2H)、2.04〜1.94(m,4H)、2.25〜2.15(m,2H)、2.34〜2.25(m,2H)、2.60〜2.50(m,1H)、2.72〜2.63(m,3H)、3.58(t,J=7.5Hz,4H)、3.68(t,J=7.6Hz,4H)、3.97(s,3H)、3.98(s,3H)、7.38(s,1H)、7.39(s,1H)、7.60(s,2H)、7.75〜7.73(s,4H)、7.84(d,J=1.9Hz,1H)、8.01(d,J=1.9Hz,1H)、8.12(d,J=1.8Hz,1H)、8.21(d,J=1.7Hz,1H)、10.94(br s,NH,2H)、MS(CI)m/z 336.1(MH+)。
エタノール(3.40mL)およびNaOHの10%溶液(1.12mL)中の化合物(IIb−42)(77mg、0.17mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−42)を白色の固体(22mg、41%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.05〜1.84(m,6H)、2.33〜2.21(m,2H)、2.84〜2.75(m,1H)、4.02(s,3H)、7.39(d,J=2.4Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.75(d,J=0.5Hz,1H)、7.89(d,J=2.0Hz,1H)、8.24(d,J=2.0Hz,1H)、9.19(br s,NH,1H)。
EtOH(2.36mL)および10%NaOH(1.18mL)中の化合物(IIb−43)(129mg、0.24mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して化合物(I−43)(40mg、42%;保持時間11.5〜12分間)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.19(d,J=6.60Hz,6H)、1.65〜1.45(m,4H)、2.07〜2.01(m,2H)、2.16〜2.10(m,2H)、2.74〜2.60(m,2H)、3.06〜2.94(br s,8H)、3.15〜3.06(m,1H)、4.00(s,3H)、7.37(s,1H)、7.63(s,1H)、7.74(d,J=0.5Hz,1H)、7.90(d,J=1.7Hz,1H)、8.07(s,1H)、10.6(br s,NH,1H)、MS(CI)m/z 407.1(MH+)。
EtOH(3.65mL)および10%NaOH(1.21mL)中の化合物(IIb−44)(200mg、0.36mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−44)(63mg、42%;保持時間12〜13分間)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.22(d,J=6.60Hz,6H)、1.75〜1.56(m,4H)、2.01〜1.93(m,4H)、2.45〜2.40(m,1H)、2.99〜2.69(m,9H)3.19〜3.10(m,1H)、4.00(s,3H)、7.37(s,1H)、7.62(s,1H)、7.77(d,J=0.6Hz,1H)、7.95(d,J=1.7Hz,1H)、8.17(d,J=1.7Hz,1H)、10.5(br s,NH,1H)、MS(CI)m/z 407.1(MH+)。
EtOH(2.81mL)および10%NaOH(0.94mL)中の化合物(IIb−45)(0.14g、0.28mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−45)(54mg、53%;保持時間11.5〜12.5分間)を白色の泡状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46〜1.94(m,10H)、2.05〜2.11(m,2H)、2.18〜2.25(m,2H)、2.30〜2.38(m,1H)、2.60〜2.68(m,1H)、2.76〜2.85(m,1H)、2.95〜3.03(m,2H)、3.15〜3.23(m,1H)、4.01(s,3H)、7.40(s,1H)、7.66(s,1H)、7.73(d,J=0.6Hz,1H)、7.88(d,J=1.6Hz,1H)、8.11(s,1H)、10.60(br s,NH,1H);MS(CI)m/z 364.1(MH+)。
EtOH(4.00mL)および10%NaOH(1.32mL)中の化合物(IIb−46)(0.20g、0.40mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−46)(50mg、35%;保持時間12.0−13.5分間)を白色の泡状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45〜1.70(m,4H)、1.75〜1.95(m,7H)、2.05〜2.10(m,2H)、2.18〜2.23(m,1H)、2.32〜2.40(m,1H)、2.82〜2.89(m,2H)、2.97〜3.13(m,3H)、)、3.99(s,3H)、7.39(s,1H)、7.67(s,1H)、7.74(d,J=0.6Hz,1H)、8.01(d,J=1.6Hz,1H)、8.22(s,1H)、10.68(br s,NH,1H);MS(CI)m/z 364.1(MH+)。
EtOH(3.24mL)および10%NaOH(1.62mL)中の化合物(IIb−47)(85mg、0.16mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として10:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−47)を白色の固体(33mg、53%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46〜1.35(dq,J=2.9および12.6Hz,2H)、1.63〜1.51(dq,J=2.8および12.8Hz,2H)、2.03〜1.95(m,2H)、2.11〜2.04(m,2H)、2.34〜2.17(m,3H)、2.64(tt,J=3.4および12.1Hz,1H)、2.83(t,J=7.0Hz,2H)、3.00(t,J=13.5Hz,2H)、3.96(s,3H)、7.34(s,1H)、7.59(s,1H)、7.71(d,J=0.5Hz,1H)、7.84(d,J=0.6Hz,1H)、8.11(d,J=2.0Hz,1H)、10.21(br s,NH,1H)。
EtOH(0.5mL)および10%NaOH(0.1mL)中の化合物(IIb−48)(6mg、0.011mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護して(I−48)(3.9mg、89%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.72〜1.56(m,6H)、2.02〜1.92(m,4H)、2.38〜2.26(m,2H)、2.43〜2.38(m,1H)、2.73(t,J=3.6Hz,1H)、2.78(t,J=6.9Hz,2H)、2.97(t,J=13.8Hz,2H)、4.01(s,3H)、7.36(d,J=2.2Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.77(d,J=0.5Hz,1H)、7.91(d,J=1.6Hz,1H)、8.25(s,1H)、9.03(br s,NH,1H)。
EtOH(1.0mL)および10%NaOH(0.5mL)中の化合物(IIb−49)(20mg、0.04mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として5:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−49)を白色の固体(8.9mg、61%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.72〜1.57(m,4H)、2.15〜1.95(m,6H)、2.40〜2.35(m,1H)、2.56〜2.48(m,1H)、2.96〜2.72(m,4H)、4.00(s,3H)、5.24(td,J=5.7および55.7Hz,1H)、7.37(d,J=2.2Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.77(s,1H)、7.93(s,1H)、8.26(d,J=1.6Hz,1H)、9.48(br s,NH,1H)。
EtOH(3.0mL)および10%NaOH(1.00mL)中の化合物(IIb−50)(75mg、0.16mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として5:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−50)を白色の固体(30mg、55%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.53〜1.43(m,2H)、1.65〜1.54(dq,J=2.2および12.6Hz,2H)、2.03〜1.96(m,2H)、2.28〜2.04(m,5H)、2.52〜2.46(m,1H)、2.65〜2.55(m,1H)、2.66(tt,J=3.4および12.0Hz,1H)、3.07〜2.80(m,3H)、3.97(s,3H)、5.22(td,J=5.4および55.1Hz,1H)、7.35(s,1H)、7.60(s,1H)、7.72(d,J=0.6Hz,1H)、7.85(d,J=2.0Hz,1H)、8.14(d,J=2.0Hz,1H)、10.21(br s,NH,1H)。
化合物(IIa−51)(40mg、0.086mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として10:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−51)を黄色の固体(13mg、47%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.87〜1.76(m,1H)、2.62〜2.45(m,3H)、3.99〜3.92(m,3H)、4.00(s,3H)、4.11〜4.05(m,1H)、4.67〜4.65(m,1H)、7.40(d,J=1.5Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.77(s,1H)、7.90(d,J=1.8Hz,1H)、8.25(d,J=1.7Hz,1H)、10.05(br s,1H)。
EtOH(2.44mL)および10%NaOH(1.12mL)中の化合物(IIb−52)(61mg、0.12mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−52)(26mg、59%;保持時間7.8−8.7分間)を無色の油、トランス:シス異性体の2.5:1混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.17(t,J=7.2Hz,6H)、1.29(t,J=7.2Hz,6H)、1.76〜1.60(m,5H)、1.92〜1.76(m,4H)、2.12〜2.05(m,2H)、2.25〜2.16(m,2H)、2.38〜2.27(m,1H)、2.73〜2.63(m,1H)、2.09(q,J=7.2Hz,4H)、3.02(q,J=7.2Hz,4H)、3.13〜3.07(m,1H)、3.26〜3.16(m,1H)、4.00(s,3H)、4.01(s,3H)、7.39(s,2H)、7.64(s,1H)、7.70(s,1H)、7.74(s,1H)、7.75(s,1H)、7.78(d,J=1.8Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.12(d,J=1.8Hz,1H)、8.24(d,J=1.6Hz,1H)、10.52(br s,NH,1H)10.57(br s,NH,1H)、MS(CI)m/z 352.1(MH+)。
EtOH(1.5mL)および10%NaOH(0.78mL)中の化合物(IIb−53)(40mg、0.08mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として5:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−53)を白色の固体(9mg、31%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.72〜1.52(m,5H)、2.20〜1.95(m,6H)、2.40〜2.35(m,1H)、2.55〜2.49(m,1H)、2.95〜2.72(m,3H)、4.00(s,3H)、5.23(td,J=5.5および56.2Hz,1H)、7.34(d,J=2.4Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.77(d,J=0.5Hz,1H)、7.92(d,J=1.80Hz,1H)、8.26(d,J=2.0Hz,1H)、8.81(br s,NH,1H)。
EtOH(2.36mL)および10%NaOH(1.18mL)中の化合物(IIb−54)(60mg、0.12mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として5:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−54)を白色の固体(18mg、41%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.58〜1.43(m,2H)、1.70〜1.59(dq,J=2.4および12.8Hz,2H)、2.32〜2.00(m,7H)、2.68〜2.60(m,1H)、2.66(tt,J=3.1および12.0Hz,1H)、3.10〜2.92(m,3H)、4.00(s,3H)、5.23(td,J=5.5および55.3Hz,1H)、7.40(d,J=2.2Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.76(d,J=0.5Hz,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、8.25(d,J=2.0Hz,1H)、10.21(br s,NH,1H)。
EtOH(1.42mL)および10%NaOH(1.42mL)中の化合物(IIb−55)(66mg、0.14mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−55)(29mg、63%;保持時間18.5〜19.2分間)を白色の泡状物、トランス:シス異性体の5.2:1混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.34(t,J=7.2Hz,3H,主要)、1.33(t,J=7.2Hz,3H,副生)、1.54〜1.77(m,4H,主要)、1.82〜1.90(m,4H,副生)、2.00〜2.04(m,2H,主要)、2.01〜2.04(m,2H,副生)、2.12〜2.21(m,2H,副生)、2.25〜2.33(m,2H,主要)、2.65〜2.71(m,1H,主要)、2.76〜2.84(m,1H,副生)、3.02(q,J=7.2Hz,4H,主要および副生)、3.00〜3.04(m,1H,主要)、3.30〜3.35(m,1H,副生)、3.96(s,3H,副生)、3.99(s,3H,主要)、7.39(s,1H,副生)、7.41(s,1H,主要)、7.61(s,1H,主要)、7.66(s,1H,副生)、7.73(d,J=0.5Hz,1H,副生)、7.74(d,J=0.6Hz,1H,主要)、7.86(d,J=1.8Hz,1H,主要)、8.02(s,1H,副生)、8.07(s,1H,主要)、8.20(s 1H,副生)、10.78(br s,NH 1H,主要)、10.98(br s,NH 1H,副生)、MS(CI)m/z 324.1(MH+)。
EtOH(4.39mL)および10%NaOH(1.46mL)中の化合物(IIb−56)(0.25g、0.44mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。混合物をRTまで冷却させ、水(10mL)で処理し、EtOAc(4×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−56)(0.10g、54%;保持時間20.5−22分間)を黄色の油、異性体の1.75:1混合物として得た。溶離液として83:15:2のCHCl3:MeOH:NH4OHを使用するPTLCによりこの混合物をさらに分離してトランス異性体(I−60)およびシス異性体(I−59)を黄色の固体として得た。
EtOH(4.0mL)および10%NaOH(2.0mL)中の化合物(IIb−57)(0.10g、0.17mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として10:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより生成物を単離して(I−57)(47mg、60%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.53〜1.43(dq,J=2.2,12.0Hz,2H)、1.68〜1.57(dq,J=2.2,12.5Hz,2H)、2.10(t,J=13.8Hz,4H)、2.63(tt,J=3.2および11.3Hz,1H)、2.54(t,J=4.6Hz,4H)、2.65(t,J=4.6Hz,4H)、2.70(t,J=3.3Hz,1H)、2.89(t,J=6.7Hz,2H)、3.73(t,J=4.6Hz,4H)、3.77(t,J=4.6Hz,4H)、4.34(t,J=6.6Hz,2H)、7.41(d,J=2.1Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.77(d,J=0.6Hz,1H)、7.89(d,J=1.9Hz,1H)、8.25(d,J=2.0Hz,1H)、10.31(br s,NH 1H)。
EtOH(2.04mL)および10%NaOH(1.02mL)中の化合物(IIb−58)(0.06g、0.10mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として10:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより生成物を単離して(I−58)(20mg、43%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.65〜1.55(m,2H)、1.74〜1.66(m,2H)、2.10〜1.98(m,4H)、2.54(t,J=4.6Hz,7H)、2.87〜2.81(m,1H)、2.91(t,J=6.6Hz,2H)、2.89(t,J=6.7Hz,2H)、3.73(t,J=4.6Hz,4H)、3.81〜3.75(br s,4H)、4.34(t,J=6.7Hz,2H)、7.39(d,J=2.1Hz,1H)、7.76(br s,1H)、7.79(s,1H)、7.95(br s,1H)、8.29(d,J=2.0Hz,1H)、9.64(br s,NH,1H)。
(1r,4r)−N,N−ジメチル−4−(3−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)シクロヘキサンアミン(I−60)−(I−56)の合成を参照
5−シクロペント−1−エニル−3−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(I−62)
EtOH(1.0mL)および10%NaOH(0.5mL)中の化合物(IIa−62)(25mg、50μmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護して(I−62)(17mg、47μmol、94%)を白色の粉末として得、これはさらに精製する必要はなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.01(五重線,J=7.5Hz,2H)、2.42〜2.56(m,6H)、2.71〜2.79(m,2H)、2.82(t,J=6.7Hz,2H)、3.66(t,J=6.7Hz,4H)、4.26(t,J=6.7Hz,2H)6.14〜6.17(m,3H)、7.32(d,J=2.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.71(s,1H)、7.97(d,J=1.7Hz,1H)、8.45(d,J=1.7Hz,1H)、9.79(br s,1H)。
化合物(IIb−63)(32mg、0.073mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−63)を白色の固体(9.9mg、45%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.86〜1.78(m,2H)、2.02〜1.90(m,4H)、2.36〜2.27(m,2H)、3.00(s,3H)、4.01(s,3H)、7.44(d,J=2.1Hz,1H)、7.66(s,1H)、7.77(d,J=0.5Hz,1H)、8.10(d,J=1.9Hz,1H)、8.46(d,J=2.0Hz,1H)、9.80(br s,NH,1H)。
EtOH(4mL)および10%NaOH水溶液(2mL)中の化合物(IIb−64)(100mg、0.20mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。泡状物としての粗生成物(67mg)をEt2O(5mL)で磨砕して(I−64)(44mg、61%)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.63〜1.83(m,4H)、1.84〜1.95(m,2H)、2.14〜2.23(m,2H)、2.55(t,J=4.7Hz,4H)、2.91(d,J=6.6Hz,2H)、3.17(tt,J=7.4,9.1Hz,1H)、3.75(d,J=4.7Hz,4H)、4.35(d,J=6.7Hz,2H)、7.36(d,J=2.4Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.78(s,1H)、7.92(d,J=1.8Hz,1H)、8.28(d,J=2.0Hz,1H)、8.54(br s,1H)。
EtOH(1.0mL)および10%NaOH(0.5mL)中の化合物(IIb−66)(30mg、0.052mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として5:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−66)を白色の固体(10mg、47%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.58〜1.45(dq,J=2.4および11.3Hz,2H)、1.69〜1.58(dq,J=1.8および12.8Hz,2H)、2.17〜2.03(m,5H)、2.36(s,3H)、2.81〜2.44(m,9H)、7.48(s,1H)、7.85(d,J=1.9Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.04(d,J=1.0Hz,1H)、8.26(d,J=2.0Hz,1H)、9.97(br s,NH,1H)。
EtOH(1.0mL)および10%NaOH(0.5mL)中の化合物(IIb−67)(18mg、0.031mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。粗生成物(I−67)(9.9mg、73%)を精製する必要はなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.74〜1.56(m,4H)、2.10〜1.98(m,5H)、2.35〜2.32(m,1H)、2.35(s,3H)、2.72〜2.46(br m,7H)、2.91〜2.83(m 1H)、7.51(s,1H)、7.92(d,J=2.0Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.06(s,1H)、8.33(d,J=2.0Hz,1H)、10.21(br s,NH,1H)。
混合物(IIa−68)(35mg、0.076mmol)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−68)を白色の固体(14mg、57%)として得た。
溶離液として92:6:1のCHCl3:MeOH:NH4OHを使用するPTLCにより混合物(I−9)(89mg)を分離して、トランス異性体(I−71)(32mg、36%)を白色の固体として、およびシス異性体(I−72)(26mg、29%)を白色の固体として得た。
EtOH(2.0mL)および10%NaOH(1mL)中のジアステレオマーアミン(IIb−73)(81mg、156μmol)の混合物を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。粗生成物をさらに精製することなく(I−73)(58mg、98%)を淡黄色の粉末として得た。3:2のジアステレオマー混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98〜1.13(m,1.2H)、1.41〜1.76(m,4.2H)、1.90(br d,J=11.3Hz,2.4H)、2.15(d,J=7.1Hz,1.2H)、2.40〜2.49(m,4.8H)、2.53〜2.75(m,1H)、3.67(t,J=4.6Hz,4H)、3.91(s,1.8H)、3.92(s,1.2H)、7.28(s,0.4H)、7.29(s,0.6H)、7.55(s,1H)、7.67(s,0.6H)、7.68(s,0.4H)、7.81(d,J=2.0Hz,0.6H)、7.81(d,J=2.0Hz,0.4H)、8.06(d,J=2.0Hz,0.6H)、8.08(d,J=2.0Hz,0.4H)。MS(CI)m/z 380(MH+)。
EtOH(1.0mL)および10%NaOH(0.5mL)中の化合物(IIb−74)(10mg)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(I−74)(1.2mg、3.9μmol)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.06〜1.18(m,2H)、1.45〜1.62(m,3H)、1.87〜2.00(m,4H)、2.59(tt,J=3.2,12.1Hz,1H)、3.48(d,J=6.3Hz,2H)、3.93(s,3H)、7.29(s,1H)、7.55(s,1H)、7.68(d,J=0.6Hz,1H)、7.81(d,J=1.7Hz,1H)、8.13(s,1H)、9.22(br s,1H)。MS(CI)m/z 311(MH+)。
EtOH(819μL)中の化合物(IIa−75)(50mg、0.0993mmol)および10%NaOH水溶液(409μL)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。冷却後、溶媒を蒸発させ、DMF(1.5mL)および酢酸(77μL)、次いで水を一滴加えて、沈殿した固体を溶解させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により生成物を単離して(I−75)(25mg、69%)を明るいオレンジ色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3+6滴d4−MeOH)δ 1.59(dq,J=12.1,4Hz,1H)、2.10〜2.25(m,1H)、2.40〜2.70(m,8H)、3.74(t,J=9.2Hz,4H)、3.93(s,3H)、6.00(m,1H)、7.27(s,1H)、7.32(s,1H)、7.59(s,1H)、7.69(s,1H)、7.95(d,J=1.9Hz,1H)、8.24(s,1H);m/z(CI+)364.1(MH+)。
ジアステレオマーアルデヒド(IIb−90)(140mg、0.31mmol)の混合物を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解させ、0℃に冷却した。アミドスルホン酸(50mg、0.52mmol)、次いでNaClO2(35mg、0.387mmol)の水(1mL)溶液を加えた。反応を2時間撹拌し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥し、濃縮して固体(168mg)を得た。粗製混合物をMeOH(5mL)に溶解させ、SOCl2(60mg、0.50mmol)を加え、反応を16時間撹拌させた。次いで反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機部分をMgSO4で乾燥し、濃縮して粗生成物(126mg)を得、溶離液として10%から30%のEtOAcを含有するCH2Cl2を使用するSGCによりこれを精製した。EtOAc:CH2Cl2=1:4(v/v)において0.50または0.30にスポットを含有する画分を濃縮して固体(30mg)を得た。固体をEtOH(2mL)に溶解させ、10%NaOH水溶液(1mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、冷却し、真空濃縮し、溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により精製した。最初に溶離したのはトランス酸(I−76)(5.1mg、5%)であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.59〜1.78(m,4H)、2.00〜2.09(m,2H)、2.13〜2.22(m,2H)、2.39〜2.49(m,1H)、2.70〜2.79(m,1H)、3.99(s,3H)、7.54(s,1H)、7.81(s,1H)、8.00(s,1H)、8.05(d,J=1.8Hz,1H)、8.14(s,1H)。MS(CI)m/z 325(MH+)。
EtOH(2.0mL)中の化合物(IIb−78)(14.00mg、0.028mmol)および10%NaOH水溶液(70μL)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分;保持時間15.27分間)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により生成物を単離して(I−78)(5.70mg、58%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.44〜1.64(m,4H)、1.87〜1.90(m,4H)、1.93〜1.95(m,1H)、2.14〜2.21(m,1H)、2.36〜2.46(m,4H)、3.60〜3.70(m,4H)、7.28(s,1H)、7.71(s,1H)、7.83(s,1H)、7.87(d,J=1.9Hz,1H)、8.04(d,J=1.8Hz,1H)。MS(CI)m/z 352(MH+)。
EtOH(2.0mL)中の化合物(IIb−79)(7.46mg、0.0151mmol)および10%NaOH水溶液(50μL)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。溶離液としてCH2Cl2:MeOH=19:1(v/v)を使用するPTLCにより精製して(I−79)(2.92mg、55%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.38〜1.56(m,5H)、2.09〜2.14(m,4H)、2.60〜2.66(m,5H)、3.73〜3.78(m,4H)、7.38(s,1H)、7.84(s,2H)、7.88(d,J=1.9Hz,1H)、8.16(d,J=1.8Hz,1H)、9.59(bs,1H)。MS(CI)m/z 352(MH+)。
EtOH(2.0mL)中の化合物(IIb−80)(6.0mg、0.011mmol)および10%NaOH水溶液(30μL)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順に従って脱保護した。CH2Cl2:MeOH=19:1(v/v)を使用するPTLCにより精製して(I−80)(3.24mg、74%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.57〜1.75(m,5H)、2.04〜2.16(m,4H)、2.38(tt,J=11.4Hz,3.6Hz,1H)、2.62〜2.66(m,4H)、3.74〜3.79(m,4H)、7.28(t,J=60.7Hz,1H)、7.46(d,J=2.2Hz,1H)、7.86(d,J=1.9,1H)、7.93(d,J=0.3Hz,1H)、8.05(s,1H)、8.26(d,J=1.9Hz,1H)、9.28(bs,1H)。MS(CI)m/z(MH+)。
トランス異性体(IIb−93)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−93)(63.4mg、0.11mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(0.70mL)を加え、反応を100℃に50分間加熱した。それを冷却させ、NaHCO3の飽和溶液(15mL)を加えた。次いで混合物をEtOAc(25mL)で抽出した。抽出物をNaHCO3(2×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−93)(23.2mg、49%;純度約89%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.56〜1.78(m,8H)、1.94〜2.12(m,5H)、2.69〜2.89(m,5H)、3.79(t,J=5.2Hz,4H)、3.99(s,3H)、7.38(d,J=2.2Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.76(s,1H)、7.87(d,J=1.6Hz,1H)、8.23(d,J=1.6Hz,1H)、9.77(bs,1H)。
シス異性体(IIb−94)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−94)(40.3mg、0.08mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(0.70mL)を加え、反応を100℃に40分間加熱した。それを冷却させ、NaHCO3の飽和溶液(15mL)を加えた。次いで混合物をEtOAc(25mL)で抽出した。抽出物をNaHCO3(2×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−94)(24.6mg、83%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.65〜1.79(m,8H)、1.94〜2.07(m,5H)、2.67〜2.82(m,5H)、3.86(t,J=5.2Hz,4H)、4.00(s,3H)、7.38(d,J=2.2Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.76(s,1H)、7.97(s,1H)、8.27(d,J=2.1Hz,1H)、9.24(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−95)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−95)(44.6mg、0.09mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間30分加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−95)(27.0mg、83%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.32〜1.41(m,2H)、1.46〜1.57(m,2H)、1.96〜2.03(m,5H)、2.27(s,3H)、2.54〜2.56(m,5H)、3.67〜3.70(m,4H)、3.82(s,3H)、7.17(d,J=2.0Hz,1H)、7.36(s,1H)、7.70(d,J=2.0Hz,1H)、8.16(d,J=2.0Hz,1H)、9.64(bs,1H)。
シス異性体(IIb−96)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−96)(106.2mg、0.20mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間30分加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−96)(71.0mg、91%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.46〜1.62(m,4H)、1.88〜1.97(m,4H)、2.19(m,1H)、2.29(s,3H)、2.41(m,4H)、2.72〜2.79(m,1H)、3.68(t,J=4.7Hz,4H)、3.83(s,3H)、7.20(d,J=2.0Hz,1H)、7.39(s,1H)、7.77(d,J=2.0Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、10.26(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−101)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−101)(90.3mg、0.16mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.5mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(25mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−101)(62.0mg、100%)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.40〜1.48(m,2H)、1.54〜1.64(m,2H)、2.04〜2.11(m,5H)、2.35(s,3H)、2.62(t,J=4.6Hz,4H)、2.67(m,1H)、3.76(t,J=4.6Hz,4H)、3.94(s,3H)、7.29(d,J=2.0Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.74(d,J=2.0Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、9.70(bs,1H)。
シス異性体(IIb−102)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−102)(152.9mg、0.29mmol)をエタノール(8.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.5mL)を加え、反応を90℃に1.3時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(25mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−102)(87.0mg、78%)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.54〜1.68(m,4H)、1.93〜2.04(m,4H)、2.27(m,1H)、2.36(s,3H)、2.49(m,4H)、2.78〜2.85(m,1H)、3.75(d,J=4.6Hz,4H)、3.94(s,3H)、7.27(d,J=2.3Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.79(d,J=2.0Hz,1H)、8.27(d,J=2.0Hz,1H)、8.89(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−103)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−103)(103mg、0.16mmol)をエタノール(7.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に45分間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(25mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して油を得た。この油を冷ジエチルエーテルで磨砕して固体夾雑物を濾別した。エーテル溶液を濃縮し、溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により精製してアザインドール(I−103)(5.8mg、9%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.07(d,J=6.4Hz,3H)、1.38〜1.71(m,4H)、1.91〜2.09(m,4H)、2.61〜2.67(m,2H)、2.78〜2.83(m,1H)、2.88〜3.00(m,2H)、3.36〜3.41(m,1H)、3.71〜3.74(m,2H)、3.84〜3.88(m,1H)、4.00(s,3H)、7.35(s,1H)、7.61(s,1H)、7.75(m,1H)、7.91(d,J=1.9Hz,1H)、8.10(d,J=1.9Hz,1H)、10.23(bs,1H)。
シス異性体(IIb−104)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−104)(53.6mg、0.10mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に45分間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して油(40mg)を得た。油を冷ジエチルエーテルで磨砕して得られたクリーム色の固体を濾別して(I−104)(6.9mg、18%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.05(d,J=6.4Hz,3H)、1.51〜1.74(m,4H)、1.87〜2.17(m,4H)、2.53〜2.55(m,2H)、2.70(m,1H)、2.88〜2.96(m,2H)、3.53〜3.57(m,1H)、3.64〜3.79(m,3H)、4.00(s,3H)、7.35(d,J=2.3Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.77(s,1H)、7.94(d,J=1.7Hz,1H)、8.29(d,J=1.7Hz,1H)、8.95(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−105)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−105)(57.9mg、0.12mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−105)(18.1mg、44%)を油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.14(d,J=6.2Hz,6H)、1.29〜1.42(m,4H)、1.56〜1.70(m,2H)、1.97〜2.05(m,2H)、2.09〜2.18(m,2H)、2.63〜2.79(m,2H)、3.04〜3.14(m,1H)、3.99(s,3H)、7.37(d,J=1.5Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.74〜7.76(m,1H)、7.87(d,J=2.0Hz,1H)、8.21(d,J=2.0Hz,1H)、9.42(bs,1H)。
シス異性体(IIb−106)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−106)(90.3mg、0.19mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−106)(41.5mg、65%)を淡黄色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.10(d,J=6.2Hz,6H)、1.63〜1.93(m,8H)、2.69〜2.78(m,1H)、2.88〜2.98(m,1H)、3.00〜3.06(m,1H)、3.99(s,3H)、7.38(d,J=1.8Hz,1H)、7.64(bs,1H)、7.75〜7.76(m,1H)、7.90〜7.93(m,1H)、8.26(d,J=2.0Hz,1H)、9.78(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−107)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−107)(52.8mg、0.10mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−107)(35.5mg、91%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.08(t,J=7.0Hz,3H)、1.22(t,J=7.0Hz,3H)、1.41〜1.67(m,4H)、1.89〜2.08(m,5H)、2.61〜2.77(m,5H)、3.45〜3.56(m,4H)、3.99(s,3H)、7.38(d,J=2.0Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.76(d,J=0.7Hz,1H)、7.87(d,J=2.0Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、9.99(bs,1H)。
シス異性体(IIb−108)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−108)(59.2mg、0.11mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−108)(38.5mg、88%)を黄色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.00(t,J=7.0Hz,3H)、1.19(t,J=7.0Hz,3H)、1.55〜1.66(m,2H)、1.68〜1.77(m,2H)、1.81〜1.94(m,2H)、2.05〜2.17(m,2H)、2.65〜2.76(m,5H)、2.86〜2.94(m,1H)、3.45〜3.53(m,4H)、3.99(s,3H)、7.38(d,J=1.9Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.77(d,J=0.6Hz,1H)、7.94〜7.96(m,1H)、8.30(d,J=1.9Hz,1H)、9.78(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−109)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−109)(75.9mg、0.16mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1.3時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−109)(21.6mg、44%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.11(t,J=7.0Hz,3H)、1.44〜1.68(m,4H)、1.99〜2.10(m,4H)、2.33(s,3H)、2.54〜2.70(m,4H)、4.00(s,3H)、7.36(d,J=2.2Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.75(d,J=0.6Hz,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、9.31(bs,1H)。
シス異性体(IIb−110)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−110)(69.5mg、0.15mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−110)(25.8mg、52%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.03(t,J=7.0Hz,3H)、1.54〜1.66(m,2H)、1.67〜1.77(m,2H)、1.92〜2.14(m,4H)、2.22〜2.34(m,3H)、2.46〜2.54(m,1H)、2.60〜2.71(m,2H)、2.83〜2.91(m,1H)、4.00(s,3H)、7.37(d,J=2.0Hz,1H)、7.62〜7.69(m,1H)、7.76(d,J=0.7Hz,1H)、7.93〜7.99(m,1H)、8.29(d,J=2.0Hz,1H)、9.68(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−111)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−111)(55.5mg、0.11mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に50分間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−111)(27.2mg、68%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.29〜1.41(m,2H)、1.56〜1.70(m,2H)、1.96〜2.05(m,2H)、2.08〜2.16(m,2H)、2.56〜2.73(m,2H)、2.88(t,J=5.1Hz,2H)、3.38(s,3H)、3.54(t,J=5.1Hz,2H)、3.99(s,3H)、7.37(s,1H)、7.62(s,1H)、7.75(d,J=0.7Hz,1H)、7.87(d,J=1.9Hz,1H)、8.23(d,J=1.9Hz,1H)、9.48(bs,1H)。
シス異性体(IIb−112)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−112)(89.8mg、0.18mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1.3時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−112)(52.3mg、81%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.67〜1.76(m,4H)、1.86〜2.02(m,5H)、2.69〜2.79(m,1H)、2.83(t,J=5.2Hz,2H)、2.93〜2.97(m,1H)、3.38(s,3H)、3.56(t,J=5.1Hz,2H)、4.00(s,3H)、7.38(s,1H)、7.67(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.94(d,J=1.9Hz,1H)、8.25(d,J=1.9Hz,1H)、10.11(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−113)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−113)(66.9mg、0.13mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−113)(41.2mg、85%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90(t,J=7.1Hz,3H)、1.08(t,J=7.1Hz,3H)、1.42〜1.67(m,6H)、1.95〜2.08(m,4H)、2.44〜2.52(m,2H)、2.57〜2.72(m,4H)、3.99(s,3H)、7.38(d,J=2.1Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.78(d,J=0.7Hz,1H)、7.87(d,J=2.0Hz,1H)、8.24(d,J=2.0Hz,1H)、9.88(bs,1H)。
シス異性体(IIb−114)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−114)(68.8mg、0.14mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−114)(43.8mg、61%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90(t,J=7.2Hz,3H)、0.98(t,J=7.1Hz,3H)、1.43〜1.76(m,6H)、1.83〜2.19(m,4H)、2.43〜2.51(m,2H)、2.62〜2.73(m,3H)、2.85〜2.94(m,1H)、3.99(s,3H)、7.38(d,J=2.1Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.76(d,J=0.7Hz,1H)、7.96(s,1H)、8.29(s,1H)、9.81(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−115)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−115)(66.5mg、0.14mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−115)(36.1mg、76%)をオフホワイト色の泡状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.92(t,J=7.3Hz,3H)、1.43〜1.68(m,6H)、1.97〜2.09(m,4H)、2.33(s,3H)、2.43〜2.49(m,2H)、2.53〜2.69(m,2H)、3.99(s,3H)、7.38(d,J=2.1Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.75(d,J=0.7Hz,1H)、7.87(d,J=2.1Hz,1H)、8.23(d,J=2.1Hz,1H)、9.71(bs,1H)。
シス異性体(IIb−116)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−116)(61.5mg、0.13mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−116)(38.2mg、87%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.92(t,J=7.2Hz,3H)、1.44〜1.76(m,6H)、1.94〜2.15(m,4H)、2.26(s,3H)、2.37〜2.53(m,3H)、2.82〜2.91(m,1H)、3.99(s,3H)、7.38(d,J=2.1Hz,1H)、7.39〜7.69(m,1H)、7.76(s,1H)、7.91〜8.00(m,1H)、8.29(d,J=1.7Hz,1H)、9.73(bs,1H)
(1r,4r)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)シクロヘキサンアミン(I−117)
トランス異性体(IIb−117)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−117)(74.2mg、0.15mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−117)(42.6mg、79%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.42〜1.68(m,4H)、1.97〜2.09(m,4H)、2.38(s,3H)、2.53〜2.68(m,2H)、2.71(t,J=5.9Hz,2H)、3.38(s,3H)、3.51(t,J=5.9Hz,2H)、3.99(s,3H)、7.38(d,J=2.1Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.75(d,J=0.7Hz,1H)、7.86(d,J=2.1Hz,1H)、8.22(d,J=2.1Hz,1H)、9.75(bs,1H)。
シス異性体(IIb−118)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−118)(68.5mg、0.13mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−118)(41.7mg、84%)をオフホワイト色の泡状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.56〜1.66(m,2H)、1.68〜1.77(m,2H)、1.90〜2.01(m,2H)、2.03〜2.16(m,2H)、2.32(s,3H)、2.47〜2.53(m,1H)、2.69(t,J=6.3Hz,2H)、2.85〜2.93(m,1H)、3.37(s,3H)、3.51(t,J=6.3Hz,2H)、4.00(s,3H)、7.38(d,J=2.1Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.77(d,J=0.5Hz,1H)、7.95(s,1H)、8.30(d,J=2.1Hz,1H)、9.84(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−119)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−119)(66.5mg、0.13mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−119)(40.6mg、84%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.21〜1.26(m,1H)、1.22(t,J=7.0Hz,3H)、1.29〜1.41(m,2H)、1.57〜1.69(m,2H)、1.97〜2.04(m,2H)、2.07〜2.16(m,2H)、2.55〜2.73(m,2H)、2.87(t,J=5.2Hz,2H)、3.58(t,J=5.2Hz,2H)、3.99(s,3H)、7.37(s,1H)、7.62(s,1H)、7.75(d,J=0.7Hz,1H)、7.87(d,J=2.0Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、9.69(bs,1H)。
シス異性体(IIb−120)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−120)(104.7mg、0.21mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−120)(65.7mg、87%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.21〜1.26(m,1H)、1.22(t,J=7.1Hz,3H)、1.64〜1.76(m,4H)、1.85〜2.02(m,4H)、2.69〜2.78(m,1H)、2.82(t,J=5.3Hz,2H)、2.92〜2.99(m,1H)、3.53(q,J=7.1Hz,2H)、3.60(t,J=5.3Hz,2H)、3.99(s,3H)、7.39(s,1H)、7.66(s,1H)、7.75(d,J=0.6Hz,1H)、7.93(s,1H)、8.26(d,J=2.0Hz,1H)、10.20(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−121)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−121)(87.7mg、0.16mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−121)(64.6mg、99%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=7.3Hz,3H)、1.40〜1.54(m,4H)、1.54〜1.67(m,2H)、1.92〜2.08(m,4H)、2.50(t,J=7.4Hz,2H)、2.58〜2.68(m,2H)、2.71(t,J=6.8Hz,2H)、3.38(s,3H)、3.43(t,J=6.8Hz,2H)、3.99(s,3H)、7.39(d,J=2.2Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.76(d,J=0.8Hz,1H)、7.87(d,J=1.9Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、10.03(bs,1H)。
シス異性体(IIb−122)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−122)(75.7mg、0.13mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−122)(55.3mg、98%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=7.2Hz,3H)、1.41〜1.53(m,2H)、1.55〜1.66(m,2H)、1.68〜1.78(m,2H)、1.80〜1.92(m,2H)、2.07〜2.20(m,2H)、2.48〜2.58(m,2H)、2.72(t,J=6.9Hz,3H)、2.88〜2.97(m,1H)、3.34(s,3H)、3.44(t,J=6.9Hz,2H)、3.99(s,3H)、7.39(d,J=2.1Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.77(s,1H)、7.96(d,J=1.7Hz,1H)、8.31(d,J=2.0Hz,1H)、9.92(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−123)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−123)(42.6mg、0.08mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−123)(32.4mg、99%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.08(t,J=7.0Hz,3H)、1.41〜1.54(m,2H)、1.55〜1.67(m,2H)、1.93〜2.09(m,4H)、2.58〜2.77(m,6H)、3.38(s,3H)、3.45(t,J=6.6Hz,2H)、4.00(s,3H)、7.37(d,J=2.3Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.75(d,J=0.7Hz,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、9.57(bs,1H)。
シス異性体(IIb−124)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−124)(44.1mg、0.08mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−124)(30.4mg、94%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.00(t,J=7.0Hz,3H)、1.56〜1.66(m,2H)、1.68〜1.79(m,2H)、1.82〜1.93(m,2H)、2.06〜2.19(m,2H)、2.66〜2.77(m,5H)、2.88〜2.96(m,1H)、3.35(s,3H)、3.44(t,J=6.8Hz,2H)、4.00(s,3H)、7.38(d,J=2.2Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.77(d,J=0.6Hz,1H)、7.95(d,J=1.9Hz,1H)、8.31(d,J=1.9Hz,1H)、9.70(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−125)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−125)(67.2mg、0.13mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1.2時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−125)(40.5mg、82%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.91(t,J=7.4Hz,3H)、1.42〜1.70(m,6H)、1.89〜1.98(m,2H)、2.00〜2.10(m,2H)、2.50(t,J=7.4Hz,2H)、2.59〜2.73(m,4H)、3.54(t,J=5.3Hz,2H)、3.99(s,3H)、7.38(d,J=2.0Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.87(d,J=2.0Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、9.87(bs,1H)。
シス異性体(IIb−126)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−126)(69.9mg、0.11mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−126)(44.3mg、87%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86(t,J=7.4Hz,3H)、1.41〜1.54(m,2H)、1.59〜1.88(m,6H)、2.18〜2.29(m,2H)、2.44〜2.56(m,2H)、2.59〜2.81(m,3H)、3.02〜3.09(m,1H)、3.48〜3.58(m,2H)、4.00(s,3H)、7.40(d,J=1.9Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.76(s,1H)、8.00(s,1H)、8.32(d,J=1.9Hz,1H)、9.97(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−127)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−127)(45.7mg、0.09mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1.2時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−127)(21.1mg、63%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.23〜1.47(m,5H)、1.36〜1.70(m,2H)、1.82〜1.92(m,2H)、1.96〜2.13(m,4H)、2.63〜2.82(m,2H)、2.83〜2.92(m,1H)、3.38〜3.48(m,2H)、3.93〜4.05(m,2H)、3.99(s,3H)、7.36(d,J=2.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.75(d,J=0.6Hz,1H)、7.86(d,J=2.1Hz,1H)、8.23(d,J=2.1Hz,1H)、9.22(bs,1H)。
シス異性体(IIb−128)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−128)(73.5mg、0.14mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(3×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−128)(33.0mg、61%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.36〜1.51(m,3H)、1.63〜1.98(m,10H)、2.70〜2.82(m,2H)、2.83〜2.92(m,1H)、3.12(s,1H)、3.38〜3.48(m,2H)、3.96〜4.03(m,2H)、3.99(s,3H)、7.36(d,J=2.1Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.91(s,1H)、8.25(d,J=2.1Hz,1H)、9.45(bs,1H)。
トランス異性体(IIb−129)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−129)(31.6mg、0.07mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1.3時間加熱した。それを冷却させ、濾過し、精製した溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により(I−129)(26.7mg、99%)を油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.54〜1.74(m,4H)、2.02〜2.17(m,4H)、2.25〜2.33(m,2H)、2.67〜2.77(m,1H)、2.93〜3.05(m,1H)、3.06〜3.14(m,2H)、3.89〜3.95(m,2H)、3.99(s,3H)、7.38(s,1H)、7.61(s,1H)、7.74(d,J=0.6Hz,1H)、7.86(d,J=2.0Hz,1H)、8.11(d,J=1.9Hz,1H)、10.13(bs,1H)。
シス異性体(IIb−130)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−130)(39.7mg、0.08mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1.1時間加熱した。それを冷却させ、濾過し、溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により精製して(I−130)(34.0mg、99%)を油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.78〜1.90(m,4H)、2.02〜2.19(m,6H)、2.72〜2.82(m,1H)、3.08〜3.15(m,2H)、3.32〜3.38(m,1H)、3.88〜3.94(m,2H)、3.95(s,3H)、7.36(s,1H)、7.69(s,1H)、7.72(s,1H)、8.00(d,J=1.8Hz,1H)、8.13(s,1H)、10.65(bs,1H)。
シス異性体(IIb−131)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−131)(101.8mg、0.20mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(2×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により精製して(I−131)(37.2mg、50%)、異性体の混合物、を油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)の選択された共鳴 δ 1.20(t,J=7.2Hz,CH2 CH 3 ,副生)、1.31(t,J=7.2Hz,CH2 CH 3 ,主要)、3.99(s,3H;副生)、4.00(s,3H;主要)。
アザインドール(IIb−133)を7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。それと共に、(IIb−133)(50.7mg、0.10mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解させた。NaOHの10%溶液(1.0mL)を加え、反応を90℃に1時間加熱した。それを冷却させ、EtOAc(20mL)で希釈した。混合物をNaHCO3の飽和溶液(2×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して(I−133)(21.6mg、57%)、異性体の混合物、黄色の油を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)の選択された共鳴 δ 3.99(s,3H;副生)、4.00(s,3H;主要)、7.36(d,J=1.8Hz,1H;主要)、7.62(s,1H;主要)、7.75(s,1H;主要)、7.86(d,J=1.8Hz,1H;主要)、8.21(d,J=1.8Hz,1H;主要)、9.40(bs,主要)。
EtOH(1.50mL)および10%NaOH水溶液(0.75mL)中の5−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン2(63mg、0.146mmol)を20分間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。NaHCO3の飽和溶液(15mL)を加えることによって反応をクエンチし、混合物を20分間撹拌した。それをEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−136)(24.8mg、58%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16〜1.25(m,2H)、1.32(d,J=8.2Hz,1H)、1.59〜1.63(m,1H)、1.80〜1.89(m,2H)、3.04〜3.08(m,1H)、3.42〜3.45(br s,1H)、4.01(s,3H)、6.35(d,J=3.1Hz,1H)、7.39(d,J=2.3Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.78(d,J=0.5Hz,1H)、8.04(d,J=2.0Hz,1H)、8.49(d,J=2.0Hz,1H)、10.09(br s,NH,1H)。
EtOH(21.2mL)および10%NaOH水溶液(10.6mL)中の化合物(IIb−137)(0.46g、1.06mmol)を20分間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。水(50mL)を加えることによって反応をクエンチし、混合物をEtOAc(3×70mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン(勾配溶離、0:100から100:0、v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(I−137)(0.19g、63%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26〜1.36(m,3H)、1.48〜1.56(m,2H)、1.56〜1.63(m,1H)、1.63〜1.68(m,1H)、2.06〜2.15(m,1H)、2.40(t,J=4.2Hz,1H)、2.50(br s,1H)、3.36〜3.43(m,1H)、4.01(s,3H)、7.39(d,J=2.3Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.78(d,J=0.7Hz,1H)、7.89(d,J=1.8Hz,1H)、8.25(d,J=2.0Hz,1H)、9.65(br s,NH,1H)。
EtOH(1.0mL)および10%NaOH水溶液(0.5mL)中の化合物(IIa−138)(32mg、0.068mmol)を20分間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。水(15mL)を加えることにより反応をクエンチし、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−138)(11.4mg、50%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(s,3H)、0.96(s,3H)、1.13(s,3H)、1.14〜1.19(m,1H)、1.32〜1.40(m,1H)、1.68〜1.76(m,1H)、1.95〜2.03(m,1H)、2.44(t,J=3.4Hz,1H)、4.01(s,3H)、6.06(d,J=3.3Hz,1H)、7.35(d,J=2.4Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.77(s,1H)、7.87(d,J=1.8Hz,1H)、8.26(d,J=2.0Hz,1H)、8.82(br s,NH,1H)。
EtOH(2.0mL)および10%NaOH水溶液(1.0mL)中の化合物(IIb−139)(45mg、0.095mmol)を20分間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。水(10mL)を加えることにより反応をクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−139)を白色の固体(18mg、57%)として得た。化合物はジアステレオ異性体の1.2:1混合物である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.77(s,3H,副生)、0.81(s,3H,副生)、0.87(s,3H,主要)、0.89(s,3H,主要)、0.98(s,3H,副生)、1.09(s,3H,主要)、1.34〜1.46(m,5H)、1.57〜1.63(dd,J=5.2および13.2Hz,1H)、1.67〜1.80(m,2H)、1.81〜1.94(m,4H)、2.25(tt,J=3.8および12.2Hz,1H)、2.38〜2.45(m,1H)、3.08(t,J=8.6Hz,1H)、3.20〜3.26(m,1H)、4.01(2×s,2×3H)、7.37(s,1H,主要)、7.39(s,1H,副生)、7.59(s,1H,主要)、7.62(s,1H,副生)、7.76(d,J=0.5Hz,1H,主要)、7.78(d,J=0.5Hz,1H,副生)、7.92(d,J=1.6Hz,1H,副生)、7.98(d,J=1.4Hz,1H,主要)、8.20(s,1H,副生)、8.27(s,1H,主要)、9.70(br s,NH,1H,主要)、9.73(br s,NH,1H,副生)。
EtOH(2.0mL)および10%NaOH水溶液(1.0mL)中の化合物(IIb−140)(31mg、0.063mmol)を20分間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。水(10mL)を加えることにより反応をクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてCH2Cl2:MeOH=5:1(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−140)(10.5mg、47%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.47(d,J=9.9Hz,1H)、1.59(dt,J=4.8および13.5Hz,1H)、1.68(d,J=9.90Hz,1H)、1.96〜2.05(m,1H)、2.30〜2.43(m,2H)、2.46(br s,2H)、3.05(t,J=7.3Hz,1H)、3.69〜3.74(dd,J=3.2および11Hz,2H)、3.78〜3.83(dd,J=3.2および11Hz,2H)、3.98(s,3H)、4.00(t,J=10.4Hz,1H)、4.18(t,J=10.4Hz,1H)、7.33(s,1H)、7.58(s,1H)、7.72(s,1H)、7.82(s,1H)、8.10(d,J=1.2Hz,1H)、9.93(br s,1H)。
EtOH(1.80mL)および10%NaOH水溶液(0.90mL)中の化合物(IIa−141)(41mg、0.089mmol)を20分間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−141)(21.2mg、75%)を淡白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.97(s,3H)、1.40(d,J=8.8Hz,1H)、1.41(s,3H)、2.19〜2.21(m,1H)、2.47(t,J=3.0Hz,1H)、2.50(t,J=3.0Hz,1H)、2.60(dd,J=5.5および14.4Hz,1H)、2.77(td,J=1.5および5.6Hz,1H)、4.01(s,3H)、5.90〜5.93(m,1H)、7.41(d,J=2.1Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.78(d,J=0.5Hz,1H)、7.94(d,J=1.9Hz,1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)、10.47(br s,NH,1H)。
EtOH(4.0mL)および10%NaOH水溶液(2.0mL)中の化合物(IIb−142)(0.18g、3.93mmol)を20分間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順で記載の通りに脱保護した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−142)(89mg、71%)を淡白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.93(s,3H)、1.19(d,J=9.7Hz,1H)、1.35(s,3H)、1.99〜2.11(m,4H)、2.44〜2.60(m,2H)、2.63〜2.67(m,1H)、3.57〜3.65(m,1H)、4.00(s,3H)、7.38(d,J=2.2Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.77(s,1H)、7.90(d,J=1.2,1H)、8.26(d,J=1.9Hz,1H)、9.64(br s,NH,1H)。
EtOH(1.10mL)中の化合物(IIa−143)(53mg、0.12mmol)および10%HCl(1.10mL)の混合物を90℃で終夜撹拌した。反応をRTまで冷却させ、NaHCO3の飽和溶液(20mL)に徐々に注いだ。混合物をCH2Cl2(4×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により残渣を精製して(I−143)(13mg、34%)を黄色の固体として得た。δ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.70〜1.79(m 1H)、1.99〜2.04(m,1H)、2.18〜2.38(m,2H)、2.54(s,3H)、3.03(d,J=14.2Hz,2H)、3.613742(s,1H)、7.62(s,1H)、7.76(s,1H)、7.99(d,J=2.1Hz,1H)、8.38(d,J=2.1Hz,1H)、9.33(br s,NH,1H);MS(CI)m/z 320.1(MH+)。
EtOH(9.0mL)中の(IIa−144)(0.46g、0.90mmol)および10%HCl(9.0mL)の混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物をRTまで冷却させ、NaHCO3の飽和溶液(50mL)に徐々に注いだ。次いでそれをCH2Cl2(4×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をMeOHで磨砕し、固体を濾別して(I−145)(0.26g、87%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.15(br s,1H)、2.40〜2.53(m,3H)、2.56〜2.69(m,2H)、2.79〜2.93(m,2H)、2.95〜3.00(br s,1H)、4.01(s,3H)、6.12〜6.14(m,1H)、7.37(s,1H)、7.63(s,1H)、7.74(d,J=0.6Hz,1H)、7.92(d,J=1.7Hz,1H)、8.35(d,J=2.1Hz,1H)、9.37(br s,NH,1H)。
HCl(0.90mL、MeOH中1.25M、1.13mmol)のMeOH溶液をTHF(3.76mL、7.52mmol)中のメチルアミンの2.0M溶液にRTにおいて窒素下でシリンジを介して滴下し、10分間撹拌した。次いでこの溶液をTHF/MeOH/DCE=1:1:1(6mL、v/v/v)中のケトン(I−145)(0.125g、0.38mmol)の溶液にシリンジで加えた。混合物をRTで1時間撹拌した。固体NaCNBH3(0.047g、0.75mmol)を一度に加えた。反応をRTで終夜撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(30mL)を加え、混合物をEtOAc(4×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により残渣を精製してトランスアルコール(I−147)(3mg、2.4%;保持時間17.08分間)およびシスアルコール(I−146)(42mg、34%;保持時間18.8〜19.5分間)を得た。所望のアミン(I−150)および(I−151)は単離できなかった。
MeOH(0.43mL、0.54mmol)中のケトン(I−145)(60mg、0.18mmol)、N−メチルピペラジン(0.18g、1.80mmol)、1.25M HClおよび無水MeOH(1.80mL):THF(0.5mL)中のNaCNBH3(12mg、0.36mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製してトランス異性体(I−149)(4.6mg、6%;保持時間11.8〜12.3分間)およびシス異性体(I−148)(4mg、5%;保持時間12.4〜12.7分間)を得た。シス異性体(I−148)のデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.41〜1.54(m,2H)、1.59〜1.70(m,2H)、1.78(d,J=12.2Hz,2H)、1.87〜1.97(m,2H)、2.28(s,3H)、2.42〜2.52(m,4H)、2.56〜2.66(br m,4H)、2.67〜2.72(m,1H)、2.74〜2.86(m,2H)、4.01(s,3H)、6.21(d,J=6.5Hz,1H)、7.36(d,J=2.2Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、8.00(d,J=1.9Hz,1H)、8.41(d,J=1.8Hz,1H)、9.08(br s,NH,1H);MS(CI)m/z 417.2(MH+)。
EtOH(1.0mL)および10%NaOH水溶液(0.5mL)中のアミン(IIa−151)および(IIa−150)(22mg、45μmol)の2:1トランス:シス混合物を20分間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順Aで記載の通りに脱保護した。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=83:15:2(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してシス異性体(I−150)(2.29mg、14%)を黄色の固体として、およびトランス異性体(I−151)(9mg、58%)を黄色の固体として得た。
EtOH(0.6mL)および10%NaOH水溶液(0.3mL)中の化合物(IIb−152)(9.5mg、15.5μmol)を脱保護し、20分間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順で記載の条件下で(I−153)に変換した。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=90:8:2(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−153)(3.2mg、57%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.41(d,J=12.0Hz,1H)、1.66(d,J=11.7Hz,1H)、1.96(d,J=11.8Hz,1H)、2.14(s,3H)、2.17〜2.37(m,7H)、3.00(br s,1H)、4.01(s,3H)、4.14(br s,1H)、7.34(s,1H)、7.64(s,1H)、7.73(s,1H)、8.02(br s,1H)、8.45(br s,1H)、9.45(br s,1H);MS(CI)m/z 364.3(MH+)。
EtOH(5mL)および10%NaOH水溶液(1.0mL)中の粗製化合物(IIb−154)(35.8mg)を脱保護し、90℃で45分間撹拌することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順で記載の条件下で(I−154)に変換した。CH2Cl2:MeOH=97:3(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−154)(18mg、2ステップについて23%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.23〜1.29(m,2H)、1.59〜1.65(m,2H)、1.78〜1.85(m,2H)、1.88〜1.95(m,2H)、1.98〜2.10(m,4H)、2.54〜2.59(m,2H)、3.19〜3.23(m,1H)、3.98(s,3H)、7.37(s,1H)、7.60(s,1H)、7.76(s,1H)、8.02(s,1H)、8.37(d,J=1.9Hz,1H)、9.67(brs,NH)。
EtOH(4.0mL)および10%NaOH水溶液(2.0mL)中の化合物(IIa−155)(195mg、0.43mmol、エキソ/エンドの約1:1混合物)を脱保護し、30分間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順に記載の条件下で(I−156)に部分的に変換した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物(84mg、油)を精製した。MH+336で最初に溶離したのは(I−156)(15.6mg、47μmol、11%、約3:2のエキソ:エンド)であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.62(dd,J=4.0,11.4Hz,1H,副生異性体)、1.81(dd,J=9.2,11.4Hz,1H,主要異性体)、2.05〜2.14(m,1H,副生異性体)、2.21(ddd,J=4.6,10.4,14.0Hz,1H,副生異性体)、2.47(dd,J=3.0,8.5Hz,1H,主要異性体)、3.15〜3.22(m,1H,主要異性体)、3.94(s,3H)、5.19(s,1H,主要異性体)、5.23(d,J=2.2Hz,1H,主要異性体)、5.45(d,J=4.5Hz,1H,副生異性体)、5.53(d,J=4.3Hz,1H,主要異性体)、6.47(s,1H,副生異性体)、6.50(s,1H,主要異性体)、7.34(s,1H,副生異性体)、7.36(s,1H,主要異性体)、7.60〜7.70(m,2H)、7.96(s,1H,主要異性体)、7.99(s,1H,副生異性体)、8.27(s,1H)。MH+318で次に溶離したのはエンド−(I−155)(9.4mg、30μmol、7%)であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.73(dd,J=3.6,11.6Hz,1H)、2.50(dt,J=4.5,14.0Hz,1H)、3.17(dt,J=4.5,9.5Hz,1H)、4.03(s,3H)、5.41(d,J 3.0Hz,1H)、5.64(d,J=4.5Hz,1H)、6.73(s,1H)、7.45(s,1H)、7.65(s,1H)、7.78(s,1H)、7.69(s,1H)、8.08(s,1H)、8.45(s,1H)、10.31(br s,1H)。最後に溶離したのはエキソ−(I−155)(5.1mg、16μmol、4%)であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.84(dd,J=8.6,11.7Hz,1H)、2.25(dt,J=4.2,11.6Hz,1H)、2.58(dd,J=3.8,8.5Hz,1H)、3.93(s,3H)、5.34(d,J 1.1Hz,1H)、5.59(d,J=4.6Hz,1H)、6.44(d,J=1.4Hz,1H)、7.33(s,1H)、7.56(s,1H)、7.66(s,1H)、7.69(s,1H)、7.92(d,J=1.8Hz,1H)、8.24(d,J=1.8Hz,1H)。
(IIb−157)(99mg、0.21mmol、異性体の未帰属の2:1混合物)のTHF(2mL)撹拌溶液にTHF(1mL、1mmol)中のnBu4NFの1.0M溶液を加え、溶液を加熱還流し、3日間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×40mL)で抽出した。有機部分をMgSO4で乾燥し、濃縮して油(86mg)を得、溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)によりこれを精製して(I−157)を異性体の未帰属の3:1混合物として得た。(41mg、0.13mmol、61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.80〜2.14(m,4H,両異性体)、2.35〜2.53(m,2H,両異性体)、2.76(dd,J=4.5,9.1Hz,1H,副生異性体)、3.02〜3.08(m,1H,主要異性体)、3.73(dt,J=5.7,11.8Hz,1H,副生異性体)、3.83(dt,J=5.7,11.8Hz,1H,主要異性体)、3.98(s,3H,主要異性体)、4.02(s,3H,副生異性体)、4.77〜4.81(m,1H,主要異性体)、4.92〜5.01(m,1H,主要異性体および2H,副生異性体)、7.46(s,1H,副生異性体)、7.52(s,1H,主要異性体)、7.61(s,1H,副生異性体)、7.76(s,1H,副生異性体)、7.79(s,1H,主要異性体)、7.82(d,J=1.8Hz,1H,副生異性体)、7.97(s,1H,主要異性体)、8.17(d,J=1.9Hz,1H,副生異性体)、8.25(d,J=2.0Hz,1H,主要異性体)、8.26(d,J=2.0Hz,1H,主要異性体)、10.56(br s,1H)。
EtOH(1.0mL)および10%NaOH水溶液(0.5mL)中の化合物(IIb−162)(25mg、0.05mmol)を80℃に20分間加熱することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順に記載の条件下で脱保護した。溶離液としてCH2Cl2:MeOH=9:1(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製して生成物(I−162)および脱離生成物(I−75)の1.3:1混合物を黄色の固体(7mg、38%)として得た。溶離液としてCH2Cl2:MeOH=95:5(v/v)を使用するPTLCにより(15回の溶離)混合物をさらに精製して(I−162)を黄色の固体(2.5mg、11%)として、および脱離生成物(I−75)(2.0mg、11%)を得た。
10%NaOH水溶液(0.72mL、1.80mmol)を(IIb−162)(20.5mg、0.052mmol)のMeOH(3.6mL)溶液に加え、反応混合物をRTで17時間撹拌した。次いでNaHCO3の飽和溶液(18mL)を加え、混合物をEtOAc(3×27mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−163)を白色の油(9.0mg、44%)として得た。Rf=0.64(CH2Cl2:MeOH=90:10);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.54〜1.67(m,2H)、1.82〜2.02(m,5H)、2.28〜2.36(m,1H)、2.39〜2.55(m,5H)、2.98(s,3H)、3.70(見かけ上t,J=4.1Hz,4H)、4.01(s,3H)、7.45(br s,1H)、7.66(s,1H)、7.79(s,1H)、8.14(d,J=1.8Hz,1H)、8.48(d,J=1.9Hz,1H)、10.15(br s,1H)。
EtOH(1.2mL)および10%NaOH水溶液(1.0mL)中の化合物シス(IIb−165)(135mg、259.8μmol)を脱保護し、85℃で2時間加熱することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順に記載の条件下で(I−165)に変換し、後処理して(I−165)(90mg、91%)、黄色の油を生成した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.92(s,3H)、1.33(td,J=13.3,2.4Hz,2H)、1.61(dd,J=13.3,2.4Hz,2H)、1.93〜2.10(m,4H)、2.56(t,J=3.9Hz,4H)、2.71(tt,J=12.2,4.0Hz,1H)、3.78(t,J=4.4Hz,4H)、4.01(s,3H)、7.41(s,1H)、7.65(s,1H)、7.79(s,1H)、7.95(s,1H)、8.29(d,J=1.8Hz,1H)、10.04(bs,1H)。
EtOH(2.0mL)および10%NaOH水溶液(1.8mL)中の化合物トランス(IIb−166)(228mg、438.7μmol)を脱保護し、2時間還流することによる7−アザインドールの脱保護の一般的手順に記載の条件下で(I−166)に変換した。溶離液としてCH2Cl2:MeOH=94:6(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製して(I−166)(80mg、48%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.12(s,3H)、1.59〜1.78(m,4H)、1.82〜2.03(m,4H)、2.67(bs,5H)、3.77(bs,4H)、4.01(s,3H)、7.36(d,J=2.4Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.77(s,1H)、7.87(d,J=2.0Hz,1H)、8.24(d,J=2.0Hz,1H)、8.95(bs,1H)。
EtOH(0.90mL)、トルエン(0.90mL)および1MのNa2CO3溶液(0.90mL)中の臭化物(III−a)(0.15g、0.36mmol)、4−メチルシクロヘキセン−1−イルボロン酸(0.10g、0.72mmol)、塩化リチウム(46mg、1.08mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(25mg、0.036mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液としてヘキサン:EtOAc=1:1(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−1)を白色の泡状物(0.11g、71%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.02(d,J=6.4Hz,3H)、1.44〜1.35(m,1H)、1.93〜1.70(m,3H)、2.36〜2.27(m,1H)、2.50〜2.44(m,2H)、4.00(s,3H)、6.10〜6.06(m,1H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.59〜7.55(m,1H)、7.64(s,1H)、7.73(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.87(d,J=2.2Hz,1H)、8.22〜8.19(m,2H)、8.50(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(0.90mL)、トルエン(0.90mL)および1MのNa2CO3溶液(0.90mL)中の臭化物(III−a)(0.15g、0.36mmol)、4−t−ブチルシクロヘキセン−1−イルボロン酸(0.13g、0.72mmol)、塩化リチウム(46mg、1.08mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(25mg、0.036mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として1:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−2)を白色の固体(0.11g、67%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.92(s,9H)、1.42〜1.30(m,2H)、2.04〜1.94(m,2H)、2.32〜2.22(m,1H)、2.57〜2.40(m,2H)、3.99(s,3H)、6.13〜6.09(m,1H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.60〜7.54(m,1H)、7.64(s,1H)、7.73(s,1H)、7.76(s,1H)、7.87(d,J=2.0Hz,1H)、8.22〜8.19(m,2H)、8.50(d,J=2.0Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−1)を水素化した。それと共に、MeOH(5mL)中の(IIa−1)(48mg、0.11mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(15.6mg、0.011mmol)を使用して(IIb−3)を異性体の1.2:1混合物(41mg、85%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.94(d,J=6.5Hz,3H)、1.03(d,J=7.1Hz,3H)、1.16〜1.06(m,2H)、1.58〜1.48(m,4H)、2.00〜1.63(m,12H)、2.58(tt,J=3.2および12.2Hz,1H)、2.72〜2.64(m,1H)、3.99(s,3H)、4.00(s,3H)、7.51〜7.45(m,4H)、7.59〜7.54(m,2H)、7.64(s,2H)、7.73(2×s,2H)、7.75(d,J=0.6Hz,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.79(s,1H)、8.23〜8.19(m,4H)、8.34(d,J=2.0Hz,1H)、8.37(d,J=2.1Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−2)を水素化した。それと共に、MeOH(5mL)中の(IIa−2)(47mg、0.10mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(7mg、0.010mmol)を使用して生成物(IIb−4)を異性体の1.1:1混合物(45mg、95%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.80(s,9H)、0.89(s,9H)、1.21〜1.11(m,6H)、1.53〜1.40(m,2H)、1.66〜1.60(m,2H)、1.99〜1.79(m,6H)、2.26〜2.19(m,2H)、2.58(tt,J=3.1および12.2Hz,1H)、3.18〜3.13(m,1H)、3.99(s,6H)、7.50〜7.45(m,4H)、7.59〜7.54(m,2H)、7.63(s,1H)、7.64(s,1H)、7.73(s,2H)、7.77〜7.75(m,3H)、7.95〜7.93(m,1H)、8.23〜8.19(m,4H)、8.34(d,J=2.1Hz,1H)、8.48(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(2mL)、トルエン(2mL)中の臭化物(III−h)(24.60mg、0.054mmol)、ボロン酸ピナコールエステル(VIb−75)(18.77mg、0.064mmol)、LiCl(6.87mg、0.162mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.51mg、0.005mmol)および1.0MのNa2CO3水溶液(0.135mL)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液としてCH2Cl2:MeOH=19:1(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を部分的に精製し、さらに精製することなく(I−5)の合成に使用した(全量、29mgと想定)。
モルホリン(10.20g、119.90mmol)を乾燥MeOH(20mL)に窒素下で溶解させた。HCl/MeOHの1.25M溶液(38.36mL、47.96mmol)を加え、混合物をRTで15分間撹拌した。次いで(IIb−20)(5.21g、11.99mmol)のMeOH(60mL)溶液をシリンジでRTにおいて加えた。次いで混合物をRTで20分間撹拌した。固体NaCNBH3(1.50g、23.98mmol)を一度に加えた。次いで反応をRTで終夜撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(100mL)を加え、混合物をRTで15分間撹拌し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、溶離液としてヘキサン/10:1のCH2Cl2:MeOH(勾配溶離:0%〜100% 10:1のCH2Cl2:MeOH)を使用するSGCにより分離して、トランス異性体(IIb−6)を白色の固体(1.94g、32%)として、およびシス異性体(IIb−7)を白色の泡状物(1.22g、20%)として得た。
一般的手順:EtOAc(2mL)中の(IIa−75)(30mg、0.0596mmol)、10%Pd.C(60mg、DegussaタイプE101)を排気し、次いで水素でパージ(3×)することによって脱気し、次いでH2で終夜撹拌させた。TLCが出発物質を示したので触媒をセライトのパッドで濾別し、それをMeOH:CH2Cl2=1:1(v/v)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、EtOAcおよびPd/C(60mg)を加え、脱気後水素化を終夜続けた。溶液をセライトで濾過し、MeOH:CH2Cl2=1:1(v/v)で洗浄して純粋な生成物を異性体(IIb−6):(IIb−7)=64:36の混合物、透明な油(30.6mg、102%)として得た。この混合物は前の調製で示した通りの個々の異性体に分離することができる。
AIBN(10mg、0.06mmol)を(IIb−7)(0.50g、0.988mmol)および1−オクタンチオール(0.188ml、1.08mmol)の無水ベンゼン(9.88mL)溶液に一度に加え、混合物を加熱還流した。次いで無水ベンゼン(5mL)中のAIBN(71.11mg、4.33mmol)を滴下漏斗を使用して少量ずつ(15分間ごとに5滴)4時間にわたって加えた。AIBNの添加が完了したら混合物を終夜還流させ、RTまで冷却し、濃縮した。溶離液として最初にEtOAcを使用するSGCにより粗生成物を精製してチオールを除き、次いでMeOH:EtOAc=1:9(v/v)で未反応シス異性体(IIb−7)(68mg、13.6%)、次いでMeOH:CH2Cl2=1:9(v/v)を使用してトランス異性体(IIb−6)(0.377g、75%)を白色の固体として得た。
EtOH(3.0mL)、トルエン(3.0mL)および1MのNa2CO3溶液(3.0mL)中の臭化物(III−a)(0.50g、1.20mmol)、4−エチルシクロヘキセン−1−イルボロン酸(0.22g、1.44mmol)、塩化リチウム(0.10g、2.40mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(84mg、0.12mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として2:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−8)を白色の固体(0.38g、72%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.96(t,J=7.4Hz,3H)、1.43〜1.32(m,3H)、1.57〜1.46(m,1H)、1.89〜1.79(m,1H)、1.99〜1.92(m,1H)、2.40〜2.30(m,1H)、2.50〜2.43(m,2H)、4.00(s,3H)、6.11〜6.07(m,1H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.59〜7.54(m,1H)、7.64(s,1H)、7.73(s,1H)、7.76(s,1H)、7.87(d,J=2.1Hz,1H)、8.22〜8.19(m,2H)、8.51(d,J=2.1Hz,1H)。
ケトン(IIb−20)(0.60g、1.38mmol)をジメチルアミン塩酸塩(0.67g、8.28mmol)の乾燥MeOH(13.80mL)溶液にRTにおいてN2下で一度に加えた。次いで混合物をRTで5分間撹拌した。固体NaCNBH3(0.17g、2.76mmol)を一度に加えた。次いで反応をRTで終夜撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(40mL)を加え、反応混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(IIb−9)(0.30g、47%;保持時間13.5〜14.5分間)を黄色の油、トランス:シス異性体の1.05:1混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.65〜1.52(m,4H)、1.79〜1.68(m,4H)、1.97〜1.87(m,2H)、2.07〜2.02(m,2H)、2.22〜2.10(m,4H)、2.47(s,6H)、2.58(s,6H)、2.70〜2.62(m,2H)、2.93〜2.85(m,1H)、3.03〜2.94(m,1H)、4.00(s,6H)、7.50〜7.45(m,4H)、7.59〜7.55(m,2H)、7.66(s,1H)、7.76〜7.72(m,4H)、7.77(s,1H)、7.93(d,J=2Hz,1H)、8.21〜8.18(m,4H)、8.30(d,J=2.0Hz,2H)、8.38(d,J=2.0Hz,1H)、MS(CI)m/z 464.1(MH+)。
EtOH(3.0mL)、トルエン(3.0mL)および1MのNa2CO3溶液(3.0mL)中の臭化物(III−a)(0.50g、1.20mmol)、シクロペンテン−1−イルボロン酸(0.27g、2.40mmol)、塩化リチウム(0.15g、3.60mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(84mg、0.012mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として3:1〜2:1〜1:1のヘキサン:EtOAcを使用するSGCにより粗生成物を精製して生成物(IIa−10)を白色の固体(0.40g、83%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.10〜2.01(m,2H)、2.60〜2.53(m,2H)、2.79〜2.72(m,2H)、4.00(s,3H)、6.26〜6.23(m,1H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.60〜7.55(m,1H)、7.64(s,1H)、7.73(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.91(d,J=2.0Hz,1H)、8.22〜8.18(m,2H)、8.60(d,J=2.0Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−10)を水素化した。それと共に、MeOH(2mL)中の7−アザインドール(IIa−10)(52mg、0.13mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(35mg、0.05mmol)を使用して生成物(IIb−11)(45mg、86%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.65〜1.54(m,2H)、1.76〜1.68(m,2H)、1.87〜1.79(m,2H)、2.16〜2.07(m,2H)、3.14〜3.04(m,1H)、3.99(s,3H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.59〜7.54(m,1H)、7.64(s,1H)、7.72(s,1H)、7.75(s,1H)、7.79(d,J=1.9Hz,1H)、8.23〜8.18(m,2H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)。
EtOH(0.72mL)、トルエン(0.72mL)および1.0MのNa2CO3溶液(0.72mL)中の臭化物(III−a)(0.15g、0.36mmol)、シクロヘキセン−1−イルボロン酸(0.09g、0.72mmol)、LiCl(46mg、1.08mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(25mg、0.036mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として1:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して生成物(IIa−12)を白色の固体(81mg、54%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.71〜1.65(m,2H)、1.84〜1.77(m,2H)、2.25〜2.20(m,2H)、2.45〜2.39(m,2H)、3.99(s,3H)、6.12〜6.08(m,1H)、7.51〜7.45(m,2H)、7.59〜7.55(m,1H)、7.65(s,1H)、7.73(s,1H)、7.76(s,1H)、7.87(d,J=2.1Hz,1H)、8.22〜8.19(m,2H)、8.50(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(0.72mL)、トルエン(0.72mL)および1MのNa2CO3溶液(0.72mL)中の臭化物(III−a)(0.15g、0.36mmol)、シクロヘプテン−1−イルボロン酸(0.10g、0.72mmol)、塩化リチウム(46mg、1.08mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(25mg、0.036mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として1:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−13)を白色の固体(0.12g、79%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.60〜1.53(m,2H)、1.69〜1.62(m,2H)、1.88〜1.81(m,2H)、2.34〜2.27(m,2H)、2.64〜2.60(m,2H)、3.99(s,3H)、6.07(t,J=6.7Hz,1H)、7.50〜7.45(m,2H)、7.59〜7.54(m,1H)、7.64(s,1H)、7.73(s,1H)、7.76(d,J=0.4Hz,1H)、7.81(s,1H)、8.21〜8.18(m,2H)、8.43(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(60mL)およびトルエン(60mL)中の臭化物(III−a)(10.00g、24.03mmol)、1,4−ジオスピロ[4,5]デク−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステル(VIb−14)(8.31g、31.25mmol)、塩化リチウム(3.05g、72.09mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.68g、2.40mmol)および1.0MのNa2CO3水溶液(60mL)をSuzuki反応の一般的プロトコールAに従って反応させた。溶離液としてヘキサン/EtOAc(勾配溶離:0%〜100% EtOAc)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(IIa−14)を淡黄色の固体(9.66g、82%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.95(t,J=6.5Hz,2H)、2.50〜2.48(m,2H)、2.70〜2.67(m,2H)、3.99(s,3H)、4.04(s,4H)、5.99〜5.96(m,1H)、7.48(t,J=7.6Hz,2H)、7.59〜7.55(m,1H)、7.64(s,1H)、7.74(s,1H)、7.75(d,J=0.6Hz,1H)、7.90(d,J=2.2Hz,1H)、8.21〜8.18(m,2H)、8.52(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(0.90mL)、トルエン(0.90mL)および1MのNa2CO3溶液(0.90mL)中の臭化物(III−a)(0.15g、0.36mmol)、4,4−ジメチルシクロヘキス−1−エニルボロン酸(0.11g、0.72mmol)、塩化リチウム(46mg、1.08mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(25mg、0.036mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として1:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−15)を黄色の泡状物(0.12g、78%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.97(s,6H)、1.54(t,J=6.4Hz,2H)、2.02〜1.98(m,2H)、2.46〜2.40(m,2H)、3.98(s,3H)、6.06〜6.02(m,1H)、7.49〜7.44(m,2H)、7.57〜7.53(m,1H)、7.65(s,1H)、7.72(s,1H)、7.76(d,J=0.5Hz,1H)、7.88(d,J=2.1Hz,1H)、8.20〜8.17(m,2H)、8.51(d,J=2.1Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−12)を水素化した。それと共に、MeOH(2mL)中の7−アザインドール(IIa−12)(18mg、0.043mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(3mg、4.3μmol)を使用して生成物(IIb−16)(16mg、88%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.51〜1.37(m,4H)、1.91〜1.73(m,6H)、2.67〜2.58(m,1H)、4.00(s,3H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.59〜7.54(m,1H)、7.65(s,1H)、7.73(s,1H)、7.76(s,2H)、8.22〜8.19(m,2H)、8.34(d,J=2.1Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−13)を水素化した。それと共に、MeOH(2mL)中の7−アザインドール(IIa−13)(65mg、0.15mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(10mg、15μmol)を使用して(IIb−17)(46mg、70%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.94〜1.51(m,12H)、2.79(tt,J=3.7および10.5Hz,1H)、4.00(s,3H)、7.51〜7.45(m,2H)、7.60〜7.54(m,1H)、7.64(s,1H)、7.72(s,1H)、7.74(d,J=2.0Hz,1H)、7.76(s,1H)、8.22〜8.18(m,2H)、8.32(d,J=2.0Hz,1H)。
化合物(IIa−14)(9.66g、20.27mmol)をMeOH(101mL)およびEtOAc(101mL)に溶解させた。炭素上のPd(OH)2(20%湿潤Degussaタイプ;1.41g、2.02mmol)を一度に加えた。H2雰囲気(40psi)下でParr装置を使用して反応混合物を終夜撹拌した。反応をセライトの小パッドで濾過し、豊富な量のMeOHで洗浄した。溶媒を除去して(IIb−19)を白色の泡状物(7.25g、75%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.90(m,8H)、2.74〜2.65(m,1H)、3.98(s,4H)、3.99(s,3H)、7.48〜7.43(m,2H)、7.57〜7.51(m,1H)、7.64(s,1H)、7.72(s,1H)、7.74(d,J=0.4Hz,1H)、7.79(d,J=2.0Hz,1H)、8.21〜8.18(m,2H)、8.34(d,J=2.0Hz,1H)。
7MのHCl水溶液(22.7mL)をRTにおいて少量ずつ10分間かけて化合物(IIb−19)(7.25g、15.15mmol)のTHF(68mL)溶液に加えた。反応混合物をRTにおいて終夜撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液(150mL)をゆっくり加えることによってクエンチした。15分間撹拌後、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して(IIb−20)を白色の泡状物(6.50g、99%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.03〜1.94(m,2H)、2.27〜2.21(m,2H)、2.57〜2.51(m,1H)、3.22〜3.14(tt,J=12.2および3.3Hz,1H)、4.00(s,3H)、7.52〜7.48(m,2H)、7.61〜7.57(m,1H)、7.64(s,1H)、7.75(d,J=0.5Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.80(d,J=2.1Hz,1H)、8.24〜8.21(m,2H)、8.40(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(0.96mL)、トルエン(0.96mL)および1.0MのNa2CO3溶液(0.96mL)中の臭化物(III−a)(0.20g、0.48mmol)、2−(4,4−ジメチルシクロヘキサ−1,5−ジエニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.17g、0.72mmol)、塩化リチウム(61mg、1.44mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(34mg、0.048mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として1:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−21)を黄色の固体(0.14g、64%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.06(s,6H)、2.30(d,J=4.60Hz,2H)、4.00(s,3H)、5.76(d,J=9.70Hz,1H)、6.00(t,J=4.6Hz,1H)、6.13(dd,J=1.3および9.7Hz,1H)、7.51〜7.45(m,2H)、7.59〜7.54(m,1H)、7.65(s,1H)、7.75(s,1H)、7.77(s,1H)、7.88(d,J=1.9Hz,1H)、8.22〜8.18(m,2H)、8.51(d,J=1.90Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−8)を水素化した。それと共に、MeOH(5mL)中の7−アザインドール(IIa−8)(0.20g、0.45mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(31.5mg、0.045mmol)を使用して(IIb−22)を異性体の1.16:1混合物(0.20g、100%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.91(t,J=7.4Hz,6H)、1.12〜1.01(m,2H)、1.30〜1.23(m,2H)、1.53〜1.38(m,4H)、1.71〜1.56(m,8H)、1.93〜1.86(m,4H)、2.59(tt,J=2.8および12.2Hz,1H)、2.73〜2.65(m,1H)、3.99(s,3H)、4.00(s,1H)、7.50〜7.45(m,4H)、7.59〜7.54(m,2H)、7.64(s,2H)、7.72(s,2H)、7.78〜7.75(m,4H)、8.22〜8.19(m,4H)、8.34(d,J=2.1Hz,1H)、8.36(d,J=2.1Hz,1H)。
MeOH(2.20mL、2.76mmol)中のケトン(IIb−20)(0.60g、1.38mmol)、ピロリジン(0.69mL、8.28mmol)、1.25MのHClおよび無水MeOH(13.8mL)中のNaCNBH3(0.173g、2.73mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として5:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−24)を黄色の固体(188mg、28%)として、およびシス異性体(IIb−23)を白色の固体(150mg、22%)として得た。
乾燥MeOH(13.8mL)中のケトン(IIb−20)(0.60g、1.38mmol)、N−メチルピペラジン(0.83g、8.28mmol)、HCl/MeOHの1.25M溶液(2.21mL、2.76mmol)およびNaCNBH3(0.17g、2.76mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として5:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を分離してトランス異性体(IIb−25)(178mg、25%)を黄色の固体として、およびシス異性体(IIb−26)(110mg、15%)を黄色の固体として得た。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−135)を水素化した。それと共に、EtOH:THF=1:1(150mL)中の(IIa−135)(10.01g、19.37mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(2.0g)を18時間にわたって反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、EtOH(500mL)で洗浄し、濃縮して5:4混合物(IIb−25)および(IIb−26)(10.05g、19.37mmol、定量的)を白色の泡状物として得、これを分離することなく次のステップ(異性化)で使用した。
5:4混合物(IIb−25)および(IIb−26)(10.05g、19.37mmol)のベンゼン(25mL)撹拌溶液にオクタン−1−チオール(3.12g、21.31mmol)を加え、反応混合物を加熱還流した。2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(1.59g、9.69mmol)次いで3時間にわたってベンゼン中の溶液(25mL)として加えた。還流を16時間続け、次いで反応混合物を濃縮乾固し、CH2Cl2:ヘキサン=1:1(v/v)およびCH2Cl2:MeOH(100:0から85:15の勾配、v/v)を使用するSGCにより精製した。最初の溶離によりシス異性体(IIb−26)(1.36g、2.62mmol、14%)を回収した。さらなる溶離によりトランス異性体(IIb−25)(8.05g、15.53mmol、80%)を得た。NMRデータは上記の通りである。
EtOH(9.0mL)、トルエン(9.0mL)および1.0MのNa2CO3溶液(2.24mL)中の臭化物(III−a)(0.37g、0.90mmol)、ボロン酸エステル(VIb−27)(0.51g、1.80mmol)、塩化リチウム(76mg、1.80mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(63mg、0.096mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として1:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−27)を黄色の固体(0.33g、76%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.00〜1.90(m,1H)、2.19〜2.11(m,1H)、2.43〜2.32(m,1H)、2.70〜2.51(m,3H)、2.96〜2.86(m,1H)、4.00(s,3H)、6.23〜6.19(m,1H)、7.30〜7.21(m,3H)、7.37〜7.30(m,2H)、7.52〜7.47(m,2H)、7.61〜7.56(m,1H)、7.66(s,1H)、7.75(s,1H)、7.77(d,J=0.6Hz,1H)、7.92(d,J=2.2Hz,1H)、8.23〜8.20(m,2H)、8.55(d,J=2.0Hz,1H)。
EtOH(1.62mL)、トルエン(1.62mL)および1MのNa2CO3溶液(1.62mL)中の臭化物(III−a)(0.27g、0.65mmol)、ボロン酸エステル(VIb−28)(0.51g、1.95mmol)、塩化リチウム(82mg、1.95mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(45mg、0.065mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として1:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−28)を白色の固体(0.16g、53%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.04(s,6H)、1.10(s,6H)、1.42(s,2H)、2.16(d,J=1.3Hz,2H)、4.00(s,3H)、5.77(t,J=1.4Hz,1H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.60〜7.48(m,1H)、7.65(s,1H)、7.73(s,1H)、7.78(d,J=0.6Hz,1H)、7.84(d,J=2.1Hz,1H)、8.22〜8.19(m,2H)、8.49(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(1.80mL)、トルエン(1.80mL)および1MのNa2CO3溶液(1.80mL)中の5−ブロモ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(III−a)(0.30g、0.72mmol)、ボロン酸エステル(VIb−29)(0.40g、1.80mmol)、塩化リチウム(92mg、2.16mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(50mg、0.072mmol)を一般的手順を使用して反応させた。溶離液として1:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して生成物(IIa−29)(異性体の比2.4:1)を黄色の固体(0.17g、54%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.06(d,J=6.6Hz,3H,主要異性体)、1.07(,J=7.0Hz,3H,副生異性体)、1.95〜1.64(m,6H)、2.12〜2.00(m,2H)、2.30〜2.22(m,3H)、2.49〜2.34(m,3H)、3.99(s,6H)、5.94〜5.92(m,1H,副生異性体)、6.10〜6.06(m,1H,主要異性体)、7.50〜7.44(m,4H)、7.59〜7.53(m,2H)、7.65(s,2H)、7.72(s,2H)、7.76(d,J=0.5Hz,2H)、7.86(d,J=2.1Hz,1H)、7.87(d,J=2.1Hz,1H)、8.22〜8.18(m,4H)、8.51〜8.49(m,2H)。
EtOH(1.80mL)、トルエン(1.80mL)および1.0MのNa2CO3溶液(1.80mL)中の5−ブロモ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(III−a)(0.30g、0.72mmol)、ボロン酸エステル(VIb−30)(0.40g、1.80mmol)、塩化リチウム(92mg、2.16mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(50mg、0.072mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として1:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−30)(異性体の比35:36 4.3:1)を白色の泡状物(0.091g、29%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90(d,J=7.0Hz,3H,主要異性体)、1.53(s,3H,副生異性体)、1.78〜1.55(m,9H)、1.94〜1.86(m,1H)、2.13〜2.04(m,1H)、2.20〜2.14(m,2H)、2.25〜2.20(m,1H)、2.86〜2.76(m,1H)、3.98(s,3H,副生異性体)、3.99(s,3H,主要異性体)、5.85(dt,J=1.1および3.6Hz,1H)、7.52〜7.46(m,4H)、7.60〜7.55(m,2H)、7.64(s,1H)、7.65(s,1H)、7.74(s,1H)、7.75(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.81(d,J=2.0Hz,1H)、8.08(d,J=2.1Hz,1H)、8.24〜8.19(m,4H)、8.41(d,J=2.0Hz,1H)、8.48(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(1.50mL)、トルエン(1.50mL)および1.0MのNa2CO3溶液(1.50mL)中の5−ブロモ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(III−a)(0.25g、0.60mmol)、ボロン酸エステル(VIb−31)(0.71g、3.00mmol)、塩化リチウム(50mg、1.20mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(42mg、0.060mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液としてヘキサン:EtOAc=1:1(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−31)(単一の異性体)を黄色の油(81mg、30%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.67〜1.75(m,2H)、1.77〜1.85(m,2H)、2.29〜2.38(m,4H)、3.46(s,3H)、3.98(s,3H)、7.45〜7.50(m,2H)、7.53〜7.58(m,1H)、7.63(s,1H)、7.71(s,1H)、7.75(d,J=0.8Hz,1H)、7.93(d,J=2.0Hz,1H)、8.19〜8.22(m,2H)、8.48(d,J=2.0Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して混合物(IIa−29)を水素化した。それと共に、MeOH(2.70mL)中の(IIa−29)(117mg、0.27mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(19mg、0.027mmol)を使用して生成物(IIb−32)を異性体の1.26:1混合物(103mg、88%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.94(d,J=6.6Hz,3H,主要異性体)、1.08(d,J=7.0Hz,3H,副生異性体)、1.66〜1.32(m,10H)、1.80〜1.72(m,3H)、1.90〜1.81(m,4H)、2.11〜2.04(m,1H)、2.67(tt,J=3.0および12.1Hz,1H)、2.93(tt,J=3.6および11.0Hz,1H)、4.01(s,6H,)、7.52〜7.46(m,4H)、7.60〜7.54(m,2H)、7.65(s,2H)、7.73(s,2H)、7.78〜7.75(m,4H)、8.23〜8.20(m,4H)、8.34(d,J=2.0Hz,1H)、8.36(d,J=2.0Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して混合物(IIa−30)を水素化した。それと共に、MeOH(1.40mL)中の(IIa−30)(60mg、0.14mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(9.7mg、0.014mmol)を使用して生成物(IIb−33)を異性体の4:1混合物(56mg、94%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.63(d,J=6.8Hz,3H,副生異性体)、0.66(d,J=7.1Hz,3H,主要異性体)、1.96〜1.33(m,16H)、2.14〜2.07(m,2H)、2.25〜2.15(m,1H)、2.95(td,J=3.8および12.4Hz,1H)、3.99(s,3H,副生異性体)、4.00(s,3H,主要異性体)、7.52〜7.46(m,4H)、7.60〜7.54(m,2H)、7.68〜7.63(m,2H)、7.79〜7.70(m,6H)、8.25〜8.20(m,4H)、8.26(d,J=1.8Hz,1H)、8.32(d,J=1.9Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−28)を水素化した。それと共に、MeOH(2.10mL)中の(IIa−28)(0.10g、0.21mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(15mg、0.021mmol)を使用して粗生成物(IIb−34)(0.085g、83%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.93(s,6H)、1.10(s,6H)、1.17〜1.03(m,2H)、1.36〜1.21(m,2H)、1.56(d,J=12.7Hz,2H)、2.98(tt,J−=2.8および12.7Hz 1H)、4.01(s,3H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.59〜7.54(m,1H)、7.67(s,1H)、7.73(s,1H)、7.75(d,J=1.5Hz,1H)、7.78(s,1H)、8.22〜8.19(m,2H)、8.35(d,J=1.4Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−27)を水素化した。それと共に、MeOH(12.3mL)中の(IIa−27)(0.22g、0.44mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(31mg、0.044mmol)を使用して(IIb−35)を異性体の1.2:1混合物(0.17g、78%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.68(t,J=10.5Hz,1H)、1.94〜1.84(m,4H)、2.09〜1.97(m,8H)、2.68〜2.58(m,1H)、2.79〜2.71(m,1H)、2.98〜2.91(m,1H)、3.06〜2.99(m,1H)、3.99(s,3H)、4.01(s,3H)、7.36〜7.18(m,10H)、7.52〜7.46(m,4H)、7.60〜7.55(m,2H)、7.62(s,1H)、7.67(s,1H)、7.74(s,1H)、7.75(s,1H)、7.76(s,1H)、7.79(s,1H)、8.83〜8.81(m,2H)、8.25〜8.20(m,4H)、8.40(d,J=1.9Hz,1H)、8.43(d,J=2.0Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して混合物(IIa−68)を水素化した。それと共に、MeOH(1.30mL)中の(IIa−68)(60mg、0.13mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(9mg、0.013mmol)を使用して粗生成物(IIb−36)を得た。その物質は精製しなかったので、ピークを明確に帰属するにはNMRが不明瞭であった。
無水メタノール(5.75mL)中のケトン(IIb−20)(0.25g、0.57mmol)、N−メチルホモピペラジン(0.43mL、3.45mmol)、1.25MのHCl/MeOH(0.92mL、1.15mmol)およびNaCNBH3(0.072g、1.15mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(IIb−37)および(IIb−38)の1.5:1混合物(157mg、51%;保持時間12−13分間)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.60〜1.41(m,4H)、1.89〜1.61(m,4H)、2.11〜1.97(m,16H)、2.60(s,3H)2.63(s,3H)、2.93〜2.78(m,4H)、3.11〜2.96(m,12H)、4.01(s,3H)、4.01(s,3H)、7.52〜7.46(m,4H)、7.60〜7.55(m,2H)、7.65(s,1H)、7.70(s,1H)、7.76〜7.73(m,6H)、8.22〜8.19(m,4H)、8.31(d,J=2.0Hz,1H)、8.41(d,J=2.0Hz,1H)、MS(CI)m/z 533.3(MH+)。
乾燥MeOH(6.67mL)中の化合物(IIb−20)(0.29g、0.67mmol)、ホモモルホリン塩酸塩(0.55g、4.00mmol)およびNaCNBH3(0.08g、1.33mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として10:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIb−39)および(IIb−40)の1:1.1混合物を白色の泡状物(0.07g、20%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.62〜1.5(m,5H)、1.78〜1.68(m,4H)、2.16〜1.93(m,12H)、2.68〜2.51(m,1H)、2.91〜2.83(m,1H)、3.11〜2.93(m,9H)、3.87〜3.79(m,8H)、4.00(s,3H)、4.02(s,3H)、7.51〜7.46(m,4H)、7.60〜7.55(m,2H)、7.68(s,1H)、7.75(d,J=2Hz,2H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.77(d,J=2Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.92(d,J=1.8Hz,2H)、8.21〜8.18(m,4H)、8.31(d,J=2.0Hz,1H)、8.38(d,J=2.0Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−134)を水素化した。それと共に、EtOH:THF=1:1(50mL)中の(IIa−27)(6.04g、11.67mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(1.0g)を46時間反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、EtOH(500mL)で洗浄し、濃縮して白色の泡状物(5.76g)を得た。CH2Cl2:MeOH(勾配溶離:100:0から95:5、v/v)を使用するSGCによりそれを精製した。最初に溶離したのはシス異性体(IIb−39)(1.74g、3.36mmol、29%)であった。さらなる溶離によりトランス異性体(IIb−40)(3.76g、7.24mmol、62%)を得た。1H NMRデータは上述した通りである。
(IIb−39)(1.74g、3.36mmol)のベンゼン(10mL)撹拌溶液にオクタン−1−チオール(540mg、3.69mmol)を加え、反応混合物を加熱還流した。次いで2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(276mg、1.68mmol)をベンゼン中の溶液(10mL)として3時間滴下した。還流を18時間続け、次いで反応混合物を濃縮乾固し、CH2Cl2:ヘキサン=1:1(v/v)、未処理のCH2Cl2およびCH2Cl2:MeOH=95:5(v/v)を使用するSGCにより精製した。最初の溶離によりシス異性体(IIb−39)(68mg、0.13mmol、4%)を回収した。さらなる溶離によりトランス異性体(IIb−40)(1.47g、2.83mmol、84%)を得た。NMRデータは上記の通りである。
MeOH(1.25mL、1.56mmol)中のケトン(IIb−20)(0.34g、0.78mmol)、アゼチジン(0.32mL、4.69mmol)、1.25MのHClおよび無水メタノール(7.82mL)中のNaCNBH3(0.10g、1.56mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(IIb−41)(156mg、42%;保持時間13−14分間)を無色の油、トランス:シス異性体の1.2:1混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.66〜1.40(m,8H)、1.92〜1.82(m,2H)、2.05〜1.95(m,6H)、2.37〜2.22(m,4H)、2.74〜2.58(m,3H)、2.90〜2.83(m,1H)、3.80〜3.71(m,8H)、3.99(,3H)、4.01(s,3H)、7.50〜7.44(m,4H)、7.59〜7.52(m,2H)、7.64(s,1H)、7.75〜7.73(m,4H)、7.77(d,J=0.6Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.95(s,1H)、7.93(d,J=2Hz,1H)、8.20〜8.16(m,4H)、8.31〜8.21(m,2H)、MS(CI)m/z 476.0(MH+)。
[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄三フッ化物(0.09mL、0.48mmol)の無水トルエン(6.90mL)溶液を0℃に窒素下で冷却し、BF3・OEt2(4.23μl、0.034mmol)を加えた。得られた溶液を0℃で90分間放置した。ケトン(IIb−20)(0.15g、0.34mmol)を一度に加え、反応混合物を55℃に24時間加熱した。混合物を0℃でNaOH(10mL)およびEtOAc(10mL)の10%溶液に注いだ。2つの層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液として1:1のEtOAc:ヘキサンを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIb−42)(77mg、49%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.99〜1.79(m,6H)、2.29〜2.19(m,2H)、2.76(t,J=10.5Hz,1H)、4.00(s,3H)、7.52〜7.47(m,2H)、7.61〜7.56(m,1H)、7.64(s,1H)、7.75(d,J=0.4Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.77,(d,J=2.1Hz,1H)、8.23〜8.20(m,2H)、8.35(d,J=2.1Hz,1H)。
無水メタノール(13.80mL)中のケトン(IIb−20)(0.60g、1.38mmol)、1−イソプロピルピペラジン(1.18mL、8.28mmol)、1.25MのHCl/MeOH(2.20mL、2.76mmol)およびNaCNBH3(0.17g、2.76mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−43)を黄色の泡状物(129mg、17%;保持時間14.5分間)として、およびシス異性体(IIb−44)を黄色の泡状物(200mg、27%;保持時間16.6分間)として得た。
無水メタノール(13.8mL)中のケトン(IIb−20)(0.60g、1.38mmol)、ピペリジン(0.82mL、8.28mmol)、1.25MのHCl/MeOH(2.20mL、2.76mmol)およびNaCNBH3(0.17g、2.76mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−45)を白色の泡状物(142mg、20%;保持時間15分間)として、およびシス異性体(IIb−46)を白色の泡状物(200mg、27%;保持時間17.5分間)として得た。
乾燥MeOH(3.47mL)中の化合物(IIb−20)(0.15g、0.35mmol)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(0.20g、1.39mmol)およびNaCNBH3(0.04g、0.69mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を分離してトランス異性体(IIb−47)(85mg、47%;保持時間23分間)およびシス異性体(IIb−48)を含有する不純な画分(保持時間26〜27.5分間)を得た。不純な画分を合わせ、溶離液として20:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCによりさらに精製して純粋なシス異性体(IIb−48)(6mg、3%)を得た。
無水メタノール(3.93mL)中のケトン(IIb−20)(0.17g、0.39mmol)、(S)−(+)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(0.20g、1.57mmol)およびNaCNBH3(0.05g、0.78mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(IIb−49)および(IIb−50)の1:2混合物(保持時間16.2から17分間)を得た。MS(CI)m/z 508.2(MH+)。溶離液として10:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより混合物を分離してトランス異性体(IIb−50)(6mg、37%)およびシス異性体(IIb−49)(20mg、10%)を得た。
乾燥DMF(4mL)中の臭化物(III−a)(0.50g、1.20mmol)、シクロペント−1−エノンエチレンアセタール(0.60g、4.80mmol)、2−(ジ−t−ブチル)ホスフィノビフェニル(0.072g、0.24mmol)、Pd(OAc)2(27mg、0.12mmol)およびEt3N(0.84mL、6.0mmol)の混合物を110℃に24時間加熱した。反応混合物を冷却させ、NaHCO3の飽和溶液溶液(30mL)に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてヘキサン:EtOAc(0%〜100%のEtOAc)(勾配溶離)を使用するSGCにより粗生成物を精製して生成物(IIa−51)を黄色の油(0.065g、18%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.76〜1.69(m,1H)、2.60〜2.39(m,3H)、3.94〜3.88(m,4H)、4.00(s,3H)、4.57〜4.55(m,1H)、7.52〜7.46(m,2H)、7.60〜7.55(m,1H)、7.64(s,1H)、7.74(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.78(d,J=2.0Hz,1H)、8.23〜8.19(m,2H)、8.35(d,J=2.0Hz,1H)。
乾燥MeOH(3.5mL)中のケトン(IIb−20)(0.15g、0.35mmol)、ジエチルアミン(0.21g、2.08mmol)、MeOH中のHClの1.0M溶液(0.69mL、0.69mmol)およびNaCNBH3(43mg、0.69mmol)を55℃で3時間還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(IIb−52)(62mg、36%;保持時間13.8〜14.6分間)を無色の油、トランス:シス異性体の2.1:1混合物として得た。いくらかの不純物が存在しているので、1H NMR(400MHz,CDCl3)の帰属は困難であった。MS(CI)m/z 464.1(MH+)。
無水MeOH(3.47mL)中のケトン(IIb−20)(0.15g、0.35mmol)、(R)−(−)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(0.17g、1.39mmol)およびNaCNBH3(0.04g、0.69mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として10:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−54)(61mg、35%)およびシス異性体(IIb−53)(40mg、23%)を得た。
無水MeOH(3.45mL)中のケトン(IIb−20)(0.15g、0.34mmol)、THF(1.72mL、3.45mmol)中の2Mのエチルアミン、HCl/MeOHの1.25M溶液(1.03mL、1.03mmol)およびNaCNBH3(0.043g、0.69mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により生成物を精製して(IIb−55)(66mg、41%;保持時間20.2〜21.2分間)を黄色の油、トランス:シス異性体の4.2:1混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.30(t,J=7.2Hz,3H,主要)、1.33(t,J=7.2Hz,3H,副生)、1.48〜1.68(m,4H,主要)、1.67〜1.82(m,4H,副生)、1.93〜2.03(m,2H,主要)、1.95〜2.02(m,2H,副生)、2.09〜2.16(m,2H,副生)、2.18〜2.26(m,2H,主要)、2.63〜2.73(m,2H,主要および副生)、2.98(q,J=7.2 2H,主要)、3.01(q,J=7.2Hz,2H,副生)、3.28〜3.31(m,1H,副生)、3.42〜3.50(m,1H,主要)、3.97(s,3H,主要)、3.97(s,3H,副生)、7.43〜7.49(m,4H,主要および副生)、7.51〜7.58(m,2H,主要および副生)、7.65(s,1H,主要)、7.72(s,2H,主要)、7.73(s,1H,副生)、7.76(d,J=0.6Hz,1H,副生)、7.79(s,1H,主要)、7.87(s,1H,副生)、7.97(d,J=2.0Hz,1H,副生)、8.13〜8.18(m,4H,主要および副生)、8.27(d,J=2.0Hz,1H,主要)、8.31(d,J=2.0Hz,1H,主要)、MS(CI)m/z 464.1(MH+)。
無水MeOH(9.94mL)中のケトン(IIb−81)(0.53g、1.00mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(0.81g、9.94mmol)およびNaCNBH3(0.12g、2.00mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により生成物を精製して(IIb−56)(0.25g、44%;保持時間23〜24.5分間)を黄色の油、異性体の1.68:1混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.66〜1.54(m,6H)、1.84〜1.75(m,4H)、1.99〜1.96(m,2H)、2.06〜2.00(m,2H)、2.24〜2.13(m,4H)、2.52(t,J=4.4Hz,8H)、2.55(s,6H)、2.64(s,6H)、2.88(2×t,J=6.6Hz,4H)、2.98〜2.90(m,1H)、3.15〜3.05(m,1H)、3.69(t,J=4.6Hz,8H)、4.32(t,J=6.6Hz,4H)、7.48〜7.44(m,4H)、7.58〜7.53(m,2H)、7.77〜7.73(m,6H)、7.87(s,1H)、7.94(d,J=1.9Hz,1H)、8.20〜8.15(m,4H)、8.28(d,J=2.0Hz,1H)、8.38(d,J=2.0Hz,1H)、MS(CI)m/z 563.2(MH+)。
無水MeOH(10mL)中のケトン(IIb−81)(0.53g、1.00mmol)、モルホリン(0.87g、10.00mmol)、HCl/MeOHの1.0M溶液(4.00mL、4.00mmol)およびNaCNBH3(0.12g、2.00mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(IIb−57)および(IIb−58)の混合物(保持時間23−25分間)を無色の油として得た。溶離液として10:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCによりこの混合物を分離してトランス異性体(IIb−57)(103mg、17%)およびシス異性体(IIb−58)(62mg、10%)を得た。
トルエン(1mL):エタノール(1mL)中の(III−b)(173mg、0.34mmol)、シクロペンテニルボロン酸(50mg、0.45mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(30mg、43μmol)、LiCl(50mg、1.19mmol)および1.0MのNa2CO3水溶液(0.5mL)の混合物をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して3時間反応させた。EtOAc:CH2Cl2:MeOH=49:49:2(v/v/v)を使用するSGCにより粗生成物(219mg)を精製して(IIa−62)(134mg、79%)をオフホワイト色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.05(五重線,J=7.5Hz,2H)、2.49〜2.59(m,6H)、2.71〜2.78(m,1H)、2.87(t,J 6.5Hz,2H)、3.69〜3.74(m,4H)、4.32(t,J 6.5Hz,2H)、6.21〜6.25(m,1H)、7.48(t,J=7.6Hz,2H)、7.57(t,J=7.3Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.77(d,J=2.5Hz,2H)、7.90(d,J=2.0Hz,1H)、8.18〜8.22(m,2H))、8.14(s,1H)、8.20〜8.25(m,3H)、8.59(d,J=2.0Hz,1H)。
NaH(鉱油中60%)(7.10mg、0.18mmol)をアルコール(IIb−83)(50mg、0.12mmol)の無水DMF(1.18mL)溶液に0℃において窒素下で一度に加えた。形成した黄色の懸濁液を0℃において20分間撹拌した。MeI(0.073mL、1.18mmol)を0℃において注入し、15分後反応をRTまで加温させ、4時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIb−63)(32mg、63%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.82〜1.75(m,2H)、1.93〜1.83(m,4H)、2.28〜2.20(m,2H)、2.96(s,3H)、4.00(s,3H)、7.54〜7.49(m,2H)、7.62〜7.57(m,1H)、7.66(s,1H)、7.77,(d,J=0.6Hz,1H)、7.78(s,1H)、8.00(d,J=2.1Hz,1H)、8.26〜8.23(m,2H)、8.53(d,J=2.1Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−62)を水素化した。それと共に、(IIa−62)(110mg、0.22mmol)およびMeOH:CH2Cl2=2:1(6mL;v/v)中のPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(50mg、0.071mmol)を使用して(IIb−64)(100mg、91%)を泡状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.57〜1.80(m,4H)、1.83〜1.93(m,2H)、2.09〜2.20(m,2H)、2.83〜3.00(m,4H)、3.12(tt,J=7.5,9.2Hz,1H)、3.44〜3.54(m,2H)、3.93〜4.08(m,4H)、4.78〜4.89(m,2H)、7.50(t,J=7.7Hz,2H)、7.59(t,J=7.3Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.83(s,1H)、7.84(d,J=1.8Hz,1H)、8.04(s,1H)、8.23(d,J=7.4Hz,1H)、8.39(d,J=1.8Hz,1H)。
無水MeOH(2.4mL)中のケトン(IIb−84)(0.12g、0.24mmol)、N−メチルピペラジン(0.14g、1.42mmol)、HCl/MeOHの1.25M溶液(0.38mL、0.47mmol)およびNaCNBH3(29mg、0.47mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として10:1のCH2Cl2:MeOHを使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−66)(30mg、22%)およびシス異性体(IIb−67)(18mg、13%)を得た。
EtOH(1.80mL)、トルエン(1.80mL)および1MのNa2CO3溶液(1.80mL)中の臭化物(III−a)(0.30g、0.72mmol)、ボロン酸ピナコールエステル(VIb−68)(0.54g、2.16mmol)、塩化リチウム(61mg、1.44mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(50mg、0.072mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液として1:1のヘキサン:EtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−68)(異性体の比1.33:1)を茶色の固体(0.10g、31%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.94(s,3H)、1.09〜1.05(m,15H,)、1.57〜1.49(m,2H)、1.96〜1.92(m,1H)、2.07〜1.99(m,4H)、2.32〜2.24(m,1H)、2.43〜2.35(m,2H)、4.00(s,6H)、5.79〜5.76(m,1H,副生異性体)、5.90〜5.87(m,1H,主要異性体)、7.51〜7.45(m,4H)、7.59〜7.54(m,2H)、7.65(s,2H)、7.73(s,2H)、7.77(s,2H)、7.85(d,J=2.1Hz,2H)、8.22〜8.14(m,4H)、8.49(t,J=2.4Hz,2H)。
4−(1−(フェニルスルホニル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)シクロヘキサノン(IIb−70)
THF(9.1mL)中の(IIb−92)(402mg、0.568mmol)および6NのHCl(3.2mL)の混合物を18時間撹拌した。第2の分割量の6NのHClを加え、撹拌をさらに6時間続けた。混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濃縮して純粋な(IIb−70)(239mg、定量的)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 2.18〜2.31(m,3H)、2.43〜2.62(m,5H)、3.19(tt,J=12.2Hz,3.34Hz,1H)、7.46〜7.54(m,2H)、7.55〜7.63(m,1H)、7.82(s,2H)、7.88(s,2H)、8.24(dd,J=7.3Hz,1.4Hz,2H)、8.42(d,J=2.0Hz,1H)。MS(CI)m/z 421(MH+)。
MeOH(2mL)中のジアステレオマーアルデヒド(IIb−90)(85mg、190μmol)、モルホリン(150mg、1.72mmol)、MeOH中のHClの1.25N溶液(0.60mL、0.75mmol)およびNaBH3CN(50mg、0.80mmol)の混合物を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として1:1:0から1:1:2(v/v)の勾配でヘキサン:CH2Cl2:EtOAcを使用するSGCにより粗生成物(油;110mg)を精製した。最初に溶離したのは2種のジアステレオマーアルコールを有すると思われる粗製混合物(IIb−74)(10mg)であり、これはさらに精製または分析することなく使用した。さらなる溶離により所望のアミンの未帰属の3:2混合物(IIb−73)(81mg、82%)を得た。
(III−a)(4.65g、11.1mmol)、(VIb−75)(4.90g、16.7mmol)、PdCl2(PPh3)2(782mg、1.11mmol)、LiCl(1.42g、33.4mmol)、1.0MのNa2CO3水溶液(27.9mL、27.9mmol)、エタノール(50mL)およびトルエン(50mL)の混合物をSuzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液としてEtOAc:MeOH=8:2(v/v)(勾配溶離)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(IIa−75)(4.59g、82%)をオレンジ色の泡状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.61(八重線,5.8Hz,1H)、2.10〜2.30(m,2H)、2.40〜2.70(m,9H)、3.76(t,J=4.6Hz,4H)、4.00(s,3H)、7.48(m,2H)、7.57(tt,J=6.5 ,1.3Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.73(s,1H)、7.76(d,J=0.7Hz,1H)、7.87(d,J=2.1Hz,1H)、8.21(m,2H)、8.50(d,J=2.1Hz,1H)。
無水MeOH(1.2mL)中のケトン(IIb−70)(100mg、0.237mmol)、モルホリン(206.5mg、2.37mmol)、HCl/MeOHの1.25M溶液(0.758mL、0.95mmol)およびNaCNBH3(29mg、0.47mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液としてCH2Cl2:MeOH+19:1(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してシス異性体(IIb−78)(14mg、12%)およびトランス異性体(IIb−79)(25mg、22%)を得た。
気体のCHClF2(96.7mg、1.12mmol)をCEMマイクロ波管中の(IIb−79)(25mg、0.050mmol)、K2CO3(21.16mg、0.153mmol)およびDMF(0.5mL)の冷却(−78℃)混合物に導入した。次いで管を密閉し、90℃で1時間40分加熱した。反応混合物をRTまで冷却させ、過剰の気体を放出した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分;保持時間22.91分間)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗製反応混合物を分離して(IIb−80)(6.0mg、22%)を得、出発物質(IIb−79)(4.91mg、20%)を回収した。
7MのHCl水溶液(3.33mL)をRTにおいて少量ずつ10分間にわたって(IIb−85)(1.35g、2.33mmol)のTHF(23.3mL)溶液に加えた。反応混合物をRTにおいて終夜撹拌し、NaHCO3の飽和溶液(30mL)を15分間にわたってゆっくり加えることによってクエンチした。次いで混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して粗製(IIb−81)(1.11g、93%)を得、これを十分に特性決定することなくさらなるステップで使用した。
1.0MのBH3・THF溶液(5.56mL、5.56mmol)を5−シクロペンテニル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(IIa−10)(0.45g、1.11mmol)の無水THF(33.4mL)溶液にRTにおいて窒素下で滴下した。黄色の反応混合物をRTで3時間撹拌し、0℃に冷却した。次いで、27.5%のH2O2水溶液(15mL)を0℃で滴下し、混合物を10分間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(50mL)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。溶離液としてEtOAcを使用するPTLCにより粗生成物を分離して第3級アルコール(IIb−83)(53mg、11%)を白色の固体として、トランス第2級アルコール(IIb−82)(0.16g、33%)を白色の固体として得た。
THF(6.0mL)中の(IIb−86)(0.23g、0.43mmol)および7MのHCl(2.0mL)の混合物を室温で4時間20分撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(50mL)をゆっくり加えることによって反応をクエンチした。15分間撹拌後、RTにおいて混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液として1:1のEtOAc:ヘキサンを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIb−84)(0.12g、55%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.13〜1.94(m,2H)、2.27〜2.21(m,2H)、2.57〜2.51(m,4H)、3.22〜3.14(tt,J=12.2および3.3Hz,1H)、7.54〜7.49(m,2H)、7.63〜7.59(m,1H)、7.79(d,J=2.0Hz,1H)、7.88(s,1H)、8.01(s,1H)、8.07(s,1H)、8.26〜8.23(m,2H)、8.43(d,J=2.1Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的方法に従って、MeOH(31.6mL)およびEtOAc(10mL)中の化合物(IIa−87)(9.66g、20.27mmol)および炭素上のPd(OH)2(20%湿潤Degussaタイプ;0.22g、0.32mmol)を5日間H2雰囲気下で撹拌することによって(IIb−85)に変換した。触媒をセライトの小パッドで濾別し、豊富な量のMeOH/EtOAcで洗浄した。溶媒を蒸発させて(IIb−85)(1.35g、74%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.98〜1.70(m,9H)、2.82〜2.70(m,6H)、3.93〜3.80(br s,4H)、3.99(s,4H)、4.68〜4.50(br s,2H)、7.52〜7.47(m,2H)、7.60〜7.55(m,1H)、7.76(s,1H)、7.79(s,1H)、7.81(d,J=2.1Hz,1H)、7.89(,1H)、8.24〜8.20(m,2H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的方法に従って、化合物(IIa−88)(0.24g、0.45mmol)をMeOH(9.0mL)およびEtOAc(9.0mL)中、炭素上のPd(OH)2(20%湿潤Degussaタイプ;31.7mg、0.045mmol)の存在下で水素化して粗生成物(IIb−86)を白色の泡状物(0.23g、96%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.91〜1.64(m,8H)、2.76〜2.66(m,1H)、3.98(s,4H)、7.52〜7.47(m,2H)、7.61〜7.56(m,1H)、7.76(d,J=2.0Hz,1H)、7.85(s,1H)、8.02(s,1H)、8.06(s,1H)、8.24〜8.21(m,2H)、8.38(d,J=2.0Hz,1H)。
EtOH(30mL)およびトルエン(30mL)中の(III−b)(3.10g、6.00mmol)、1,4−ジオスピロ[4,5]デク−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステル(1.60g、6.00mmol)、塩化リチウム(0.76g、18.00mmol)、1MのNa2CO3溶液(15mL、15mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.42g、0.60mmol)の混合物をSuzuki反応の一般的プロトコールAに従って反応させた。溶離液としてEtOAc/EtOAc中10%MeOH(勾配溶離:0%〜100%のEtOAc中10%MeOH混合物)を使用するSGCにより生成物を精製して(IIa−87)をオレンジ色の泡状物(1.82g、53%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.95(t,J=6.5Hz,2H)、2.51〜2.48(m,2H)、2.52(t,J=4.6Hz,4H)、2.72〜2.66(m,2H)、2.87(t,J=6.5Hz,2H)、3.72(t,J=4.6Hz,4H)、4.04(s,4H)、4.32(t,J=6.5Hz,2H)、5.99〜5.96(m,1H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.60〜7.55(m,1H)、7.75(s,1H)、7.77(s,2H)、7.91(d,J=2.1Hz,1H)、8.22〜8.18(m,2H)、8.52(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(1.80mL)、トルエン(1.80mL)中の化合物(III−c)(0.34g、0.72mmol)、1,4−ジオスピロ[4,5]デク−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステル(0.58g、2.16mmol)、塩化リチウム(91.6mg、2.16mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(50.6mg、0.07mmol)および1MのNa2CO3溶液(1.80mL、1.80mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液として1:1のEtOAc:ヘキサンを使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−88)を黄色の固体(0.24g、63%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.94(t,J=6.5Hz,2H)、2.51〜2.46(m,2H)、2.71〜2.65(m,2H)、4.02(s,4H)、5.99〜5.96(m,1H)、7.51〜7.46(m,2H)、7.61〜7.56(m,1H)、7.85(s,1H)、7.86(d,J=2.1Hz,1H)、8.03(s,1H)、8.07(s,1H)、8.23〜8.20(m,2H)、8.53(d,J=2.1Hz,1H)。
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.82g、5.31mmol)の無水Et2O(10mL)懸濁液に0℃においてBu2O中の1.8Nフェニルリチウム(2.95mL、5.31mmol)を滴下した。反応混合物を0℃でさらに15分間撹拌し、(IIb−20)(923mg、2.12mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。0℃でさらに4時間撹拌後、反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機部分をMgSO4で乾燥し、濃縮して油(2.38g)を得た。溶離液としてヘキサン:CH2Cl2:EtOAc=1:1:1(v/v/v)を使用するSGCによりこの粗生成物を精製して(IIb−89)を透明な油(671mg、1.45mmol、68%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.43〜1.57(m,2H)、1.77〜1.88(m,1H)、1.90〜2.01(m,2H)、2.08〜2.25(m,2H)、2.78(tt,J=3.3,12.1Hz,1H)、2.94(br d,J=13.8Hz,1H)、3.59(s,3H)、4.01(s,3H)、5.86(t,J=1.5Hz,1H)、7.50(t,J=7.7Hz,2H)、7.58(tt,J=1.3,7.4Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.73〜7.78(m,3H)、8.20〜8.25(m,2H)、8.35(d,J=2.0Hz,1H)、8.54(br s,1H)。
(IIb−89)(280mg、0.61mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液を0℃に冷却し、1.0NのHCl水溶液(5mL)を加えた。0℃で2時間撹拌後、反応混合物をRTまで加温させた。さらに22時間後、溶液を飽和NaHCO3水溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥し、濃縮して油(324mg)を得た。溶離液としてヘキサン:CH2Cl2:EtOAc=1:1:1(v/v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製してアルデヒド(IIb−90)(222mg、82%)を透明な油、3:2の比のジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.31〜2.63(m,10H)、3.92(s,1.8H)、3.93(s,1.2H)、4.01(s,3H)、7.37〜7.44(m,2H)、7.47〜7.53(m,1H)、7.54〜7.70(m,4H)、8.11〜8.16(m,2H)、8.21(d,J=2.0Hz,0.4H)、8.27(d,J=2.0Hz,0.6H)、9.61,(d,J=2.0Hz,0.6H)、9.71(s,0.4H)。
EtOH(60mL)、トルエン(60mL)中の化合物(III−f)(1.00g、1.55mmol;WO2004/078756で開示された調製)、1,4−ジオスピロ[4,5]デク−7−エン−8−ボロン酸ピナコールエステル(VIb−14)(907.4mg、3.41mmol)、LiCl(197.1mg、4.65mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(105.28mg、0.15mmol)および1.0MのNa2CO3溶液(3.87mL、3.87mmol)をSuzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。粗生成物をEtOAcに溶解させ、ヘキサンを加えることによって沈殿させて(IIa−91)(0.993g、91%)を得、これを次のステップで使用した。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.84〜1.89(m,2H)、2.39〜2.43(m,2H)、2.51〜2.57(m,2H)、3.96(s,4H)、5.87(m,1H)、7.10〜7.17(m,6H)、7.25〜7.31(m,9H)、7.35〜7.41(m,2H)、7.45〜7.51(m,1H)、7.54(d,J=0.7Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.68(d,J=2.1Hz,1H)、7.87(d,J=0.7Hz,1H)、8.09(dd,J=7.3,1.4Hz,2H)、8.43(d,J=2.1Hz,1H)。MS(CI)m/z(MH+)。
7−アザインドールの水素化の一般的方法に従って、化合物(IIa−91)(547mg、0.776mmol)をEtOAc:MeOH=4:1(v/v、20mL)中、炭素上のPd(OH)2(20%湿潤Degussaタイプ;10.87mg、0.0776mmol)の存在下で水素化して粗生成物(IIb−92)(402mg、73%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.23〜1.25(m,1H)、1.65〜1.75(m,4H)、1.76〜1.81(m,2H)、1.83〜1.90(m,2H)、3.98(s,4H)、7.07〜7.14(m,6H)、7.23〜7.31(m,9H)、7.41〜7.50(m,2H)、7.51〜7.58(m,1H)、7.76(s,1H)、7.81(dd,J=1.4Hz,1H)、7.87(s,2H)、8.20(dd,J=7.5Hz,2H)、8.37(d,J=1.9Hz,1H)。MS(CI)m/z(MH+)。
無水1,2−ジクロロエタン(4.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.245g、0.56mmol)、1,5−オキサゾカン塩酸塩(0.145g、0.96mmol)、Et3N(114mg、1.13mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.1673g、0.79mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−93)を固体(63.4mg、21%)として、およびシス異性体(IIb−94)(40.3mg、13%)を白色の固体として得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−98)(0.250g、0.56mmol)、モルホリン(0.242g、2.79mmol)、AcOH(35mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.165g、0.79mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−95)を固体(44.6mg、15%)として、およびシス異性体(IIb−96)(106.2mg、37%)を白色の固体として得た。
トルエン(20mL)およびEtOH(20mL)中のヨウ化物(IXb−19)(1.00g、1.91mmol)、1,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.47g、2.10mmol)、LiCl(0.24g、5.72mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.07g、0.10mmol)、1MのNa2CO3溶液(4.77mL)の混合物を105℃で4.5時間Suzuki反応の一般的手順Bに従って反応させた。混合物をRTまで冷却させ、ブライン(30mL)を加えた。混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去してオレンジ色の油を得た。溶離液として勾配でヘキサン:EtOAcを使用するSGCにより粗生成物を精製して(IIb−97)(0.55g、59%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.68〜1.90(m,8H)、2.36(s,3H)、2.67〜2.73(m,1H)、3.91(s,3H)、3.99(s,4H)、7.49〜7.54(m,2H)、7.58〜7.63(m,3H)、7.72(d,J=2.0Hz,1H)、8.23〜8.26(m,2H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)。
6MのHCl水溶液(5.6mL、33.6mmol)をRTにおいて少量ずつ1分間にわたって化合物(IIb−97)(0.55g、1.12mmol)のTHF(20mL)溶液に加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液(50mL)をゆっくり加えることによってクエンチした。15分間撹拌後、混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して(IIb−98)をオフホワイト色の結晶性固体(0.56g、111%)として得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.83〜1.93(m,2H)、2.10〜2.19(m,2H)、2.28(s,3H)、2.43〜2.47(m,4H)、3.08(tt,J=12.2,3.2Hz,1H)、3.82(s,3H)、7.42〜7.46(m,2H)、7.51〜7.54(m,3H)、7.63(d,J=2.2Hz,1H)、8.14〜8.17(m,2H)、8.32(d,J=2.0Hz,1H)。
トルエン(20mL)およびEtOH(20mL)中のヨウ化物(IXb−19)(1.00g、1.91mmol)、1,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.47g、2.10mmol)、LiCl(0.24g、5.72mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.07g、0.10mmol)、1MのNa2CO3溶液(4.77mL)の混合物を105℃で3.5時間Suzuki反応の一般的手順Bに従って反応させた。混合物をRTまで冷却させ、ブライン(30mL)を加えた。混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去してオレンジ色の油を得た。溶離液として勾配でヘキサン:EtOAcを使用するSGCにより粗生成物を精製して(IIb−99)(0.3125g、33%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.67〜1.88(m,8H)、2.34(s,3H)、2.65〜2.72(m,1H)、3.93(s,3H)、3.98(s,4H)、7.47〜7.51(m,3H)、7.57(tt,J=7.3,1.5Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.67(d,J=2.0Hz,1H)、8.21〜8.23(m,2H)、8.35(d,J=2.0Hz,1H)。
6MのHCl水溶液(3.5mL、21.0mmol)をRTにおいて少量ずつ1分間にわたって化合物(IIb−97)(0.3125g、0.63mmol)のTHF(20mL)溶液に加えた。反応混合物をRTで1.3時間撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液(40mL)をゆっくり加えることによってクエンチした。15分間撹拌後、混合物をEtOAc(1×60mL次いで3×40mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して(IIb−100)を黄色の固体(0.328g、97%;純度84%)として得た。任意の追加の精製をすることなくさらなるステップでこの物質を使用した。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 1.94〜1.99(m,2H)、2.19〜2.24(m,2H)、2.34(s,3H)、2.51〜2.55(m,4H)、3.16(t,J=12.3,3.3Hz,1H)、3.93(s,3H)、7.48〜7.52(m,3H)、7.59(tt,J=7.4,1.5Hz,1H)、7.66(m,2H)、8.21〜8.23(m,2H)、8.39(d,J=2.1Hz,1H)。
無水1,2−ジクロロエタン(6.0mL)中のケトン(IIb−100)(0.328g、0.73mmol)、モルホリン(0.319g、3.66mmol)、AcOH(44mg、0.73mmol)およびNaBH(OAc)3(0.217g、1.03mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−101)を固体(90.3mg、22%;純度93%)として、およびシス異性体(IIb−102)(152.9mg、40%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、(S)−3−メチルモルホリン(0.117g、1.16mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−103)を固体(103.6mg、21%;純度60%)として、およびシス異性体(IIb−104)(53.6mg、18%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、イソプロピルアミン(0.200g、3.38mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を19時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−105)を固体(57.9mg、21%)として、およびシス異性体(IIb−106)(90.3mg、33%)を白色の固体として得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、2−エトキシ−N−エチルエタンアミン(0.135g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を21時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−107)(52.8mg、17%)およびシス異性体(IIb−108)(59.2mg、19%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、N−メチルエタンアミン(0.068g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を24時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−109)(75.9mg、28%)およびシス異性体(IIb−110)(69.5mg、25%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、2−メトキシエタンアミン(0.086g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を24時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−111)(55.5mg、19%)およびシス異性体(IIb−112)(89.8mg、32%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、N−エチルプロパン−1−アミン(0.100g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を19.5時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−113)(66.9mg、23%)およびシス異性体(IIb−114)(68.8mg、24%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、N−メチルプロパン−1−アミン(0.084g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を21時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−115)(66.5mg、23%)およびシス異性体(IIb−116)(61.5mg、22%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、2−メトキシ−N−メチルエタンアミン(0.103g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を21時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−117)(74.2mg、25%)およびシス異性体(IIb−118)(68.5mg、24%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、2−エトキシエタンアミン(0.103g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を21時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−119)(66.5mg、23%)およびシス異性体(IIb−120)(104.7mg、36%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、N−(2−メトキシエチル)プロパン−1−アミン(0.135g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を21時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−121)(87.7mg、28%)およびシス異性体(IIb−122)(75.7mg、25%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(6.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、N−エチル−2−メトキシエタンアミン(0.119g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を18時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−123)(42.6mg、14%)およびシス異性体(IIb−124)(44.1mg、15%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、2−(プロピルアミノ)エタノール(0.119g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を21時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−125)(67.2mg、23%)およびシス異性体(IIb−126)(69.9mg、23%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.116g、1.15mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を18時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−127)(45.7mg、15%)およびシス異性体(IIb−128)(73.5mg、25%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、2−アミノエタノール(0.16g、2.88mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を18時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してトランス異性体(IIb−129)(31.6mg、12%)およびシス異性体(IIb−130)(39.7mg、14%)を得た。
無水1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、2−(エチルアミノ)エタノール(0.103g、1.16mmol)、AcOH(34.6mg、0.58mmol)およびNaBH(OAc)3(0.171g、0.81mmol)を18時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIb−131)(101.8mg、35%)を異性体の混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)の選択された共鳴 δ 1.09(t,J=7.1Hz,CH2 CH 3 ,副生)、1.20(t,J=7.1Hz,CH2 CH 3 ,主要)、3.37(q,J=7.2Hz,CH 2 CH3,主要)、3.43(q,J=7.2Hz,CH 2 CH3,副生)、3.99(s,3H;主要)、4.00(s,3H;副生)。
無水1,2−ジクロロエタン(5.0mL)中のケトン(IIb−20)(0.250g、0.58mmol)、イソプロピルアミン(0.414g、7.0mmol)、AcOH(71.6mg、1.20mmol)およびNaBH(OAc)3(0.353g、1.67mmol)を19.5時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。後処理後、溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物精製して、溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCを得、(IIb−132)(391.9mg、69%)を油、異性体の混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)の選択された共鳴 δ 1.29(d,J=6.2Hz,(CH 3 )2C,副生)、1.30(d,J=6.2Hz,(CH 3 )2C,主要)、3.99(s,3H;副生)、4.00(s,3H;主要)。
無水1,2−ジクロロエタン(1.5mL)中のアミン(IIb−132)(0.100g、0.21mmol)、アセトアルデヒド(0.50mL、8.91mmol)、AcOH(12.5mg、0.21mmol)およびNaBH(OAc)3(0.067g、0.31mmol)を17時間還元的アミノ化の一般的手順Bに従って反応させた。反応混合物を10%NaOH水溶液(7mL)で抽出し、15分間撹拌した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、溶離液としてCHCl3:MeOH:NH4OH=93:6:1(v/v/v)を使用するPTLCにより精製して(IIb−133)(50.7mg、48%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)の選択された共鳴 δ 1.03(d,J=6.3Hz,(CH 3 )2C,副生)、1.07(d,J=6.3Hz,(CH 3 )2C,主要)、3.92(s,3H;副生)、3.93(s,3H;主要)。
EtOH(30mL)、トルエン(30mL)中の化合物(III−a)(8.66g、20.77mmol)、ボロン酸エステル(VIb−134)(6.38g、20.77mmol)、LiCl(2.20g、51.91mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.17g、1.66mmol)および1.0MのNa2CO3溶液(25mL、25mmol)を3時間Suzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液としてCH2Cl2:MeOH(勾配100:0から95:5;v/v)を使用するSGCにより粗生成物(14.30g、暗茶色の油)を精製して泡状物(6.72g、推定純度95%)を得た。Et2O(50mL)で磨砕することにより生成物をさらに精製して(IIa−134)をオフホワイト色の粉末(6.04g、11.67mmol、56%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.61〜1.75(m,1H)、1.87〜1.96(m,2H)、2.06〜2.15(m,1H)、2.19〜2.31(m,1H)、2.38〜2.50(m,1H)、2.55〜2.64(m,2H)、2.80〜3.00(m,5H)、3.77(t,J=4.5Hz,2H)、3.85(t,J=6.0Hz,2H)、4.02(s,3H)、6.06〜6.10(m,1H)、7.50(t,J=7.7Hz,2H)、7.59(tt,J=1.4,7.3Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.75(s,1H)、7.78(s,1H)、7.88(d,J=2.1Hz,1H)、8.22(d,J=7.7Hz,2H)、8.51(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(80mL)、トルエン(80mL)中の化合物(III−a)(10.79g、25.85mmol)、ボロン酸エステル(VIb−135)(9.50g、31.02mmol)、LiCl(2.74g、64.62mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.45g、2.07mmol)および1.0MのNa2CO3溶液(40mL、40mmol)を1時間Suzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。Et2O(100mL)で磨砕することにより粗生成物(20.21g、暗茶色の油)を精製して淡茶色の粉末(13.72g、推定純度90%)を得た。溶離液としてCH2Cl2:ヘキサン=1:1(v/v)、次いでCH2Cl2、次いでCH2Cl2:EtOAc=1:1(v/v)を使用するアミノシリカ上のSGC(Chromatorex NH、Fuji Silysia)により生成物をさらに精製して(IIa−135)(11.60g、22.45g、87%)をオフホワイト色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.59〜1.70(m,1H)、2.15〜2.31(m,2H)、2.33(s,3H)、2.41〜2.83(m,12H)、4.01(s,3H)、6.06〜6.11(m,1H)、7.50(t,J=7.7Hz,2H)、7.59(tt,J=1.4,7.5Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.75(s,1H)、7.77(s,1H)、7.88(d,J=2.1Hz,1H)、8.22(d,J=7.3Hz,2H)、8.52(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(13.4mL)、トルエン(13.4mL)および1.0MのNa2CO3溶液(13.4mL)中の臭化物(III−a)(2.23g、5.37mmol)、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イルボロン酸(0.89g、6.45mmol)、塩化リチウム(0.68g、16.11mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(0.38g、0.54mmol)を4時間Suzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液としてEtOAc:ヘキサン(勾配溶離:0:100から100:0、v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して生成物(IIa−136)(1.79g、77%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.08〜1.19(m,2H)、1.27〜1.31(m,1H)、1.53〜1.58(m,1H)、1.76〜1.86(m,2H)、3.02〜3.05(m,1H)、3.34(br s,1H)、4.00(s,3H)、6.37(d,J=3.1Hz,1H)、7.46〜7.51(m,2H)、7.54〜7.59(m,1H)、7.64(s,1H)、7.72(s,1H)、7.77(d,J=0.6Hz,1H)、7.88(d,J=2.0Hz,1H)、8.18〜8.21(m,2H)、8.55(d,J=2.0Hz,1H)。
MeOH(25mL)−EtOAc(25mL)中の20%Pd(OH)2/C(Degussaタイプ、0.45g)を使用する7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して20時間にわたって化合物(IIa−136)(0.55g、1.27mmol)を水素化した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、豊富な量のCH2Cl2:MeOH(1:1)(v/v)で洗浄した。溶媒を除去して粗生成物(IIb−137)(0.46g、84%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.20〜1.28(m,2H)、1.41〜1.51(m,2H)、1.55〜1.66(m,3H)、2.02〜2.12(m,1H)、2.38(t,J=4.3Hz,1H)、2.45(t,J=3.8Hz,1H)、3.28〜3.35(m,1H)、4.00(s,3H)、7.47〜7.52(m,2H)、7.55〜7.60(m,1H)、7.63(s,1H)、7.73(s,1H)、7.77(m,2H)、8.18〜8.20〜8.23(m,2H)、8.36(d,J=2.0Hz,1H)。
EtOH(1.20mL)、トルエン(1.20mL)および1.0MのNa2CO3溶液(0.60mL)中の臭化物(III−a)(100mg、0.24mmol)、(1S)−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エン−2−イルボロン酸(65mg、0.36mmol)、塩化リチウム(30.5mg、0.72mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(17mg、0.024mmol)を4時間Suzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=2:1(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製して(IIa−138)(84mg、74%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.83(s,3H)、0.89(s,3H)、1.08(s,3H)、1.05〜1.13(m,1H)、1.27〜1.31(m,1H)、1.66〜1.73(m,1H)、1.92〜2.00(m,1H)、2.42(t,J=3.5Hz,1H)、3.99(s,3H)、6.05(d,J=3.3Hz,1H)、7.46〜7.51(m,2H)、7.54〜7.59(m,1H)、7.63(s,1H)、7.73(s,1H)、7.76(d,J=0.6Hz,1H)、7.77(d,J=2.0Hz,1H)、8.19〜8.22(m,2H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)。
EtOAc(10mL)中の20%Pd(OH)2/C(Degussaタイプ、37mg)を使用する7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−138)(47mg、0.099mmol)を20時間にわたって水素化した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、豊富な量のCH2Cl2:MeOH(1:1)(v/v)で洗浄した。溶媒を除去して粗生成物をジアステレオ異性体の1.25:1の混合物(45mg、96%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.72(s,3H,副生)、0.77(s,3H,副生)、0.81(s,3H,主要)、0.85(s,3H,主要)、0.95(s,3H,副生)、1.05(s,3H,主要)、1.29〜1.43(m,5H)、1.48〜1.54(dd,J=5.4および13.2Hz,1H,副生)、1.65〜1.73(m,2H)、1.79〜1.91(m,4H)、2.19〜2.36(m,2H)、2.99(t,J=8.6Hz,1H,主要)、3.13〜3.19(dd,J=2.1および5.4Hz,1H,副生)、4.00(2×s,2×3H)、7.45〜7.52(m,4H)、7.54〜7.59(m,2H)、7.60(s,1H,主要)、7.63(s,1H,副生)、7.72(s,1H,主要)、7.73(s,1H,副生)、7.74(s,1H,主要)、7.76(s,1H,副生)、7.77(d,J=2.2Hz,1H,副生)、7.85(d,J=1.7Hz,1H,主要)、8.18〜8.23(m,4H)、8.32(d,J=2.0Hz,1H,副生)、8.38(d,J=1.7Hz,1H,主要)。
無水DMF(2.40mL)中の臭化物(III−a)(100mg、0.24mmol)、5−ノルボルネン−2−エンド−3−エンドジメタノール(148mg、0.96mmol)、酢酸パラジウム(5.4mg、0.024mmol)、n−Bu4NCl(6.7mg、0.024mmol)およびHCO2K(17mg、0.024mmol)を100℃で密閉管中終夜加熱した。反応混合物をRTまで冷却させた。NaHCO3の飽和溶液(10mL)を加え、反応をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(IIb−140)(31mg、30%;保持時間16.4−17分間)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.46〜1.57(m,2H)、1.64(dt,J=1.6および10.1Hz,1H)、1.96〜2.04(m,1H)、2.30〜2.42(m,2H)、2.45〜2.50(m,2H)、3.00〜3.05(dd,J=6.1および8.2Hz,1H)、3.73〜3.83(m,2H)、4.00(s,3H)、4.02(t,J=10.4Hz,1H)、4.18(t,J=10.4Hz,1H)、7.46〜7.51(m,2H)、7.55〜7.60(m,1H)、7.62(s,1H)、7.72(d,J=2.0Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.75(d,J=0.5Hz,1H)、8.19〜8.21(m,2H)、8.31(d,J=2.1Hz,1H)、MS(CI)m/z 493.2(MH+)。
EtOH(1.80mL)、トルエン(1.80mL)および1.0MのNa2CO3溶液(1.80mL)中の臭化物(III−a)(0.30g、0.72mmol)、2−(7,7−ジメチルビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−エン−2−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(VIb−141)(0.27g、1.08mmol)、塩化リチウム(0.092g、2.16mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(50mg、0.072mmol)を16時間Suzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。EtOAc:ヘキサン(勾配溶離:0:100から100:0、v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(IIa−141)(0.21g、63%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90(s,3H)、1.33(d,J=8.5Hz,1H)、1.38(s,3H)、2.18〜2.24(m,1H)、2.43(t,J=3.0Hz,1H)、2.47(t,J=3.0Hz,1H)、2.50〜2.56(m,1H)、2.66(td,J=1.6および5.6Hz,1H)、4.00(s,3H)、5.88〜5.91(m,1H)、7.46〜7.53(m,2H)、7.55〜7.59(m,1H)、7.64(s,1H)、7.73(s,1H)、7.76(d,J=0.5Hz,1H)、7.79(d,J=2.1Hz,1H)、8.19〜8.22(m,2H)、8.44(d,J=2.1Hz,1H)。
MeOH(22.5mL)−EtOAc(22.5mL)中の20%Pd(OH)2/C(Degussaタイプ、0.16g)を使用する7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−141)(0.21g、0.46mmol)を終夜水素化した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、豊富な量のEtOAc:MeOH(1:1)で洗浄した。溶媒を除去して粗生成物(IIb−142)(0.18g、87%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85(s,3H)、1.14(d,J=9.2Hz,1H)、1.32(s,3H)、1.93〜2.05(m,4H)、2.39〜2.60(m,3H)、3.49〜3.55(dd,J=5.8および10.5Hz,1H)、4.00(s,3H)、7.45〜7.50(m,2H)、7.54〜7.59(m,1H)、7.62(s,1H)、7.72(s,1H)、7.75(s,1H)、7.78(dd,J=1.0および2.1Hz,1H)、8.18〜8.21(m,2H)、8.37(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(1.1mL)、トルエン(1.10mL)および1.0MのNa2CO3溶液(1.10mL)中の化合物(XIV−e)(200mg、0.44mmol)、エノールトリフレート(VIIIa−143)(358mg、1.32mmol;粗製)、塩化リチウム(56mg、1.32mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(31mg、0.044mmol)を16時間変形したSuzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。反応をRTまで冷却させた。水(50mL)を加え、混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(IIa−143)(53mg、27%)を茶色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.05(s,9H)、0.93(dd,J=7.8および8.2Hz,2H)、1.81〜1.90(m 1H)、2.15(dt,J=2.5および10.6Hz,1H)、2.32〜2.41(m,1H)、2.69(s,3H)、2.45(d,J=18Hz,2H)、3.08〜3.18(m,1H)、3.56(dd,J=7.8および8.2Hz,2H)、3.92(t,J=5.7Hz,1H)、3.97(t,J=5.7Hz,1H)、4.02(s,3H)、5.68(s,2H)、6.28(td,J=1.3および5.7Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.64(s,1H)、7.75(d,J=0.5Hz,1H)、7.96(d,J=2.1Hz,1H)、8.42(d,J=2.1Hz,1H);MS(CI)m/z 451.3(MH+)。
EtOH(8.70mL)、トルエン(8.70mL)および1.0MのNa2CO3溶液(8.70mL)中のボロネート(XIV−e)(1.58g、3.49mmol)、エノールトリフレート(VIIIa−144)(1.49g、4.54mmol)、塩化リチウム(0.44g、10.47mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(0.24g、0.35mmol)を12時間変形したSuzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。反応を室温まで冷却させた。水(50mL)を加え、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン(勾配溶離:0:100から100:0、v/v)を使用するSCGにより粗生成物を精製して(IIa−144)(0.59g、33%)を黄色の油を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.04(s,9H)、0.92(t,J=8.2Hz,2H)、1.72(dt,J=12.2および2.6Hz,1H)、1.81〜1.96(m,6H)、2.43〜2.52(m,2H)、2.65〜2.71(m,1H)、2.72〜2.80(dd,J=7.4および17.6Hz,1H)、3.56(t,J=8.2Hz,2H)、3.75〜3.87(m,2H)、3.88〜3.93(m,2H)、4.00(s,3H)、5.68(s,2H)、6.10(d,J=6.2Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.63(s,1H)、7.78(d,J=0.5Hz,1H)、7.97(d,J=2.0Hz,1H)、8.42(d,J=2.0Hz,1H)。
ケトン(I−145)を(IIa−145)にフェニルスルホンアミドとして7−アザインドールの保護のための一般的手順に従って変換した。それと共に、CH2Cl2(5.20mL)中の(I−145)(167mg、0.52mmol)、PhSO2Cl(0.10mL、0.80mmol)、n−Bu4NCl(27mg、0.078mmol)および50%NaOH(0.5mL)をRTで終夜撹拌した。ブライン(30mL)を加え、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をMeOHで磨砕し、固体を濾別して(IIa−145)(233mg、95%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.0〜2.15(m,1H)、2.31〜2.47(m,3H)、2.52〜2.65(m,2H)、2.74〜2.85(m,2H)、2.91〜2.97(br s,1H)、3.99(s,3H)、6.11(d,J=5.8Hz,1H)、7.44〜7.49(m,2H)、7.54〜7.59(m,1H)、7.64(s,1H)、7.72(s,1H)、7.73(s,1H)、7.79(d,J=2.1Hz,1H)、8.16〜8.20(m,2H)、8.42(d,J=2.1Hz,1H)。
MeOH中のHClの1.25M溶液(0.40mL、0.51mmol)をTHF中のMeNH2の2.0M溶液(1.27mL、2.54mmol)にシリンジでRTにおいて窒素下で滴下し、5分間撹拌した。次いでこの溶液をTHF:MeOH=1:1(5mL)中のケトン(IIa−145)(120mg、0.25mmol)にシリンジで加えた。次いで混合物を50℃に1時間加熱した。次いで反応をRTまで冷却させ、固体NaCNBH3(32mg、0.51mmol)を一度に加えた。反応をRTで72時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して生成物を18.7〜19.2分間(保持時間)でシスおよびトランス異性体(IIa−150)および(IIa−151)の2:1混合物(39mg、32%)として得た。δ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.60〜1.78(m,7H)、1.91〜1.96(m,1H)、2.04〜2.20(m,7H)、2.45(s,3H,シス異性体)、2.49(s,3H,トランス異性体)、2.65〜2.75(m,5H)、3.09〜3.18(m,1H,トランス異性体)、3.18〜3.25(m 1H,シス異性体)、4.00(s,3H,トランス異性体)、4.01(s,3H,シス異性体)、6.18(d,J=6.3Hz,1H,トランス異性体)、6.48(d,J=6.3Hz,1H,シス異性体)、7.45〜7.51(m,4H)、7.54〜7.59(m,2H)、7.74(s,1H,トランス異性体)、7.76(s,1H,シス異性体)、7.77(d,J=2.1Hz,1H,トランス異性体)、7.81(d,J=0.6Hz,1H,シス異性体)、7.92(d,J=2.1Hz,1H,トランス異性体)、8.02(s,1H,シス異性体)、8.13(d,J=2.1Hz,1H,シス異性体)、8.16〜8.20(m,5H)、8.49(d,J=2.1Hz,1H,トランス異性体)、8.50(d,J=2.1Hz,1H,シス異性体);MS(CI)m/z 488.2(MH+)。
アミン(IIa−150)および(IIa−151)の2:1シス:トランス混合物(39mg、80μmol)を無水CH3CN(1.50mL)にRTにおいて窒素下で溶解させた。ヨウ素(24mg、96μmol)をRTにおいて一度に加えた。反応を終夜撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(5mL)およびNa2S2O3の溶液(5mL)を加えて反応をクエンチし、混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗生成物を精製して(IIb−152)(9.5mg、19%;保持時間16.5〜17.3分間)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.43(d,J=11.8Hz,1H)、1.64(d,J=13.2Hz,1H)、1.89(d,J=12.3Hz,1H)、1.97(d,J=12.7Hz,1H)、2.02(s,3H)、2.17〜2.30(m,6H)、2.93(br s,1H)、3.97(s,3H)、5.19(s,1H)、7.43〜7.49(m,2H)、7.52〜7.56(m,1H)、7.73(s,1H)、7.74(d,J=0.6Hz,1H)、7.78(br s,1H)、8.11(br s,1H)、8.14〜8.18(m,2H)、8.35(br s,1H)。
密閉管中のTHF(2.5mL)およびPhMe(2.5mL)中の臭化物(III−a)(100mg、0.24mmol)、Pd(PPh3)4(28mg、0.02mmol)の撹拌溶液に2−アダマンチル亜鉛ブロミドの0.5M溶液(0.72mL、0.36mmol)を1分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温でさらに1分間撹拌させ、次いで予め加熱した100℃の浴に入れ、激しく撹拌した。22時間後、さらなる量のPd(PPh3)4(80mg)および2−アダマンチル亜鉛ブロミド溶液(0.80mL)を加え、混合物を100℃でさらに26時間撹拌した。それをRTまで冷却し、シリカパッドで濾過した。得られた濾液を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2×)および飽和ブライン(1×)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分)を使用する分取LCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により粗製物質を精製して、Negishi付加物(IIb−154)およびホスフィン残渣(35.8mg)を含む混合物を得た。(I−154)の調製にこの物質をさらに精製することなく使用した。MS(CI)m/z 473.2(MH+)。
EtOH(5mL)、トルエン(5mL)および1.0MのNa2CO3溶液(2.5mL)中の臭化物(III−a)(1.00g、2.40mmol)、フラン−3−ボロン酸(300mg、2.70mmol)、LiCl(400mg、9.44mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(100mg、0.14mmol)を2.5時間Suzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。CH2Cl2:EtOAc:ヘキサン=1:1:1(v/v/v)を使用するSGCにより粗生成物(1.61g、暗茶色の油)を精製して10を泡状物(968mg、2.40mol、定量的)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.03(s,3H)、6.73(dd,J=0.9,1.8Hz,1H)、7.50〜7.56(m,3H)、7.61(tt,J=1.5,7.4Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.76〜7.81(m,3H)、8.00(d,J=2.1Hz,2H)、8.23〜8.27(m,2H)、8.63(d,J=2.1Hz,2H)。
10(373mg、0.92mmol)のアクリロニトリル(5mL)溶液にヨウ化亜鉛(II)(300mg、0.94mmol)を少しずつ1時間にわたって加えた。混合物をRTで26時間撹拌し、さらなるヨウ化亜鉛(II)(100mg、0.31mmol)を加えた。さらに16時間撹拌後、水(25mL)を加えた。次いで混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機溶液を真空濃縮して油(620mg)を得た。EtOAc:CH2Cl2(勾配溶離:1:6から1:3、v/v)を使用するSGCにより油を精製した。最初に溶離したのはエキソ−(IIa−155)(82mg、0.18mmol、19%)であった。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.77(dd,J=8.5,11.7Hz,1H)、2.22(dt,J=4.2,11.7Hz,1H)、2.53(dd,J=3.8,8.5Hz,1H)、3.93(s,3H)、5.30〜5.32(m,1H)、5.51(d,J=4.6Hz,1H)、6.47(d,J=1.8Hz,1H)、7.43(t,J=7.7Hz,2H)、7.52(tt,J=1.4,7.4Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.66(s,1H)、7.70(s,1H)、7.79(d,J=2.0Hz,2H)、8.10〜8.15(m,2H)、8.38(d,2.0Hz,1H)。さらなる溶離によりエンド−(IIa−155)(110mg、0.24mmol、26%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.59(dd,J=3.9,11.6Hz,1H)、2.38(ddd,J=4.6,9.5,11.7Hz,1H)、3.05(dd,J=4.1,9.4Hz,1H)、3.93(s,3H)、5.29(dd,J 1.1,4.1Hz,1H)、5.47(d,J=4.4Hz,1H)、6.66(d,J=1.7Hz,1H)、7.43(t,J=7.7Hz,2H)、7.52(tt,J=1.4,7.4Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.67(s,1H)、7.69(s,1H)、7.83(d,J=2.0Hz,2H)、8.10〜8.15(m,2H)、8.43(d,2.0Hz,1H)。上記の2種の化合物の混合物を含有するさらなる試料(111mg)も単離した。
メタノール:CH2Cl2=5:1(12mL)中の(IIa−155)(111mg、異性体の未帰属の2:1混合物、0.24mmol)および10%Pd/C(50mg、触媒量)の混合物を終夜水素下で激しく撹拌した。18時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOH:CH2Cl2=1:1(50mL)で洗浄し濃縮して(IIb−157)(99mg、0.21mmol、異性体の未帰属の2:1混合物、87%)を油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.63〜1.96(m,2H,両異性体)、2.20〜2.38(m,2H,両異性体)、2.62(dd,J=4.1,8.4Hz,1H,副生異性体)、2.90〜2.97(m,1H,主要異性体)、3.56(dt,J=5.5,11.8Hz,1H,副生異性体)、3.68(dt,J=5.6,11.0Hz,1H,主要異性体)、3.87(s,3H,主要異性体)、3.93(s,3H,副生異性体)、4.66(t,J 4.1Hz,1H,主要異性体)、4.80〜4.90(m,1H,主要異性体および2H,副生異性体)、7.39〜7.67(m,4H,主要異性体,5H,副生異性体)、7.70(s,1H,副生異性体)、7.72(s,1H,主要異性体)、7.76(s,1H,主要異性体)、7.90(s,1H,主要異性体)、8.07(d,J=1.8Hz,1H,主要異性体)、8.10〜8.17(m,1H,主要異性体,3H,副生異性体)、8.20(s,1H,副生異性体)、8.26(d,J 1.7Hz,1H,主要異性体)。
THF中の1.0Mのボラン−THF錯体(6.30mL、6.30mmol)を化合物(IIa−14)(1.00g、2.11mmol)の無水THF(21mL)溶液にシリンジでRTにおいて滴下した。反応をRTで3時間撹拌し、H2O2の28%水溶液(10mL)をRTにおいて20分間かけてゆっくりと加えた。(気体発生)。NaHCO3の飽和溶液(50mL)を加え、混合物をRTで15分間撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2(4×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン(勾配溶離:0:100から100:0、v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して第3級アルコール(IIb−158)を白色の泡状物(0.14g、14%)として、および第2級アルコール(IIb−159)(0.43g、41%)を得た。
ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)(456mg、2.83mmol)を無水CH2Cl2(5mL)中のアルコール(IIb−158)(140mg、0.28mmol)の撹拌冷却(−78°C)溶液に窒素下でシリンジで滴下した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(50mL)を加えた。混合物をRTまで加温させ、CH2Cl2(30mL)で希釈し、2層を分離した。水層をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して粗生成物(140mg、99%)を化合物(IIb−160)および脱離生成物(IIa−14)の3:1混合物として得た。物質は精製せず、粗製のまま使用した。
7MのHCl水溶液(1.00mL、7.00mmol)を化合物(IIb−160)(110mg、0.22mmol)のTHF(3mL)溶液に加え、反応をRTで3時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(40mL)を20分間かけてRTにおいてゆっくりと加えた。混合物を15分間RTにおいて撹拌し、EtOAc(4×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して粗製物(IIb−161)(92mg、92%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.23〜2.33(td,J=4.8,14.0Hz,1H)、2.37〜2.48(m,5H)、2.83〜2.94(m,2H)、3.99(s,3H)、7.47〜7.53(m,2H)、7.56〜7.61(m,1H)、7.68(s,1H)、7.75(s,1H)、7.80(s,1H)、8.05(d,J=2.2Hz,1H)、8.19〜8.22(m,2H)、8.48(d,J=1.7Hz,1H);MS(CI)m/z 452.8(M+)。
MeOH(2mL)中の溶液として加えた、無水MeOH(9.0mL)およびNaCNBH3(25.5mg、0.41mmol)中のケトン(IIb−161)(110mg、0.24mmol)、モルホリン(177mg、2.03mmol)、MeOH中の1.25MのHCl(0.33mL、0.41mmol)を還元的アミノ化の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液としてCH2Cl2:MeOH=95:5(v/v)を使用するPTLCにより粗生成物を精製してシス異性体(IIb−163)(32mg、25%)を黄色の泡状物として、およびトランス異性体(IIb−162)(42mg、33%)を黄色の泡状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.75〜1.88(m,3H)、1.89〜1.98(m,3H)、2.14〜2.22(m,2H)、2.40〜62.49(m,1H)、2.62〜2.67(t,J=4.2Hz,4H)、3.74〜3.79(t,J=4.2Hz,4H)、4.00(s,3H)、7.47〜7.53(m,2H)、7.56〜7.63(m,1H)、7.66(s,1H)、7.76(s,1H)、7.79(s,1H)、8.00(d,J=2.1Hz,1H)、8.20〜8.24(m,2H)、8.46(d,J=1.5Hz,1H)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.74〜1.86(t,J=11.7Hz,2H)、1.89〜1.94(m,4H)、2.14〜2.37(m,3H)、2.43〜2.56(br s,4H)、3.72〜3.80(t,J=4.3Hz,4H)、4.00(s,3H)、7.48〜7.55(m,2H)、7.57〜7.62(m,1H)、7.67(s,1H)、7.78(d,J=0.6Hz,1H)、7.80(s,1H)、8.06(s,1H)、8.21〜8.24(m,2H)、8.51(s,1H)。
EtOH(50mL)およびトルエン(50mL)中の臭化物(III−a)(5.68g、13.62mmol)、ボロン酸エステル(VIb−164)(5.02g、16.34mmol)、LiCl(1.73g、40.85mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.74g、2.47mmol)および1.0MのNa2CO3溶液(34.04mL、34.04mmol)を3.5時間Suzuki反応の一般的手順Aに従って反応させた。溶離液としてCH2Cl2:MeOH(勾配100:0から95:5;v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して帯黄色の白色の泡状物を得た。それをCH2Cl2に溶解させ、次いでヘキサンを加え、その後フラスコの底に茶色の油が現れることによって生成物をさらに精製した。透明な溶液をデカント除去し、蒸発させて(IIa−164)をオフホワイト色の泡状物(3.29g、47%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.03(s,3H)、1.68〜1.80(m,1H)、1.80〜1.89(m,1H)、2.09〜2.19(m,1H)、2.32〜2.48(m,2H)、2.50〜2.72(m,5H)、3.73(t,J=4.3Hz,4H)、4.01(s,3H)、6.00〜6.07(m,1H)、7.49(t,J=7.7Hz,2H)、7.58(t,J=7.1Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.78(d,J=6.6Hz,2H)、7.88(d,J=1.9Hz,1H)、8.21(d,J=7.7Hz,2H)、8.53(d,J=1.7Hz,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(IIa−164)を水素化した。それと共に、EtOH:THF=1:1(20mL、v/v)中の(IIa−164)(600mg、1.16mmol)およびPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(110mg)をH2下で3日間反応させた。還元を完了させるために触媒を濾別し、EtOH:THF=1:1(20mL)中のPd(OH)2(C上20%、湿潤、Degussaタイプ)(250mg)を使用して反応を繰り返した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOH:THF=1:1(300mL)で洗浄し、濃縮した。CH2Cl2:MeOH(勾配溶離:100:0から90:10、v/v)を使用するSGCにより残渣を精製した。最初に溶離したのは無色の油としてのシス異性体(IIb−165;立体配座の暫定的な帰属)(232mg、39%)であった。さらなる溶離によりトランス異性体(IIb−166;立体配座の暫定的な帰属)(270mg、52%)、白色の泡状物を得た。
トルエン(378mL)およびEtOH(377.87mL)中のヨウ化物(IV−a)(70.00g、151.15mmol;WO2004/078756で開示された調製)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(34.60g、166.27mmol)、LiCl(19.22g、453.45mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(5.30g、7.55mmol)、1MのNa2CO3溶液(378mL)の混合物を100℃で3時間Suzuki反応の一般的手順Bに従って反応させた。混合物をRTまで冷却させ、水(500mL)を加えた。混合物をEtOAc(4×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去した。溶媒を除去すると、黄色の固体が形成した。固体を濾過して9.03gの生成物を得た。母液をさらに真空濃縮した。さらなる固体が溶液から出て、これを再び濾過して12.62gの生成物を得た。次いで溶媒を除去して粗生成物を得、溶離液として4:1:1→2:1:1→1:1:1のヘキサン:EtOAc:CH2Cl2を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物(28.80g)を黄色の固体として得た。(III−a)の総収率(50.45g、80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.00(s,3H)、7.54〜7.49(m,2H)、7.63〜7.58(m,1H)、7.64(s,1H)、7.74(d,J=0.6Hz,1H)、7.78(s,1H)、8.08(d,J=2.2Hz,1H)、8.21〜8.18(m,2H)、8.49(d,J=2.2Hz,1H)。
EtOH(85.2mL)およびトルエン(85.2mL)中のヨウ化物(IV−a)(5.26g、11.36mmol;WO2004/078756で開示された調製)、4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリン(3.84g、12.49mmol;Focus Synthesisから購入、カタログ番号FS000540)、LiCl(1.44g、34.07mmol)、1.0MのNa2CO3溶液(29.39mL、28.39mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(0.80g、1.13mmol)の混合物を105℃で3時間35分Suzuki反応の一般的手順Bに従って反応させた。溶離液としてヘキサン/EtOAc(勾配溶離:0%〜100% EtOAc)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(III−b)を淡黄色の油(3.10g、53%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.52(t,J=4.6Hz,4H)、2.87(t,J=6.5Hz,2H)、3.73(t,J=4.6Hz,4H)、4.32(t,J=6.5Hz,2H)、7.54〜7.49(m,2H)、7.64〜7.59(m,1H)、7.74(s,1H)、7.76(s,1H)、7.80(s,1H)、8.09(d,J=2.1Hz,1H)、7.90(d,J=2.2Hz,1H)、8.21〜8.18(m,2H)、8.49(d,J=2.1Hz,1H)。
EtOH(5.40mL)およびトルエン(5.40mL)中のヨウ化物(IV−a)(1.00g、2.15mmol;WO2004/078756で開示された調製)、ボロン酸エステル(V−c)(1.26g、4.30mmol)、塩化リチウム(0.27g、6.45mmol)、1.0MのNa2CO3溶液(5.40mL、5.40mmol)、およびPd(PPh3)2Cl2(0.15g、0.21mmol)の混合物をSuzuki反応の一般的手順Bに従って100℃で2時間反応させた。溶離液としてヘキサン/EtOAc(勾配溶離:0%〜100% EtOAc)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(III−c)を黄色の固体(0.34g、33%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57〜7.50(m,2H)、7.66〜7.60(m,1H)、7.91(s,1H)、8.02(s,1H)、8.08〜8.06(m,2H)、8.25〜8.20(m,2H)、8.53(d,J=2.0Hz,1H)。
EtOH(45mL)中のスルホンアミド(III−f)(1.50g、2.32mmol;WO2004/078756で開示された調製)および10%NaOH水溶液(22mL)の混合物を100℃で8時間加熱した。反応混合物を冷却し、ブライン(100mL)およびEtOAc(50mL)の混合物に注いだ。水層をEtOAc(4×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。次いで水層をCH2Cl2中の3%MeOHで抽出し(3×50mL)、合わせた有機抽出物を乾燥させずに濃縮した。残留した固体をヘキサン中の30%EtOAc(5×)で洗浄してアザインドール1をオレンジ色の固体(0.96g、82%)として得た。
アザインドール1(0.5g、0.99mmol)のDMF(2.5mL)溶液にNaH(鉱油中60% w/w、59.4mg、1.48mmol)を少しずつ加えた。次いで反応混合物を0.5時間撹拌した。次いでSEM−Cl(263μL、1.48mmol)を一度に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、EtOAc(20mL)/飽和NH4Cl水溶液(20mL)の撹拌混合物に注意深く注いだ。層を分離した。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。EtOAc:ヘキサン(勾配溶離:最大8:92、v/v)を使用するSGCにより残渣を精製して(III−d)を白色の泡状物(345mg、55%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.002(9H,s)、0.97(t,J=8.3Hz,2H)、3.58(t,J=8.3Hz,2H)、5.69(s,2H)、7.30(m,6H)、7.40(m,9H)、7.46(s,1H)、7.65(s,1H)、7.98(d,J=0.7Hz,1H)、8.06(d,J=2.1Hz,1H)、8.41(d,J=2.2Hz,1H)。
2の(15.0g、46.4mmol;WO2004/078756で開示された調製)のDMF(100mL)溶液に水素化ナトリウム(2.79g、69.7mmol、鉱油中60%)を少しずつ15分間かけてRTにおいて加え、次いで反応混合物を0.5時間撹拌した。2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルクロリド(SEM−Cl;12.33mL、69.7mmol)を一度に加え、反応混合物を終夜撹拌した。次いでそれを飽和塩化アンモニウム水溶液(350mL)およびEtOAc(150mL)の混合物に注ぎ、層を分離し、水相をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。溶離液としてヘキサン中の5%EtOAc(勾配溶離)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(IV−b)(20.57g、98%)をオレンジ色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.048(s,9H)、0.91(m,2H)、3.53(m,2H)、5.62(s,2H)、7.47(s,1H)、7.87(d,J=2.2Hz,1H)、8.36(d,J=2.1Hz,1H)。
トルエン(110mL)およびEtOH(110mL)中のヨウ化物(IV−b)(20.0g、44.1mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(10.10g、48.6mmol)、LiCl(5.61g、132.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.55g、2.21mmol)および1MのNa2CO3水溶液(110mL)の混合物を3時間Suzuki反応の一般的手順Bに従って還流下で反応させた。溶離液としてヘキサン中の50%EtOAc(勾配溶離)を使用するSGCにより粗生成物を単離して(III−e)を明るいオレンジ色の油(10.61g、59%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.053(s,9H)、0.92(m,2H)、3.55(m,2H)、3.99(s,3H)、5.66(s,2H)、7.43(s,1H)、7.62(s,1H)、7.73(d,J=0.5Hz,1H)、8.13(d,J=2.2Hz,1H)、8.38(d,J=2.2Hz,1H)。
CH2Cl2(4.4mL)中のアザインドール(III−f)(500mg、0.774mmol;WO2004/078756で開示された調製)、トリイソプロピルシラン(0.43mL、2.1mmol)、水(2滴)およびトリフルオロ酢酸(1.85mL、24mmol)の混合物をRTで1時間15分間激しく撹拌した。Et3N(2.5mL)を加えることによって反応をクエンチして黄色の懸濁液を得、これを飽和NaHCO3水溶液/EtOAcの間に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥し、濃縮乾固した。残留した固体をMeOHで洗浄し、濾別して(III−g)(241mg、収率77%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 7.44(tt,J=8.01Hz,1.75Hz,2H)、7.53(tt,J=7.38Hz,1.25Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.77(s,2H)、8.03(d,J=2.18Hz,1H)、8.11(dd,J=7.28Hz,1.99Hz,2H)、8.41(d,J=2.05Hz,1H)。MS(CI)m/z(MH+)。
気体のCHClF2(39g、0.45mol)を16分間かけてDMF(4mL)中のアザインドール(III−g)(241mg、0.597mmol)およびK2CO3(249.3mg、1.804mmol)の加熱(90℃)および撹拌した混合物に導入した。次いで混合物を90℃でさらに2時間撹拌し、混合物をEtOAc−水の間に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、溶離液として水−MeCN(0.1%AcOH)(勾配で;流量80mL/分;保持時間29分間)を使用するLCMS(カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)で分離して(III−h)(24.60mg、9%)を得た。1H NMR(400MHz;CDCl3)δ 7.54(t,J=60.56,1H)、7.56〜7.61(m,2H)、7.66〜7.72(m,1H)、8.17〜8.21(m,3H)、8.22(s,1H)、8.43(d,J=2.11Hz,1H)、8.47(d,J=2.03Hz,1H)、8.61(d,J=0.53Hz,1H)。MS(CI)m/z 453/5(MH+)。
臭素(76.4mL、1.49mol)を水(450mL)中のピラゾール3(97.26g、1.43mol)の撹拌冷却(<15℃;氷浴冷却)溶液に2時間にわたって滴下した。混合物をさらに1時間撹拌し、10℃に冷却した。過剰の酸を50%NaOH水溶液(総量約120mL)、次いで飽和NaHCO3水溶液(150mL)で中和した。固体を濾別し、冷水(300mL)で洗浄し、終夜真空乾燥して4(196.49g、94%)を白色−ピンク色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(s,2H)、11.70(bs,1H)。
油中のNaHの60%懸濁液(19.2g、0.48mol)をヘキサン(3×150mL)で洗浄し、DMF(200mL)に懸濁し、0℃にN2下で冷却した。次いで、混合物の温度を0℃未満に維持しながら(−10℃でアセトン−乾燥氷浴)、臭化物4(61.7g、0.42mol)のDMF(80mL)溶液を30分間にわたって滴下した。混合物を0℃において5分間撹拌し、CBr2F2(47.4mL、0.515mol)のDMF(60mL)溶液を<0℃で30分間にわたって滴下した。冷却浴を除去し、混合物を2時間RTにおいて撹拌した。反応混合物を水(1L)に注意深く注ぎ、エーテル(4×400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して粗製5(125.68g)をオレンジ色の液体として得た。この生成物(122.73g)の一部を減圧蒸留して5(72.68g、64%)を無色の液体、沸点84〜90℃/30mmHgとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(s,1H)、7.88(s,1H)。δ7.60および7.68でシグナルを生じるいくらか(約9%mol)の夾雑物も存在した。
HF−ピリジン錯体(129mL)をポリプロピレン反応容器中の臭化物5(72.68g、0.263mol)のジイソプロピルエーテル(196mL)撹拌冷却(氷浴)溶液に加えた。次いで赤色酸化水銀(48.4g、0.222mol)を3時間にわたってRTにおいて少量ずつ加えた。混合物をさらに4時間RTにおいて撹拌し、25%KF水溶液(650mL)に注いだ。固体を濾別し、エーテル(100mL)で洗浄した。濾液をエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮し、蒸留して6(31.05g、55%)を無色の液体、沸点35〜37℃/25mmHgとして得、これを冷蔵庫に入れて結晶化させた、融点4℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(s,1H)、7.86(s,1H)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。DMF(24mL)中の臭化物6(0.89g、4.14mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.57g、6.2mmol)、PdCl2(dppf)2・CH2Cl2(38.9mg、0.05mmol)およびAcOK(1.22g、12.4mmol)をN2下において80℃で16時間撹拌した。さらなるPdCl2(dppf)2・CH2Cl2(38.9mg、0.05mmol)を加え、撹拌を終夜続けた。混合物を冷却し、水(50mL)およびエーテル(20mL)の間に分配した。水層をエーテル(4×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、真空乾燥して粗製(V−c)(1.47g)を暗茶色の半固体として得、それをさらに精製することなくさらなるステップで使用した。生成物は2つのピークを19F NMR(376MHz,CDCl3)でδ−60.72ppmおよび−60.87に所望の生成物に対応する約3:1の比で、ならびに不純物を含有する。(V−c)のデータ:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.33(s,12H)、7.97(s,1H)、8.12(s,1H)。
乾燥THF(63.6mL)中の4−フェニルシクロヘキサノン(VII−a)(2.21g、12.72mmol)、THF中のLiHMDSの1M溶液(15.26mL、15.26mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(5.00g、13.99mmol)を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して化合物(VIIIa−27)を調製した。アルミナ(中性、等級I)上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として7:1のヘキサン:EtOAc(v/v)により粗生成物を精製して(VIIIa−27)(3.06g、78%)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.92〜2.03(m,1H)、2.05〜2.13(m,1H)、2.30〜2.62(m,4H)、2.82〜2.91(m,1H)、5.85〜5.88(m,1H)、7.17〜7.25(m,3H)、7.28〜7.33(m,2H)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。DMF(33mL)中のトリフレート(VIIIa−27)(2.00g、6.53mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(2.48g、9.79mmol)、酢酸カリウム(1.92g、19.59mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.27g、0.33mmol)を85℃で10時間撹拌した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:7(v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(VIb−27)(1.35g、73%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.29(s,12H)、1.65〜1.77(m,1H)、1.92〜2.01(m,1H)、2.18〜2.47(m,4H)、2.74〜2.84(m,1H)、6.66〜6.69(m,1H)、7.17〜7.25(m,3H)、7.28〜7.33(m,2H)。
乾燥THF(63.6mL)中の3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノン(VII−b)(1.96g、12.72mmol)、THF中のLiHMDSの1M溶液(15.26mL、15.26mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(5.00g、13.99mmol)を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して化合物(VIIIa−28)を調製した。アルミナ(中性、等級I)上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として7:1のヘキサン:EtOAc(v/v)により粗生成物を精製して(VIIIa−28)(2.40g、66%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.05(s,6H)、1.10(s,6H)、1.36(s,2H)、2.10(d,J=1.2Hz,2H)、5.53(t,J=1.2Hz,1H)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。DMF(42mL)中のトリフレート(VIIIa−28)(2.40g、8.38mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(3.19g、12.57mmol)、酢酸カリウム(2.47g、125.14mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.34g、0.42mmol)を85℃で8時間撹拌した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:10(v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(VIb−28)(1.05g、47%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.93(s,6H)、1.02(s,6H)、1.28(s,12H)、1.32(s,2H)、1.85(d,J=1.8Hz,2H)、6.25(t,J=1.7Hz,1H)。
乾燥THF(63.4mL)中の3−メチルシクロヘキサノン(VII−c)(1.54mL、12.72mmol)、THF中のLiHMDSの1M溶液(15.26mL、15.26mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(5.00g、13.99mmol)を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して混合物(VIIIa−29)を調製した。アルミナ(中性、等級I)上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として8:1のヘキサン:EtOAc(v/v)により粗生成物を精製して(VIIIa−29)(1.94g、62%)を2.7:1の比の位置異性体の混合物および黄色の液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.04(d,J=6.6Hz,3H,主要異性体)、1.06(d,J=7.1Hz,3H,副生異性体)、1.65〜2.05(m,8H)、2.18〜2.25(m,3H)、2.26〜2.46(m,3H)、5.61〜5.63(m,1H,副生異性体)5.73〜5.76(m,1H,主要異性体)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。DMF(40mL)中のトリフレート(VIIIa−29)(1.94g、7.94mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(3.02g、11.91mmol)、酢酸カリウム(2.34g、23.82mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.32g、0.40mmol)の混合物を85℃で12時間撹拌した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:8(v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(VIb−29)(1.01g、57%)を黄色の油、位置異性体の2.7:1混合物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.95(d,J=6.4Hz,3H,主要異性体)、1.01(d,J=7.2Hz,3H,副生異性体)、1.27(s,12H)、1.55〜1.81(m,8H)、2.00〜2.28(m,6H)、6.39〜6.41(m,1H,副生異性体)6.54〜6.59(m,1H,主要異性体)。
乾燥THF(63.6mL)中の2−メチルシクロヘキサノン(VII−d)(1.54mL、12.72mmol)、THF中のLiHMDSの1M溶液(15.26mL、15.26mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(5.00g、13.99mmol)を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して混合物(VIIIa−30)を調製した。アルミナ(中性、等級I)上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として8:1のヘキサン:EtOAc(v/v)により粗生成物を精製して生成物(VIIIa−30)(2.33g、75%)を12.5:1の比の位置異性体の混合物、黄色の油として得た。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。DMF(47mL)中のトリフレート(VIIIa−30)(2.29g、9.37mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(3.57g、14.06mmol)、酢酸カリウム(2.76g、28.11mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.38g、0.47mmol)の混合物を85℃で8時間撹拌した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:8(v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(VIb−30)(1.32g、63%)を黄色の油として得た。
混合物18を乾燥THF(63.4mL)中の2−メトキシシクロヘキサノン(VII−e)(1.63g、12.72mmol)、THF中のLiHMDSの1M溶液(15.26mL、15.26mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(5.00g、13.99mmol)を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して調製した。アルミナ(中性、等級I)上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として10:1のヘキサン:EtOAc(v/v)により粗生成物を精製して生成物(VIIIa−31)(2.75g、83%)を2.55:1の比の位置異性体の混合物、黄色の油として得た。
副生異性体 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.59〜1.64(m,1H)、1.83〜1.88(m,1H)、2.00〜2.04(m,1H)、2.23〜2.27(m,1H)、3.42(s,3H)、3.73〜3.77(m,1H)、3.82〜3.86(m,1H)、5.94(dd,J=3.3および4.9Hz,1H)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。DMF(52.8mL)中のトリフレート(VIIIa−31)(2.75g、10.56mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(4.00g、15.85mmol)、酢酸カリウム(3.11g、31.68mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.43g、0.53mmol)の混合物を85℃で6時間撹拌した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:7(v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(VIb−31)(1.26g、50%)を白色の固体として得た。
副生異性体のデータ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26(s,12H)、1.52〜1.57(m,1H)、1.64〜1.74(m,2H)、1.84〜1.92(m,1H)、1.94〜2.04(m,1H)、2.09〜2.19(m,1H)、3.38(s,3H)、3.84(t,J=3.5Hz,1H)、6.67(t,J=3.5Hz,1H)。
乾燥THF(63.6mL)中の3,3,5−トリメチルシクロヘキサノン(VII−f)(2.00mL、12.72mmol)、THF中のLiHMDSの1M溶液(15.26mL、15.26mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(5.00g、13.99mmol)を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用して混合物(VIIIa−68)を調製した。アルミナ(中性、等級I)上のカラムクロマトグラフィーおよび溶離液として7:1のヘキサン:EtOAc(v/v)により粗生成物を精製して生成物(VIIIa−68)(2.57g、74%)を2.3:1の比の異性体、無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.96(s,3H,主要)、1.03(d,J=6.3Hz,3H,副生)、1.05(d,J=6.1Hz,3H,主要)、1.04(s,3H,副生)、1.06(s,3H,主要)、1.07(s,3H,副生)、1.43〜1.50(m,2H)、1.92〜1.99(m,4H)、2.18〜2.33(m,2H)、2.36〜2.48(m,2H)、5.51(s,1H,副生)、5.59(t,J=2.2Hz,1H,主要)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。DMF(28.1mL)中のトリフレート(VIIIa−68)(1.53g、5.62mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(2.14g、8.42mmol)、酢酸カリウム(1.65g、16.86mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.46g、0.56mmol)の混合物を85℃で10時間撹拌した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:10(v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製してボロン酸エステル(VIb−68)(1.02g、73%)を2.26:1の比の異性体の混合物、暗茶色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(s,3H,主要)、0.93(s,3H,主要)、0.92(d,J=6.1Hz,3H,副生)、0.97(s,3H,副生)、0.99(s,3H,副生)、1.00(d,J=7.2Hz,3H,主要)、1.26(s,12H)、1.38〜1.47(m,3H)、1.50〜1.74(m,2H)、1.85〜1.88(m,3H)、2.03〜2.30(m,2H)、6.23(s,1H,副生)、6.36(t,J=1.7Hz,1H,主要)。
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(10.0g、64.0mmol)、モルホリン(20mL)およびAcOH(1.0mL)の混合物を2.5時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.05g、128.0mmol)を一度に、次いでさらなるモルホリン(15mL)を加えた。発熱反応が生じ、混合物を2分間氷浴で冷却した。次いで混合物を室温で16時間撹拌した。エタノール(120mL)および水(28mL)を得られた粘稠なスラリーに加え、白色の固体を濾過し、エタノール(2×)で洗浄し、濾液を濃縮した。次いでEtOAcを加え、沈殿物を濾別し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。クーゲルロール蒸留で残留した油を精製して7(9.03g、62%;沸点140℃/0.05mmHg)を放置すると固化する透明な油として得た。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(382g、1.8mol)を1,2−ジクロロエタン(4L)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(200.0g、1.28mol)、モルホリン(111.4g、1.28mol)および氷AcOH(73.2mL、1.28mol)の混合物に一度に加えた。12℃の温度上昇を伴ってわずかに発熱性の反応が生じた。次いで混合物を室温で終夜撹拌した。10%NaOH水溶液(1.8L)を20分間かけて加えることによって反応をクエンチした。有機層を分離し、ブライン(1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して7(237.66g)を白色の固体として得た。水層をEtOAc(4×300mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(1L)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して追加の7(44g)をオフホワイト色の固体として得た。7の総収率(281.66g、97%)。1H NMRデータは前に得たデータと同一である。
7(4.50g、19.8mmol)のTHF(100mL)溶液に7NのHCl水溶液(40mL)を加えた。反応混合物を17時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(475mL)に注いで反応をクエンチした。混合物をEtOAc(1×)、次いでCH2Cl2(3×)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。クーゲルロール蒸留により得られた油を精製して(VII−g)(3.17g、87%)を透明な油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.80〜1.94(m,2H)、1.80〜2.10(m,2H)、2.30(m,1H)、2.45〜2.65(m,8H)、3.74(t,J=4.7Hz,4H)。
乾燥THF(100mL)中のケトン(VII−g)(5.30g、28.9mmol)、THF中のLiHMDSの1M溶液(34.7mL、34.7mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(11.37g、31.8mmol)を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用してトリフレート(VIIIa−75)を調製した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン:Et3N=39:60:1(v/v/v)を使用する(19:80:1で開始する勾配溶離)SGCにより粗生成物を精製してトリフレート(VIIIa−75)(7.66g、84%)をオレンジ色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.61〜1.72(m,1H)、2.07(m,1H)、2.20(m,1H)、2.30〜2.48(m,3H)、2.50〜2.65(m,5H)、3.72(t,J=4.7Hz,4H)、5.72(m,1H)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。DMF(110mL)中のトリフレート(VIIIa−75)(8.00g、25.4mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(9.66g、38.1mmol)、酢酸カリウム(7.47g、76.1mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(1.04g、1.27mmol)を85℃で17時間撹拌した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:1(v/v)を使用する(勾配溶離)SGCにより粗生成物を精製して(VIb−75)(4.95g、67%)を明るいオレンジ色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26(s,12H)、1.95〜2.10(m,2H)、2.05〜2.20(m,2H)、2.80〜2.40(m,2H)、2.43〜2.65(m,5H)、3.74(t,J=4.7Hz,4H)、6.51(m,1H)。
Et3N(96.9mL、0.695mol)を1,2−ジクロロエタン(1.81L)中のホモモルホリン塩酸塩(79.76g、0.579mol)および1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(90.5g、0.579mol)の撹拌懸濁液に一度に加えた。次いで氷酢酸(34.8mL、0.607mol)を一度に、次いで固体NaBH(OAc)3(154g、0.727mol)も一度に加えた。これには反応混合物の5℃の温度上昇が伴った。2時間45分後、10%NaOH水溶液(800mL)を加えることによって反応をクエンチした。混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して油(142.36g)をいくらかの懸濁固体と共に得、それを濾別した(3.00g)。反応混合物の水性部分をブライン洗浄液と合わせ、EtOAc(4×500mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して追加の油(16.82g)を得た。2つの油性生成物を合わせ、真空蒸発させて8(101.07g、72%)を無色の液体、沸点122oC/8.9・10−3mbarとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48〜1.64(m,4H)、1.70〜1.88(m,6H)、2.50〜2.63(m,1H)、2.71〜2.81(m,4H)、3.66〜3.72(m,2H)、3.78(t,J=6.0Hz,2H)、3.93(s,4H)。
8(10.31g、42.75mmol)のTHF(216mL)冷却(<15℃)溶液に7NのHCl水溶液(86mL、0.602mol)を5分間かけて加えた。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、外部冷却浴(0℃)を使用して内部温度を10〜13℃に維持しながら、50%NaOH水溶液(48g、0.602mol)を30分間かけて滴下することにより反応混合物をpH8に塩基性化した。ヘキサン(50mL)を加え、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮して帯黄色の液体(7.21g)を得た。水層をEtOAc(4×50mL)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濃縮して第2の粗生成物(1.58g)を得た。両方の粗生成物を合わせ、真空蒸留してケトン(VII−h)(7.27g、86%)を無色の液体、沸点98℃/5.3・10−3mbarとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.73〜1.85(m,2H)、1.89(五重線,J=5.9Hz,2H)、2.05〜2.15(m,2H)、2.30〜2.42(m,2H)、2.43〜2.52(m,2H)、2.79〜2.85(m,4H)、3.03(tt,J=10.4,6.6Hz,1H)、3.72〜3.77(m,2H)、3.82(t,J=6.0Hz,2H)。
乾燥THF(115mL)中のケトン(VII−h)(6.49g、32.9mmol)、THF中のLiHMDSの1M溶液(39.5mL、39.5mmol)およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(12.94g、36.2mmol)を使用するエノールトリフレートの合成の一般的手順を使用してトリフレート(VIIIa−134)を調製した。粗製反応混合物をヘキサン:EtOAc=4:1(115mL)(v/v)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。液体残渣を真空蒸留して(VIIIa−134)(6.98g、64%)を無色の液体、沸点114℃/5.7・10−3mbarとして得た。1H NMRにより純度約85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.63〜1.76(m,1H)、1.86(五重線,J=6.0Hz,2H)、1.95〜2.05(m,1H)、2.12〜2.24(m,1H)、2.26〜2.56(m,3H)、2.74〜2.80(m,4H)、2.82〜2.92(m,1H)、3.68〜3.74(m,2H)、3.79(t,J=6.0Hz,2H)、5.72(dt,J=5.7,2.4Hz,1H)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。DMF(86mL)中のトリフレート(VIIIa−134)(6.60g、20.06mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(7.62g、30.09mmol)、AcOK(5.90g、60.2mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.82g、1.0mmol)を85℃で1時間45分撹拌すると、TLCは出発物質が残っていないことを示した。混合物を濃縮し、EtOAc(125mL)−水(125mL)に分離した。有機層を水(120mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、溶離液としてヘキサン−EtOAc(勾配溶離)を使用するアミノシリカ上のクロマトグラフィー(Chromatorex NH、Fuji Silysia)で分離して(VIb−134)(2.149g、35%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26(s,12H)、1.33〜1.47(m,1H)、1.83〜1.93(m,3H)、2.04〜2.22(m,2H)、2.23〜2.38(m,2H)、2.75〜2.84(m,5H)、3.71(t,J=4.7Hz,2H)、3.80(t,J=6.0Hz,2H)、6.52(m,1H)。
1−メチル−ピペラジン(128.27g、105.90mL、1.28mol)を1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(200.00g、1.28mol)の1,2−ジクロロエタン(2.0L)撹拌冷却(3℃)溶液に一度に加えた。次いで氷酢酸(76.90g、73.31mL、1.28mol)を一度に、次いで固体NaBH(OAc)3(379.97g、1.79mol)を少しずつ20分間かけて加えた。反応をゆっくりとRTまで加温させ、終夜撹拌した。10%NaOH水溶液(3×450mL)を撹拌しながら25分間かけて加えることによって反応をクエンチした。約10℃の発熱を観察した。混合物を30分間撹拌した。有機層を分離した。水層をCH2Cl2(3×1L)でさらに抽出した。ブライン(1000mL)を水層に加え、EtOAc(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濃縮して9(305.00g、1.27mol、収率99.10%)を茶色/オレンジ色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.45〜1.68(m,4H)、1.72〜1.90(m,4H)、1.99(s,3H)、2.45(s,2H)、2.56〜2.67(m,1H)、2.87(bs,6H)、3.86〜3.95(m,4H)。
9(270.00g、1,123.39mmol)および水(1283.00mL)の冷却(0〜5℃)混合物に7NのHCl水溶液(1,283.87mL、8,987.08mmol)を加えた。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、氷浴により内部温度を35℃未満に維持しながら、50%NaOH水溶液を滴下することにより反応混合物をpH9に塩基性にした。混合物をEtOAc(3×2L)、次いでCH2Cl2(2×2L)で抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して(VII−i)(142.50g、725.96mmol、64.62%)を帯オレンジ色の白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.68〜1.81(m,2H)、1.88〜1.99(m,2H)、2.13〜2.25(m,2H)、2.17(s,3H)、2.25〜2.43(m,5H)、2.43〜2.70(m,5H)。
THF(1000mL)中のケトン(VII−i)(50.00g、254.72mmol)、THF中のNaHMDSの1M溶液(382.08mL、1.00M、382.08mmol)(これは−40℃未満で加えた)、およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(109.20g、305.67mmol)(これは−78℃でTHF(750mL)中の溶液として加えた)を使用するエノールトリフレートの合成の変形手順を使用してトリフレート(VIIIa−135)を調製した。粗製反応混合物をRTで終夜撹拌した。5%NaOH溶液(1500mL)を加えることによって反応をクエンチした。混合物を5分間撹拌し、EtOAc(3×2L)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン(勾配溶離:0:100から60:40、v/v)を使用するアミノシリカ上のSGC(Chromatorex NH、Fuji Silysia)により残渣を精製して(VIIIa−135)(62.00g、74%)を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.58〜1.73(m,1H)、1.99〜2.08(m,1H)、2.13〜2.25(m,1H)、2.26〜2.70(m,12H)、2.33(s,3H)、5.72(dt,J=5.7,2.4Hz,1H)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物(VIb−135)を調製した。DMF(500mL)中のトリフレート(VIIIa−135)(66.0g、201mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(61.25g、241mmol)、AcOK(59.19g、603mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(8.28g、10.05mmol)を85℃で3時間撹拌すると、TLCは出発物質が残っていないことを示した。混合物を濃縮し、EtOAc(1000mL)−水(1000mL)に分離した。有機層を水(1000mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、溶離液としてヘキサン:EtOAc(勾配溶離:100:0から40:60、v/v)を使用するアミノシリカ上のクロマトグラフィー(Chromatorex NH、Fuji Silysia)により分離して(VIb−135)(32.2g、52%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.24(s,12H)、1.29〜1.44(m,1H)、1.92〜2.03(m,1H)、2.04〜2.19(m,2H)、2.29(s,3H)、2.24〜2.39(m,3H)、2.39〜2.55(m,4H)、2.55〜2.83(m,4H)、6.47〜6.55(m,1H)。
THF(72.3mL)中のケトン(VII−j)(1.00g、7.23mmol)、THF(8.68mL、8.68mmol)中のLiHMDSの1.0M溶液(これは−78℃で加えた)、およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(3.10g、8.68mmol)(これは一度に加えた)を使用するエノールトリフレートの合成の手順を使用してトリフレート(VIIIa−141)を調製した。次いで反応をRTまで加温させ、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、溶離液としてヘキサン:EtOAc=8:1(v/v)を使用するアルミナ上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して生成物(VIIIa−141)を無色の油(1.65g、84%)として得た。δ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.94(s,3H)、1.35(s,3H)、1.39(d,J=9.2Hz,1H)、2.12〜2.18(m,1H)、2.32(t,J=3.0Hz,1H)、2.32〜2.37(m,2H)、2.54〜2.60(dd,J=5.8および14.9Hz,1H)、5.53〜5.56(m,1H)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物(VIb−141)を調製した。トリフレート(VIIIa−141)(1.65g、6.10mmol)、ビスピナコラト(ジボロン)(2.32g、9.15mmol)、PdCl2(dppf)(0.25g、0.30mmol)およびKOAc(1.79g、18.31mmol)を乾燥DMF(30.5mL)に溶解させた。反応混合物を80℃に6時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をEt2O(3×150mL)で磨砕した。固体を濾別し、エーテル層を濃縮して粗生成物を得、溶離液としてヘキサン:EtOAc=7:1(v/v)を使用するSGCによりこれを精製して(VIb−141)(0.73g、48%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.81(s,3H)、1.10(d,J=8.5Hz,1H)、1.26(s,12H)、1.28(s,3H)、2.06〜2.11(m,1H)、2.32〜2.45(m,4H)、6.45〜6.48(m,1H)。
ディーン・スターク装置を使用して水を集めながら、トルエン(50mL)中の1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(7.81g、50.00mmol)、モルホリン(4.81mL、55mmol)および1H−1,2,3−トリアゾール(3.48mL、60mmol)の混合物を6時間還流した。10を含有する白色の懸濁液をRTまで冷却させ、内部温度を24℃未満に維持しながら、THF(66.67mL、200mmol)中の冷却(氷/塩/水浴)3.0MのMeMgCl溶液に1時間にわたって滴下した。反応混合物をRTでさらに2時間撹拌した。次いで混合物をEt2O(500mL)で希釈した。NH4Clの水溶液を沈殿物が形成するまで少しずつ加えた。有機層をデカント除去し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘキサン:EtOAc(勾配溶離:100:0から50:50、v/v)を使用するアミノシリカ上のSGC(Chromatorex NH、Fuji Silysia)により残渣を精製して11(10.94g、91%)を帯黄色の白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(s,3H)、1.41〜1.48(m,4H)、1.80〜1.94(m,4H)、2.50(t,J=4.2Hz,4H)、3.70(t,J=4.6Hz,4H)、3.95(見かけ上t,J=1.7Hz,4H)。
11(10.00g、41.44mmol)および水(47mL)の冷却(0〜5℃)の混合物に7NのHCl水溶液(47mL、331.50mmol)を加えた。次いで冷却浴を除去し、反応混合物をRTで終夜撹拌した。次いで、氷浴で内部温度を35℃未満に維持しながら、50%NaOH水溶液を滴下することにより反応混合物をpH9に塩基性化した。混合物をEtOAc(2×73mL)、次いでCH2Cl2(2×71mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶した白色の残渣を得て、(VII−n)(6.75g、83%)を白色の結晶性固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99(s,3H)、1.61(td,J=13.9,4.3Hz,2H)、2.09〜2.19(m,4H)、2.55〜2.65(m,6H)、3.74(t,J=4.6Hz,4H)。
THF(167mL)中のケトン(VII−n)(6.73g、34.11mmol)、THF(51.16mL、51.16mmol、THF中の1.0M溶液)中のNaHMDS(−78℃で加えた)、およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(14.62g、40.93mmol)(−78℃でTHF(167mL)中の溶液として加えた)を使用するエノールトリフレートの合成の変形手順を使用してトリフレート(VIIIa−164)を調製した。粗製反応混合物をRTまで終夜ゆっくりと加温させた。反応混合物を0℃に冷却し、NaOHの冷却5%水溶液(167mL)に加えた。混合物を20分間撹拌し、次いでEtOAc(3×334mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をCH2Cl2(550mL)に溶解させ、NaOH(3 ×400mL)の冷5%水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して(VIIIa−164)(10.42g、93%)を茶色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.01(s,3H)、1.68〜1.77(m,1H)、1.78〜1.87(m,1H)、2.00〜2.09(m,1H)、2.22〜2.49(m,3H)、2.50〜2.62(m,4H)、3.70(t,J=4.6Hz,4H)、5.60〜5.65(m,1H)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物(VIb−164)を調製した。DMF(280mL)中のトリフレート(VIIa−164)(10.42g、31.64mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(11.25g、44.29mmol)、KOAc(9.32g、94.92mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(1.29g、1.58mmol)を85℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、高真空乾燥した。溶離液としてヘキサン:EtOAc(勾配溶離:100:0から50:50、v/v)を使用するアミノシリカ上のSGC(Chromatorex NH、Fuji Silysia)により残渣を精製して、熱ヘキサンから再結晶した白色の残渣を得て、(VIb−164)(5.02g、52%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.94(s,3H)、1.28(s,12H)、1.40〜1.51(m,1H)、1.62〜1.70(m,1H)、1.93〜2.13(m,2H)、2.17〜2.35(m,2H)、2.53〜2.66(m,4H)、3.71(t,J=4.6Hz,4H)、6.44〜6.49(m,1H)。
THF(71.8mL)中のケトン(VII−k)(2.00g、14.36mmol)、THF中のLiHMDSの1.0M溶液(17.24mL、17.24mmol)(これは−78℃で加えた)、およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(6.15g、17.24mmol)(これは一度に加えた)を使用するエノールトリフレートの合成の手順を使用してトリフレート(VIIIa−143)を調製した。次いで反応混合物をRTまで加温させ、終夜RTで撹拌した。(VIIIa−143)(2.68g)を粗製で得た。
p−トルエンスルホン酸(0.29g、1.51mmol)をエチレングリコール(3.75g、60.45mmol)−トルエン(75mL)中のケトン(VII−I)(2.30g、15.11mmol)の溶液に加え、ディーン・スターク装置を使用して2時間反応混合物を還流させた。反応混合物をRTまで冷却させ、NaHCO3の飽和溶液(100mL)に注いだ。混合物をEtOAc(3×150mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=3:1(v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製して(VII−m)(2.33g、78%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.68〜1.84(m,6H)、2.26〜2.34(dd,J=6.6および18.4Hz,2H)、2.40〜2.48(m,4H)、3.77〜3.81(m,2H)、3.85〜3.89(m,2H)。
THF(40.5mL)中のケトン(VII−m)(1.59g、8.10mmol)、THF(9.73mL、9.73mmol)中のLiHMDSの1.0M溶液(これは−78℃で加えた)、およびN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(3.18g、8.91mmol)(これは一度に加えた)を使用するエノールトリフレートの合成の手順を使用してトリフレート(VIIIa−144)を調製した。溶離液としてヘキサン:EtOAc、1:1(v/v)を使用するアルミナ(活性化等級I)上のカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して(VIIIa−144)(1.49g、56%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.61〜1.66(dt,J=2.8および12.6Hz,1H)、1.71〜1.87(m,6H)、2.43〜2.50(m,1H)、2.55(dd,J=7.6および7.5Hz,1H)、2.65〜2.70(m,1H)、3.76〜3.86(m,2H)、3.91〜3.96(m,2H)、5.80(d,J=6.8Hz,1H)。
フェニルスルホンアミドとしての7−アザインドールの保護の一般的手順に従って化合物(IXb−19)を合成した。それと共に、CH2Cl2(60mL)中の粗製ヨウ化物(XIIb−19)(9.72mmol)、Bu4NHSO4(0.494g、1.46mmol)、50%NaOH(4mL)およびPhSO2Cl(1.92mL、15.0mmol)を3.5時間反応させた。標準の後処理後、冷MeOH(70mL)で1.5時間磨砕することにより(IXb−19)を白色の粉末(3.96g、(XIb−19)から78%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.70〜1.81(m,2H)、1.83〜1.92(m,6H)、2.70〜2.77(m,1H)、4.02(s,4H)、7.50〜7.54(m,3H)、7.61(tt,J=7.4,1.6Hz,1H)、7.85(s,1H)、8.22〜8.24(m,2H)、8.34(d,J=2.0Hz,1H)。
EtOH(30mL)およびトルエン(30mL)中の(X−a)(2.90g、14.70mmol)、シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル(3.40g、16.34mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.52g、0.74mmol)、LiCl(1.87g、44.11mmol)、および1.0MのNa2CO3水溶液(20mL、20mmol)の混合物を4時間Suzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液としてEtOAc:CH2Cl2=1:4(v/v)を使用するSGCにより粗生成物(5.74g;暗茶色の油)を精製して(XIa−12)を淡黄色の粉末(1.50g、7.57mmol、51%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.68〜1.75(m,2H)、1.81〜1.88(m,2H)、2.23〜2.29(m,2H)、2.47〜2.53(m,2H)、6.10〜6.14(m,1H)、6.50(dd,J 2.0,3.5Hz,1H)、7.30(d,J=2.4Hz,1H)、7.92(d,J=1.7Hz,1H)、8.40(d,J=1.8Hz,1H)、7.88(s,1H)、9.07(br s,1H)。
EtOH(25mL)およびトルエン(25mL)中の(X−a)(1.00g、5.08mmol)、ボロン酸エステル(VIb−14)(2.15g、8.07mmol)、PdCl2(PPh3)2(378mg、0.54mmol)、LiCl(684mg、16.1mmol)、および1.0MのNa2CO3水溶液(13.5mL、13.5mmol)の混合物を3.5時間Suzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=6:4(v/v)(勾配溶離)を使用するSGCにより粗生成物を精製して茶色の固体を得た。この固体をヘキサン中の10%、次いで20%、最後に30%のEtOAcで洗浄して(XIa−14)(881mg、68%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.98(t,J=6.5Hz,2H)、2.49〜2.52(m,2H)、2.72〜2.76(m,2H)、4.04(s,4H)、5.97〜5.99(m,1H)、6.47(dd,J=2.0,1.4Hz,1H)、7.30(t,J=2.9Hz,1H)、7.92(d,J=1.9Hz,1H)、8.41(d,J=1.9Hz,1H)、9.34(bs,NH)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(XIa−12)を水素化した。それと共に、(XIa−12)(1.50g、7.57mmol)、メタノール(100mL)および20%Pd(OH)2/C(Degussaタイプ)(0.25g)をRTにおいてH2下で4日間撹拌した。セライトのパッドを通しMeOH:CH2Cl2=1:1(200mL)を使用して濾過し、濾液を濃縮して(XIb−16)を茶色の固体(1.37g、6.84mmol、90%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.24〜1.59(m,5H)、1.76〜2.00(m,5H)、2.66(tt,J 3.4,11.6Hz,1H)、6.48(d,J 3.4Hz,1H)、7.33(d,J=3.4Hz,1H)、7.81(d,J=1.8Hz,1H)、8.22(d,J=1.8Hz,1H)、9.58(br s,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(XIa−14)を水素化した。それと共に、(XIa−14)(800mg、3.12mmol)、メタノール(100mL)およびCH2Cl2(10mL)、および10%Pd/C(触媒量)をRTにおいてH2下で16.5時間撹拌した。セライトのパッドを通しMeOH:CH2Cl2を使用して濾過し、濾液を濃縮して(XIb−19)を白色の固体(795mg、99%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.70〜1.80(m,2H)、1.86〜2.00(m,6H)、2.72(m,1H)、4.01(s,4H)、6.46(dd,J=1.4,3.4Hz,1H)、7.34(m,1H)、7.84(d,J=1.5Hz,1H)、8.25(bs,1H)、10.21(bs,NH)。
7−アザインドールの脱保護の一般的手順Bを使用して化合物(XIIIb−19)を脱保護した。それと共に、THF(50mL)中の(XIIIb−19)(4.23g、11.4mmol)およびTHF(22.7mL、22.7mmol)中の1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムを75分間反応させた。溶離液としてヘキサン−EtOAc(勾配で)を使用するSGCにより粗生成物を精製してアザインドール(XIb−19)(2.51g、86%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.72〜1.80(m,2H)、1.88〜1.97(m,6H)、2.69〜2.77(m,1H)、4.03(s,4H)、6.47(dd,J=3.5,2.0Hz,1H)、7.32(dd,J=3.5,2.5Hz,1H)、、7.85(d,J=2.0Hz,1H)、8.25(d,J=2.0Hz,1H)、9.42(bs,1H)。
MeOH(80mL)および12MのHCl(1.50mL、18.0mmol)中のアザインドール(XIIIb−40)(1.5g、3.6mmol)を45分間にわたって7−アザインドールの脱保護の一般的手順Cを使用して脱保護してアザインドール(XIb−40)(1.27g)をオフホワイト色の粉末として得、これはさらに精製することなく次の変換に直接使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.42〜1.65(m,4H)、1.84〜1.92(m,2H)、1.97〜2.06(m,4H)、2.56〜2.70(m,2H)、3.73〜3.75(m,2H)、3.82(t,J=6.0Hz,2H)、6.43(q,J=2.0Hz,1H)、7.29(q,J=2.5Hz,1H)、7.76(d,J=2.0Hz,1H)、8.19(d,J=2.0Hz,1H)、9.35(br s,1H)。
EtOH(150mL)およびトルエン(150mL)中の(X−a)(18.00g、91.35mmol)、ボロン酸エステル(VIb−75)(31.40g、107.09mmol)、PdCl2(PPh3)2(3.21g、4.57mmol)、LiCl(11.62g、274.06mmol)、および1.0MのNa2CO3水溶液(91.4mL、91.4mmol)の混合物を5時間Suzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。反応混合物を冷却し、EtOAc(500mL)および飽和NaHCO3水溶液(200mL)に注いだ。層を分離し、終夜放置した。18時間後、水層を濾過して(XIa−75)を淡茶色の粉末(13.59g)として得た。次いで水性の濾液をEtOAc(500mL)でさらに抽出し、合わせた有機部分をMgSO4で乾燥し、蒸発させて暗茶色の油(33.37g)を得、これをMeOH(250mL)で磨砕してさらなる(XIa−75)を淡茶色の粉末(2.76g)として得た。(XIa−75)の総収量:17.23g(60.80mmol、63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.57〜1.73(m,1H)、2.17〜2.31(m,2H)、2.44〜2.75(m,8H)、3.80(t,J=4.6Hz,4H)、6.05〜6.09(m,1H)、6.50(dd,J=2.0,3.5Hz,1H)、7.31(dd,J=2.5,3.4Hz,1H)、7.92(d,J=1.9Hz,1H)、8.40(d,J=2.0Hz,1H)、8.82(br s,1H)。
EtOH(200mL)およびトルエン(200mL)中の(X−a)(10g、50.8mmol)、ボロン酸エステル(VIb−134)(17.15g、55.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(3.92g、5.6mmol)、LiCl(6.93g、163.4mmol)、および1.0MのNa2CO3水溶液(137mL、137mmol)の混合物を2.5時間Suzuki反応の一般的手順Aを使用して反応させた。反応混合物を冷却し、飽和ブライン(100mL)およびEtOAc(200mL)の間に分配した。水層をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮してオレンジ色の粉末を得た。これを冷EtOAcで磨砕し、濾過してSuzuki付加物(XIa−134)(12.65g、84%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.64〜1.74(m,1H)、1.89〜1.92(m,2H)、2.10(m,1H)、2.20〜2.27(m,1H)、2.39〜2.46(m,1H)、2.60〜2.64(m,2H)、2.86(m,4H)、2.95(m,1H)、3.76(t,J=4.6Hz,2H)、3.83(t,J=6.0Hz,2H)、6.05(m,1H)、6.4(dd,J=2.0,3.5Hz,1H)、7.29〜7.30(m,1H)、7.89(d,J=2.0Hz,1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)、9.21(br s,1H)。
(XIb−16)(1.37g、6.84mmol)のDMF(30mL)溶液にKOH(0.77g、13.68mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。次いでヨウ素(1.77g、6.98mmol)を少しずつ10分間加え、反応を室温で2時間撹拌した。次いで溶液をEtOAc(250mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(2×50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して(XIIb−16)(1.92g、5.89mmol、86%)を黄色の粉末として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.27〜1.61(m,5H)、1.78〜2.00(m,5H)、2.70(tt,J=3.3,11.5Hz,1H)、7.40(d,J=2.0Hz,1H)、7.57(d,J=2.0Hz,1H)、8.22(d,J=2.0Hz,1H)、8.95(br s,1H)。
アザインドール(XIb−19)(2.51g、9.72mmol)のDMF(40mL)撹拌溶液に粉砕したKOHペレット(2.05g、36.6mmol)、次いでI2(2.22g、8.7mmol)を加えた。混合物を室温で3.5時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)および飽和NaHCO3水溶液(40mL)の間に分配した。水層をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗製ヨウ化物(XIIb−19)からなる残渣を(IXb−19)の調製にいかなる追加の精製もすることなく使用した。
DMF(40mL)中の(XIb−40)(1.09g、3.6mmol)および固体KOH(0.77g、13.7mmol)の撹拌混合物にヨウ素(0.83g、3.3mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を部分的に真空濃縮し、EtOAc(100mL)および飽和NaHCO3(40mL)の間に分配した。水層をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濃縮してヨウ化物(XIIb−40)を得、これをいかなる追加の精製もすることなくさらなるステップで直接使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.42〜1.52(m,2H)、1.56〜1.67(m,2H)、1.84〜1.91(m,2H)、1.98〜2.04(m,4H)、2.59〜2.71(m,2H)、2.81〜2.85(m,4H)、3.73〜3.75(m,2H)、3.81(t,J=6.0Hz,2H)、7.39(d,J=2.0Hz,1H)、7.54(d,J=2.0Hz,1H)、8.18(d,J=2.0Hz,1H)、9.83(br s,1H)。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(XIIIa−75)を水素化した。それと共に、(XIIIa−75)(11.00g、27.66mmol)、エタノール(100mL)およびTHF(100mL)、およびPd(OH)2(炭素上20%、Degussaタイプ)(2.00g)をRTにおいてH2下で22時間撹拌した。セライトのパッドを通しエタノール(500mL)を使用して濾過し濾液を濃縮してシスおよびトランス異性体の粗製混合物を得た。EtOAc:CH2Cl2(1:2から2:1v/vの勾配)を使用するSGCにより異性体を分離して(XIIIb−7)(4.08g、10.21mmol、37%)、次いで(XIIIb−6)(6.67g、16.69mmol、60%)を得た。
アザインドール(XIa−14)(4.0g、15.6mmol)のDMF(35mL)溶液にNaH(0.749g、18.7mmol;油中60%)を一度に加えた。10分後、テトラブチルジメチルシリルクロリド(3.06g、20.3mmol)を2回で1分間にわたって加えた。さらに19.5時間後、混合物をEtOAc(100mL)および飽和NaHCO3水溶液(35mL)で希釈し、分配した。水層をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して黄金色の粘稠な油として得た。ヘキサン:EtOAc(勾配溶離)を使用するSGCによりこれを精製してシリル化誘導体(XIIIa−14)(4.37g、76%)を得た。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(XIIIa−14)を水素化した。それと共に、(XIIIa−14)(4.37g、11.8mmol)、EtOH(35mL)およびTHF(35mL)、およびPd(OH)2(炭素上20%、Degussa−type)(1.00g)をRTにおいてH2下で24時間撹拌した。セライトのパッドを通しEtOH(500mL)、EtOAc(500mL)を使用して濾過し、濾液を濃縮して(XIIIb−19)(4.23g、96%)を得た。
7−アザインドールの水素化の一般的手順を使用して化合物(XIIIa−134)を水素化した。それと共に、(XIIIa−134)(15.37g、37.3mmol)、エタノール(120mL)およびTHF(120mL)、およびPd(OH)2(炭素上20%、Degussa−type)(3.50g)をRTにおいてH2下で23時間撹拌した。別の触媒(2.00g)を加え、H2下の撹拌を23.5時間続けた。セライトのパッドを通し、EtOH(500mL)、EtOAc(500mL)、CH2Cl2(500mL)、10%MeOH/CH2Cl2(500mL)および10%MeOH/EtOAc(300mL)を使用して濾過し、濾液を濃縮してシスおよびトランス異性体の粗製混合物(15.44g)を粘稠な黄金色の油として得た。EtOAc:MeOH=9:1(v/v)を使用するSGCにより異性体を分離してシス異性体(XIIIb−39)(5.91g、38%)、次いで混合画分(2.01g、13%)および(XIIIb−40)(4.19g、27%)を得た。
(XIa−75)(17.23g、60.80mmol)のDMF(250mL)溶液にNaH(2.67g、鉱油中60%、66.67mmol)を少しずつ30分間かけて加えた。反応混合物を10分間撹拌させ、次いでtert−ブチルジメチルクロロシラン(11.00g、72.96mmol)を少しずつ10分間にわたって加えた。室温で3日間撹拌後、反応を飽和NaHCO3水溶液(250mL)でクエンチし、EtOAc(800mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×250mL)でさらに洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して油(17.45g)を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して(XIIIa−75)(11.00g、27.66mmol、46%)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.60(s,6H)、0.89(s,9H)、1.53〜1.64(m,1H)、2.10〜2.25(m,2H)、2.37〜2.68(m,8H)、3.74(t,J=4.7Hz,4H)、5.99〜6.03(m,1H)、6.46(d,J=3.4Hz,1H)、7.18(d,J=3.5Hz,1H)、7.79(d,J=2.3Hz,1H)、8.32(d,J=2.3Hz,1H)。
アザインドール(XIa−134)(12.65g、42.5mmol)のDMF(120mL)撹拌溶液に鉱油中の60%NaH分散液(2.04g、51.0mmol)を少しずつ3分間にわたって加えた。15分後、tert−ブチルジメチルクロロシラン(8.33g、55.3mmol)を加え、混合物をさらに66時間撹拌した。混合物をEtOAc(150mL)および飽和NaHCO3溶液(100mL)で希釈し、分配した。水層をEtOAc(4×150mL)およびCH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して黄金色の粘稠な油を得た。ヘキサン:CH2Cl2(勾配溶離:100:0から0:100、v/v)、次いでCH2Cl2:MeOH(勾配溶離:100:0から90:10、v/v)を使用するSGCによりこれを精製してシリル化アザインドール(XIIIa−134)(15.37g、87%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.62(s,6H)、0.92(s,9H)、1.68(m,1H)、1.87〜1.93(m,2H)、2.05〜2.10(m,1H)、2.18〜2.26(m,1H)、2.36〜2.43(m,1H)、2.57〜2.63(m,2H)、2.83〜2.86(m,5H)、3.75(t,J=4.7Hz,2H)、3.82(t,J=6.0Hz,2H)、6.02〜6.05(m,1H)、6.49(d,J=3.5Hz,1H)、7.21(d,J=3.5Hz,1H)、7.81(d,J=2.3Hz,1H)、8.33(d,J=2.3Hz,1H)。
ボロン酸ピナコールエステルの合成の一般的手順を使用して化合物を調製した。DMF(7.8mL)中の臭化物(III−e)(0.5g、1.23mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(468mg、1.84mmol)、酢酸カリウム(361mg、3.68mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(35.1mg、0.043mmol)を80℃で31時間撹拌した。ヘキサン:EtOAc(勾配溶離:最大70:30v/v)を使用するSGCにより粗生成物を精製してボロン酸エステル(XIV−e)を明るいオレンジ色の油(339mg、61%)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.062(s,9H)、0.92(m,2H)、1.39(s,12H)、3.55(m,2H)、4.01(s,3H)、5.72(s,2H)、7.41(s,1H)、7.71(s,1H)、7.78(d,J=0.7Hz,1H)、8.45(d,J=1.5Hz,1H)、8.73(d,J=1.5Hz,1H)。
JNK1、JNK2、JNK3 − SPAアッセイ
JNK1、JNK2、JNK3 − SPAアッセイ
1.化合物をDMSOに溶解して好都合な濃度にし、これを10%DMSOで希釈して所望の出発濃度(しばしば1:100)の5倍にする。
7.プレートを30分間室温でインキュベートする。
キナーゼのパネルに対する化合物(I)の選択性
濃度1マイクロモル、ATP濃度10マイクロモルの化合物(I)の阻害能力をUpstate/Milliporeで、カイノーム内の全ての主要なファミリーを表す100種のキナーゼのパネルに対して判定した。結果は表3に示し、残存活性の百分率として表す。
ジニ係数として表される選択性
ジニ係数(J. Med. Chem. 2007、50、5773-5779)として表される本発明による化合物および参照化合物の選択性を表5に示す。個々のジニ係数は表3および4のデータを使用して計算している。ジニ値=0は完全に非選択的な化合物に対応し、ジニ値=1は完全な選択性(単一標的のみの阻害)を反映する。
マウスにおけるLPS誘導性TNFα抑制
実験プロトコール
雄性C57/Bl6マウスで研究を実施した。化合物(20mg/kg;経口)をリポ多糖類(LPS)の注射の30分前に投与した。LPSは10mg/kgの用量で腹腔内投与した。動物をLPS注射の1時間後に犠牲にした。血液は血漿TNFα濃度の測定のためにヘパリン化管に集め、脾臓はc−Junリン酸化の測定のために集めた。血漿TNFαはR&D systemsから購入したELISAキットを使用して測定した。脾臓は均質化し、ホスファターゼ阻害剤を入れた高塩(250mMのNaCl)溶菌バッファーに抽出し、HTRFを使用してc−Junリン酸化を測定した。化合物の抑制効果をビヒクル処置動物と比較した血漿中のTNFα濃度および脾臓中のP−c−Jun濃度の減少率として計算した。
C57/Bl6JマウスにおけるMOG(35−55)誘発性実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)
実験プロトコール
試薬
PBS:0.01Mのリン酸バッファー、0.0027Mの塩化カリウム、0.137Mの塩化ナトリウム pH7.4(タブレットから調製 − Sigma、Poole、Dorset、英国)
結核菌H37 RA:Difco Laboratories、Detroit、米国ミシガン州
MOGペプチド(35−55):Advanced Biotechnology Centre、Imperial College Faculty of Medicine、Charing Cross Campus、Fulham Palace Road、London、W6 8RFのRachel Striesowが合成
百日咳毒素:Calbiochem(Merck Bioscience(英国)、Beeston、Nottingham、英国)
フロイント不完全アジュバント(Difco Laboratories、Detroit、米国ミシガン州)
動物
特定病原体不在雄性C57/Bl6Jマウスを6〜8週齢(20〜24g)でCharles River UK Ltd.(Margate、英国)から入手する。マウスを購入し、実験開始前の少なくとも3日間順応させる。ワイヤカバーを有する透明なプラスチックケージ(幅270×長さ370×高さ230mm)にマウスを1ケージ当たり2匹ずつ、恒温(20〜24℃)恒湿(40〜70%)で12時間明暗サイクル(午前6時から午後6時まで明るくする)の部屋に入れる。動物にはペレットフード(RM1 E、Specialist Diet Services、Witham、英国)および水道水を自由に与える。
MOG(35−55)アジュバントを以下の通りに調製した。
2.5mlの2mg/ml MOG35−55をPBSに加える
3.5mg/ml(合計25mg)の結核菌H37raを補充したフロイント不完全アジュバント(IFA)5mlを20mlシリンジに加える
4.パラフィルムの2層で覆い、混合物を1分間ボルテックスする
5.超音波処理する(15分間;Decon FS Minor超音波処理水浴)
6.2つの20mlシリンジの間に繰り返し通すことにより乳化させる(20回の通過;シリンジはPVC管につなぎ、ケーブルタイで固定する)。
1.0日目にマウスの下脇腹の2箇所に0.1mlのMOG(35−55)アジュバントを皮下注射した。マウスに100μlのPBS中の30ngの百日咳毒素も静脈内または腹腔内で与える。
アジュバント注射の部位は動物の首筋に関わる領域であってはならない。皮下部位の操作は誘発およびピーク評点の減少につながる。
動物は2つの評点を受ける。1つは動物の能力障害の正確な評価を与える(累積評点)。2つ目は動物の全体的な重症度を反映する(ピーク評点)。
評点の簡単な説明
尾
わずかに垂れた尾 − 尾の最大50%に張りがない。
後肢のわずかな衰弱 − 足取りは損われているが肢はまだ荷重に耐える。
前肢衰弱
前肢のわずかな衰弱 − 前肢の握力の減少。
痙縮評点は能力障害において衰弱評点と比較可能であるが、筋緊張の喪失ではなく硬度による。
Nicole Heijmansら、Journal of Neuroimmunology、167、(2005)23−33
Dusanka S.Skundricら、Journal of Neuroimmunology、136(2003)34−45
S Amorら、Journal of Immunology、150、(1993)5666−5672
Bakerら、Journal of Neuroimmunology、28、(1990)261−271
結果
(I−6)、(I−25)および(I−40)ならびに参照芳香族化合物AのEAE実験の結果を図1〜13に示す。薬物は、症状の発現時(評点1;垂れた尾)に投与した。
実験プロトコール
試薬
PBS:0.01Mのリン酸バッファー、0.0027Mの塩化カリウム、0.137Mの塩化ナトリウム、pH7.4(タブレットから調製 − Sigma、Poole、Dorset、英国)
凍結乾燥Biozzi脊髄ホモジネート − 全Biozzi脊髄をPBS中で均質化することによって調製した。次いでホモジネートを凍結乾燥し、必要になるまで−80℃で保存した。
動物
特定病原体不在雄性Biozzi ABHマウスを6〜8週齢(20〜24g)でHarlan UK Ltd.(Bicester、英国)から入手する。マウスを購入し、実験開始前の少なくとも7日間順応させる。ワイヤカバーを有する透明なプラスチックケージ(幅270×長さ370×高さ230mm)に動物を1ケージ当たり2匹ずつ、恒温(20〜24℃)恒湿(40〜70%)で12時間明暗サイクル(午前6時から午後6時まで明るくする)の部屋に入れる。動物にはペレットフード(RM1 E、Specialist Diet Services、Witham、英国)および水道水を自由に与える。
天秤:化学薬品および管にはAT201(Mettler-Toledo AG、Greifensee、スイス)。
Plastipack使い捨てシリンジ(Scientific Laboratory Supplies Ltd.、Wilford、英国)
方法
Biozziアジュバントは以下の通りに調製した。
2.6mlのPBSを40mgの凍結乾燥Biozzi脊髄ホモジネートに加える
3.56μg/mlのm.ブチリカムを補充したフロイント完全アジュバント(CFA)6mlを20mlシリンジに加える
4.パラフィルムの2層で覆い、混合物を1分間ボルテックスする。
5.2つの20mlシリンジの間に繰り返し通すことにより乳化させる(20回の通過;シリンジはPVCチューブにつなぎ、ケーブルタイで固定する)。
1)0日目にマウスの下脇腹の2箇所に0.15mlのBiozziアジュバント(したがって合計0.3ml)を皮下注射した。
アジュバント注射の部位は動物の首筋に関わる領域であってはならない。皮下部位の操作は誘発およびピーク評点の減少につながる。
動物は2つの評点を受ける。1つは動物の能力障害の正確な評価を与える(累積評点)。2つ目は動物の全体的な重症度を反映する(ピーク評点)。
評点の簡単な説明
尾
わずかに垂れた尾 − 尾の最大50%に張りがない。
後肢のわずかな衰弱 − 足取りは損われているが肢はまだ荷重に耐える。
前肢衰弱
前肢のわずかな衰弱 − 前肢の握力の減少。
痙縮評点は能力障害において衰弱評点と比較可能であるが、筋緊張の喪失ではなく硬度による。
Nicole Heijmansら、Journal of Neuroimmunology、167、(2005)23−33
Dusanka S.Skundricら、Journal of Neuroimmunology、136(2003)34−45
S Amorら、Journal of Immunology、150、(1993)5666−5672
Bakerら、Journal of Neuroimmunology、28、(1990)261−271
結果
(I−40)のBiozzi再発寛解型EAE実験の結果を図14に示す。疾患の第1相で後肢の完全な麻痺を発症した動物のみ、疾患の別の相を発症したときに研究する。
実験プロトコール
0日目、Lewisラットを各後肢の背面に結核菌(最終濃度3mg/μl)を含有するフロイント完全アジュバントに乳化した20μgのMBPを含有する20μlの接種物を皮下免疫注射した。Lewisラットをビヒクルグループまたは処置グループに割り当てた。ラットは5日目から研究の全過程にわたって関連処置を受けた。ラットは、ビヒクル(MilliQ水中の0.5%メチルセルロース)、5、10または20mg/kgの化合物を経口で1日1回受けた。誘発後21日目にラットを犠牲にし、血漿および組織をさらなる分析用に採取した。
(I−6)および(I−40)のEAE実験の結果を図15〜18に示す。疾患の誘発後5日目から薬物を投与した。
実験プロトコール
DBA1/JマウスにbCII/CFAを0日目に免疫注射し、次いで21日目にbCII/IFAを追加免疫した。化合物はコラーゲンIIに対する抗体の誘導後19日目から指定用量で毎日経口投与した。関節炎の発症は研究の過程にわたって関節炎評点を測定することによって監視した。
化合物(I−6)および(I−25)の結果を図19に示す。これはマウスのCIAモデルの関節炎評点に対する(I−6)および(I−25)(20mg/kg、経口、1日1回)の効果を示す。
実験プロトコール
0日目にアジュバントをF344ラットの後肢に注射した。アジュバントを注射したおよび注射していない肢の体積をプレチスモグラフィーで測定した。浮腫濃度は以下の通りに計算した:浮腫濃度=[(アジュバント注射後の肢の体積)−(アジュバント注射前の肢の体積)]/(アジュバント注射前の肢の体積)。0日目から18日間、化合物を1日1回経口投与した。
化合物(I−25)の結果を図20に示す。これはラットのアジュバント誘発性関節炎に続く浮腫濃度に対する(I−25)(3、10、30mg/kg、経口、1日1回)の効果を示す。
実験プロトコール
7週齢のDahl/s雄性ラットにストレプトゾトシン(50mg/kg静脈内)を投与した。1週間後、化合物を毎日指定用量で経口投与した。研究の4週間にわたって尿をサンプリングし、尿中タンパク***および尿中アルブミン***を評価することによって、症状の発症を監視した。実験の終わりに腎臓の重量を確定した。
化合物(I−6)の結果を図21〜26に示す。
Claims (25)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
[式中、
R1は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシル基、オキソ基、エチレンジオキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基、−C(O)OH、−CONH2、NHR5基、NR5R6基および−Ra−Rbからなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている5〜7員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Raは、単結合または−CH2−を表し、
Rbは、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜8員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜7員のヘテロアリール基を表し、
R5およびR6は、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基または6員の非芳香族複素環基から独立に選択され、
R1の2つ以上の位置は、−X−基で場合によって架橋されており、Xは、O、CH2、CH2−CH2、NR7、CH2−CH2−CH2、CH2−CH(CH2−)−CH2またはN(R7)−CH(CH2−)CH2であって、二環系または三環系を形成しており、R7は水素またはC1〜6アルキル基から独立に選択され、前記架橋は、C1〜6アルキル基、シアノ基、CO2NH2、C1〜6ヒドロキシアルキル基、オキソ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキルアミノ基または6員の非芳香族複素環基の1個または複数で場合によりかつ独立に置換されていてよく、
R2は、水素原子、4〜7員の非芳香族複素環基またはC1〜6ハロアルキル基で場合によって置換されているC1〜6アルキル基を表し、
R3は水素原子またはC1〜6アルキル基を表し、
R4は水素原子またはC1〜6アルキル基を表す]。 - 式(Ia)を有する請求項1に記載の化合物または薬学的に許容される塩:
[式中、
R1は、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基、−C(O)OH、(C1〜6アルキル)アミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基および−Ra−Rbからなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている5〜7員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Raは、単結合または−CH2−を表し、
Rbは、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜7員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜7員のヘテロアリール基を表し、
R2は、水素原子、4〜7員の非芳香族複素環基またはC1〜6ハロアルキル基で場合によって置換されているC1〜6アルキル基を表す]。 - R1が、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基、−C(O)OHおよび−Ra−Rbからなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている5〜7員の非芳香族炭化水素環基を表し、
Ra、RbおよびR2が、請求項2で定義した通りである、
請求項2に記載の化合物または薬学的に許容される塩。 - R1が、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘキサジエニル基、ボラン、ノルボラン、アダマンタン、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−2,3−エン、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたは7−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプト−2,3−エンを表し、そのそれぞれは、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基、−C(O)OH、(C1〜6アルキル)アミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基および−Ra−Rbからなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されていてよく、
Raが、単結合または−CH2−を表し、
Rbが、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜7員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜6員のヘテロアリール基を表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、ハロゲン原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜6ヒドロキシアルキル基、−C(O)OH、(C1〜6アルキル)アミノ基、ジ(C1〜6アルキル)アミノ基および−Ra−Rbからなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロヘキシル基を表し、
Raが、単結合または−CH2−を表し、
Rbが、ハロゲン原子およびC1〜6アルキル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている、4〜7員の非芳香族複素環基、C6〜10アリール基または5〜6員のヘテロアリール基を表す、
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、フッ素原子、オキソ基、エチレンジオキシ基、メチル基、エチル基、t−ブチル基、メトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピペリジル基、フルオロピペリジル基、ピロリジニル基、メチルピペラジニル基、イソプロピルピペラジニル基、メチルジアゼパニル基、モルホリノ基、オキサゼパニル基、オキサゾカニル基、ピリミジルオキシ基およびフルオロフェノキシ基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている5〜7員の非芳香族炭化水素環基を表す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1が、メチルピペラジニル基、モルホリノ基、オキサゾカニル基およびオキサゼパニル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されている5〜7員の非芳香族炭化水素環基を表す、請求項1から3または請求項6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R1が、メチルピペラジニル基、モルホリノ基、オキサゾカニル基およびオキサゼパニル基からなる群から選択される1〜4個の置換基で場合によりかつ独立に置換されているシクロヘキシル基を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2が、メチル基、モルホリノエチル基またはトリフルオロメチル基を表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2がメチル基を表す、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3が水素またはメチル基を表す、請求項1または請求項4から10のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R4が水素またはメチル基を表す、請求項1または請求項4から11のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬品で使用するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の医薬組成物。
- 神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および/または臓器不全を予防および/または治療するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の医薬組成物。
- 神経変性障害が多発性硬化症である、請求項18に記載の化合物または医薬組成物。
- 自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項18に記載の化合物または医薬組成物。
- 糖尿病性腎障害、心不全および/または肝不全を予防および/または治療するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または請求項16に記載の医薬組成物。
- 神経変性障害、炎症性疾患、自己免疫性疾患および/または臓器不全を予防および/または治療するための医薬品を製造するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 神経変性障害が多発性硬化症である、請求項22に記載の使用。
- 自己免疫性疾患が関節リウマチである、請求項22に記載の使用。
- 糖尿病性腎障害、心不全および/または肝不全を予防および/または治療するための医薬品を製造するための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
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