TW202321228A - 苯並二噁烷類化合物、其製備方法與應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及苯並二噁烷類化合物、其製備方法與應用，具體地，涉及具有EGFR抑制活性化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其製備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備用於預防和/或治療EGFR激酶介導的癌症及其他疾病的藥物中的用途。

Description

苯並二噁烷類化合物、其製備方法與應用
本發明涉及藥物化學領域，具體地，涉及苯並二噁烷類化合物、其製備方法與應用。
近年來，癌症的發病率與死亡率呈現逐漸上升的趨勢，嚴重威脅著人類的生命健康。為了改善癌症患者的生存狀況，科研工作者對癌症的發病機制進行了廣泛而深入的研究，針對癌細胞生長、增殖過程中的關鍵蛋白，利用小分子化合物進行選擇性干預，開發出了一系列療效高、副作用小的靶向藥，造福了一大批患者。研究表明，在非小細胞肺癌患者中，至少10%存在表皮生長因數受體（EGFR）突變（Nature Reviews Cancer, 2007, 7, 169-181），其中最為常見的是19號外顯子缺失（19Del）或20號外顯子點突變（L858R）。這些突變會導致EGFR的激酶活性及下游訊號通路增強，進而導致腫瘤的發生。靶向EGFR的小分子抑制劑藉由阻礙EGFR與腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的結合，從而抑制EGFR的活化及下游訊號通路，引起腫瘤細胞生長、增殖與轉移停滯，進而導致細胞死亡，實現對EGFR介導的腫瘤的有效控制。
然而，臨床上使用EGFR抑制劑後很快會出現耐藥，其中主要的方式為致病性EGFR進一步發生點突變，導致小分子不能有效地與之結合，出現抑制作用下降甚至消失，如最為常見的T790M突變。針對這種情況，研究者們藉由結構最佳化，尋找到能與耐藥的EGFR有效結合的新一代抑制劑，從而克服耐藥問題。針對第一代抑制劑gefitinib或erlotinib的耐藥，第二代抑制劑afatinib藉由與EGFR的797位半胱氨酸殘基形成共價鍵，可以有效地克服T790M突變。第三代抑制劑奧希替尼同樣屬於共價抑制劑，並且由於其對野生型EGFR的活性較弱，降低了二代藥物的毒副作用。然而，奧希替尼治療後仍會出現耐藥（ Nature Medicine, 2015, 21, 560-562），其主要機制是EGFR的797位半胱氨酸殘基突變為絲氨酸殘基（C797S），導致半胱氨酸殘基的巰基與抑制劑之間的共價鍵作用消失，二者之間的相互作用大大減弱，因而出現耐藥。目前，尚無能克服C797S的藥物上市。
因此，發展能克服C797S突變的***EGFR抑制劑具有重要的意義與臨床價值。
本申請發明人經廣泛、深入的研究，設計並合成了一系列結構新穎的小分子化合物，對臨床常見的EGFR激酶多種突變體，包括含有C797S的突變體具有很好抑制作用。
本發明提供如下所示化合物：
Figure 02_image001
(A) 或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
其中取代基和符號的定義下面詳細說明。
本發明的一個目的是提供一類具有抑制EGFR激酶活性的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
本發明的另一個目的是提供上述化合物的製備方法。
本發明的另一個目的是提供包含上述化合物的藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供上述化合物及包含上述化合物的藥物組合物在製備用於EGFR激酶介導的癌症或其他疾病的預防和/或治療的藥物中的用途。
本發明的另一個目的是提供一種治療癌症的方法，該方法包括向受試者施用有效量的本發明化合物或組合物。
本文描述了各種具體實施方案、方式和實施例，包括為了理解所要求保護的本發明而採用的示例性實施方式和定義。儘管以下詳細描述給出了具體的較佳實施方案，但是本領域技術人員將理解，這些實施方式僅是示例性的，並且本發明可以以其他方式實踐。為了確定侵權的目的，本發明的範圍將涉及所附申請專利範圍中的任何一個或多個，包括其等同物，以及等同於所述的那些要素或限制。
本發明是藉由下面的技術方案實現的。
在本發明的第一方面，本發明提供了以下通式（A）的化合物：
Figure 02_image001
(A) 或該化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物， 其中： R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）2-N, N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基呱嗪基)乙氧基，2-(N-乙醯基呱嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-呱啶基乙氧基，3-N, N-二甲基氨基丙氧基，3-N, N-二乙基氨基丙氧基，3-N, N-二異丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基呱嗪基)丙氧基，3-(N-乙醯基呱嗪基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-呱啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基， （4）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-氘代乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-氘代正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-氘代異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （5）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （6）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （7）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （8）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （9）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （10）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （11）氨基亞甲基，N, N-二甲基氨基亞甲基，N, N-二乙基氨基亞甲基，4-甲基-1-呱嗪亞甲基，4-乙基-1-呱嗪亞甲基，4-丙基-1-呱嗪亞甲基，4-異丙基-1-呱嗪亞甲基，4-(2-羥基乙基)-1-呱嗪亞甲基，4-(2- N, N-二甲基氨基乙基)-1-呱嗪亞甲基，呱啶-1-亞甲基，4-(N, N-二甲基氨基)-1-呱啶亞甲基，4-羥基呱啶-1-亞甲基，四氫吡咯-1-亞甲基，3-(N, N-二甲基氨基)-1-四氫吡咯亞甲基，苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （12）氨基甲醯基，甲胺基甲醯基，N, N-二甲基氨基甲醯基，乙胺基甲醯基，環丙基胺基甲醯基，環丁基胺基甲醯基，環戊基胺基甲醯基，環己基胺基甲醯基，氨基乙醯基，甲胺基乙醯基，2-(N, N-二甲基氨基)乙醯基，乙胺基乙醯基，環丙基胺基乙醯基，環丁基胺基乙醯基，環戊基胺基乙醯基，環己基胺基乙醯基， 四氫吡咯-1-甲醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基， 嗎啡啉基-4-甲醯基，硫啡啉基-4-甲醯基，2, 6-二甲基嗎啡啉基-4-甲醯基， 呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （13）羥基甲醯基，甲氧基甲醯基，乙氧基甲醯基，丙氧基甲醯基，異丙氧基甲醯基，正丁氧基甲醯基，異丁氧基甲醯基，叔丁氧基甲醯基， （14）羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲胺基磺醯基，乙胺基磺醯基，丙胺基磺醯基，異丙胺基磺醯基，環丙胺基磺醯基，環丁胺基磺醯基，環戊胺基磺醯基，環己胺基磺醯基， 四氫吡咯-1-磺醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基， 嗎啡啉基-4-磺醯基，硫啡啉基-4-磺醯基，2 6-二甲基嗎啡啉基-4-磺醯基， 呱啶基-1-磺醯基，4-羥基呱啶-1-磺醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基， N-甲基呱嗪-1-磺醯基，N-乙基呱嗪-1-磺醯基，N-異丙基呱嗪-1-磺醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基， （15）氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，呱啶基-1-甲醯氨基，4-羥基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二甲基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二乙基呱啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二甲基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二乙基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，N-甲基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙醯基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-叔丁氧羰基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基， N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3, 5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(四氫吡咯基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙醯基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基-1-甲醯氨基， （16）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image031
，其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 3）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 4）
Figure 02_image035
，其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同時為氫； 5）
Figure 02_image037
，其中Y 1，Y 3，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同時為氫； R 2選自： 1）
Figure 02_image039
，其中，Z 1、Z 2各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6環烷基，C3-C6含氟環烷基，且Z 2不為氫； 2）
Figure 02_image041
，其中，Z 3選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C8環烷基，C1-C6含雜原子烷基，C3-C8含雜原子環烷基； 3）
Figure 02_image043
，其中，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6環烷基，C3-C6含氟環烷基，或者，Z 4、Z 5與N一起形成取代或未取代的含1~2個雜原子的4-8元環，該取代基選自鹵素，C1-C6烷基，C3-C8環烷基； R 3、R 4各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基（例如，三氟甲基），C1-C6烷基（例如，甲基，乙基或異丙基），C1-C6烷氧基（例如，甲氧基或乙氧基），C3-C6環烷基（例如，環丙基），C2-C6烯基； 或者，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成含一個N、O或S原子的5元環。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）2-N, N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基呱嗪基)乙氧基，2-(N-乙醯基呱嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-呱啶基乙氧基，3-N, N-二甲基氨基丙氧基，3-N, N-二乙基氨基丙氧基，3-N, N-二異丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基呱嗪基)丙氧基，3-(N-乙醯基呱嗪基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-呱啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基， （4）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （5）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （6）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （7）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （8）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （9）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （10）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （11）氨基亞甲基，N, N-二甲基氨基亞甲基，N, N-二乙基氨基亞甲基，4-甲基-1-呱嗪亞甲基，4-乙基-1-呱嗪亞甲基，4-丙基-1-呱嗪亞甲基，4-異丙基-1-呱嗪亞甲基，4-(2-羥基乙基)-1-呱嗪亞甲基，4-(2- N, N-二甲基氨基乙基)-1-呱嗪亞甲基，呱啶-1-亞甲基，4-(N, N-二甲基氨基)-1-呱啶亞甲基，4-羥基呱啶-1-亞甲基，四氫吡咯-1-亞甲基，3-(N, N-二甲基氨基)-1-四氫吡咯亞甲基，苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （12）氨基甲醯基，甲胺基甲醯基，N, N-二甲基氨基甲醯基，乙胺基甲醯基，環丙基胺基甲醯基，環丁基胺基甲醯基，環戊基胺基甲醯基，環己基胺基甲醯基，氨基乙醯基，甲胺基乙醯基，2-(N, N-二甲基氨基)乙醯基，乙胺基乙醯基，環丙基胺基乙醯基，環丁基胺基乙醯基，環戊基胺基乙醯基，環己基胺基乙醯基， 四氫吡咯-1-甲醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基， 嗎啡啉基-4-甲醯基，硫啡啉基-4-甲醯基，2, 6-二甲基嗎啡啉基-4-甲醯基， 呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （13）羥基甲醯基，甲氧基甲醯基，乙氧基甲醯基，丙氧基甲醯基，異丙氧基甲醯基，正丁氧基甲醯基，異丁氧基甲醯基，叔丁氧基甲醯基， （14）羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲胺基磺醯基，乙胺基磺醯基，丙胺基磺醯基，異丙胺基磺醯基，環丙胺基磺醯基，環丁胺基磺醯基，環戊胺基磺醯基，環己胺基磺醯基， 四氫吡咯-1-磺醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基， 嗎啡啉基-4-磺醯基，硫啡啉基-4-磺醯基，2 6-二甲基嗎啡啉基-4-磺醯基， 呱啶基-1-磺醯基，4-羥基呱啶-1-磺醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基， N-甲基呱嗪-1-磺醯基，N-乙基呱嗪-1-磺醯基，N-異丙基呱嗪-1-磺醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基， （15）氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，呱啶基-1-甲醯氨基，4-羥基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二甲基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二乙基呱啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二甲基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二乙基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，N-甲基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙醯基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-叔丁氧羰基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基， N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3, 5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(四氫吡咯基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙醯基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基-1-甲醯氨基， （16）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image031
，其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 3）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 4）
Figure 02_image035
，其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同時為氫； 5）
Figure 02_image037
，其中Y 1，Y 3，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同時為氫； R 2選自： 1）
Figure 02_image039
，其中，Z 1、Z 2各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6環烷基，C3-C6含氟環烷基，且Z 2不為氫； 2）
Figure 02_image041
，其中，Z 3選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C8環烷基，C1-C6含雜原子烷基，C3-C8含雜原子環烷基； 3）
Figure 02_image043
，其中，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6環烷基，C3-C6含氟環烷基，或者，Z 4、Z 5與N一起形成取代或未取代的含1~2個雜原子的4-8元環，該取代基選自鹵素，C1-C6烷基，C3-C8環烷基； R 3、R 4各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基（例如，三氟甲基），C1-C6烷基（例如，甲基，乙基或異丙基），C1-C6烷氧基（例如，甲氧基或乙氧基），C3-C6環烷基（例如，環丙基），C2-C6烯基； 或者，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成含一個N、O或S原子的5元環。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-氘代乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-氘代正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-氘代異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， 3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基， （3）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基， （4）N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基、N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， 3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， （3）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基， N-三氘代甲基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基， （5）3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基， （7）4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基， （8）N-甲基-4-呱啶基， （9）2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基， 2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image023
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基， （3）4-N, N-二甲基氨基呱啶基， 4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基， （4）N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）N-甲基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基， （5）3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基， （7）4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基， （8）N-甲基-4-呱啶基， （9）2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基， 2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image023
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， （3）4-N, N-二甲基氨基呱啶基， 4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基。
在一些實施方案中，Z 1、Z 2各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基，且Z 2不為氫。
在一些實施方案中，Z 1、Z 2各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，且Z 2不為氫。
在一些實施方案中，Z 1、Z 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基，環丙基，且Z 2不為氫。
在一些實施方案中，Z 3選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基。
在一些實施方案中，Z 3選自C1-C6烷基，C3-C6環烷基。
在一些實施方案中，Z 3選自甲基、乙基、異丙基、環丙基。
在一些實施方案中，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基，且Z 4、Z 5不同時為氫。
在一些實施方案中，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，且Z 4、Z 5不同時為氫。
在一些實施方案中，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基，且Z 4、Z 5不同時為氫。
在一些實施方案中，R 3、R 4各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基。
在一些實施方案中，R 3、R 4各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C2-C6烯基。
在一些實施方案中，R 3、R 4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基、三氟甲基、乙烯基、1-甲基-乙烯基。
在一些實施方案中，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成
Figure 02_image045
，
Figure 02_image047
或
Figure 02_image049
。
在一些實施方案中，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成
Figure 02_image045
。
在本發明的第二方面，本發明提供了以下式I所示的化合物：
Figure 02_image051
或該化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物， 其中： R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）2-N, N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基呱嗪基)乙氧基，2-(N-乙醯基呱嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-呱啶基乙氧基，3-N, N-二甲基氨基丙氧基，3-N, N-二乙基氨基丙氧基，3-N, N-二異丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基呱嗪基)丙氧基，3-(N-乙醯基呱嗪基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-呱啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基， （4）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-氘代乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-氘代正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-氘代異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （5）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （6）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （7）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （8）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （9）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （10）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （11）氨基亞甲基，N, N-二甲基氨基亞甲基，N, N-二乙基氨基亞甲基，4-甲基-1-呱嗪亞甲基，4-乙基-1-呱嗪亞甲基，4-丙基-1-呱嗪亞甲基，4-異丙基-1-呱嗪亞甲基，4-(2-羥基乙基)-1-呱嗪亞甲基，4-(2- N, N-二甲基氨基乙基)-1-呱嗪亞甲基，呱啶-1-亞甲基，4-(N, N-二甲基氨基)-1-呱啶亞甲基，4-羥基呱啶-1-亞甲基，四氫吡咯-1-亞甲基，3-(N, N-二甲基氨基)-1-四氫吡咯亞甲基，苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （12）氨基甲醯基，甲胺基甲醯基，N, N-二甲基氨基甲醯基，乙胺基甲醯基，環丙基胺基甲醯基，環丁基胺基甲醯基，環戊基胺基甲醯基，環己基胺基甲醯基，氨基乙醯基，甲胺基乙醯基，2-(N, N-二甲基氨基)乙醯基，乙胺基乙醯基，環丙基胺基乙醯基，環丁基胺基乙醯基，環戊基胺基乙醯基，環己基胺基乙醯基， 四氫吡咯-1-甲醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基， 嗎啡啉基-4-甲醯基，硫啡啉基-4-甲醯基，2, 6-二甲基嗎啡啉基-4-甲醯基， 呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （13）羥基甲醯基，甲氧基甲醯基，乙氧基甲醯基，丙氧基甲醯基，異丙氧基甲醯基，正丁氧基甲醯基，異丁氧基甲醯基，叔丁氧基甲醯基， （14）羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲胺基磺醯基，乙胺基磺醯基，丙胺基磺醯基，異丙胺基磺醯基，環丙胺基磺醯基，環丁胺基磺醯基，環戊胺基磺醯基，環己胺基磺醯基， 四氫吡咯-1-磺醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基， 嗎啡啉基-4-磺醯基，硫啡啉基-4-磺醯基，2 6-二甲基嗎啡啉基-4-磺醯基， 呱啶基-1-磺醯基，4-羥基呱啶-1-磺醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基， N-甲基呱嗪-1-磺醯基，N-乙基呱嗪-1-磺醯基，N-異丙基呱嗪-1-磺醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基， （15）氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，呱啶基-1-甲醯氨基，4-羥基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二甲基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二乙基呱啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二甲基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二乙基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，N-甲基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙醯基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-叔丁氧羰基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基， N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3, 5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(四氫吡咯基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙醯基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基-1-甲醯氨基， （16）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image031
，其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 3）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 4）
Figure 02_image035
，其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同時為氫； 5）
Figure 02_image037
，其中Y 1，Y 3，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同時為氫； Z 1選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基； Z 2選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基； R 3選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基； R 4選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基； 或者，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成含一個N、O或S原子的5元環。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）2-N, N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基呱嗪基)乙氧基，2-(N-乙醯基呱嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-呱啶基乙氧基，3-N, N-二甲基氨基丙氧基，3-N, N-二乙基氨基丙氧基，3-N, N-二異丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基呱嗪基)丙氧基，3-(N-乙醯基呱嗪基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-呱啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基， （4）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （5）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （6）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （7）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （8）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （9）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （10）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （11）氨基亞甲基，N, N-二甲基氨基亞甲基，N, N-二乙基氨基亞甲基，4-甲基-1-呱嗪亞甲基，4-乙基-1-呱嗪亞甲基，4-丙基-1-呱嗪亞甲基，4-異丙基-1-呱嗪亞甲基，4-(2-羥基乙基)-1-呱嗪亞甲基，4-(2- N, N-二甲基氨基乙基)-1-呱嗪亞甲基，呱啶-1-亞甲基，4-(N, N-二甲基氨基)-1-呱啶亞甲基，4-羥基呱啶-1-亞甲基，四氫吡咯-1-亞甲基，3-(N, N-二甲基氨基)-1-四氫吡咯亞甲基，苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （12）氨基甲醯基，甲胺基甲醯基，N, N-二甲基氨基甲醯基，乙胺基甲醯基，環丙基胺基甲醯基，環丁基胺基甲醯基，環戊基胺基甲醯基，環己基胺基甲醯基，氨基乙醯基，甲胺基乙醯基，2-(N, N-二甲基氨基)乙醯基，乙胺基乙醯基，環丙基胺基乙醯基，環丁基胺基乙醯基，環戊基胺基乙醯基，環己基胺基乙醯基， 四氫吡咯-1-甲醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基， 嗎啡啉基-4-甲醯基，硫啡啉基-4-甲醯基，2, 6-二甲基嗎啡啉基-4-甲醯基， 呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （13）羥基甲醯基，甲氧基甲醯基，乙氧基甲醯基，丙氧基甲醯基，異丙氧基甲醯基，正丁氧基甲醯基，異丁氧基甲醯基，叔丁氧基甲醯基， （14）羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲胺基磺醯基，乙胺基磺醯基，丙胺基磺醯基，異丙胺基磺醯基，環丙胺基磺醯基，環丁胺基磺醯基，環戊胺基磺醯基，環己胺基磺醯基， 四氫吡咯-1-磺醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基， 嗎啡啉基-4-磺醯基，硫啡啉基-4-磺醯基，2 6-二甲基嗎啡啉基-4-磺醯基， 呱啶基-1-磺醯基，4-羥基呱啶-1-磺醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基， N-甲基呱嗪-1-磺醯基，N-乙基呱嗪-1-磺醯基，N-異丙基呱嗪-1-磺醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基， （15）氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，呱啶基-1-甲醯氨基，4-羥基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二甲基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二乙基呱啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二甲基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二乙基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，N-甲基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙醯基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-叔丁氧羰基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基， N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3, 5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(四氫吡咯基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙醯基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基-1-甲醯氨基， （16）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image031
，其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 3）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 4）
Figure 02_image035
，其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同時為氫； 5）
Figure 02_image037
，其中Y 1，Y 3，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同時為氫； Z 1選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基； Z 2選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基； R 3選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基； R 4選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基； 或者，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成含一個N、O或S原子的5元環。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-氘代乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-氘代正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-氘代異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫。 在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-三氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， 3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基， （3）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基， （4）N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， 3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image009
，
Figure 02_image011
，
Figure 02_image013
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image017
，
Figure 02_image019
，
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， （3）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基， N-三氘代甲基呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基， （5）3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基， （7）4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基， （8）N-甲基-4-呱啶基， （9）2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基， 2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image023
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基， （3）4-N, N-二甲基氨基呱啶基， 4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基， （4）N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）N-甲基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基， （5）3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基， （7）4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基， （8）N-甲基-4-呱啶基， （9）2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基， 2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
Figure 02_image005
，
Figure 02_image007
，
Figure 02_image015
，
Figure 02_image023
； 2）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， （3）4-N, N-二甲基氨基呱啶基， 4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，其中： Y 1選自氫、氟、甲氧基、三氟甲氧基， Y 2選自氫、氟， Y 3選自氫、4-嗎啉基、N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基、2-羥基乙基氨基、2-N, N-二甲基氨基乙基氨基、N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基、3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基、4-羥基呱啶基、4-N, N-二甲基氨基呱啶基、4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基、4-(呱嗪-1-)呱啶基、N-甲基-4-呱啶基、呱嗪基、N-甲基呱嗪基、N-三氘代甲基呱嗪基、N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基、4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基、4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基、4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image023
， Y 4選自氫、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基、苄基、環丙基亞甲基、乙烯基、N-甲基-4-呱啶基、N-甲基呱嗪基、4-羥基呱啶基、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
， Y 5為氫， 且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 較佳地，
Figure 02_image003
作為整體，選自：
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
； 2）
Figure 02_image033
，其中： Y 1選自氫、甲氧基、
Figure 02_image188
； Y 3選自4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基、4-N, N-二甲基氨基呱啶基、N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基； Y 4選自氫、甲基、乙基； Y 5選自氫； 較佳地，
Figure 02_image033
作為整體，選自：
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
。
在一些實施方案中，R 1選自 1）
Figure 02_image003
，其中： Y 1選自氫、氟、甲氧基、三氟甲氧基， Y 2選自氫、氟， Y 3選自氫、4-嗎啉基、N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基、2-羥基乙基氨基、2-N, N-二甲基氨基乙基氨基、N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基、3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基、4-羥基呱啶基、4-N, N-二甲基氨基呱啶基、4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基、4-(呱嗪-1-)呱啶基、N-甲基呱嗪基、N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基、4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基、4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基、4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image023
， Y 4選自氫、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基、苄基、環丙基亞甲基、乙烯基、N-甲基-4-呱啶基、N-甲基呱嗪基、4-羥基呱啶基、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
， Y 5為氫， 且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 較佳地，
Figure 02_image003
作為整體，選自：
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
； 2）
Figure 02_image033
，其中： Y 1選自氫、甲氧基； Y 3選自4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基、4-N, N-二甲基氨基呱啶基； Y 4選自氫、甲基、乙基； Y 5選自氫； 較佳地，
Figure 02_image033
作為整體，選自：
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
。
在一些實施方案中，Z 1選自氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基。
在一些實施方案中，Z 1選自氫、甲基、乙基、環丙基。
在一些實施方案中，Z 2選自C1-C6烷基，C3-C6環烷基。
在一些實施方案中，Z 2選自甲基、乙基、異丙基、環丙基。
在一些實施方案中，R 3選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C2-C6烯基。
在一些實施方案中，R 3選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基、三氟甲基、乙烯基、1-甲基-乙烯基。
在一些實施方案中，R 4選自氫，C1-C6烷基。
在一些實施方案中，R 4為氫。
在一些實施方案中，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成
Figure 02_image045
，
Figure 02_image047
或
Figure 02_image049
。
在一些實施方案中，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成
Figure 02_image045
。
在本發明的第三方面，本發明提供了以下式II所示的化合物：
Figure 02_image200
或該化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物， 其中： R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （4）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （5）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基； 2）
Figure 02_image031
，其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 3）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 4）
Figure 02_image035
，其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同時為氫； 5）
Figure 02_image037
，其中Y 1，Y 3，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同時為氫； Z 3選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基； R 3選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C2-C6烯基； R 4選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基。
在一些實施方案中，R 1為
Figure 02_image003
，其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基， （4）4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基。
在一些實施方案中，R 1為
Figure 02_image003
，其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： 氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，N-甲基呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基。
在一些實施方案中，R 1為
Figure 02_image003
，其中： Y 1選自氫、甲氧基， Y 2為氫， Y 3選自N-甲基呱嗪基、4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基、N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基， Y 4為乙基， Y 5為氫。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image062
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image124
。
在一些實施方案中，Z 3選自C1-C6烷基，C3-C6環烷基。
在一些實施方案中，Z 3選自甲基、乙基、異丙基、環丙基。
在一些實施方案中，R 3選自氟，氯，溴，碘，C2-C6烯基。
在一些實施方案中，R 3選自溴、乙烯基。
在一些實施方案中，R 4選自氫，C1-C6烷基。
在一些實施方案中，R 4為氫。
在本發明的第四方面，本發明提供了以下式III所示的化合物：
Figure 02_image202
或該化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物， 其中： R 1選自 1）
Figure 02_image003
，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （4）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （5）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基； 2）
Figure 02_image031
，其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 3）
Figure 02_image033
，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 4）
Figure 02_image035
，其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同時為氫； 5）
Figure 02_image037
，其中Y 1，Y 3，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同時為氫； Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基，且Z 4、Z 5不同時為氫； R 3選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C2-C6烯基； R 4選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基。
在一些實施方案中，R 1為
Figure 02_image003
，其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基。
在一些實施方案中，R 1為
Figure 02_image003
，其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： 氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，N-甲基呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基。
在一些實施方案中，R 1為
Figure 02_image003
，其中： Y 1選自氫、甲氧基， Y 2為氫， Y 3選自N-甲基呱嗪基、N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基， Y 4為乙基， Y 5為氫。
在一些實施方案中，R 1選自
Figure 02_image062
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image124
。
在一些實施方案中，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，且Z 4、Z 5不同時為氫。
在一些實施方案中，Z 4選自氫、C1-C6烷基，較佳為氫；Z 5選自C1-C6烷基，C3-C6環烷基。
在一些實施方案中，Z 4選自氫，Z 5選自甲基、乙基、異丙基、環丙基。
在一些實施方案中，R 3選自氟，氯，溴，碘，C2-C6烯基。
在一些實施方案中，R 3選自溴、乙烯基。
在一些實施方案中，R 4選自氫，C1-C6烷基。
在一些實施方案中，R 4為氫。
除非特殊說明，上述基團和取代基具有藥物化學領域的普通含義。
在本說明書的各部分，本發明揭露化合物的取代基按照基團種類或範圍揭露。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-C6烷基”特別指獨立揭露的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
術語“C1-C6烷基”指的是任意的含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
術語“C1-C3烷基”指的是任意的含有1-3個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
術語“氘代烷基”是指任意上述烷基（例如C1-C6烷基、C1-C3烷基等）中的一個或多個氫原子被氘原子替代後形成的基團，例如，氘代烷基可以為氘代甲基、氘代乙基、氘代正丙基或氘代異丙基等等。具體例如，氘代甲基可以為單氘代甲基、二氘代甲基或三氘代甲基。
術語“含氧烷基”是指是指烷基骨架被一個或多個烷氧基取代所成的基團，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。
例如，C1-C6含氧烷基是指是指C1-C6烷基骨架被一個或多個C1-C6烷氧基取代所成的基團，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。類似地，C1-C3含氧烷基是指是指C1-C3烷基骨架被一個或多個C1-C6烷氧基取代所成的基團。
術語“C2-C6烯基”指的是任意的含有2-6個碳原子，且含有至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈基團，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等。
術語“C3-C8環烷基”是指具有飽和環的3-8元單環系統的烴，C3-C8環烷基可以為環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語“C3-C6環烷基”是指具有飽和環的3-6元單環系統的烴，C3-C6環烷基可以為環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語“氰基”指的是-CN殘基。
術語“硝基”指的是-NO 2基團。
術語“雜原子”指的是N，O或S。
術語“烷氧基”、“環基氧基”及其衍生物指的是任意上述烷基（例如C1-C6烷基、C1-C3烷基等）、環烷基（例如C3-C6環烷基），其藉由氧原子(-O-)連接到分子的其餘部分。
術語“雜芳基”是指芳族的雜環，通常為具有1至3個選自N、O或S的雜原子的5-、6-、7-、8-元的雜環；雜芳基環可以任選地進一步稠合或連接於芳族和非芳族的碳環和雜環。該雜芳基的非限制性的實例為例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並1,3-二氧戊環（苯並二噁茂）、異二氫吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3-***基、1-苯基-1,2,3-***基、2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫苯並呋喃基、2,3-二氫苯並噻吩基、苯並吡喃基、2,3-二氫苯並噁嗪基、2,3-二氫喹喔啉基等。
術語“雜環基”(也稱作“雜環烷基”)指的是3-、4-、5-、6-和7-元飽和或部分不飽和碳環，其中一個或多個碳原子被雜原子例如氮、氧和硫替代。雜環基的非限制性實例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氫呋喃、四氫呋喃、1,3-二氧戊環、呱啶、呱嗪、嗎啉、嗎啡啉基、四氫吡咯基、硫嗎啉基等。
例如，“6元雜環基”指的是6-元飽和或部分不飽和碳環，其中一個或多個碳原子被雜原子例如氮、氧和硫替代。6元雜環基的非限制性實例是，例如吡喃、呱啶、呱嗪、嗎啉、嗎啡啉基、硫嗎啉基等。
“5元雜環基”指的是5-元飽和或部分不飽和碳環，其中一個或多個碳原子被雜原子例如氮、氧和硫替代。5元雜環基的非限制性實例是，例如吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、1,3-二氧戊環等。
術語“任選被取代的雜環基”指的是上述“雜環基”被一個或多個“C1-C6烷基”、“C1-C3烷基”、“C3-C6環烷基”等取代。
“含氟烷基”是指上述烷基骨架（例如C1-C6烷基）被一個或多個氟基取代所成的基團，例如，單氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。
術語“C1-C6含氟烷基”是指上述的C1-C6烷基骨架被一個或多個氟基取代所成的基團，例如，單氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。
類似地，術語“C1-C3含氟烷基”是指C1-C3烷基骨架被一個或多個氟基取代所成的基團，例如，單氟甲基，二氟乙基，三氟甲基等。
術語“含氟烷氧基”指的是任意上述含氟烷基（例如C1-C6含氟烷基、C1-C3含氟烷基等）其藉由氧原子(-O-)連接到分子的其餘部分，如三氟甲氧基、
Figure 02_image188
等等。
術語“C1-C6含雜原子烷基”是指C1-C6烷基骨架中的一個或多個碳原子被一個或多個例如氮、氧和硫的雜原子替代所成的基團，例如，
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
等。
術語“C3-C8含雜原子環烷基”是指C3-C8環烷基骨架中的一個或多個碳原子被一個或多個例如氮、氧和硫的雜原子替代所成的基團，例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噻唑烷、呱啶、呱嗪、嗎啉、嗎啡啉基、硫嗎啉基等。
術語“磺醯基”指的是和-S(=O) 2-。
術語“C1-C6烷基磺醯基”指的是-S(=O) 2-C1-C6烷基，例如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、丁磺醯基等。
從所有上述描述中，對本領域技術人員顯而易見的是，其名稱是複合名稱的任意基團，例如“含氟含氧烷基”，應該指的是常規地從其衍生的部分例如從被氟基取代的含氧烷基來建構，其中烷基如上文所定義。類似地，還有“含氟烷氧基”。又例如，“芳基氨基”，應該指的是常規地從其衍生的部分例如從被芳基取代的氨基來建構，其中芳基如上文所定義。類似地，可以理解“雜芳氨基”的含義。類似地，可以理解“羥基磺醯基”、“氨基磺醯基”等的含義。
同樣，任意術語例如烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、雜環基羰基、雜環基羰基氨基、環烷基氧基羰基、烷氧基甲醯基等複合基團，其中烷基、烷氧基等部分如上文所定義。
術語“R 3、R 4各自獨立地選自”表示R 3和R 4代表的基團可以相同，也可以不同，相互之間不受制約。例如，R 3、R 4各自獨立地選自氫或甲基，其含義為，R 3選自氫或甲基，R 4選自氫或甲基。其他類似的定義可以參照前述內容進行理解。
根據本發明和除非另有提供，任意上述基團可以任選地在其任意自由位置上被一個或多個基團取代，例如被1-6個基團取代，該基團獨立地選自: 鹵素原子、硝基、氧代(=O)、氰基、C1-C6 烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羥基烷基、羥基烷基氨基、羥基雜環基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環基、雜環基-烷基、C3-C7環烷基、環烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、烷基-雜環基、烷基-環烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-雜芳基-烷基、烷基-雜環基-烷基、烷基-環烷基-烷基、烷基-雜環基-雜環基、雜環基-雜環基、雜環基-烷基-雜環基、雜環基-烷基氨基、烷基-雜環基-烷基-氨基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、烷基-雜環基氧基、亞甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基、雜環基羰基氧基、亞烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環烷基氧基羰基、雜環基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-雜環基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、雜環基氨基、烷基-雜環基氨基、烷基-雜環基羰基、甲醯基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環基羰基氨基、烷基-雜環基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基雜環基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羥基氨基-羰基、烷氧基亞氨基、烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、雜環基磺醯基氨基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、芳基氨基磺醯基、雜環基氨基磺醯基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
進而，如果適合，上述取代基各自可以進一步被一個或多個上述舉出的基團取代。
術語“含氧的取代或未取代的五-七元環”或“含氮的取代或未取代的五-七元環”指的是5-、6-或7-元飽和或部分不飽和碳環，其中一個或多個碳原子被氧或氮替代。非限制性實例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氫呋喃、四氫呋喃、1,3-二氧戊環、呱啶、呱嗪、嗎啉、四氫吡咯基、六亞甲基亞胺等。
術語“取代或未取代的五-七元環”指的是5-、6-或7-元飽和或部分不飽和碳環。非限制性實例是，例如，環戊烷、環己烷、環戊烯、環戊二烯、環己烯、環己二烯（環己-1,3-二烯、環已-1,4-二烯）等。
術語“取代或未取代的含1~2個雜原子的4-8元環”指的是4-、5-、6-、7-或8-元飽和或部分不飽和碳環，其中一個或2個碳原子被例如氮、氧和硫的雜原子替代。非限制性實例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氫呋喃、四氫呋喃、1,3-二氧戊環、呱啶、呱嗪、嗎啉、四氫吡咯基、六亞甲基亞胺等。
對於式（A）
Figure 02_image001
所示化合物，術語“R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成
Figure 02_image045
，
Figure 02_image047
或
Figure 02_image049
”，其指的是，式（A）所示的化合物的結構式為
Figure 02_image210
，
Figure 02_image212
或
Figure 02_image214
，虛線雙鍵
Figure 02_image216
表示R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起形成的雜環與母核稠合的位置。另外，式（I）
Figure 02_image218
所示的化合物中類似的術語定義參照前述內容進行解釋和理解。
如本文所使用，除非另外說明，術語“前藥”是指可以在生物學條件（體外或體內）下水解、氧化或進行其他反應以提供本發明的化合物的衍生物。前藥僅在生物學條件下經過該反應成為活性化合物，或者它們在它們不反應的形式中不具有活性。通常可以使用公知的方法製備前藥，例如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編, 第5版)中描述的那些方法。
如本文所使用，術語“式(A)、(I)、(II)或(III)的化合物的藥學上可接受的鹽”的例子是由形成藥學上可以接受的陰離子的有機酸形成的有機酸加合鹽，包括但不限於甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；較佳地，該烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；該芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。也可形成合適的無機鹽，包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等。
藥學上可接受的鹽可使用本領域熟知的標準程式獲得，例如，藉由將足量的鹼性化合物和提供藥學上可以接受的陰離子的合適的酸反應。
本文使用的術語“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應。該效應根據完全或部分地預防疾病或其症狀，可以是預防性的；和/或根據部分或完全穩定或治癒疾病和/或由於疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防易感染疾病或症狀但還沒診斷出患病的患者所發生的疾病或症狀；(b)抑制疾病的症狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病的症狀，即，導致疾病或症狀退化。
按照本發明的一種具體技術方案，該化合物、其立體異構體、其前藥、 或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中所述化合物為下面實施例中所述化合物之一。
另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含上述任一技術方案所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，和任選的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在一些實施方案中，該藥物組合物進一步包含EGFR單抗。
在一些實施方案中，該EGFR單抗為西妥昔單抗或其生物類似物。
術語“生物類似物”指的是序列與西妥昔單抗相同，理化性質以及生物活性、臨床安全性有效性也與西妥昔一致的抗體產品。
製備各種含有一定量的活性成分的藥物組合物的方法是已知的，或根據本發明的揭露內容對於本領域技術人員是顯而易見的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed.(1995)所述，製備該藥物組合物的方法包括摻入適當的藥學賦形劑、載體、稀釋劑等。
以已知的方法製造本發明的藥物製劑，包括常規的混合、溶解或凍乾方法。本發明的化合物可以製成藥物組合物，並向患者以適於選定的施用方式的各種途徑施用，例如，口服或腸胃外（藉由靜脈內、肌內、局部或皮下途徑）。
因此，本發明的化合物結合藥學上可以接受的載體（如惰性稀釋劑或可同化的可食用的載體）可以全身施用，例如，口服。它們可以封閉在硬或軟殼的明膠膠囊中，可以壓為片劑。對於口服治療施用，活性化合物可以結合一種或多種賦形劑，並以可吞咽的片劑、頰含片劑、含片、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿、圓片等的形式使用。這種組合物和製劑應該包含至少0.1%的活性化合物。這種組合物和製劑的比例當然可以變化，可以占給定的單位劑型重量的大約1%至大約99%。在這種治療有用的組合物中，活性化合物的量使得能夠獲得有效劑量水準。
片劑、含片、丸劑、膠囊劑等也可以包含：黏合劑，如黃蓍膠、***膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸氫二鈣；崩解劑，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或調味劑，如薄荷、冬青油或櫻桃香味。當單位劑型是膠囊時，除了上面類型的材料，它還可以包含液體載體，如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以存在，作為包衣，或以其他方式改變固體單位劑型的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿或酏劑可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作為甜味劑，對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和調味劑（如櫻桃香料或桔子香料）。當然，用於製備任何單位劑型的任何材料應該是藥學上可以接受的且以應用的量基本上無毒。此外，活性化合物可以摻入緩釋製劑和緩釋裝置中。
活性化合物也可以藉由輸注或注射來靜脈內或腹膜內施用。可以製備活性化合物或其鹽的水溶液，任選地混和無毒的表面活性劑。也可以製備在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散劑。在普通的儲存和使用條件下，這些製劑包含防腐劑以防止微生物生長。
適於注射或輸注的藥物劑型可以包括包含適於無菌的可注射或可輸注的溶液或分散劑的即時製劑的活性成分（任選封裝在脂質體中）的無菌水溶液或分散劑或無菌粉末。在所有情況下，最終的劑型在生產和儲存條件下必須是無菌的、液體的和穩定的。液體載體可以是溶劑或液體分散介質，包括，例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等）、植物油、無毒的甘油酯及其合適的混合物。可以維持合適的流動性，例如，藉由脂質體的形成，藉由在分散劑的情況下維持所需的粒子大小，或藉由表面活性劑的使用。可以藉由各種抗細菌劑和抗真菌劑（如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等）產生預防微生物的作用。在許多情況下，較佳包括等滲劑，如糖、緩衝劑或氯化鈉。藉由使用延緩吸收劑的組合物（例如，單硬脂酸鋁和明膠）可以產生可注射的組合物的延長吸收。
藉由將合適的溶劑中的需要量的活性化合物與需要的上面列舉的各種其他成分結合，然後進行過濾滅菌，製備無菌可注射溶液。在用於製備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，較佳的製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥技術，這會產生活性成分加上任何另外需要的以前無菌過濾溶液中存在的成分的粉末。
有用的固體載體包括粉碎的固體（如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁等）。有用的液體載體包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本發明的化合物可以任選在無毒的表面活性劑的幫助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐劑（如香味）和另外的抗微生物劑來最佳化對於給定用途的性質。
增稠劑（如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性無機材料）也可和液體載體用於形成可塗覆的糊劑、凝膠、軟膏、肥皂等，直接用於使用者的皮膚上。
化合物或其活性鹽或衍生物的治療需要量，不僅取決於選擇的特定的鹽，而且取決於施藥方式、待治療的疾病的本質和患者的年齡和狀態，最終取決於在場醫師或臨床醫生的決定。
上述製劑可以以單位劑型存在，該單位劑型是含有單位劑量的物理分散單元，適於向人體和其它哺乳動物體給藥。單位劑型可以是膠囊或片劑，或是很多膠囊或片劑。根據所涉及的具體治療，活性成分的單位劑量的量可以在大約0.1到大約1000毫克或更多之間進行變化或調整。
此外，還包括各種藥物新劑型如乳脂質體、微球和奈米球的應用，如使用微粒分散體系包括聚合物膠束（polymeric  micelles）、奈米乳（nanoemulsion）、亞微乳（submicroemuls微囊（microcapsule）、 微球（microsphere）、脂質體（liposomes）和 類脂囊泡（niosomes）（又稱非離子表面活性劑囊泡）等製備的藥劑。
另一方面，本發明還提供了上述任一技術方案所述化合物的製備方法，包括下面步驟：
Figure 02_image220
反應條件： （a）酸性或鹼性條件下的親核取代反應； （b）金屬鈀催化的偶聯反應，或者酸性條件下的親核取代反應，或者鹼性條件下的親核取代反應； （c）金屬鈀催化的偶聯反應，或者金屬銅催化的偶聯反應； 其中： 該金屬鈀催化劑選自醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、雙三苯基磷二氯化鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀； 該鹼性條件指以下任意物質存在的條件：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀； 該酸性條件指以下任意物質存在的條件：乙酸、三氟乙酸、鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸； X代表鹵素，R 3-Y代表與R 3對應的硼酸（即
Figure 02_image222
）、硼酸酯（即
Figure 02_image224
）、錫試劑（如正三丁基錫試劑即
Figure 02_image226
）或者炔試劑（如三甲基矽基乙炔即
Figure 02_image228
）； R 1、R 2、R 3和R 4的定義詳見之前所述。
另一方面，本發明還提供了上述任一技術方案所述化合物其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物及包含該化合物的藥物組合物在製備用於預防和/或治療EGFR激酶介導的癌症及其他疾病的藥物中的用途，尤其是在製備用於預防和/或治療肺癌（較佳非小細胞肺癌）的藥物中的用途，特別是在製備用於預防和/或治療EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其組合突變型肺癌（較佳非小細胞肺癌）的藥物中的用途，最佳在製備用於預防和/或治療EGFR激酶19Del單突變、L858R單突變、19Del/T790M雙突變、L858R/T790M雙突變、19Del/T790M/C797S三突變或L858R/T790M/C797S三突變肺癌（較佳非小細胞肺癌）的藥物中的用途。
另一方面，本發明還提供了預防和/治療EGFR激酶介導的癌症及其他疾病的方法， 其包括給予有需要的受試者預防和/或治療有效量的上述化合物或其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物或者上述藥物組合物。
在一些實施方案中，該方法用於預防和/或治療肺癌（較佳非小細胞肺癌）。
在一些實施方案中，該方法用於預防和/或治療EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其組合突變型肺癌（較佳非小細胞肺癌）。
在一些實施方案中，該方法用於預防和/或治療EGFR激酶19Del單突變、L858R單突變、19Del/T790M雙突變、L858R/T790M雙突變、19Del/T790M/C797S三突變或L858R/T790M/C797S三突變肺癌（較佳非小細胞肺癌）。
另一方面，本發明還提供了上述化合物或其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物或者上述藥物組合物，其用於預防和/或治療EGFR激酶介導的癌症及其他疾病，較佳用於預防和/或治療肺癌（較佳非小細胞肺癌），更佳用於預防和/或治療EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其組合突變型肺癌（較佳非小細胞肺癌），最佳用於預防和/或治療EGFR激酶19Del單突變、L858R單突變、19Del/T790M雙突變、L858R/T790M雙突變、19Del/T790M/C797S三突變或L858R/T790M/C797S三突變肺癌（較佳非小細胞肺癌）。
在本發明中，“受試者”指脊椎動物。在某些實施方案中，脊椎動物指哺乳動物。哺乳動物包括，但不限於，牲畜(諸如牛)、寵物(諸如貓、犬、和馬)、靈長類動物、小鼠和大鼠。在某些實施方案中，哺乳動物指人。
在本發明中，“有效量”指在必需的劑量和時間上有效實現期望的治療或預防效果的量。本發明的物質/分子的“治療有效量”可根據諸如個體的疾病狀態、年齡、性別和體重及該物質/分子在個體中引發期望應答的能力等因素而變化。治療有效量還涵蓋該物質/分子的治療有益效果勝過任何有毒或有害後果的量。“預防有效量”指在必需的劑量和時間上有效實現期望的預防效果的量。通常而非必然，由於預防劑量是在疾病發作之前或在疾病的早期用於受試者的，因此預防有效量會低於治療有效量。在癌症的情況中，藥物的治療有效量可減少癌細胞數；縮小腫瘤體積；抑制(即一定程度的減緩，較佳停止)癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制(即一定程度的減緩，較佳停止)腫瘤轉移；一定程度的抑制腫瘤生長；和/或一定程度的減輕與癌症有關的一種或多種症狀。 實驗部分
就如下涉及的實施例而言，使用本文所述的方法或本領域眾所周知的其他方法合成本發明的化合物。 通用純化和分析方法：
在矽膠GF254預塗覆板（青島海洋化工廠）上進行薄層色譜。在中壓下經矽膠（300-400目，煙臺市芝罘區黃務矽膠開發試劑廠）進行柱色譜分離或藉由使用ISCO Combiflash Rf200快速純化系統，用預裝的矽膠筒（ISCO或Welch）進行柱色譜分離。成分藉由UV光（波長254 nm）和藉由碘蒸氣顯影。當必要時，將化合物通過製備型HPLC經Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 µm)柱或經Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 μm)柱純化，使用裝配有996 Waters PDA檢測器的Waters製備型HPLC 600和Micromass mod. ZMD單四級質譜(電噴霧離子化，陽離子模式)檢測。方法1：相A: 0.1% TFA/MeOH 95/5；相B: MeOH/H2O 95/5。梯度：10至90% B進行8 min，保持90% B 2 min；流速20 mL/min。方法2：相A: 0.05% NH4OH/MeOH 95/5；相B: MeOH/H2O 95/5。梯度：10至100% B進行8 min，保持100% B 2 min；流速20 mL/min。
1H-NMR譜在600 MHz的Bruker Avance 600核磁共振波譜儀進行記錄。化學位移（δ）以百萬分率（ppm）進行報導且偶合常數（J）以Hz計。將四甲基矽烷訊號用作參比（δ = 0 ppm）。以下縮寫用於峰裂分: s =單；br. s. =寬訊號；d =雙；t =三；m =多重；dd =雙雙。
電噴霧(ESI)質譜經Finnigan LCQ離子阱獲得。
除非另外說明，所有最終化合物均是均質的(純度不低於95%)，由高效液相色譜(HPLC)所確定。用於評價化合物純度的HPLC-UV-MS分析藉由組合離子阱MS設備與HPLC系統SSP4000 (Thermo Separation Products)來進行，該HPLC系統裝配有自動進樣器LC Pal (CTC Analytics)和UV6000LP二極體陣列檢測器(UV檢測215-400 nm)。用Xcalibur 1.2軟體(Finnigan)進行設備控制、資料獲取和處理。HPLC色譜法在室溫和1 mL/min流速下進行，其使用Waters X Terra RP 18柱(4.6 x 50 mm；3.5 μm)。流動相A是乙酸銨5 mM緩衝液(採用乙酸得到pH 5.5):乙腈 90:10，流動相B乙酸銨5 mM緩衝液(採用乙酸得到pH 5.5):乙腈 10:90；梯度為0至100% B進行7分鐘，然後在再平衡前保持100% B達2分鐘。
試劑純化參考Purification of Laboratory Chemicals（Perrin, D. D., Armarego, W. L. F. and Perrins Eds, D. R.; Pergamon Press: Oxford, 1980）一書進行。石油醚是60-90 ℃餾分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均為分析純。 具體實施方式
化合物可分為以下三大類：
Figure 02_image051
Figure 02_image200
Figure 02_image202
合成過程中涉及的部分原料及中間體描述如下：
1.
Figure 02_image230
，由1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮（cas：79110-05-7，畢得，上海）與N-甲基呱嗪（cas：109-01-3，安耐吉，上海）反應到
Figure 02_image232
,再還原酮羰基與硝基而得。
以下中間體經類似的方法獲得：
Figure 02_image234
所涉及的原料為： 嗎啡啉（cas：110-91-8，阿拉丁，上海），N-甲基-2-羥基乙胺（cas：109-83-1，安耐吉，上海），乙醇胺（cas：141-43-5，阿拉丁，上海）, N,N-二甲基乙二胺（cas：108-00-9，畢得，上海）, N,N,N’-三甲基乙二胺（cas：142-25-6，畢得，上海），2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷（cas：174-78-7，畢得，上海），2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷（cas：1203567-11-6，畢得，上海），1-甲基-4-(4-呱啶基)呱嗪（cas：53617-36-0，艾康，江蘇）, 呱嗪-1-羧酸叔丁酯（cas：57260-71-6，畢得，上海）。
2.
Figure 02_image236
，由3-溴-4-氟硝基苯（cas：701-45-1，畢得，上海）與N-甲基呱嗪（cas：109-01-3，安耐吉，上海）反應到
Figure 02_image238
，再與環丙基硼酸（cas：411235-57-9，畢得，上海）反應得到
Figure 02_image240
，再還原硝基而得。
以下中間體經類似的方法獲得：
Figure 02_image242
所涉及的原料為： 2-硝基-4-溴-5-氟苯甲醚（cas：1352244-77-9，畢得，上海），嗎啡啉（cas：110-91-8，阿拉丁，上海），1-甲基-4-(4-呱啶基)呱嗪（cas：53617-36-0，艾康，江蘇），1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸（cas：847818-55-7，畢得，上海），咪唑（cas：288-32-4，安耐吉，上海），吡唑（cas：288-13-1，畢得，上海）。
3.
Figure 02_image244
，由2-氟-5-硝基甲苯（cas：455-88-9，畢得，上海）與N-甲基呱嗪（cas：109-01-3，安耐吉，上海）反應得到
Figure 02_image246
，再還原硝基而得。
以下中間體經類似的方法獲得：
Figure 02_image248
所涉及的原料為： 1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯（cas：314298-13-0，畢得，上海），2,3,4-三氟硝基苯（cas：771-69-7，畢得，上海），3,4,5-三氟硝基苯（cas：66684-58-0，畢得，上海），5-氟-2-硝基苯甲醚（cas：448-19-1，畢得，上海），對氟硝基苯（cas：350-46-9，畢得，上海），2-氟-5-硝基吡啶（cas：456-24-6，畢得，上海）， 嗎啡啉（cas：110-91-8，阿拉丁，上海），3-N,N-二甲基氨基吡咯烷（cas：64021-83-6，TCI，上海），4-二甲氨基呱啶（cas：50533-97-6，韶遠，上海），1-甲基-4-(4-呱啶基)呱嗪（cas：53617-36-0，艾康，江蘇），4-羥基呱啶（cas：5382-16-1，安耐吉，上海）。
4.
Figure 02_image250
，由2-氟-4-羥基苯乙酮（cas：98619-07-9，畢得，上海）經鈀碳、氫氣還原得3-氟-4-乙基苯酚，再硝化得到3-氟-4-乙基-6-硝基苯酚，進一步與碘甲烷（cas：74-88-4，西亞試劑，山東）反應得到3-氟-4-乙基-6-硝基苯甲醚，再與N-甲基呱嗪（cas：109-01-3，安耐吉，上海）反應到
Figure 02_image252
，最後還原硝基而得。
以下中間體經類似的方法獲得：
Figure 02_image254
所涉及的原料為： 3-N,N-二甲基氨基吡咯烷（cas：64021-83-6，TCI，上海），4-二甲氨基呱啶（cas：50533-97-6，韶遠，上海），乙醇胺（cas：141-43-5，阿拉丁，上海）, N,N-二甲基乙二胺（cas：108-00-9，畢得，上海）,N,N,N’-三甲基乙二胺（cas：142-25-6，畢得，上海），4-(呱啶-4-基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯（cas：205059-24-1，畢得，上海），1-甲基-4-(4-呱啶基)呱嗪（cas：53617-36-0，艾康，江蘇），1-(1-甲基呱啶-4-基)呱嗪（cas：23995-88-2，百靈威，上海），1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)呱嗪（cas：864350-81-2，百靈威，上海），2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽（cas：1610028-42-6，畢得，上海），2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽（cas：1527515-86-1，艾康，江蘇）2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽（cas：1159599-99-1，畢得，上海）, 呱嗪-1-羧酸叔丁酯（cas：57260-71-6，畢得，上海）。
5.
Figure 02_image256
，由2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯（cas：203661-69-2，畢得，上海）與二甲胺（cas：124-40-3，阿拉丁，上海）反應得到
Figure 02_image258
，脫去叔丁氧羰基後與(4)中3-氟-4-乙基-6-硝基苯甲醚反應得到
Figure 02_image260
，再還原硝基而得。
6.
Figure 02_image262
，由1-溴-2-甲基-4-甲氧基-5-硝基苯（cas：89978-56-3，九鼎化學，上海）經氧化為2-溴-4-硝基-5-甲氧基苯甲酸，再與1-甲基-4-(4-呱啶基)呱嗪（cas：53617-36-0，艾康，江蘇）縮合得到
Figure 02_image264
，進一步與乙烯三氟硼酸鉀（cas：13682-77-4，畢得，上海）偶聯得到
Figure 02_image266
，再經還原而得。
7.
Figure 02_image268
，由1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯（cas：1352244-77-9，畢得，上海）與1-甲基-4-(4-呱啶基)呱嗪（cas：53617-36-0，艾康，江蘇）反應得到
Figure 02_image270
，再與異丙烯基硼酸頻哪醇酯（cas：126726-62-3，畢得，上海）偶聯得到
Figure 02_image272
，進一步還原而得。
8.
Figure 02_image274
，由2-氟-4-甲氧基苯甲醛（cas：331-64-6）硝化得到2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛，再還原得2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醇，進一步溴代為2-氟-4-甲氧基-5-硝基苄溴，再與環丙基硼酸（cas：411235-57-9，畢得，上海）反應得
Figure 02_image276
，再與1-甲基-4-(4-呱啶基)呱嗪（cas：53617-36-0，艾康，江蘇）反應得到
Figure 02_image278
，最後還原硝基而得。
將環丙基硼酸換為苯硼酸（cas：98-80-6，安耐吉，上海），經類似的方法可得
Figure 02_image280
。
9.
Figure 02_image282
，由1-溴-2-氟-4-三氟甲氧基苯（cas：168971-68-4，畢得，上海）硝化得到2-三氟甲氧基-4-氟-5溴硝基苯，再與1-甲基-4-(4-呱啶基)呱嗪（cas：53617-36-0，艾康，江蘇）反應得
Figure 02_image284
，再脫溴並還原硝基而得； 以上溴代物進一步與乙烯基頻哪醇硼酸酯（cas：75927-49-0，畢得，上海）反應可得
Figure 02_image286
，再還原硝基可得
Figure 02_image288
； 同時還原硝基與雙鍵可得
Figure 02_image290
。
10.
Figure 02_image292
，由2,6-二氯-3-硝基吡啶與甲醇鈉（cas：124-41-4，安耐吉，上海）反應得2-甲氧基-3-硝基-6-氯吡啶，再與1-甲基-4-(4-呱啶基)呱嗪（cas：53617-36-0，艾康，江蘇）反應得
Figure 02_image294
，再還原氨基而得。
Figure 02_image296
由2,6-二氯-3-硝基-5-甲基吡啶經相似的方法獲得。
Figure 02_image294
與液溴（cas：7726-95-6，國藥集團，上海）反應可得
Figure 02_image298
，再與乙烯基頻哪醇硼酸酯（cas：75927-49-0，畢得，上海）反應得
Figure 02_image300
，再還原硝基與雙鍵可得
Figure 02_image302
。
11.
Figure 02_image304
，由間溴硝基苯（cas：585-79-5，阿拉丁，上海）與4-吡啶硼酸（cas：1692-15-5，書亞，上海）反應得到
Figure 02_image306
，進一步與碘甲烷（ cas：74-88-4，西亞試劑，山東）反應得到
Figure 02_image308
，最後還原硝基與吡啶環而得。
Figure 02_image310
，由4-溴-2-硝基苯甲醚（cas：33696-00-3，畢得，上海）經相似的方法獲得。
12.
Figure 02_image312
，由間溴硝基苯（cas：585-79-5，安耐吉，上海）與4-羥基呱啶（cas：5382-16-1，安耐吉，上海）反應得到
Figure 02_image314
，再還原硝基而得；
以下中間體經類似方法獲得：
Figure 02_image316
所涉及的原料為： N-甲基呱嗪（cas：109-01-3，安耐吉，上海），4-溴-2-硝基苯甲醚（cas：33696-00-3，書亞，上海）。
13. 2,4-二氯-5-溴嘧啶（cas：36082-50-5，畢得，上海）。
14. 2,4,5-三氯嘧啶（cas：5750-76-5，安耐吉，上海）。
15. 2,4-二氯-5-甲基嘧啶（cas：1780-31-0，畢得，上海）。
16. 2,4-二氯嘧啶（cas：3934-20-1，畢得，上海）
17. 2,4-二氯-5-氟嘧啶（cas：2927-71-7，畢得，上海）。
18. 2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶（cas：3932-97-6，畢得，上海）。
19. 2,4-二氯-5-乙基嘧啶（cas：34171-40-9，畢得，上海）
20. 2,4-二氯-5-異丙基嘧啶（cas：514843-12-0，畢得，上海）
21. 2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶（cas：19646-07-2，畢得，上海）。
22. 2,4-二氯-5-乙基嘧啶（cas：34171-40-9，畢得，上海）
23. 2,4-二氯-5-氰基嘧啶（cas：3177-24-0，畢得，上海）。
24. 2,4-二氯-5-硝基嘧啶（cas：49845-33-2，艾康，上海）。
25. 2,4-二氯-7-(2-三甲基矽乙氧基甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶，由2,4-二氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶（cas：90213-66-4，書亞，上海）與2-（三甲基矽基）乙氧甲基氯（CAS:76513-69-4，一飛，上海）反應而得。
26.
Figure 02_image318
，由2-甲氧基-5-硝基苯酚（cas：636-93-1，畢得，上海）與1,3-二氯-5,5-二甲基海因（cas：118-52-5，畢得，上海）反應得到2-氯-6-甲氧基-3-硝基苯酚，脫去甲基得3-氯-4-硝基-1,2-苯二酚，再與甲磺醯乙胺（由甲基磺醯氯（cas：124-63-0，西亞試劑，山東）與乙胺（cas：75-04-7，阿拉丁，上海）反應而得）反應得到
Figure 02_image320
，再與1,2-二溴乙烷（cas：106-93-4，阿拉丁，上海）反應得
Figure 02_image322
，再還原硝基而得。
以下中間體經類似方法獲得：
Figure 02_image324
所涉及的原料為： 環丙基胺（cas：765-30-0，安耐吉，上海），甲磺醯甲基胺（cas：1184-85-6，畢得，上海），甲基磺醯胺（cas：3144-09-0，畢得，上海），甲胺（cas：74-89-5，安耐吉，上海），乙基磺醯氯（cas：594-44-5，安耐吉，上海），異丙基磺醯氯（cas：10147-37-2，TCI，上海），環丙基磺醯氯（cas：139631-62-2，安耐吉，上海）。
27.
Figure 02_image326
，由2-甲氧基-5-硝基苯酚（cas：636-93-1，畢得，上海）與N-溴代丁二醯亞胺（cas：128-08-5，畢得，上海）反應得2-溴-6-甲氧基-3-硝基苯酚，脫去甲基得3-溴-4-硝基-1,2-苯二酚，再與1,2-二溴乙烷（cas：106-93-4，阿拉丁，上海）反應得
Figure 02_image328
，進一步與甲基亞磺酸鈉（cas：20277-69-4，畢得，上海）反應得
Figure 02_image330
，再還原硝基而得。
以下中間體經類似方法獲得：
Figure 02_image332
所涉及的原料為： 乙基亞磺酸鈉（cas：20035-08-9，阿拉丁，上海），異丙基亞磺酸鈉（cas：4160-19-4，畢得，上海），環丙基亞磺酸鈉（cas：910209-21-1，畢得，上海）。
28.
Figure 02_image334
，由（27）中
Figure 02_image328
與苄硫醇（cas：100-53-8，阿拉丁，上海）反應得到
Figure 02_image336
，再氧化得到
Figure 02_image338
，再與甲胺（cas：74-89-5，安耐吉，上海）反應轉化為
Figure 02_image340
，最後還原硝基而得。
以下中間體經類似方法獲得：
Figure 02_image342
所涉及的原料為： 乙胺（cas：75-04-7，阿拉丁，上海），異丙基胺（cas：75-31-0，安耐吉，上海），環丙基胺（cas：765-30-0，安耐吉，上海）。
29. 乙烯基硼酸頻哪醇酯（cas：75927-49-0，畢得，上海）。
30. 異丙烯基硼酸頻哪醇酯（cas：126726-62-3，畢得，上海）。
31.
Figure 02_image344
，由（4）中3-氟-4-乙基-6-硝基苯甲醚與呱嗪-1-羧酸叔丁酯（cas：57260-71-6，畢得，上海）反應得到
Figure 02_image346
，再脫去叔丁氧羰基，進一步與氘代碘甲烷（cas：865-50-9，阿拉丁，上海）反應得到
Figure 02_image348
，最後還原硝基而得。
32.
Figure 02_image350
，由1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮（cas：79110-05-7，畢得，上海）與呱嗪-1-羧酸叔丁酯（cas：57260-71-6，畢得，上海）反應得到
Figure 02_image352
，再脫去叔丁氧羰基，進一步與氘代碘甲烷（cas：865-50-9，阿拉丁，上海）反應得到
Figure 02_image354
，再還原硝基與羰基而得。
33.
Figure 02_image356
，由2-硝基-4-甲基-5-氯苯酚（cas：100278-74-8，畢得，上海）與碘甲烷（ cas：74-88-4，西亞試劑，山東）反應得到2-硝基-4-甲基-5-氯苯甲醚，再與4-吡啶硼酸（cas：1692-15-5，書亞，上海）反應得到
Figure 02_image358
，進一步與碘甲烷（ cas：74-88-4，西亞試劑，山東）反應得到
Figure 02_image360
，最後還原硝基與吡啶環而得。
34．
Figure 02_image362
,由2,6-二氯-3-硝基吡啶（cas：16013-85-7，畢得，上海）與三氟乙醇（cas：75-89-8，阿拉丁，上海）反應得到
Figure 02_image364
，進一步與N,N,N’-三甲基乙二胺（cas：142-25-6，畢得，上海）反應得到
Figure 02_image366
，再與液溴（cas：7726-95-6，國藥集團，上海）反應得
Figure 02_image368
，進而與乙烯基頻哪醇硼酸酯（cas：75927-49-0，畢得，上海）反應得
Figure 02_image370
，最後還原雙鍵與硝基而得。
下面藉由具體實施例詳細描述本發明的實施方式，但是無論如何它們不能解釋為對本發明的限制。
化合物I-1、I-79的合成：
Figure 02_image372
第一步：將化合物1（200 mg，0.77 mmol）溶於DMF（2 mL）中，0 ℃下分批次加入NaH（60%含量，分散於液體石蠟，62 mg，1.54 mmol），5分鐘後加入2,4-二氯-5-溴嘧啶（194 mg，0.85 mmol），自熱升溫反應1小時，TLC及LCMS檢測反應完畢。加水100 mL，有固體析出，過濾，抽乾，得化合物2（281 mg），直接用於下一步。
第二步：化合物2（45 mg，0.1 mmol）、化合物3（22 mg，0.1 mmol）及甲磺酸（19 µL，0.3 mmol）於t-BuOH（2 mL）中100 ℃加熱4 h，TLC及LCMS檢測反應完畢。冷卻後將反應混合物濃縮，經矽膠柱純化（以二氯甲烷/甲醇洗脫），再經製備型HPLC（以含0.35%三氟乙酸的水和甲醇為流動相）純化得化合物I-1（51 mg）。
第三步：化合物I-1（0.051 mmol, 32 mg）、乙烯基硼酸頻哪醇酯（0.102 mmol, 17 µL）、PdCl 2(dppf)•CH 2Cl 2（0.0051 mmol, 4.1 mg）、Na 2CO 3（0.20 mmol, 22 mg）分散於1,4-dioxane（1 mL）和水（0.5 mL）中，置換氮氣後反應體系在100 ℃下加熱4 h。TLC和LC-MS檢測反應完畢，反應體系用50 mL水稀釋後使用DCM萃取，有機相濃縮後矽膠柱純化（以二氯甲烷/甲醇洗脫），再經製備型HPLC（以含0.35%三氟乙酸的水和甲醇為流動相）純化得化合物I-79（15.7 mg）。
化合物I-220的合成：
Figure 02_image374
第一步：化合物4由化合物1與2,4-二氯-7-(2-三甲基矽乙氧基甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶經過製備化合物2相同的方法而得。
第二步：化合物4（54.1 mg，0.1 mmol）、化合物5（23.5 mg，0.1 mmol）、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯（7.2 mg，0.015 mmol），三(二亞苄基丙酮)二鈀（9.2 mg，0.01 mmol）及碳酸鉀（41.4 mg，0.3 mmol）分散於 t-BuOH（2 mL）中，置換氮氣後將反應體系置於預熱至100℃的油浴中加熱攪拌，6小時後TLC及LCMS檢測反應完畢。冷卻後加入水（50 mL）稀釋，DCM（50 mL）萃取，有機相濃縮，經矽膠柱純化（以二氯甲烷/甲醇洗脫）得化合物6（55.7 mg）。
第三步：化合物6（35 mg，0.047 mmol）於TFA/DCM（1/2 mL）中室溫下攪拌2小時後TLC及LCMS檢測反應完畢，濃縮，殘留物溶於甲醇（2 mL），加入25%氨水（1 mL），室溫反應4小時後LCMS檢測反應完全。以二氯甲烷（50 mL）稀釋，飽和食鹽水（30 mL）洗滌1次，分液，有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮後經矽膠柱純化（以二氯甲烷/甲醇洗脫），再經製備型HPLC（以含0.35%三氟乙酸的水和甲醇為流動相）純化得化合物1-220（13.5 mg）。
其餘化合物經相似的方法獲得。
下表列出具體化合物及結構鑒定資料：
序號 結構 核磁共振氫譜和（或）質譜數據
I-1
Figure 02_image376
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.38 – 4.24 (m, 4H), 3.53 – 3.44 (m, 2H), 3.25 – 3.14 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.07 – 3.02 (m, 2H), 2.99 – 2.91 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.59 – 2.55 (m, 2H), 1.07 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 632 [M+H] +.
I-2
Figure 02_image378
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 – 7.40 (m, 1H), 7.39 – 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.45 – 4.24 (m, 4H), 3.74 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.80 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.57 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.14 – 1.01 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 619 [M+H] +.
I-3
Figure 02_image380
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 – 7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.46 – 4.24 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.68 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 607 [M+H] +.
I-4
Figure 02_image382
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50 – 7.43 (m, 2H), 7.40 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.46 – 4.24 (m, 4H), 3.65 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.54 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 593 [M+H] +.
I-5
Figure 02_image384
 H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.32 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 1H), 6.87 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.47 – 4.22 (m, 4H), 3.42 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.86 (s, 6H), 2.42 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 620 [M+H] +.
I-6
Figure 02_image386
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.67 – 9.64 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 – 7.41 (m, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.44 – 4.22 (m, 4H), 3.20 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.18 – 3.13 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.61 – 2.57 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.06 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 634 [M+H] +.
I-7
Figure 02_image388
 MS (ESI) m/z: 631 [M+H] +.
I-8
Figure 02_image390
 MS (ESI) m/z: 644 [M+H] +.
I-9
Figure 02_image392
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.02 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 – 6.85 (m, 2H), 4.47 – 4.21 (m, 4H), 3.53 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.33 – 3.21 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.01 – 2.84 (m, 5H), 1.04 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 0.93 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 0.57 – 0.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 644 [M+H] +.
I-10
Figure 02_image394
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.52 – 7.42 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.87 – 6.82 (m, 1H), 4.47 – 4.21 (m, 4H), 3.77 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.10 – 3.05 (m, 4H), 2.92 (t, J= 4.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 0.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 0.57 – 0.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 631 [M+H] +.
I-11
Figure 02_image396
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.95 (s, 1H), 9.58 – 9.46 (m, 1H), 8.28 – 8.19 (m, 2H), 7.47 – 7.42 (m, 1H), 7.32 – 7.25 (m, 1H), 6.96 – 6.90 (m, 2H), 4.46 – 4.19 (m, 4H), 3.50 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.24 – 3.18 (m, 2H), 3.13 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 618 [M+H] +.
I-12
Figure 02_image398
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.43 – 4.25 (m, 4H), 3.78 – 3.70 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.86 – 2.76 (m, 4H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 605 [M+H] +.
I-13
Figure 02_image400
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.13 (s, 1H), 7.46 – 7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.44 – 4.27 (m, 4H), 4.05 – 3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 – 3.47 (m, 1H), 3.47 – 3.37 (m, 2H), 3.23 – 3.12 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 2.54 – 2.43 (m, 1H), 2.26 – 2.19 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 662 [M+H] +.
I-14
Figure 02_image402
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.14 (s, 1H), 7.41 – 7.18 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.45 – 4.28 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.37 – 3.34 (m, 1H), 3.30 – 3.25 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.86 – 2.73 (m, 2H), 2.25 – 2.17 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.99 – 1.88 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 676 [M+H] +.
I-15
Figure 02_image404
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.16 (s, 1H), 7.43 – 7.18 (m, 2H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.43 – 4.27 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.67 – 3.56 (m, 2H), 3.36 – 3.33 (m, 2H), 3.29 – 3.24 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.15 – 3.07 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 648 [M+H] +.
I-16
Figure 02_image406
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.15 (s, 1H), 7.49 – 7.15 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.45 – 4.27 (m, 4H), 4.06 – 3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.48 – 3.39 (m, 2H), 3.36 – 3.33 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.17 – 3.11 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 2.63 – 2.44 (m, 3H), 2.28 – 2.16 (m, 1H), 1.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 676 [M+H] +.
I-17
Figure 02_image408
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.15 (s, 1H), 7.51 – 7.16 (m, 2H), 6.93 – 6.84 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.46 – 4.28 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.24 – 3.10 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.89 – 2.77 (m, 2H), 2.64 – 2.48 (m, 2H), 2.27 – 2.13 (m, 2H), 1.99 – 1.82 (m, 2H), 1.06 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 690 [M+H] +.
I-18
Figure 02_image410
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.25 – 8.07 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 – 7.18 (m, 1H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.44 – 4.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.63 – 3.54 (m, 2H), 3.35 – 3.32 (m, 2H), 3.22 – 3.12 (m, 7H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.66 – 2.44 (m, 2H), 1.06 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 662 [M+H] +.
I-19
Figure 02_image412
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.27 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (t, J= 5.7 Hz, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.88 – 6.79 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.43 – 4.23 (m, 4H), 4.21 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.30 – 3.24 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.54 – 2.39 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 623 [M+H] +.
I-20
Figure 02_image414
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.18 – 9.87 (m, 1H), 9.66 – 9.35 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.47 – 8.15 (m, 1H), 7.42 – 7.25 (m, 1H), 7.10 – 6.93 (m, 1H), 6.88 – 6.70 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.45 – 4.21 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 2.43 – 2.27 (m, 2H), 1.07 – 0.98 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 650 [M+H] +.
I-21
Figure 02_image416
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.46 – 4.22 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.26 – 3.21 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.53 – 2.43 (m, 5H), 0.98 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 664 [M+H] +.
I-22
Figure 02_image418
 MS (ESI) m/z: 714 [M+H] +.
I-23
Figure 02_image420
 MS (ESI) m/z: 700 [M+H] +.
I-24
Figure 02_image422
 MS (ESI) m/z: 700 [M+H] +.
I-25
Figure 02_image424
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.12 (s, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.95 – 6.88 (m, 2H), 6.76 – 6.64 (m, 1H), 4.44 – 4.26 (m, 4H), 3.90 – 3.81 (m, 5H), 3.66 – 3.32 (m, 8H), 3.25 – 3.20 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.25 – 2.18 (m, 2H), 2.01 – 1.89 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 717 [M+H] +.
I-26
Figure 02_image426
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.15 (s, 1H), 7.44 – 7.17 (m, 2H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.45 – 4.24 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.78 – 3.50 (m, 8H), 3.45 – 3.37 (m, 1H), 3.35 – 3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (q, J= 11.4 Hz, 2H), 2.29 – 2.22 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.06 – 1.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 731 [M+H] +.
I-27
Figure 02_image428
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.16 (s, 1H), 7.51 – 7.16 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.43 – 4.27 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.80 – 3.51 (m, 8H), 3.47 – 3.39 (m, 1H), 3.27 – 3.21 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.62 – 2.43 (m, 2H), 2.31 – 2.18 (m, 2H), 2.06 – 1.93 (m, 2H), 1.05 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 745 [M+H] +.
I-28
Figure 02_image430
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.79 – 6.74 (m, 1H), 4.48 – 4.19 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.68 – 3.31 (m, 11H), 3.24 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.81 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.22 – 2.09 (m, 2H), 1.90 – 1.75 (m, 2H), 1.08 – 0.87 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 759 [M+H] +.
I-29
Figure 02_image432
 MS (ESI) m/z: 757 [M+H] +.
I-30
Figure 02_image434
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 – 7.36 (m, 1H), 7.32 – 7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.48 – 4.23 (m, 4H), 3.86 – 3.27 (m, 8H), 3.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.73 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.58 – 2.54 (m, 4H), 2.20 – 2.11 (m, 2H), 1.91 – 1.75 (m, 2H), 1.07 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 715 [M+H] +.
I-31
Figure 02_image436
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.49 – 9.33 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 – 7.28 (m, 1H), 6.82 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.44 – 4.17 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.62 – 3.33 (m, 12H), 3.12 – 3.08 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.76 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.49 – 2.43 (m, 1H), 2.20 – 2.10 (m, 2H), 1.82 (dd, J= 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 731 [M+H] +.
I-32
Figure 02_image438
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 – 7.29 (m, 1H), 6.88 – 6.79 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.46 – 4.16 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.69 – 3.58 (m, 4H), 3.56 – 3.49 (m, 1H), 3.46 – 3.12 (m, 9H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.44 – 2.34 (m, 2H), 2.06 – 1.86 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 745 [M+H] +.
I-33
Figure 02_image440
 MS (ESI) m/z: 717 [M+H] +.
I-34
Figure 02_image442
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 – 9.25 (m, 1H), 9.21 – 9.12 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.43 – 4.23 (m, 6H), 4.15 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24 – 3.11 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (d, J= 4.6 Hz, 5H), 2.49 – 2.45 (m, 1H), 1.00 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 703 [M+H] +.
I-35
Figure 02_image444
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.44 – 10.04 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 – 7.17 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.49 – 4.23 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.75 – 3.69 (m, 1H), 3.12 – 3.07 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.91 – 2.76 (m, 4H), 2.70 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 2.49 – 2.43 (m, 1H), 2.28 – 2.19 (m, 2H), 2.07 – 1.97 (m, 2H), 1.79 – 1.66 (m, 4H), 1.04 – 0.95 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 730 [M+H] +.
I-36
Figure 02_image446
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.86 – 6.80 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.44 – 4.21 (m, 4H), 4.08 – 3.99 (m, 2H), 3.87 – 3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (d, J= 5.0 Hz, 3H), 2.84 – 2.78 (m, 2H), 2.73 – 2.65 (m, 2H), 2.49 – 2.40 (m, 2H), 2.00 – 1.88 (m, 4H), 1.09 – 0.93 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 702 [M+H] +.
I-37
Figure 02_image448
 MS (ESI) m/z: 674 [M+H] +.
I-38
Figure 02_image450
 MS (ESI) m/z: 661 [M+H] +.
I-39
Figure 02_image452
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.24 – 8.12 (m, 1H), 8.08 – 7.98 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.86 – 6.74 (m, 1H), 6.75 – 6.66 (m, 1H), 4.46 – 4.19 (m, 4H), 3.65 – 3.20 (m, 9H), 3.19 – 3.03 (m, 6H), 2.76 – 2.65 (m, 2H), 2.39 – 2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.94 – 1.79 (m, 2H), 1.68 – 1.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 723 [M+H] +.
I-40
Figure 02_image454
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.33 – 7.19 (m, 1H), 6.97 – 6.88 (m, 1H), 6.16 – 6.05 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.46 – 4.24 (m, 4H), 3.81 – 3.73 (m, 1H), 3.48 – 3.27 (m, 5H), 3.11 – 3.03 (m, 6H), 3.00 – 2.89 (m, 4H), 2.40 – 2.20 (m, 1H), 2.16 – 2.12 (m, 4H), 1.81 – 1.69 (m, 3H), 1.55 – 1.43 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 723 [M+H] +.
I-41
Figure 02_image456
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.71 – 8.61 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.91 – 6.86 (m, 1H), 6.86 – 6.83 (m, 1H), 4.73 – 4.61 (m, 1H), 4.47 – 4.19 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.76 – 3.55 (m, 7H), 3.55 – 3.37 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (t, J= 13.8 Hz, 0H), 2.88 (s, 3H), 2.78 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 2.45 – 1.89 (m, 4H), 1.75 – 1.29 (m, 3H), 1.01 – 0.88 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 773 [M+H] +.
I-42
Figure 02_image458
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 – 7.32 (m, 1H), 7.23 – 7.18 (m, 2H), 7.16 – 7.11 (m, 1H), 7.11 – 7.07 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.81 – 6.77 (m, 1H), 4.35 – 4.05 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.85 – 3.75 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 – 3.37 (m, 5H), 3.34 – 3.31 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.97 – 2.85 (m, 5H), 2.76 – 2.69 (m, 2H), 2.09 – 2.06 (m, 2H), 1.83 – 1.73 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 807 [M+H] +.
I-43
Figure 02_image460
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.47 – 4.21 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.72 – 3.44 (m, 8H), 3.44 – 3.33 (m, 2H), 3.13 – 3.07 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.76 (q, J= 10.6 Hz, 2H), 2.36 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.20 – 2.12 (m, 2H), 1.79 (dd, J= 11.8, 4.0 Hz, 2H), 0.77 (s, 1H), 0.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 0.16 – -0.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 771 [M+H] +.
I-44
Figure 02_image462
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.48 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.02 – 6.99 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 – 6.77 (m, 1H), 4.45 – 4.16 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.96 – 3.88 (m, 2H), 3.83 – 3.21 (m, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.83 – 2.72 (m, 2H), 2.19 – 2.04 (m, 2H), 1.74 – 1.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 771 [M+H] +.
I-45
Figure 02_image464
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 – 7.39 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.80 – 6.68 (m, 1H), 4.48 – 4.19 (m, 4H), 3.89 – 3.23 (m, 9H), 3.15 – 3.09 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.70 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.57 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.21 – 2.07 (m, 2H), 1.87 – 1.71 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 799 [M+H] +.
I-46
Figure 02_image466
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (dd, J= 17.7, 11.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.43 – 4.19 (m, 4H), 3.85 – 3.30 (m, 9H), 3.23 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.72 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.20 – 2.09 (m, 2H), 1.84 (dd, J= 11.7, 3.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 797 [M+H] +.
I-47
Figure 02_image468
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.26 – 9.10 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.44 – 4.21 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.81 – 3.71 (m, 2H), 3.67 – 3.19 (m, 9H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.84 – 2.71 (m, 2H), 2.06 – 1.96 (m, 5H), 1.71 – 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 732 [M+H] +.
I-48
Figure 02_image470
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.82 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.45 – 4.22 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.78 – 3.19 (m, 11H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.88 – 2.79 (m, 2H), 2.44 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.19 – 2.08 (m, 2H), 1.87 – 1.74 (m, 2H), 1.05 – 1.00 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 746 [M+H] +.
I-49
Figure 02_image472
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.47 – 4.42 (m, 2H), 4.41 – 4.22 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.73 – 3.24 (m, 9H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.84 (t, J= 12.7 Hz, 2H), 2.17 – 2.09 (m, 2H), 1.62 – 1.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 718 [M+H] +.
I-50
Figure 02_image474
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.11 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.39 – 8.25 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.98 – 6.91 (m, 1H), 4.50 – 4.20 (m, 6H), 3.47 (dt, J= 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.07 – 3.02 (m, 2H), 2.79 (d, J= 4.2 Hz, 6H), 2.17 – 2.07 (m, 2H), 1.73 – 1.60 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 633 [M+H] +.
I-51
Figure 02_image476
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 – 7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.09 – 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.42 – 4.24 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.07 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 3.05 – 3.00 (m, 2H), 2.82 (d, J= 4.1 Hz, 3H), 2.66 – 2.58 (m, 1H), 1.97 – 1.74 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 633 [M+H] +.
I-52
Figure 02_image478
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.81 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.58 – 7.48 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.51 – 4.20 (m, 4H), 3.53 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.07 – 3.01 (m, 2H), 2.82 (d, J= 4.3 Hz, 3H), 2.73 – 2.65 (m, 1H), 2.00 – 1.90 (m, 2H), 1.89 – 1.76 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 603 [M+H] +.
I-53
Figure 02_image480
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.87 – 6.75 (m, 2H), 4.42 – 4.24 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (t, J= 13.8 Hz, 2H), 3.47 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 3.18 – 3.13 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.90 – 2.79 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 634 [M+H] +.
I-54
Figure 02_image482
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.15 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.23 – 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.74 – 6.66 (m, 1H), 4.44 – 4.25 (m, 4H), 3.70 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 3.54 – 3.47 (m, 2H), 3.19 – 3.12 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 604 [M+H] +.
I-55
Figure 02_image484
 MS (ESI) m/z: 635 [M+H] +.
I-56
Figure 02_image486
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 – 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.50 – 4.19 (m, 4H), 3.80 (s, 1H), 3.52 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.29 – 3.17 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.01 – 1.92 (m, 2H), 1.75 – 1.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 605 [M+H] +.
I-57
Figure 02_image488
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.11 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 – 7.39 (m, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.41 – 4.26 (m, 4H), 3.56 – 3.48 (m, 2H), 3.26 – 3.17 (m, 2H), 3.08 – 3.04 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.97 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.62 – 2.54 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 618 [M+H] +.
I-58
Figure 02_image490
 MS (ESI) m/z: 646 [M+H] +.
I-59
Figure 02_image492
 MS (ESI) m/z: 658 [M+H] +.
I-60
Figure 02_image494
 MS (ESI) m/z: 646 [M+H] +.
I-61
Figure 02_image496
 MS (ESI) m/z: 658 [M+H] +.
I-62
Figure 02_image498
 MS (ESI) m/z: 660 [M+H] +.
I-63
Figure 02_image500
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.20 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.38 – 4.26 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.22 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.12 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.09 – 3.00 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 2.54 – 2.46 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 648 [M+H] +.
I-64
Figure 02_image502
 MS (ESI) m/z: 676 [M+H] +.
I-65
Figure 02_image504
 MS (ESI) m/z: 688 [M+H] +.
I-66
Figure 02_image506
 MS (ESI) m/z: 676 [M+H] +.
I-67
Figure 02_image508
 MS (ESI) m/z: 688 [M+H] +.
I-68
Figure 02_image510
 MS (ESI) m/z: 690 [M+H] +.
I-69
Figure 02_image512
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 – 7.27 (m, 1H), 6.83 – 6.73 (m, 2H), 4.40 – 4.25 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.72 – 3.31 (m, 9H), 3.11 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.55 – 2.45 (m, 2H), 2.21 – 2.12 (m, 2H), 1.83 (dt, J= 11.9, 6.0 Hz, 2H), 1.02 (t, J= 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 731 [M+H] +.
I-70
Figure 02_image514
 MS (ESI) m/z: 759 [M+H] +.
I-71
Figure 02_image516
 MS (ESI) m/z: 771 [M+H] +.
I-72
Figure 02_image518
 MS (ESI) m/z: 759 [M+H] +.
I-73
Figure 02_image520
 MS (ESI) m/z: 771 [M+H] +.
I-74
Figure 02_image522
 MS (ESI) m/z: 773 [M+H] +.
I-75
Figure 02_image524
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 – 7.20 (m, 1H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.54 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.45 – 4.28 (m, 4H), 3.86 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.22 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 621 [M+H] +.
I-76
Figure 02_image526
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.44 – 7.31 (m, 2H), 6.91 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.43 – 4.28 (m, 4H), 3.96 – 3.86 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 – 3.60 (m, 2H), 3.33 – 3.24 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.13 – 3.05 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 634 [M+H] +.
I-77
Figure 02_image528
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.10 (s, 1H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.45 – 4.27 (m, 4H), 3.86 – 3.74 (m, 2H), 3.68 – 3.57 (m, 2H), 3.30 – 3.23 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.13 – 3.00 (m, 5H), 2.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 604 [M+H] +.
I-78
Figure 02_image530
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.20 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.24 (m, 4H), 4.07 – 3.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (t, J= 10.2 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.30 – 2.10 (m, 2H), 2.05 – 1.84 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 635 [M+H] +.
I-79
Figure 02_image532
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.20 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.46 – 4.22 (m, 4H), 3.53 – 3.47 (m, 2H), 3.26 – 3.14 (m, 2H), 3.09 – 3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.97 – 2.92 (m, 5H), 2.88 (s, 3H), 2.47 – 2.37 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 580 [M+H] +.
I-80
Figure 02_image534
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 – 7.20 (m, 1H), 7.09 – 7.06 (m, 1H), 7.03 – 7.00 (m, 1H), 6.98 – 6.95 (m, 2H), 6.79 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.43 – 4.24 (m, 4H), 3.77 – 3.69 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.77 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 2.63 – 2.53 (m, 1H), 2.48 – 2.37 (m, 1H), 1.07 – 0.99 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 567 [M+H] +.
I-81
Figure 02_image536
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.75 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.49 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.36 – 7.28 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 17.3, 11.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.42 – 4.26 (m, 4H), 3.47 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.99 (d, J= 2.6 Hz, 6H), 2.73 – 2.59 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 555 [M+H] +.
I-82
Figure 02_image538
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.16 – 8.03 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.04 – 7.02 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.46 – 4.24 (m, 4H), 3.65 – 3.55 (m, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.47 – 2.33 (m, 2H), 1.13 – 0.98 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 541 [M+H] +.
I-83
Figure 02_image540
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.88 – 7.65 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 – 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.71 – 6.62 (m, 2H), 5.79 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.25 (m, 4H), 3.60 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.18 – 3.11 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 2.57 – 2.42 (m, 2H), 1.21 – 1.11 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 568 [M+H] +.
I-84
Figure 02_image542
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.78 (s, 1H), 7.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 – 7.04 (m, 3H), 6.81 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.32 – 4.20 (m, 4H), 3.23 – 3.19 (m, 7H), 3.04 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.57 – 2.54 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 582 [M+H] +.
I-85
Figure 02_image544
 MS (ESI) m/z: 579 [M+H] +.
I-86
Figure 02_image546
 MS (ESI) m/z: 592 [M+H] +.
I-87
Figure 02_image548
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.14 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.15 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 17.2, 11.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.46 – 4.20 (m, 4H), 3.58 – 3.49 (m, 3H), 3.38 – 3.20 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.91 – 2.86 (m, 3H), 1.04 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 0.94 – 0.88 (m, 2H), 0.45 (d, J= 25.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 592 [M+H] +.
I-88
Figure 02_image550
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.41 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.09 – 7.06 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.89 – 6.85 (m, 1H), 6.77 (dd, J= 17.3, 11.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.48 – 4.19 (m, 4H), 3.81 – 3.70 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.98 – 2.93 (m, 3H), 2.93 – 2.86 (m, 4H), 1.06 – 1.02 (m, 1H), 0.93 – 0.85 (m, 2H), 0.55 – 0.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 579 [M+H] +.
I-89
Figure 02_image552
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.34 – 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.16 – 7.09 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.25 (m, 4H), 3.60 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.34 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.25 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 – 3.02 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 566 [M+H] +.
I-90
Figure 02_image554
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.54 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.24 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.42 – 4.23 (m, 4H), 3.78 – 3.64 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.83 – 2.73 (m, 4H), 2.10 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 553 [M+H] +.
I-91
Figure 02_image556
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.69 – 6.62 (m, 1H), 5.80 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.43 – 4.28 (m, 4H), 4.03 – 3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 – 3.44 (m, 1H), 3.44 – 3.36 (m, 2H), 3.22 – 3.04 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 2.55 – 2.40 (m, 1H), 2.27 – 2.19 (m, 1H), 2.12 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 610 [M+H] +.
I-92
Figure 02_image558
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.45 – 7.25 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.48 – 4.23 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.37 – 3.32 (m, 1H), 3.28 – 3.22 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.84 – 2.73 (m, 2H), 2.26 – 2.15 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 – 1.87 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 624 [M+H] +.
I-93
Figure 02_image560
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.90 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 – 7.08 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.63 – 3.56 (m, 2H), 3.36 – 3.31 (m, 2H), 3.28 – 3.22 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.12 – 3.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 596 [M+H] +.
I-94
Figure 02_image562
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.51 – 7.30 (m, 1H), 7.17 (d, J= 19.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 17.2, 10.9 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.43 – 4.28 (m, 4H), 4.04 – 3.96 (m, 1H), 3.86 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 3.47 – 3.37 (m, 2H), 3.36 – 3.30 (m, 2H), 3.20 – 3.11 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 2.60 – 2.39 (m, 3H), 2.28 – 2.17 (m, 1H), 1.04 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 624 [M+H] +.
I-95
Figure 02_image564
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.56 – 7.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.43 – 4.27 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.37 – 3.32 (m, 1H), 3.22 – 3.16 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.84 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.63 – 2.36 (m, 2H), 2.22 – 2.13 (m, 2H), 2.01 – 1.86 (m, 2H), 1.04 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 638 [M+H] +.
I-96
Figure 02_image566
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.91 (s, 1H), 7.55 – 7.39 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (dd, J= 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.65 – 3.55 (m, 2H), 3.35 – 3.33 (m, 2H), 3.20 – 3.08 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.64 – 2.37 (m, 2H), 1.04 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 610 [M+H] +.
I-97
Figure 02_image568
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.18 (s, 4H), 7.39 – 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.83 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.42 – 4.22 (m, 4H), 4.23 – 4.16 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.30 – 3.20 (m, 2H), 3.03 – 2.91 (m, 6H), 2.40 – 2.05 (m, 2H), 0.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 571 [M+H] +.
I-98
Figure 02_image570
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.01 (s, 2H), 9.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.75 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.80 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.42 – 4.22 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.32 – 3.25 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (s, 9H), 2.34 (s, 2H), 1.25 – 0.69 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 598 [M+H] +.
I-99
Figure 02_image572
 1H NMR (600 MHz, Chloroform- d) δ 9.72 – 9.57 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.28 – 8.15 (m, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.42 – 4.19 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.25 – 3.18 (m, 4H), 2.98 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 2.80 (s, 9H), 2.61 – 2.56 (m, 2H), 0.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 612 [M+H] +.
I-100
Figure 02_image574
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.96 – 7.85 (m, 2H), 7.70 – 7.51 (m, 2H), 7.16 – 7.04 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 6.60 – 6.37 (m, 1H), 5.81 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.39 – 4.18 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90 – 3.78 (m, 1H), 3.60 – 3.50 (m, 2H), 3.28 – 3.21 (m, 2H), 3.17 – 3.03 (m, 4H), 3.03 – 2.89 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 662 [M+H] +.
I-101
Figure 02_image576
 MS (ESI) m/z: 648 [M+H] +.
I-102
Figure 02_image578
 MS (ESI) m/z: 648 [M+H] +.
I-103
Figure 02_image580
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.85 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.62 (m, 2H), 5.81 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.41 – 4.30 (m, 4H), 3.92 – 3.83 (m, 5H), 3.63 – 3.33 (m, 8H), 3.26 – 3.20 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.12 – 3.05 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.29 – 2.17 (m, 2H), 2.01 – 1.88 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 665 [M+H] +.
I-104
Figure 02_image582
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.65 – 3.46 (m, 8H), 3.29 – 3.21 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.89 – 2.79 (m, 2H), 2.26 – 2.17 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99 – 1.90 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 679 [M+H] +.
I-105
Figure 02_image584
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.55 – 7.33 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.68 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.44 – 4.28 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.73 – 3.50 (m, 8H), 3.42 – 3.33 (m, 1H), 3.25 – 3.18 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 2.92 – 2.82 (m, 2H), 2.61 – 2.40 (m, 2H), 2.29 – 2.16 (m, 2H), 2.04 – 1.90 (m, 2H), 1.04 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 693 [M+H] +.
I-106
Figure 02_image586
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.87 – 9.56 (m, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.27 – 7.97 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80 – 6.70 (m, 2H), 5.82 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.43 – 4.08 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.66 – 3.13 (m, 10H), 3.12 – 3.00 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.77 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 – 2.05 (m, 2H), 1.87 – 1.69 (m, 2H), 0.96 (d, J= 25.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 707 [M+H] +.
I-107
Figure 02_image588
 MS (ESI) m/z: 705 [M+H] +.
I-108
Figure 02_image590
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.51 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 – 7.44 (m, 1H), 7.34 – 7.26 (m, 1H), 7.13 – 7.01 (m, 2H), 7.00 – 6.92 (m, 1H), 6.78 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.43 – 4.23 (m, 4H), 3.57 – 3.09 (m, 9H), 3.08 – 3.01 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.72 – 2.59 (m, 2H), 2.45 – 2.35 (m, 1H), 2.16 – 2.06 (m, 2H), 1.83 – 1.68 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 663 [M+H] +.
I-109
Figure 02_image592
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.53 (s, 1H), 9.39 – 9.28 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.82 – 6.72 (m, 2H), 5.82 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.47 – 4.22 (m, 4H), 3.98 – 3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 – 3.27 (m, 9H), 3.14 – 2.89 (m, 6H), 2.79 – 2.67 (m, 2H), 2.33 – 2.22 (m, 1H), 2.17 – 2.06 (m, 3H), 1.79 (dd, J= 11.7, 3.9 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.01 – 0.90 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 679 [M+H] +.
I-110
Figure 02_image594
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 – 8.98 (m, 1H), 8.96 – 8.93 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.66 – 6.61 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.25 – 3.21 (m, 3H), 3.16 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.66 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 693 [M+H] +.
I-111
Figure 02_image596
 MS (ESI) m/z: 665 [M+H] +.
I-112
Figure 02_image598
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.51 (s, 1H), 9.07 – 8.86 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 – 6.74 (m, 2H), 5.82 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.51 – 4.20 (m, 4H), 4.12 – 4.03 (m, 7H), 3.81 – 3.77 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.96 – 2.91 (m, 4H), 2.85 (s, 5H), 2.37 – 2.17 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 651 [M+H] +.
I-113
Figure 02_image600
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.04 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41 – 7.26 (m, 1H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 – 6.72 (m, 2H), 5.81 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.44 – 4.21 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.73 – 3.64 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.73 – 2.66 (m, 9H), 2.22 (t, J= 10.1 Hz, 2H), 1.97 (dd, J= 12.2, 8.5 Hz, 3H), 1.68 (dt, J= 15.8, 5.1 Hz, 5H), 0.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 678 [M+H] +.
I-114
Figure 02_image602
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.16 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.44 – 8.00 (m, 1H), 7.42 – 7.28 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.81 – 6.73 (m, 2H), 5.81 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.45 – 4.21 (m, 4H), 4.02 (dd, J= 10.4, 6.5 Hz, 3H), 3.84 – 3.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90 – 2.84 (m, 6H), 2.77 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.03 – 1.80 (m, 5H), 0.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 650 [M+H] +.
I-115
Figure 02_image604
 MS (ESI) m/z: 622 [M+H] +.
I-116
Figure 02_image606
 MS (ESI) m/z: 609 [M+H] +.
I-117
Figure 02_image608
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.77 – 6.69 (m, 2H), 6.66 (dd, J= 17.6, 11.4 Hz, 1H), 5.66 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.44 – 4.20 (m, 4H), 3.38 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.68 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.39 – 2.26 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.86 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.63 – 1.52 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 671 [M+H] +.
I-118
Figure 02_image610
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.35 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.17 – 7.11 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 17.3, 11.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 4.43 – 4.22 (m, 4H), 3.84 – 3.22 (m, 9H), 3.21 – 3.13 (m, 2H), 3.03 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.13 – 2.00 (m, 2H), 1.75 – 1.64 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 671 [M+H] +.
I-119
Figure 02_image612
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.73 – 9.52 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.90 – 6.84 (m, 1H), 6.80 (dd, J= 17.2, 11.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.74 – 4.60 (m, 1H), 4.30 – 4.25 (m, 4H), 3.88 – 3.75 (m, 3H), 3.62 – 3.23 (m, 9H), 3.03 (s, 1H), 3.01 – 2.94 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.46 – 1.84 (m, 4H), 1.75 – 1.20 (m, 2H), 0.94 – 0.83 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 721 [M+H] +.
I-120
Figure 02_image614
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.94 – 7.91 (m, 1H), 7.22 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 7.14 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 3H), 6.90 – 6.85 (m, 1H), 6.70 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.32 – 4.14 (m, 4H), 4.12 – 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.53 – 3.36 (m, 7H), 3.16 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 2.79 – 2.72 (m, 2H), 2.02 (d, J= 11.8 Hz, 3H), 1.78 – 1.71 (m, 3H), 1.31 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 755 [M+H] +.
I-121
Figure 02_image616
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.60 (s, 0H), 9.48 (s, 1H), 8.16 – 8.13 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.46 – 4.21 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (d, J= 14.4 Hz, 13H), 3.09 – 3.02 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.79 – 2.68 (m, 2H), 2.45 – 2.38 (m, 1H), 2.14 – 2.09 (m, 3H), 1.77 – 1.71 (m, 1H), 0.74 (s, 1H), 0.37 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 0.05 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 719 [M+H] +.
I-122
Figure 02_image618
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.12 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 – 6.89 (m, 1H), 6.75 (dd, J= 17.3, 11.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.45 – 4.20 (m, 4H), 3.92 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 3.77 – 3.21 (m, 9H), 2.99 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.15 – 2.10 (m, 3H), 1.69 – 1.60 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 719 [M+H] +.
I-123
Figure 02_image620
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.10 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.40 – 4.19 (m, 4H), 4.09 – 3.39 (m, 8H), 3.34 (s, 1H), 3.12 – 3.05 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.76 – 2.64 (m, 2H), 2.60 – 2.53 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.14 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.86 – 1.73 (m, 2H), 1.00 (d, J= 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 747 [M+H] +.
I-124
Figure 02_image622
 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 9.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 – 6.68 (m, 3H), 5.83 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.56 – 5.48 (m, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.44 – 4.13 (m, 4H), 3.86 – 3.34 (m, 9H), 3.22 – 3.17 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.95 – 2.89 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.69 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 2.14 – 2.04 (m, 2H), 1.85 – 1.73 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 745 [M+H] +.
I-125
Figure 02_image624
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.95 – 9.60 (m, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.42 – 8.06 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.04 – 6.94 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.44 – 4.18 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 9H), 3.33 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.92 – 2.77 (m, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.01 – 1.96 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.66 – 1.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 680 [M+H] +.
I-126
Figure 02_image626
 1H NMR (600 MHz, Chloroform- d) δ 9.70 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.36 – 8.11 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.01 – 6.92 (m, 1H), 6.92 – 6.85 (m, 1H), 6.77 (dd, J= 17.3, 11.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.50 – 4.16 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.74 – 3.07 (m, 11H), 3.02 – 2.91 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (q, J= 12.8 Hz, 2H), 2.44 – 2.19 (m, 2H), 2.11 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.83 – 1.71 (m, 2H), 0.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 694 [M+H] +.
I-127
Figure 02_image628
 1H NMR (600 MHz, Chloroform- d) δ 9.75 – 9.63 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.32 – 8.04 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.73 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 6.57 – 6.09 (m, 1H), 5.81 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.46 – 4.24 (m, 8H), 3.80 (s, 3H), 3.65 – 3.16 (m, 9H), 2.99 (s, 3H), 2.87 – 2.79 (m, 6H), 2.11 – 2.03 (m, 2H), 1.58 – 1.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 666 [M+H] +.
I-128
Figure 02_image630
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.80 – 10.38 (m, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 – 7.57 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 17.3, 11.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.44 – 4.22 (m, 6H), 3.44 (td, J= 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.04 – 2.95 (m, 6H), 2.89 (t, J= 12.9 Hz, 2H), 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 6H), 2.09 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 1.58 (td, J= 12.5, 8.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 581 [M+H] +.
I-129
Figure 02_image632
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.05 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.39 – 4.20 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 3.10 – 2.97 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.94 – 2.88 (m, 3H), 2.88 – 2.85 (m, 1H), 2.83 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 1.87 – 1.65 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 581 [M+H] +.
I-130
Figure 02_image634
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.84 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.33 – 7.27 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.41 – 4.24 (m, 4H), 3.55 – 3.49 (m, 2H), 3.09 – 3.00 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.63 (tt, J= 12.3, 3.8 Hz, 1H), 1.94 – 1.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 551 [M+H] +.
I-131
Figure 02_image636
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.83 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.07 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.95 – 6.85 (m, 2H), 6.75 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.41 – 4.23 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (d, J= 13.2 Hz, 4H), 3.14 – 3.01 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 582 [M+H] +.
I-132
Figure 02_image638
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.72 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.09 – 7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 – 6.88 (m, 2H), 6.82 – 6.76 (m, 2H), 5.86 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.41 – 4.24 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.16 – 3.06 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.92 – 2.88 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 552 [M+H] +.
I-133
Figure 02_image640
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.44 – 4.27 (m, 4H), 3.99 – 3.95 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.54 – 3.46 (m, 2H), 3.29 – 3.24 (m, 1H), 3.20 – 3.16 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.20 – 2.10 (m, 2H), 2.02 – 1.86 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 583 [M+H] +.
I-134
Figure 02_image642
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.64 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.41 – 4.24 (m, 5H), 3.74 – 3.67 (m, 1H), 3.46 – 3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.97 – 2.86 (m, 5H), 1.91 – 1.84 (m, 2H), 1.61 – 1.51 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 553 [M+H] +.
I-135
Figure 02_image644
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.33 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 17.3, 11.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.39 – 4.27 (m, 4H), 3.54 – 3.47 (m, 2H), 3.22 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 3.08 – 3.03 (m, 2H), 3.02 – 2.92 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.57 – 2.51 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 566 [M+H] +.
I-136
Figure 02_image646
 MS (ESI) m/z: 594 [M+H] +.
I-137
Figure 02_image648
 MS (ESI) m/z: 606 [M+H] +.
I-138
Figure 02_image650
 MS (ESI) m/z: 594 [M+H] +.
I-139
Figure 02_image652
 MS (ESI) m/z: 606 [M+H] +.
I-140
Figure 02_image654
 MS (ESI) m/z: 608 [M+H] +.
I-141
Figure 02_image656
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.56 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.11 – 9.05 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 – 6.76 (m, 2H), 6.71 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.40 – 4.24 (m, 4H), 3.83 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 3.58 – 3.47 (m, 2H), 3.23 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.14 – 3.02 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 2.44 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.03 – 0.87 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 596 [M+H] +.
I-142
Figure 02_image658
 MS (ESI) m/z: 624 [M+H] +.
I-143
Figure 02_image660
 MS (ESI) m/z: 636 [M+H] +.
I-144
Figure 02_image662
 MS (ESI) m/z: 624 [M+H] +.
I-145
Figure 02_image664
 MS (ESI) m/z: 636 [M+H] +.
I-146
Figure 02_image666
 MS (ESI) m/z: 638 [M+H] +.
I-147
Figure 02_image668
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.60 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85 – 6.74 (m, 2H), 6.71 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.37 – 4.25 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.72 – 3.20 (m, 9H), 3.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.46 – 2.36 (m, 2H), 2.12 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 1.78 (dq, J= 16.7, 5.9, 3.5 Hz, 2H), 1.01 – 0.89 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 679 [M+H] +.
I-148
Figure 02_image670
 MS (ESI) m/z: 707 [M+H] +.
I-149
Figure 02_image672
 MS (ESI) m/z: 719 [M+H] +.
I-150
Figure 02_image674
 MS (ESI) m/z: 707 [M+H] +.
I-151
Figure 02_image676
 MS (ESI) m/z: 719 [M+H] +.
I-152
Figure 02_image678
 MS (ESI) m/z: 721 [M+H] +.
I-153
Figure 02_image680
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.84 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.03 – 6.95 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.44 – 4.26 (m, 4H), 3.91 – 3.76 (m, 2H), 3.71 – 3.57 (m, 2H), 3.30 – 3.25 (m, 2H), 3.15 – 3.03 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 552 [M+H] +.
I-154
Figure 02_image682
 MS (ESI) m/z: 583 [M+H] +.
I-155
Figure 02_image684
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.79 (s, 1H), 7.38 – 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.79 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.42 – 4.28 (m, 4H), 3.88 – 3.82 (m, 7H), 3.24 – 3.19 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 569 [M+H] +.
I-156
Figure 02_image686
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.81 (s, 1H), 7.37 – 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.76 – 6.70 (m, 1H), 6.67 (dd, J= 17.3, 11.1 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.80 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.41 – 4.28 (m, 4H), 3.95 – 3.85 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 – 3.60 (m, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 2H), 3.20 – 3.06 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).MS (ESI) m/z: 582 [M+H] +.
I-157
Figure 02_image688
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 1H), 7.07 – 7.01 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.48 – 4.20 (m, 4H), 3.52 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.24 (q, J= 11.8, 9.0 Hz, 2H), 3.12 – 3.06 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.03 – 2.95 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.63 – 2.51 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.06 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 594 [M+H] +.
I-158
Figure 02_image690
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.20 (s, 1H), 9.83 – 9.66 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.08 – 7.84 (m, 1H), 7.46 – 7.32 (m, 1H), 7.30 – 7.15 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.43 – 4.22 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 3.14 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.02 – 2.97 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 624 [M+H] +.
I-159
Figure 02_image692
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.92 – 9.66 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.09 – 7.79 (m, 1H), 7.31 (d, J= 25.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.44 – 4.20 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (s, 9H), 3.12 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.09 – 3.03 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.77 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.47 – 2.35 (m, 2H), 2.22 – 2.12 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.81 (dt, J= 12.3, 6.2 Hz, 2H), 1.01 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 707 [M+H] +.
I-160
Figure 02_image694
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.12 (s, 1H), 9.92 – 9.78 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.96 – 6.91 (m, 1H), 4.44 – 4.24 (m, 4H), 3.50 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.25 – 3.16 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.98 (qd, J= 11.8, 9.8, 5.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.59 – 2.53 (m, 2H), 1.07 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 588 [M+H] +.
I-161
Figure 02_image696
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.01 – 9.89 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.96 – 6.90 (m, 1H), 4.43 – 4.23 (m, 4H), 3.74 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.80 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.63 – 2.52 (m, 2H), 1.07 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 575 [M+H] +.
I-162
Figure 02_image698
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 – 7.64 (m, 1H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.45 – 4.24 (m, 4H), 3.61 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.73 – 2.64 (m, 2H), 1.10 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 563 [M+H] +.
I-163
Figure 02_image700
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.45 – 4.25 (m, 4H), 3.65 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.58 – 2.51 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 549 [M+H] +.
I-164
Figure 02_image702
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.17 – 9.87 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.25 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 – 7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.45 – 4.23 (m, 4H), 3.45 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.86 (s, 6H), 2.47 – 2.34 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 576 [M+H] +.
I-165
Figure 02_image704
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.95 – 9.79 (m, 1H), 9.73 – 9.60 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.48 – 7.37 (m, 1H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.46 – 4.22 (m, 4H), 3.23 – 3.19 (m, 2H), 3.19 – 3.15 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.61 – 2.55 (m, 5H), 1.05 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 590 [M+H] +.
I-166
Figure 02_image706
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.11 – 8.07 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 1H), 7.29 – 7.21 (m, 1H), 6.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.43 – 4.21 (m, 4H), 3.92 (s, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.44 – 2.35 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 587 [M+H] +.
I-167
Figure 02_image708
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.94 (s, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 1H), 7.20 – 7.13 (m, 2H), 6.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.46 – 4.20 (m, 4H), 3.88 (s, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.48 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.12 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 600 [M+H] +.
I-168
Figure 02_image710
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.94 (s, 1H), 8.41 – 8.34 (m, 1H), 8.23 – 8.17 (m, 1H), 7.59 – 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 – 6.90 (m, 2H), 4.45 – 4.20 (m, 4H), 3.53 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.32 – 3.12 (m, 4H), 3.10 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (dt, J= 23.4, 12.3 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 1.87 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 0.98 – 0.86 (m, 2H), 0.58 – 0.44 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 600 [M+H] +.
I-169
Figure 02_image712
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 – 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.95 – 6.90 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.43 – 4.23 (m, 4H), 3.80 – 3.72 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.92 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.27 – 2.19 (m, 1H), 0.92 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 0.61 – 0.35 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 587 [M+H] +.
I-170
Figure 02_image714
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50 – 7.36 (m, 2H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.45 – 4.23 (m, 4H), 3.52 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.22 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.17 – 3.10 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (t, J= 13.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 574 [M+H] +.
I-171
Figure 02_image716
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 7.26 – 7.18 (m, 1H), 6.96 (t, J= 9.3 Hz, 2H), 4.44 – 4.24 (m, 4H), 3.75 (t, J= 4.3 Hz, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.87 – 2.79 (m, 4H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 561 [M+H] +.
I-172
Figure 02_image718
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.09 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.43 – 4.21 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 3.19 – 3.09 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 2.96 – 2.82 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 640 [M+H] +.
I-173
Figure 02_image720
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.94 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 – 7.56 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.65 – 6.51 (m, 1H), 4.41 – 4.21 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.75 – 3.69 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.79 – 2.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 627 [M+H] +.
I-174
Figure 02_image722
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.47 – 4.19 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.78 – 3.47 (m, 8H), 3.47 – 3.35 (m, 1H), 3.26 – 3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.63 – 2.40 (m, 2H), 2.35 – 2.17 (m, 2H), 2.07 – 1.86 (m, 2H), 1.05 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 701 [M+H] +.
I-175
Figure 02_image724
 MS (ESI) m/z: 713 [M+H] +.
I-176
Figure 02_image726
 MS (ESI) m/z: 671 [M+H] +.
I-177
Figure 02_image728
 MS (ESI) m/z: 630 [M+H] +.
I-178
Figure 02_image730
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.02 (d, J= 19.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.74 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.42 – 4.19 (m, 4H), 4.00 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.35 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 617 [M+H] +.
I-179
Figure 02_image732
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.46 – 4.23 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 8H), 3.44 – 3.35 (m, 1H), 3.34 – 3.31 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (q, J= 12.0 Hz, 2H), 2.29 – 2.21 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.06 – 1.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 687 [M+H] +.
I-180
Figure 02_image734
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.04 (s, 1H), 7.36 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.42 – 4.28 (m, 4H), 3.88 – 3.76 (m, 2H), 3.67 – 3.56 (m, 2H), 3.29 – 3.21 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.11 – 3.04 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 560 [M+H] +.
I-181
Figure 02_image736
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.01 (s, 1H), 7.35 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.43 – 4.26 (m, 4H), 3.96 – 3.85 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 – 3.55 (m, 2H), 3.30 – 3.23 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.14 – 3.05 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 590 [M+H] +.
I-182
Figure 02_image738
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.24 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.47 – 4.21 (m, 4H), 4.01 – 3.96 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (q, J= 12.1, 10.2 Hz, 2H), 3.40 – 3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.26 – 2.09 (m, 2H), 2.02 – 1.83 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 591 [M+H] +.
I-183
Figure 02_image740
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.42 – 4.28 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.35 – 3.33 (m, 2H), 3.29 – 3.24 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.14 – 3.07 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 604 [M+H] +.
I-184
Figure 02_image742
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.44 – 4.24 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.64 – 3.55 (m, 2H), 3.36 – 3.32 (m, 2H), 3.23 – 3.11 (m, 7H), 3.02 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.62 – 2.44 (m, 2H), 1.05 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 618 [M+H] +.
I-185
Figure 02_image744
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.41 – 7.18 (m, 2H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.42 – 4.26 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.41 – 3.32 (m, 1H), 3.30 – 3.24 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.86 – 2.78 (m, 2H), 2.24 – 2.17 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.01 – 1.87 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 632 [M+H] +.
I-186
Figure 02_image746
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.45 – 4.24 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.35 – 3.33 (m, 1H), 3.25 – 3.14 (m, 5H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.89 – 2.79 (m, 2H), 2.61 – 2.45 (m, 2H), 2.19 (q, J= 12.7, 3.1 Hz, 2H), 2.00 – 1.84 (m, 2H), 1.06 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 646 [M+H] +.
I-187
Figure 02_image748
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.06 (s, 1H), 7.37 – 7.18 (m, 2H), 6.92 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.43 – 4.26 (m, 4H), 4.05 – 3.98 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.53 – 3.46 (m, 1H), 3.45 – 3.36 (m, 2H), 3.21 – 3.12 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 2.53 – 2.43 (m, 1H), 2.26 – 2.19 (m, 1H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 618 [M+H] +.
I-188
Figure 02_image750
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.44 – 7.15 (m, 2H), 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.44 – 4.26 (m, 4H), 4.07 – 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 – 3.40 (m, 2H), 3.35 – 3.32 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17 – 3.12 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 2.61 – 2.43 (m, 3H), 2.30 – 2.07 (m, 1H), 1.06 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 632 [M+H] +.
I-189
Figure 02_image752
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.01 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.43 – 4.28 (m, 4H), 3.87 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 577 [M+H] +.
I-190
Figure 02_image754
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.62 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.97 – 7.89 (m, 1H), 7.37 – 7.33 (m, 1H), 7.06 – 7.01 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.71 – 6.27 (m, 1H), 4.42 – 4.23 (m, 4H), 3.50 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.06 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.04 – 2.99 (m, 6H), 2.96 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.58 – 2.54 (m, 2H), 1.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 554 [M+H] +.
I-191
Figure 02_image756
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.28 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.28 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.26 – 7.18 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.43 – 4.26 (m, 4H), 3.51 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.22 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.04 – 3.03 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.01 – 2.94 (m, 2H), 2.60 – 2.42 (m, 2H), 1.04 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 572 [M+H] +.
I-192
Figure 02_image758
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.37 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.13 – 7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.44 – 4.21 (m, 4H), 3.50 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.15 – 3.09 (m, 2H), 3.09 – 3.03 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.97 – 2.91 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.61 – 2.52 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.03 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 568 [M+H] +.
I-193
Figure 02_image760
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 7.37 – 7.33 (m, 1H), 7.24 – 7.13 (m, 2H), 7.09 – 7.03 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.44 – 4.25 (m, 4H), 3.59 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.36 – 3.32 (m, 2H), 3.17 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 1.12 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 622 [M+H] +.
I-194
Figure 02_image762
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.35 (s, 1H), 9.92 – 9.77 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.30 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.12 – 7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.99 – 6.95 (m, 2H), 4.45 – 4.22 (m, 4H), 3.54 – 3.46 (m, 2H), 3.26 – 3.17 (m, 2H), 3.08 – 3.02 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.97 – 2.90 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.59 – 2.52 (m, 2H), 2.44 (h, J= 7.8 Hz, 2H), 1.21 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.03 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 582 [M+H] +.
I-195
Figure 02_image764
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.62 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.43 – 4.23 (m, 4H), 3.50 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.26 – 3.18 (m, 2H), 3.09 – 3.02 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.99 – 2.91 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 1.26 (dd, J= 6.8, 3.1 Hz, 6H), 1.02 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 596 [M+H] +.
I-196
Figure 02_image766
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.54 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 – 7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 1H), 7.08 – 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.43 – 4.21 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.51 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.26 – 3.16 (m, 2H), 3.09 – 3.05 (m, 5H), 3.03 (s, 3H), 3.01 – 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.62 – 2.51 (m, 2H), 1.04 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 584 [M+H] +.
I-197
Figure 02_image768
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.37 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.44 – 4.23 (m, 4H), 4.13 (qd, J= 7.0, 3.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.21 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.10 – 3.04 (m, 5H), 3.02 – 2.93 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.65 – 2.53 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 598 [M+H] +.
I-198
Figure 02_image770
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 7.43 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.16 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.46 – 4.24 (m, 4H), 3.58 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.31 (dd, J= 23.9, 3.2 Hz, 2H), 3.18 – 3.12 (m, 5H), 3.11 – 3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 579 [M+H] +.
I-199
Figure 02_image772
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 9.04 (s, 1H), 7.47 – 7.45 (m, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 1H), 7.36 – 7.28 (m, 1H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 6.91 – 6.80 (m, 1H), 4.46 – 4.26 (m, 4H), 3.58 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.35 – 3.32 (m, 2H), 3.20 – 3.14 (m, 5H), 3.12 – 3.06 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.10 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 599 [M+H] +.
I-200
Figure 02_image774
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.26 – 10.14 (m, 1H), 9.76 – 9.48 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.42 – 4.21 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.27 – 3.18 (m, 2H), 3.15 – 3.07 (m, 2H), 3.07 – 3.01 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.40 – 2.26 (m, 2H), 0.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 584 [M+H] +.
I-201
Figure 02_image776
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.78 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.27 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.43 – 4.21 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 3.19 – 3.16 (m, 2H), 3.13 – 3.04 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.44 – 2.32 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 602 [M+H] +.
I-202
Figure 02_image778
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.89 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 1H), 7.03 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.45 – 4.21 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.67 – 3.39 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.15 – 3.06 (m, 2H), 3.00 (q, J= 11.4, 8.8 Hz, 8H), 2.89 (s, 3H), 2.41 – 2.25 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 0.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 598 [M+H] +.
I-203
Figure 02_image780
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.01 (s, 1H), 8.77 – 8.66 (m, 1H), 8.43 – 8.31 (m, 1H), 8.20 – 8.09 (m, 1H), 7.53 – 7.40 (m, 1H), 7.41 – 7.23 (m, 1H), 6.87 – 6.60 (m, 1H), 4.44 – 4.20 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.30 – 3.19 (m, 2H), 3.16 – 3.10 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.03 – 2.98 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.50 – 2.37 (m, 2H), 1.01 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 652 [M+H] +.
I-204
Figure 02_image782
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.99 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.43 – 4.21 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.12 – 3.06 (m, 2H), 3.05 – 2.94 (m, 8H), 2.89 (s, 3H), 2.59 – 2.52 (m, 2H), 2.41 – 2.22 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.01 – 0.90 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 612 [M+H] +.
I-205
Figure 02_image784
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.13 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.89 – 7.72 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.41 – 4.23 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.12 – 2.93 (m, 11H), 2.89 (s, 3H), 2.33 – 2.20 (m, 2H), 1.25 (dd, J= 6.8, 1.8 Hz, 6H), 0.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 626 [M+H] +.
I-206
Figure 02_image786
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.07 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.43 – 4.20 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.21 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.15 – 3.09 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.02 (s, 5H), 2.89 (s, 3H), 2.41 (dd, J= 14.4, 7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 614 [M+H] +.
I-207
Figure 02_image788
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.66 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 – 7.36 (m, 2H), 6.86 – 6.82 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.46 – 4.23 (m, 4H), 4.13 (qt, J= 6.7, 3.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 3.17 – 3.12 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.06 – 3.01 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.57 – 2.52 (m, 2H), 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 628 [M+H] +.
I-208
Figure 02_image790
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.09 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.43 – 4.21 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 3.19 – 3.09 (m, 5H), 3.07 (s, 3H), 2.96 – 2.82 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 609 [M+H] +.
I-209
Figure 02_image792
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 9.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 – 7.28 (m, 1H), 6.88 – 6.80 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.46 – 4.25 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.36 – 3.31 (m, 2H), 3.22 – 3.07 (m, 7H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 0.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 629 [M+H] +.
I-210
Figure 02_image794
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.41 – 4.23 (m, 4H), 3.79 (d, J= 3.1 Hz, 3H), 3.69 – 3.20 (m, 9H), 3.18 – 2.90 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.47 – 2.22 (m, 2H), 2.11 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.77 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 0.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 667 [M+H] +.
I-211
Figure 02_image796
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.90 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.30 – 8.24 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.42 – 4.21 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.73 – 3.22 (m, 9H), 3.08 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.35 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.16 – 2.09 (m, 2H), 1.85 – 1.72 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 685 [M+H] +.
I-212
Figure 02_image798
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.55 – 9.41 (m, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 – 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.42 – 4.21 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.72 – 3.14 (m, 9H), 3.07 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.04 – 2.95 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.72 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 2.36 (d, J= 30.0 Hz, 2H), 2.15 – 2.02 (m, 5H), 1.82 – 1.70 (m, 2H), 0.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 681 [M+H] +.
I-213
Figure 02_image800
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.55 – 9.34 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.84 – 7.72 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.43 – 4.21 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.68 – 3.11 (m, 9H), 3.10 – 3.02 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.76 – 2.68 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.41 – 2.23 (m, 2H), 2.07 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 2H), 0.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 735 [M+H] +.
I-214
Figure 02_image802
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.42 – 4.21 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.67 – 3.18 (m, 9H), 3.13 – 3.08 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.77 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 2.48 – 2.42 (m, 4H), 2.17 – 2.09 (m, 2H), 1.79 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.07 – 0.94 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 695 [M+H] +.
I-215
Figure 02_image804
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.49 – 9.35 (m, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.88 – 7.64 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.42 – 4.21 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.72 – 3.12 (m, 9H), 3.05 (dt, J= 12.2, 6.3 Hz, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.76 – 2.66 (m, 2H), 2.39 – 2.17 (m, 2H), 2.07 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.73 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.24 (dd, J= 6.7, 2.5 Hz, 6H), 0.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 709 [M+H] +.
I-216
Figure 02_image806
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.51 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.42 – 4.21 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 – 3.17 (m, 9H), 3.10 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.49 – 2.36 (m, 2H), 2.19 – 2.09 (m, 2H), 1.80 (dt, J= 13.0, 6.5 Hz, 2H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 697 [M+H] +.
I-217
Figure 02_image808
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.64 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43 – 7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.86 – 6.80 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.42 – 4.22 (m, 4H), 4.12 (tt, J= 7.0, 3.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (s, 9H), 3.15 – 3.11 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.50 – 2.44 (m, 2H), 2.18 – 2.10 (m, 2H), 1.80 (td, J= 13.3, 9.3 Hz, 2H), 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 711 [M+H] +.
I-218
Figure 02_image810
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 – 7.09 (m, 1H), 6.86 – 6.77 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.44 – 4.18 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.66 – 3.24 (m, 9H), 3.09 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.06 – 2.97 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.49 – 2.32 (m, 2H), 2.15 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 1.80 (dt, J= 12.3, 6.2 Hz, 2H), 0.99 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 692 [M+H] +.
I-219
Figure 02_image812
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 9.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 – 7.24 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.85 – 6.79 (m, 1H), 4.45 – 4.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.76 – 3.41 (m, 9H), 3.30 – 3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.06 – 2.99 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.23 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.01 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 712 [M+H] +.
I-220
Figure 02_image814
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.98 (s, 1H), 7.12 – 6.95 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.50 (d, J= 28.7 Hz, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.64 – 3.54 (m, 2H), 3.35 – 3.31 (m, 2H), 3.27 – 3.22 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.14 – 3.06 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 609 [M+H] +.
I-221
Figure 02_image816
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.20 – 7.69 (m, 1H), 7.18 – 6.94 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.64 – 6.37 (m, 1H), 4.45 – 4.29 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.37 – 3.32 (m, 1H), 3.29 – 3.22 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.84 – 2.76 (m, 2H), 2.25 – 2.12 (m, 5H), 2.00 – 1.86 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 637 [M+H] +.
I-222
Figure 02_image818
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.29 – 7.80 (m, 1H), 7.12 – 6.99 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.67 – 6.35 (m, 1H), 4.46 – 4.32 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.64 – 3.54 (m, 2H), 3.36 – 3.31 (m, 2H), 3.21 – 3.11 (m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.77 – 2.50 (m, 2H), 1.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 623 [M+H] +.
I-223
Figure 02_image820
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.15 – 7.81 (m, 1H), 7.11 – 6.96 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.66 – 6.39 (m, 1H), 4.45 – 4.31 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.39 – 3.32 (m, 1H), 3.24 – 3.12 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.90 – 2.81 (m, 2H), 2.71 – 2.47 (m, 2H), 2.23 – 2.11 (m, 2H), 2.03 – 1.81 (m, 2H), 1.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 651 [M+H] +.
I-224
Figure 02_image822
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.99 (s, 1H), 7.17 – 6.97 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.46 – 4.31 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.58 – 3.40 (m, 8H), 3.39 – 3.33 (m, 2H), 3.24 – 3.19 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 – 2.96 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.29 – 2.14 (m, 5H), 2.04 – 1.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 692 [M+H] +.
I-225
Figure 02_image824
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.04 (br s, 1H), 7.11 – 7.05 (m, 1H), 7.05 – 6.98 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.65 – 6.38 (m, 1H), 4.43 – 4.33 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.61 – 3.38 (m, 8H), 3.29 – 3.23 (m, 2H), 3.22 – 3.19 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.99 – 2.94 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.77 – 2.49 (m, 2H), 2.25 – 2.11 (m, 2H), 2.03 – 1.88 (m, 2H), 1.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 706 [M+H] +.
I-226
Figure 02_image826
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.39 – 8.08 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.14 – 6.97 (m, 2H), 6.98 – 6.86 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.62 – 6.33 (m, 1H), 4.46 – 4.23 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.60 – 3.49 (m, 2H), 3.30 – 3.23 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.08 – 2.99 (m, 5H), 2.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 675 [M+H] +.
I-227
Figure 02_image828
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.92 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14 – 7.01 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 4H), 4.19 – 4.03 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 – 3.69 (m, 2H), 3.62 – 3.48 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.36 – 2.18 (m, 2H), 2.11 – 1.97 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 596 [M+H] +.
I-228
Figure 02_image830
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 8.06 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.43 – 4.26 (m, 4H), 3.91 – 3.82 (m, 5H), 3.66 – 3.38 (m, 8H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.33 – 2.19 (m, 2H), 1.97 (qd, J= 12.3, 4.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 673 [M+H] +.
I-229
Figure 02_image832
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.92 (s, 1H), 9.75 – 9.60 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 – 7.59 (m, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 4.44 – 4.20 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 3.14 – 3.10 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 2.92 – 2.81 (m, 5H). MS (ESI) m/z: 684 [M+H] +.
I-230
Figure 02_image834
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 – 7.57 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 – 7.24 (m, 1H), 7.08 – 6.97 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.42 – 4.22 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.80 – 2.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z: 671 [M+H] +.
I-231
Figure 02_image836
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.71 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.14 – 7.09 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.43 – 4.10 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.12 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.93 – 2.78 (m, 8H). MS (ESI) m/z: 632 [M+H] +.
I-232
Figure 02_image838
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.56 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.18 – 8.15 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 7.12 – 7.08 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 17.3, 11.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.85 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.41 – 4.14 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.76 – 3.71 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.76 (t, J= 4.5 Hz, 4H). MS (ESI) m/z: 619 [M+H] +.
I-233
Figure 02_image840
 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.16 – 7.12 (m, 2H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.69 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.42 – 4.28 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (t, J= 4.9 Hz, 4H), 3.13 (dd, J= 10.1, 4.9 Hz, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.61 – 2.38 (m, 2H), 1.06 – 1.02 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 596 [M+H] +.
I-234
Figure 02_image842
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.98 – 8.89 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.40 – 7.31 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.98 – 6.92 (m, 2H), 6.78 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.52 – 4.19 (m, 4H), 3.29 – 3.19 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.96 – 2.91 (m, 4H), 2.47 – 2.38 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 566 [M+H] +.
I-235
Figure 02_image844
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04 (s, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.43 – 4.24 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.32 – 3.22 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.04 – 2.99 (m, 4H), 2.50 – 2.40 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 604 [M+H] +.
I-236
Figure 02_image846
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.45 – 4.24 (m, 4H), 3.29 – 3.21 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.00 – 2.94 (m, 4H), 2.61 – 2.56 (m, 2H), 1.07 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 574 [M+H] +.
I-237
Figure 02_image848
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.28 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.90 – 6.82 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.44 – 4.24 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.22 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.15 – 3.09 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.07 – 3.01 (m, 5H), 2.52 – 2.40 (m, 2H), 1.01 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 621 [M+H] +.
I-238
Figure 02_image850
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.24 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.19 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 – 6.75 (m, 2H), 5.82 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.42 – 4.20 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.21 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.13 – 3.06 (m, 2H), 3.05 – 3.01 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.42 – 2.23 (m, 2H), 0.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 613 [M+H] +.
I-239
Figure 02_image852
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.43 – 4.22 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.16 – 3.10 (m, 2H), 3.08 – 3.06 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.83 (d, J= 4.3 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.83 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 603 [M+H] +.
I-240
Figure 02_image854
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.11 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46 – 7.39 (m, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.48 – 4.24 (m, 4H), 3.51 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.20 (d, J= 17.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.06 – 3.03 (m, 2H), 2.98 (tt, J= 11.4, 5.1 Hz, 2H), 2.62 – 2.52 (m, 2H), 1.07 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 591 [M+H] +.
I-241
Figure 02_image856
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.31 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.92 (q, J= 9.0 Hz, 2H), 4.43 – 4.21 (m, 4H), 3.46 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.82 (d, J= 4.0 Hz, 6H), 2.75 (s, 3H), 2.58 – 2.44 (m, 2H), 1.04 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 689 [M+H] +.
I-242
Figure 02_image858
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 – 6.77 (m, 2H), 5.83 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.41 – 4.23 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.55 – 3.47 (m, 2H), 3.16 – 3.06 (m, 2H), 3.05 – 2.91 (m, 8H), 2.82 (d, J= 4.2 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.98 – 1.88 (m, 1H), 1.84 (d, J= 13.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 595 [M+H] +.
I-243
Figure 02_image860
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.09 (s, 1H), 9.52 – 9.41 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 – 7.29 (m, 1H), 7.17 – 7.08 (m, 1H), 7.08 – 7.02 (m, 1H), 6.99 – 6.93 (m, 2H), 6.79 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.43 – 4.21 (m, 4H), 3.53 – 3.47 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.08 – 3.01 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.98 – 2.91 (m, 5H), 2.60 – 2.39 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 583 [M+H] +.
I-244
Figure 02_image862
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.86 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 17.2, 11.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.03 – 4.75 (m, 2H), 4.50 – 4.16 (m, 4H), 3.49 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.27 (q, J= 6.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (d, J= 3.7 Hz, 6H), 2.78 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 1.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 681 [M+H] +.
I-245
Figure 02_image864
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.30 – 10.17 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.44 – 4.20 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.92 – 2.76 (m, 4H), 2.70 (d, J= 4.5 Hz, 6H), 2.45 – 2.36 (m, 2H), 2.25 (t, J= 10.1 Hz, 2H), 2.01 (dd, J= 12.1, 8.4 Hz, 2H), 1.81 – 1.68 (m, 4H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 686 [M+H] +.
化合物II-1、II-13的合成：
Figure 02_image866
第一步：由化合物7（250 mg, 1.09 mmol）與2,4-二氯-5-溴嘧啶（274 mg, 1.2 mmol）經合成化合物2相同的方法可得化合物8（334 mg）。
化合物II-1的合成：由化合物8（42 mg，0.1 mmol）與化合物3（22 mg，0.1 mmol）經合成化合物I-1相同的方法而得（43 mg）。
化合物II-13的合成：由化合物II-1（0.05 mmol, 30 mg）與乙烯基硼酸頻哪醇酯（0.1 mmol, 17 µL）經製備化合物I-79同的方法而得（12.8 mg）。
下表列出具體化合物及結構鑒定資料：
序號 結構 核磁共振氫譜和（或）質譜數據
II-1
Figure 02_image868
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.81 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.48 – 4.32 (m, 4H), 3.49 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.24 – 3.15 (m, 2H), 3.05 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 603 [M+H] +.
II-2
Figure 02_image870
 MS (ESI) m/z: 617 [M+H] +.
II-3
Figure 02_image872
 MS (ESI) m/z: 631 [M+H] +.
II-4
Figure 02_image874
 MS (ESI) m/z: 629 [M+H] +.
II-5
Figure 02_image876
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.81 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.48 – 4.32 (m, 4H), 3.49 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.24 – 3.15 (m, 2H), 3.05 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 633 [M+H] +.
II-6
Figure 02_image878
 MS (ESI) m/z: 647 [M+H] +.
II-7
Figure 02_image880
 MS (ESI) m/z: 661 [M+H] +.
II-8
Figure 02_image882
 MS (ESI) m/z: 659 [M+H] +.
II-9
Figure 02_image884
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.93 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 – 7.40 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 – 7.04 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.46 – 4.30 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.71 – 3.34 (m, 9H), 3.31 (s, 3H), 3.09 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.76 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.44 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 2.18 – 2.09 (m, 2H), 1.80 (qd, J= 12.2, 3.9 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 716 [M+H] +.
II-10
Figure 02_image886
 MS (ESI) m/z: 730 [M+H] +.
II-11
Figure 02_image888
 MS (ESI) m/z: 744 [M+H] +.
II-12
Figure 02_image890
 MS (ESI) m/z: 742 [M+H] +.
II-13
Figure 02_image892
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.42 (s, 1H), 10.00 – 9.89 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 – 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.49 – 4.34 (m, 4H), 3.50 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.26 – 3.14 (m, 5H), 3.05 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.04 (q, J= 7.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 551 [M+H] +.
II-14
Figure 02_image894
 MS (ESI) m/z: 565 [M+H] +.
II-15
Figure 02_image896
 MS (ESI) m/z: 579 [M+H] +.
II-16
Figure 02_image898
 MS (ESI) m/z: 577 [M+H] +.
II-17
Figure 02_image900
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.30 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.29 – 8.13 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.82 – 6.72 (m, 2H), 5.83 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.48 – 4.32 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.30 – 3.13 (m, 5H), 3.09 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.39 (s, 2H), 0.96 (d, J= 8.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 581 [M+H] +.
II-18
Figure 02_image902
 MS (ESI) m/z: 595 [M+H] +.
II-19
Figure 02_image904
 MS (ESI) m/z: 609 [M+H] +.
II-20
Figure 02_image906
 MS (ESI) m/z: 607 [M+H] +.
II-21
Figure 02_image908
 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 10.07 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.21 (d, J= 32.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 – 6.72 (m, 2H), 5.84 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 4.47 – 4.33 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.71 – 3.27 (m, 9H), 3.18 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 3.07 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.17 – 2.08 (m, 2H), 1.84 – 1.74 (m, 2H), 0.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 664 [M+H] +.
II-22
Figure 02_image910
 MS (ESI) m/z: 678 [M+H] +.
II-23
Figure 02_image912
 MS (ESI) m/z: 692 [M+H] +.
II-24
Figure 02_image914
 MS (ESI) m/z: 690 [M+H] +.
III-1、III-13的合成：
Figure 02_image916
第一步：將化合物9（300 mg, 1.23 mmol）、氟化銫（19 mg, 0.12 mmol）、碳酸銫（802 mg, 2.46 mmol）溶於DMF（3 mL）中，0 ℃下加入2,4-二氯-5-溴嘧啶（308 mg，1.35 mmol），自熱升溫反應5小時，TLC及LCMS檢測反應完畢。加水100 mL，有固體析出，過濾，抽乾，得化合物10（418 mg），直接用於下一步。
化合物III-1的合成：由化合物10（44 mg，0.1 mmol）與化合物3（22 mg，0.1 mmol）經合成化合物I-1相同的方法而得（51 mg）。
化合物III-13的合成：由化合物III-1（0.05 mmol, 31 mg）與乙烯基硼酸頻哪醇酯（0.1 mmol, 17 µL）經製備化合物I-79相同的方法而得（12.8 mg）。
下表列出具體化合物及結構鑒定資料：
序號 結構 核磁共振氫譜和（或）質譜數據
III-1
Figure 02_image918
 MS (ESI) m/z: 618 [M+H] +.
III-2
Figure 02_image920
 MS (ESI) m/z: 632 [M+H] +.
III-3
Figure 02_image922
 MS (ESI) m/z: 646 [M+H] +.
III-4
Figure 02_image924
 MS (ESI) m/z: 644 [M+H] +.
III-5
Figure 02_image926
 MS (ESI) m/z: 648 [M+H] +.
III-6
Figure 02_image928
 MS (ESI) m/z: 662 [M+H] +.
III-7
Figure 02_image930
 MS (ESI) m/z: 676 [M+H] +.
III-8
Figure 02_image932
 MS (ESI) m/z: 674 [M+H] +.
III-9
Figure 02_image934
 MS (ESI) m/z: 731 [M+H] +.
III-10
Figure 02_image936
 MS (ESI) m/z: 745 [M+H] +.
III-11
Figure 02_image938
 MS (ESI) m/z: 759 [M+H] +.
III-12
Figure 02_image940
 MS (ESI) m/z: 757 [M+H] +.
III-13
Figure 02_image942
 MS (ESI) m/z: 566 [M+H] +.
III-14
Figure 02_image944
 MS (ESI) m/z: 580 [M+H] +.
III-15
Figure 02_image946
 MS (ESI) m/z: 594 [M+H] +.
III-16
Figure 02_image948
 MS (ESI) m/z: 592 [M+H] +.
III-17
Figure 02_image950
 MS (ESI) m/z: 596 [M+H] +.
III-18
Figure 02_image952
 MS (ESI) m/z: 610 [M+H] +.
III-19
Figure 02_image954
 MS (ESI) m/z: 624 [M+H] +.
III-20
Figure 02_image956
 MS (ESI) m/z: 622 [M+H] +.
III-21
Figure 02_image958
 MS (ESI) m/z: 679 [M+H] +.
III-22
Figure 02_image960
 MS (ESI) m/z: 693 [M+H] +.
III-23
Figure 02_image962
 MS (ESI) m/z: 707 [M+H] +.
III-24
Figure 02_image964
 MS (ESI) m/z: 705 [M+H] +.
生物活性測試
化合物對激酶穩轉細胞系的生長抑制活性。 化合物對激酶EGFR各種突變體的活性藉由其抑制激酶穩轉的BaF 3細胞系的生長進行評價。具體試驗方法如下：
1）培養基：DMEM (Dulbecco's modified eagle medium) 或RPMI1640 (含10% 胎牛血清，100 μg/mL氨苄青黴素，100 μg/mL鏈黴素)。
2）試劑：MTS反應液 (含2 mg/mL的MTS (3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt); 100 μg/mL的PES (phenazine methosulfate)。
3）化合物測試：將細胞接入96-孔培養板，細胞液體積為90 μL，然後加入各梯度濃度化合物10 μL，最高濃度為10 μM，依次按1/3逐級稀釋，共設置8個濃度點，體系中含0.1% DMSO（二甲基亞碸）。混勻化合物的細胞板置於細胞培養箱中（37 ℃；5% CO 2）培養48 h，再加入20 μL的MTS反應液，混勻後置於細胞培養箱中（37 ℃；5% CO 2）孵育1-4 h；採用酶標儀（VARIOSKAN FLASH, Thermo）測量490 nm波長下的OD值。每組實驗設置兩個平行，以終濃度為0.1% DMSO為陰性對照，以不含細胞及化合物的培養基為空白對照。細胞生長抑制率由如下公式計算： 抑制率%=1-（OD實驗組-OD空白組）/（OD陰性組-OD空白組）*100%
4）IC 50值計算：根據測量的細胞抑制率利用GradPad Prism 5軟體計算化合物作用於細胞的半抑制濃度。
下表列出化合物對激酶穩轉細胞系的生長抑制活性：
序號 Del L858R Del/ T790M L858R /T790M Del/ T790M/C797S L858R/ T790M/C797S
I-1 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-2 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-3 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-4 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-5 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-6 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
I-9 ++++ +++ +++ ++++ +++ ++++
I-10 +++ +++ ++ +++ ++ ++++
I-11 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-12 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-13 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-14 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-15 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-16 +++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-17 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-18 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
I-19 +++ ++ ++ +++ +++ +++
I-20 +++ ++ +++ +++ +++ +++
I-21 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-25 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-26 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-27 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-28 +++ ++ ++ +++ ++++ ++++
I-30 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-31 +++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-32 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-34 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-35 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-36 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
I-39 +++ ++++ +++ +++ ++++ ++++
I-40 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-41 ++ ++ ++ ++ ++ +++
I-43 +++ +++ +++ ++++ +++ ++++
I-44 ++ ++ ++ +++ ++ +++
I-45 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-46 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
I-48 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
I-49 +++ ++ ++ +++ +++ +++
I-50 +++ +++ +++ ++++ +++ ++++
I-51 ++ ++ ++ +++ +++ ++++
I-52 +++ +++ +++ ++++ +++ ++++
I-53 +++ ++ ++ +++ ++ +++
I-54 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-55 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-56 ++++ +++ +++ ++++ +++ ++++
I-57 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-63 ++++ +++ +++ ++++ +++ ++++
I-69 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-75 ++ ++ ++ +++ +++ +++
I-76 +++ +++ +++ +++ ++++ +++
I-77 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-78 +++ +++ ++ +++ +++ +++
I-79 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++
I-80 +++ +++ ++ +++ +++ ++++
I-81 +++ +++ ++ +++ +++ ++++
I-82 +++ +++ ++ ++ ++ +++
I-83 +++ +++ ++ +++ +++ +++
I-84 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-87 +++ +++ +++ ++++ +++ ++++
I-88 +++ +++ ++ ++ ++ +++
I-89 ++++ ++++ +++ ++++ +++ ++++
I-90 +++ +++ ++ ++ +++ ++++
I-91 +++ +++ ++ ++ ++++ +++
I-92 +++ ++++ +++ +++ ++++ +++
I-93 +++ +++ ++ +++ ++++ +++
I-94 +++ +++ +++ +++ ++++ +++
I-95 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++
I-96 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-97 +++ ++ ++ ++ ++ +++
I-98 +++ +++ ++ ++ ++ +++
I-99 +++ +++ ++ +++ +++ ++++
I-100 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-103 +++ +++ ++ ++ ++ +++
I-104 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++
I-105 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-106 ++ +++ ++ ++ +++ +++
I-108 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++
I-109 +++ ++++ +++ +++ ++++ ++++
I-110 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-112 +++ +++ ++ +++ +++ ++++
I-113 +++ +++ ++ +++ ++++ ++++
I-114 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-117 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-118 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-121 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-122 ++ ++ ++ ++ ++ +++
I-123 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-124 ++++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-126 ++++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-127 ++ ++ ++ ++ ++ +++
I-128 +++ +++ +++ +++ +++ +++
I-129 ++ ++ ++ ++ ++ +++
I-130 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-131 ++ ++ ++ ++ ++ +++
I-132 +++ +++ +++ +++ +++ +++
I-133 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++
I-153 +++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-134 +++ +++ ++ +++ +++ ++++
I-135 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-141 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-147 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-155 ++ ++ ++ ++ +++ +++
I-156 +++ +++ ++ ++ +++ +++
I-157 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-158 ++++ ++++ +++ +++ +++ ++++
I-159 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-160 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-161 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-162 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-163 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-164 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-165 +++ +++ +++ ++++ +++ ++++
I-166 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-167 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-168 +++ +++ +++ ++++ +++ ++++
I-169 +++ +++ ++ +++ ++ +++
I-170 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-171 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-172 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-173 ++++ ++++ +++ ++++ +++ ++++
I-174 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-178 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
I-179 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-180 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-181 +++ +++ ++ +++ +++ ++++
I-182 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
I-183 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-184 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-185 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++
I-186 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-187 ++++ +++ ++ +++ +++ ++++
I-188 ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++
I-189 +++ +++ ++ ++ ++ +++
I-190 +++ +++ ++ +++ +++ ++++
I-191 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-192 +++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-193 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-194 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-195 +++ +++ ++++ ++++ ++++ +++
I-196 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
I-197 +++ +++ +++ +++ +++ +++
I-198 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-199 +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-200 +++ +++ ++ +++ +++ +++
I-201 +++ +++ +++ +++ +++ +++
I-202 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-203 +++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-204 +++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++
I-205 +++ +++ +++ +++ +++ +++
I-206 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-207 +++ +++ +++ +++ +++ +++
I-208 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-209 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-210 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-211 +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-212 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-213 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-214 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-215 +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-216 +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-217 +++ ++++ +++ +++ +++ +++
I-218 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-219 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-220 ++ ++ ++ ++ +++ ++++
I-221 ++ ++ ++ +++ ++++ ++++
I-222 ++ ++ ++ +++ ++++ ++++
I-223 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-224 ++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-225 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
I-226 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-227 ++ ++ ++ +++ ++++ ++++
I-228 +++ +++ ++ +++ ++ ++++
I-229 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-230 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-231 ++++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-232 ++++ ++++ +++ +++ +++ ++++
I-233 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-234 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-235 +++ +++ +++ +++ +++ ++++
I-236 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-237 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
I-238 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
I-239 +++ +++ +++ +++ ++++ +++
I-240 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-241 +++ +++ +++ +++ ++++ ++++
I-242 +++ +++ +++ +++ +++ +++
I-243 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++
I-244 +++ +++ ++++ +++ ++++ ++++
I-245 ND ND ND ND ND ++++
II-1 ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++
II-5 ++ ++ +++ +++ +++ ++++
II-9 +++ +++ +++ ++++ ++++ ++++
II-13 +++ +++ +++ +++ +++ +++
II-17 ++ ++ ++ +++ +++ +++
II-21 +++ +++ +++ +++ +++ +++
注：++++代表IC 50≤ 50 nM；+++代表50 nM ＜ IC 50≤ 500 nM；++代表500 nM ＜ IC 50≤ 2500 nM；ND代表未測定。
其餘化合物同樣對上述激酶穩轉細胞系的生長具有優良的抑制活性。
Figure 111129587-A0101-11-0001-2

Claims (10)

  1. 一種以下通式（A）的化合物：
    Figure 03_image001
    (A) 或該化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物， 其中： R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）2-N, N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基呱嗪基)乙氧基，2-(N-乙醯基呱嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-呱啶基乙氧基，3-N, N-二甲基氨基丙氧基，3-N, N-二乙基氨基丙氧基，3-N, N-二異丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基呱嗪基)丙氧基，3-(N-乙醯基呱嗪基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-呱啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基， （4）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-氘代乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-氘代正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-氘代異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （5）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （6）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （7）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （8）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （9）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （10）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （11）氨基亞甲基，N, N-二甲基氨基亞甲基，N, N-二乙基氨基亞甲基，4-甲基-1-呱嗪亞甲基，4-乙基-1-呱嗪亞甲基，4-丙基-1-呱嗪亞甲基，4-異丙基-1-呱嗪亞甲基，4-(2-羥基乙基)-1-呱嗪亞甲基，4-(2- N, N-二甲基氨基乙基)-1-呱嗪亞甲基，呱啶-1-亞甲基，4-(N, N-二甲基氨基)-1-呱啶亞甲基，4-羥基呱啶-1-亞甲基，四氫吡咯-1-亞甲基，3-(N, N-二甲基氨基)-1-四氫吡咯亞甲基，苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （12）氨基甲醯基，甲胺基甲醯基，N, N-二甲基氨基甲醯基，乙胺基甲醯基，環丙基胺基甲醯基，環丁基胺基甲醯基，環戊基胺基甲醯基，環己基胺基甲醯基，氨基乙醯基，甲胺基乙醯基，2-(N, N-二甲基氨基)乙醯基，乙胺基乙醯基，環丙基胺基乙醯基，環丁基胺基乙醯基，環戊基胺基乙醯基，環己基胺基乙醯基， 四氫吡咯-1-甲醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基， 嗎啡啉基-4-甲醯基，硫啡啉基-4-甲醯基，2, 6-二甲基嗎啡啉基-4-甲醯基， 呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （13）羥基甲醯基，甲氧基甲醯基，乙氧基甲醯基，丙氧基甲醯基，異丙氧基甲醯基，正丁氧基甲醯基，異丁氧基甲醯基，叔丁氧基甲醯基， （14）羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲胺基磺醯基，乙胺基磺醯基，丙胺基磺醯基，異丙胺基磺醯基，環丙胺基磺醯基，環丁胺基磺醯基，環戊胺基磺醯基，環己胺基磺醯基， 四氫吡咯-1-磺醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基， 嗎啡啉基-4-磺醯基，硫啡啉基-4-磺醯基，2 6-二甲基嗎啡啉基-4-磺醯基， 呱啶基-1-磺醯基，4-羥基呱啶-1-磺醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基， N-甲基呱嗪-1-磺醯基，N-乙基呱嗪-1-磺醯基，N-異丙基呱嗪-1-磺醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基， （15）氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，呱啶基-1-甲醯氨基，4-羥基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二甲基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二乙基呱啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二甲基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二乙基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，N-甲基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙醯基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-叔丁氧羰基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基， N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3, 5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(四氫吡咯基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙醯基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基-1-甲醯氨基， （16）
    Figure 03_image005
    ，
    Figure 03_image007
    ，
    Figure 03_image009
    ，
    Figure 03_image011
    ，
    Figure 03_image013
    ，
    Figure 03_image015
    ，
    Figure 03_image017
    ，
    Figure 03_image019
    ，
    Figure 03_image021
    ，
    Figure 03_image023
    ，
    Figure 03_image025
    ，
    Figure 03_image027
    ，
    Figure 03_image029
    ； 2）
    Figure 03_image031
    ，其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 3）
    Figure 03_image033
    ，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 4）
    Figure 03_image035
    ，其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同時為氫； 5）
    Figure 03_image037
    ，其中Y 1，Y 3，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同時為氫； 較佳地，R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-氘代乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-氘代正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-氘代異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （12）
    Figure 03_image005
    ，
    Figure 03_image007
    ，
    Figure 03_image009
    ，
    Figure 03_image011
    ，
    Figure 03_image013
    ，
    Figure 03_image015
    ，
    Figure 03_image017
    ，
    Figure 03_image019
    ，
    Figure 03_image021
    ，
    Figure 03_image023
    ，
    Figure 03_image025
    ，
    Figure 03_image027
    ，
    Figure 03_image029
    ； 2）
    Figure 03_image033
    ，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 更佳地，R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， 3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
    Figure 03_image005
    ，
    Figure 03_image007
    ，
    Figure 03_image009
    ，
    Figure 03_image011
    ，
    Figure 03_image013
    ，
    Figure 03_image015
    ，
    Figure 03_image017
    ，
    Figure 03_image019
    ，
    Figure 03_image021
    ，
    Figure 03_image023
    ，
    Figure 03_image025
    ，
    Figure 03_image027
    ，
    Figure 03_image029
    ； 2）
    Figure 03_image033
    ，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基， （3）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基， （4）N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基、N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基； 最佳地，R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基， N-三氘代甲基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基， （5）3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基， （7）4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基， （8）N-甲基-4-呱啶基， （9）2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基， 2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
    Figure 03_image005
    ，
    Figure 03_image007
    ，
    Figure 03_image015
    ，
    Figure 03_image023
    ； 2）
    Figure 03_image033
    ，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基， （3）4-N, N-二甲基氨基呱啶基， 4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基， （4）N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基； R 2選自： 1）
    Figure 03_image039
    ，其中，Z 1、Z 2各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6環烷基，C3-C6含氟環烷基，且Z 2不為氫； 較佳地，Z 1、Z 2各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基，且Z 2不為氫； 更佳地，Z 1、Z 2各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，且Z 2不為氫； 最佳地，Z 1、Z 2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基，環丙基，且Z 2不為氫； 2）
    Figure 03_image041
    ，其中，Z 3選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C8環烷基，C1-C6含雜原子烷基，C3-C8含雜原子環烷基； 較佳地，Z 3選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基； 更佳地，Z 3選自C1-C6烷基，C3-C6環烷基； 最佳地，Z 3選自甲基、乙基、異丙基、環丙基； 3）
    Figure 03_image043
    ，其中，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C3-C6環烷基，C3-C6含氟環烷基，或者，Z 4、Z 5與N一起形成取代或未取代的含1~2個雜原子的4-8元環，該取代基選自鹵素，C1-C6烷基，C3-C8環烷基； 較佳地，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基，且Z 4、Z 5不同時為氫； 更佳地，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，且Z 4、Z 5不同時為氫； 最佳地，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基，且Z 4、Z 5不同時為氫； R 3、R 4各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基（例如，三氟甲基），C1-C6烷基（例如，甲基，乙基或異丙基），C1-C6烷氧基（例如，甲氧基或乙氧基），C3-C6環烷基（例如，環丙基），C2-C6烯基； 或者，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成含一個N、O或S原子的5元環； 較佳地，R 3、R 4各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基； 更佳地，R 3、R 4各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C2-C6烯基； 最佳地，R 3、R 4各自獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基、三氟甲基、乙烯基、1-甲基-乙烯基; 或者較佳地，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成
    Figure 03_image045
    ，
    Figure 03_image047
    或
    Figure 03_image049
    ； 或者更佳地，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成
    Figure 03_image045
    。
  2. 如請求項1所述的化合物，其為以下：
    Figure 03_image051
    或該化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物， 其中： R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）2-N, N-二甲基氨基乙氧基，2-(N-甲基呱嗪基)乙氧基，2-(N-乙醯基呱嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-呱啶基乙氧基，3-N, N-二甲基氨基丙氧基，3-N, N-二乙基氨基丙氧基，3-N, N-二異丙基氨基丙氧基，3-(N-甲基呱嗪基)丙氧基，3-(N-乙醯基呱嗪基)丙氧基，3-嗎啉基丙氧基，3-硫啡啉基丙氧基，3-呱啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基， （4）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-氘代乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-氘代正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-氘代異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （5）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （6）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （7）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （8）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （9）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （10）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （11）氨基亞甲基，N, N-二甲基氨基亞甲基，N, N-二乙基氨基亞甲基，4-甲基-1-呱嗪亞甲基，4-乙基-1-呱嗪亞甲基，4-丙基-1-呱嗪亞甲基，4-異丙基-1-呱嗪亞甲基，4-(2-羥基乙基)-1-呱嗪亞甲基，4-(2- N, N-二甲基氨基乙基)-1-呱嗪亞甲基，呱啶-1-亞甲基，4-(N, N-二甲基氨基)-1-呱啶亞甲基，4-羥基呱啶-1-亞甲基，四氫吡咯-1-亞甲基，3-(N, N-二甲基氨基)-1-四氫吡咯亞甲基，苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （12）氨基甲醯基，甲胺基甲醯基，N, N-二甲基氨基甲醯基，乙胺基甲醯基，環丙基胺基甲醯基，環丁基胺基甲醯基，環戊基胺基甲醯基，環己基胺基甲醯基，氨基乙醯基，甲胺基乙醯基，2-(N, N-二甲基氨基)乙醯基，乙胺基乙醯基，環丙基胺基乙醯基，環丁基胺基乙醯基，環戊基胺基乙醯基，環己基胺基乙醯基， 四氫吡咯-1-甲醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-甲醯基， 嗎啡啉基-4-甲醯基，硫啡啉基-4-甲醯基，2, 6-二甲基嗎啡啉基-4-甲醯基， 呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （13）羥基甲醯基，甲氧基甲醯基，乙氧基甲醯基，丙氧基甲醯基，異丙氧基甲醯基，正丁氧基甲醯基，異丁氧基甲醯基，叔丁氧基甲醯基， （14）羥基磺醯基，氨基磺醯基，甲胺基磺醯基，乙胺基磺醯基，丙胺基磺醯基，異丙胺基磺醯基，環丙胺基磺醯基，環丁胺基磺醯基，環戊胺基磺醯基，環己胺基磺醯基， 四氫吡咯-1-磺醯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基-1-磺醯基， 嗎啡啉基-4-磺醯基，硫啡啉基-4-磺醯基，2 6-二甲基嗎啡啉基-4-磺醯基， 呱啶基-1-磺醯基，4-羥基呱啶-1-磺醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-磺醯基， N-甲基呱嗪-1-磺醯基，N-乙基呱嗪-1-磺醯基，N-異丙基呱嗪-1-磺醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-磺醯基， （15）氨基甲醯氨基，甲氨基甲醯氨基，乙氨基甲醯氨基，丙氨基甲醯氨基，異丙氨基甲醯氨基，環丙基氨基甲醯氨基，環丁基氨基甲醯氨基，環戊基氨基甲醯氨基，呱啶基-1-甲醯氨基，4-羥基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二甲基呱啶基-1-甲醯氨基，4-N, N-二乙基呱啶基-1-甲醯氨基，四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二甲基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，3-N, N-二乙基四氫吡咯基-1-甲醯氨基，N-甲基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-乙醯基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-叔丁氧羰基呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基， N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪基-1-甲醯氨基，嗎啉基-1-甲醯氨基，3, 5-二甲基嗎啉基-1-甲醯氨基，4-(四氫吡咯基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，4-(N-乙醯基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯氨基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基-1-甲醯氨基， （16）
    Figure 03_image005
    ，
    Figure 03_image007
    ，
    Figure 03_image009
    ，
    Figure 03_image011
    ，
    Figure 03_image013
    ，
    Figure 03_image015
    ，
    Figure 03_image017
    ，
    Figure 03_image019
    ，
    Figure 03_image021
    ，
    Figure 03_image023
    ，
    Figure 03_image025
    ，
    Figure 03_image027
    ，
    Figure 03_image029
    ； 2）
    Figure 03_image031
    ，其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 3）
    Figure 03_image033
    ，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 4）
    Figure 03_image035
    ，其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同時為氫； 5）
    Figure 03_image037
    ，其中Y 1，Y 3，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同時為氫； 較佳地，R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-氘代乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-氘代正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-氘代異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基，1-環丙基吡唑-3-基，1-環丙基吡唑-4-基，1-環丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(N-甲基呱嗪基)乙基氨基，3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啉基丙基氨基，3-(N-甲基呱嗪基)丙基氨基，N-甲基呱啶-4-氨基，N-乙基呱啶-4-氨基，N-正丙基呱啶-4-氨基，N-異丙基呱啶-4-氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）呱啶基-1-甲醯基，4-羥基呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二甲基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N, N-二乙基氨基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， N-甲基呱嗪-1-甲醯基，N-乙基呱嗪-1-甲醯基，N-異丙基呱嗪-1-甲醯基，N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基，4-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪-1-甲醯基， （12）
    Figure 03_image005
    ，
    Figure 03_image007
    ，
    Figure 03_image009
    ，
    Figure 03_image011
    ，
    Figure 03_image013
    ，
    Figure 03_image015
    ，
    Figure 03_image017
    ，
    Figure 03_image019
    ，
    Figure 03_image021
    ，
    Figure 03_image023
    ，
    Figure 03_image025
    ，
    Figure 03_image027
    ，
    Figure 03_image029
    ； 2）
    Figure 03_image033
    ，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 更佳地，R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-三氘代甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基，2, 6-二甲基嗎啡啉基，硫啡啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基， （5）四氫吡咯基，3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二乙基氨基)四氫吡咯基，3-(N, N-二異丙基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，4-甲基-1-咪唑基，1-吡唑基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，1-甲基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，1-甲基吡唑-5-基，1-乙基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-4-基，1-乙基吡唑-5-基，1-正丙基吡唑-3-基，1-正丙基吡唑-4-基，1-正丙基吡唑-5-基，1-異丙基吡唑-3-基，1-異丙基吡唑-4-基，1-異丙基吡唑-5-基， （7）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基， （8）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基， （9）氨基，N, N-二甲基氨基，N, N-二乙基氨基，N, N-二正丙基氨基，N, N-二異丙基氨基，2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-乙基-N-（2-羥基）乙基氨基，N-異丙基-N-（2-羥基）乙基氨基，2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-異丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， 3-N, N-二甲基氨基丙基氨基，3-N, N-二乙基氨基丙基氨基，3-N, N-二異丙基氨基丙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基，環丁基亞甲基，環戊基亞甲基，環己基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-乙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基，4-(N-異丙基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
    Figure 03_image005
    ，
    Figure 03_image007
    ，
    Figure 03_image009
    ，
    Figure 03_image011
    ，
    Figure 03_image013
    ，
    Figure 03_image015
    ，
    Figure 03_image017
    ，
    Figure 03_image019
    ，
    Figure 03_image021
    ，
    Figure 03_image023
    ，
    Figure 03_image025
    ，
    Figure 03_image027
    ，
    Figure 03_image029
    ； 2）
    Figure 03_image033
    ，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基， （3）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基， （4）N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-乙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基，N-异丙基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基； 進一步較佳地，R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-三氘代甲基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基， （4）嗎啉基， （5）3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基， （6）1-咪唑基，1-吡唑基，1-甲基吡唑-4-基， （7）4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基， （8）N-甲基-4-呱啶基， （9）2-羥基乙基氨基，N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基， 2-N, N-二甲基氨基乙基氨基，N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基， （10）苄基，環丙基亞甲基， （11）4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基， （12）
    Figure 03_image005
    ，
    Figure 03_image007
    ，
    Figure 03_image015
    ，
    Figure 03_image023
    ； 2）
    Figure 03_image033
    ，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷氧基， （3）4-N, N-二甲基氨基呱啶基， 4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基， （4）N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基； 最佳地，R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，其中： Y 1選自氫、氟、甲氧基、三氟甲氧基， Y 2選自氫、氟， Y 3選自氫、4-嗎啉基、N-甲基-N-（2-羥基）乙基氨基、2-羥基乙基氨基、2-N, N-二甲基氨基乙基氨基、N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基、3-(N, N-二甲基氨基)四氫吡咯基、4-羥基呱啶基、4-N, N-二甲基氨基呱啶基、4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基、4-(呱嗪-1-)呱啶基、N-甲基-4-呱啶基、呱嗪基、N-甲基呱嗪基、N-三氘代甲基呱嗪基、N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基、4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基、4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基、4-(N-甲基-1-呱嗪基)呱啶基-1-甲醯基、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image023
    ， Y 4選自氫、氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基、苄基、環丙基亞甲基、乙烯基、N-甲基-4-呱啶基、N-甲基呱嗪基、4-羥基呱啶基、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    ， Y 5為氫， 且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 較佳地，
    Figure 03_image003
    作為整體，選自：
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    ； 2）
    Figure 03_image033
    ，其中： Y 1選自氫、甲氧基、
    Figure 03_image188
    ； Y 3選自4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基、4-N, N-二甲基氨基呱啶基、N-甲基-N-(2-N, N-二甲基氨基)乙基氨基； Y 4選自氫、甲基、乙基； Y 5選自氫； 較佳地，
    Figure 03_image033
    作為整體，選自：
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    ； Z 1選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基； 較佳地，Z 1選自氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基； 更佳地，Z 1選自氫、甲基、乙基、環丙基； Z 2選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基； 較佳地，Z 2選自C1-C6烷基，C3-C6環烷基； 更佳地，Z 2選自甲基、乙基、異丙基、環丙基； R 3選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基； 較佳地，R 3選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氟烷基，C2-C6烯基； 更佳地，R 3選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基、三氟甲基、乙烯基、1-甲基-乙烯基； R 4選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基； 較佳地，R 4選自氫，C1-C6烷基； 更佳地，R 4為氫； 或者，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成含一個N、O或S原子的5元環； 較佳地，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成
    Figure 03_image045
    ，
    Figure 03_image047
    或
    Figure 03_image049
    ； 更佳地，R 3、R 4和與它們相連的碳原子一起，形成
    Figure 03_image045
    。
  3. 如請求項1所述的化合物，其為以下：
    Figure 03_image200
    或該化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物， 其中： R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （4）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （5）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基； 2）
    Figure 03_image031
    ，其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 3）
    Figure 03_image033
    ，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 4）
    Figure 03_image035
    ，其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同時為氫； 5）
    Figure 03_image037
    ，其中Y 1，Y 3，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同時為氫； 較佳地，R 1為
    Figure 03_image003
    ，其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基， （4）4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基； 更佳地，R 1為
    Figure 03_image003
    ，其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： 氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，N-甲基呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基； 進一步較佳地，R 1為
    Figure 03_image003
    ，其中： Y 1選自氫、甲氧基， Y 2為氫， Y 3選自N-甲基呱嗪基、4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基、N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基， Y 4為乙基， Y 5為氫； 最佳地，R 1選自
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image124
    ； Z 3選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基； 較佳地，Z 3選自C1-C6烷基，C3-C6環烷基； 更佳地，Z 3選自甲基、乙基、異丙基、環丙基； R 3選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C2-C6烯基； 較佳地，R 3選自氟，氯，溴，碘，C2-C6烯基； 更佳地，R 3選自溴、乙烯基； R 4選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基； 較佳地，R 4選自氫，C1-C6烷基； 更佳地，R 4為氫。
  4. 如請求項1所述的化合物，其為以下：
    Figure 03_image202
    或該化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物， 其中： R 1選自 1）
    Figure 03_image003
    ，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基，C1-C6含氟烷氧基，C3-C6環烷基，C2-C6烯基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基，N-環丙基呱嗪基，N-(2-羥基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)呱嗪基，N-(2-氰基乙基)呱嗪基，N-氰甲基呱嗪基，N-(3-羥基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)呱嗪基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基，4-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-甲基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-乙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，4-(N-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)呱嗪基，N-叔丁氧羰基呱嗪基，N-乙醯基呱嗪基，N-丙醯基呱嗪基，N-異丁醯基呱嗪基，N-環丙基甲醯基呱嗪基，N-甲磺醯基呱嗪基，N-乙基磺醯基呱嗪基，N-正丙基磺醯基呱嗪基，N-異丙基磺醯基呱嗪基，N-環丙基磺醯基呱嗪基，2-氧代-呱嗪-4-基， （4）呱啶基，4-N, N-二甲基氨基呱啶基，4-N, N-二乙基氨基呱啶基，4-N, N-二異丙基氨基呱啶基，4-羥基呱啶基，4-甲氧基呱啶基，4-乙氧基呱啶基，4-(呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-異丙基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-乙醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-叔丁氧羰基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-甲磺醯基呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-羥基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-氰基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-羥基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(2-N, N-二乙基乙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二甲基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(N-(3-N, N-二乙基丙基)呱嗪-1-)呱啶基，4-(四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二甲基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基，4-(3-N, N-二乙基氨基四氫吡咯-1-)呱啶基， （5）呱啶-4-基，N-甲基-4-呱啶基，N-乙基-4-呱啶基，N-異丙基-4-呱啶基，N-乙醯基-4-呱啶基，N-叔丁氧羰基-4-呱啶基，N-甲磺醯基-4-呱啶基，N-(2-羥基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二甲基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-N, N-二乙基氨基乙基)-4-呱啶基，N-(2-氰基乙基)-4-呱啶基，N-(3-羥基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二甲基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-N, N-二乙基氨基丙基)-4-呱啶基，N-(3-氰基丙基)-4-呱啶基，N-氰基亞甲基-4-呱啶基； 2）
    Figure 03_image031
    ，其中Y 2，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 3）
    Figure 03_image033
    ，其中Y 1，Y 3，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫； 4）
    Figure 03_image035
    ，其中Y 1，Y 2，Y 4，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 2，Y 4，Y 5不同時為氫； 5）
    Figure 03_image037
    ，其中Y 1，Y 3，Y 5與1）中定義相同，且Y 1，Y 3，Y 5不同時為氫； 較佳地，R 1為
    Figure 03_image003
    ，其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： （1）氫， （2）C1-C6烷基，C1-C6烷氧基， （3）呱嗪基，N-甲基呱嗪基，N-乙基呱嗪基，N-正丙基呱嗪基，N-異丙基呱嗪基， N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-乙基-4-呱啶基)呱嗪基，N-(N-異丙基-4-呱啶基)呱嗪基； 更佳地，R 1為
    Figure 03_image003
    ，其中，Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5各自獨立地選自以下，且Y 1，Y 2，Y 3，Y 4，Y 5不同時為氫： 氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，N-甲基呱嗪基，N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基； 進一步較佳地，R 1為
    Figure 03_image003
    ，其中： Y 1選自氫、甲氧基， Y 2為氫， Y 3選自N-甲基呱嗪基、N-(N-甲基-4-呱啶基)呱嗪基， Y 4為乙基， Y 5為氫； 最佳地，R 1選自
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image124
    ； Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6環烷基，且Z 4、Z 5不同時為氫； 較佳地，Z 4、Z 5各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C3-C6環烷基，且Z 4、Z 5不同時為氫； 更佳地，Z 4選自氫、C1-C6烷基，較佳為氫；Z 5選自C1-C6烷基，C3-C6環烷基； 最佳地，Z 4選自氫，Z 5選自甲基、乙基、異丙基、環丙基； R 3選自氫，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，C2-C6烯基； 較佳地，R 3選自氟，氯，溴，碘，C2-C6烯基； 更佳地，R 3選自溴、乙烯基； R 4選自氫，氟，氯，溴，碘，C1-C6烷基； 較佳地，R 4選自氫，C1-C6烷基； 更佳地，R 4為氫。
  5. 如請求項1至請求項4中任一項所述的化合物，選自以下： 序列號 結構 序列號 結構 I-1
    Figure 03_image376
     I-135
    Figure 03_image644
         I-2
    Figure 03_image378
     I-136
    Figure 03_image646
         I-3
    Figure 03_image380
     I-137
    Figure 03_image648
         I-4
    Figure 03_image382
     I-138
    Figure 03_image650
         I-5
    Figure 03_image384
     I-139
    Figure 03_image652
         I-6
    Figure 03_image386
     I-140
    Figure 03_image654
         I-7
    Figure 03_image388
     I-141
    Figure 03_image656
         I-8
    Figure 03_image390
     I-142
    Figure 03_image658
         I-9
    Figure 03_image392
     I-143
    Figure 03_image660
         I-10
    Figure 03_image394
     I-144
    Figure 03_image662
         I-11
    Figure 03_image396
     I-145
    Figure 03_image664
         I-12
    Figure 03_image398
     I-146
    Figure 03_image666
         I-13
    Figure 03_image400
     I-147
    Figure 03_image668
         I-14
    Figure 03_image402
     I-148
    Figure 03_image670
         I-15
    Figure 03_image404
     I-149
    Figure 03_image672
         I-16
    Figure 03_image406
     I-150
    Figure 03_image674
         I-17
    Figure 03_image408
     I-151
    Figure 03_image676
         I-18
    Figure 03_image410
     I-152
    Figure 03_image678
         I-19
    Figure 03_image412
     I-153
    Figure 03_image680
         I-20
    Figure 03_image414
     I-154
    Figure 03_image682
         I-21
    Figure 03_image416
     I-155
    Figure 03_image684
         I-22
    Figure 03_image418
     I-156
    Figure 03_image686
         I-23
    Figure 03_image420
     I-157
    Figure 03_image688
         I-24
    Figure 03_image422
     I-158
    Figure 03_image690
         I-25
    Figure 03_image424
     I-159
    Figure 03_image692
         I-26
    Figure 03_image426
     I-160
    Figure 03_image694
         I-27
    Figure 03_image428
     I-161
    Figure 03_image696
         I-28
    Figure 03_image430
     I-162
    Figure 03_image698
         I-29
    Figure 03_image432
     I-163
    Figure 03_image700
         I-30
    Figure 03_image434
     I-164
    Figure 03_image702
         I-31
    Figure 03_image436
     I-165
    Figure 03_image704
         I-32
    Figure 03_image438
     I-166
    Figure 03_image706
         I-33
    Figure 03_image440
     I-167
    Figure 03_image708
         I-34
    Figure 03_image442
     I-168
    Figure 03_image710
         I-35
    Figure 03_image444
     I-169
    Figure 03_image712
         I-36
    Figure 03_image446
     I-170
    Figure 03_image714
         I-37
    Figure 03_image448
     I-171
    Figure 03_image716
         I-38
    Figure 03_image450
     I-172
    Figure 03_image718
         I-39
    Figure 03_image452
     I-173
    Figure 03_image720
         I-40
    Figure 03_image454
     I-174
    Figure 03_image722
         I-41
    Figure 03_image456
     I-175
    Figure 03_image724
         I-42
    Figure 03_image458
     I-176
    Figure 03_image726
         I-43
    Figure 03_image460
     I-177
    Figure 03_image728
         I-44
    Figure 03_image462
     I-178
    Figure 03_image730
         I-45
    Figure 03_image464
     I-179
    Figure 03_image732
         I-46
    Figure 03_image466
     I-180
    Figure 03_image734
         I-47
    Figure 03_image468
     I-181
    Figure 03_image736
         I-48
    Figure 03_image470
     I-182
    Figure 03_image967
         I-49
    Figure 03_image472
     I-183
    Figure 03_image740
         I-50
    Figure 03_image474
     I-184
    Figure 03_image742
         I-51
    Figure 03_image476
     I-185
    Figure 03_image744
         I-52
    Figure 03_image478
     I-186
    Figure 03_image746
         I-53
    Figure 03_image480
     I-187
    Figure 03_image748
         I-54
    Figure 03_image482
     I-188
    Figure 03_image750
         I-55
    Figure 03_image484
     I-189
    Figure 03_image752
         I-56
    Figure 03_image486
     I-190
    Figure 03_image754
         I-57
    Figure 03_image488
     I-191
    Figure 03_image756
         I-58
    Figure 03_image490
     I-192
    Figure 03_image758
         I-59
    Figure 03_image492
     I-193
    Figure 03_image760
         I-60
    Figure 03_image494
     I-194
    Figure 03_image762
         I-61
    Figure 03_image496
     I-195
    Figure 03_image764
         I-62
    Figure 03_image498
     I-196
    Figure 03_image766
         I-63
    Figure 03_image500
     I-197
    Figure 03_image768
         I-64
    Figure 03_image502
     I-198
    Figure 03_image770
         I-65
    Figure 03_image504
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     I-201
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     I-202
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     II-3
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    Figure 03_image892
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    Figure 03_image894
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         I-101
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     II-17
    Figure 03_image900
         I-103
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     II-18
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         I-105
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    Figure 03_image910
         I-108
    Figure 03_image590
     II-23
    Figure 03_image912
         I-109
    Figure 03_image592
     II-24
    Figure 03_image914
         I-110
    Figure 03_image594
     III-1
    Figure 03_image918
         I-111
    Figure 03_image596
     III-2
    Figure 03_image920
         I-112
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     III-3
    Figure 03_image922
         I-113
    Figure 03_image600
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         I-117
    Figure 03_image608
     III-8
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         I-118
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    Figure 03_image934
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    Figure 03_image612
     III-10
    Figure 03_image936
         I-120
    Figure 03_image614
     III-11
    Figure 03_image938
         I-121
    Figure 03_image616
     III-12
    Figure 03_image940
         I-122
    Figure 03_image618
     III-13
    Figure 03_image942
         I-123
    Figure 03_image620
     III-14
    Figure 03_image944
         I-124
    Figure 03_image622
     III-15
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         I-125
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         I-126
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         I-127
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     III-18
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     III-19
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         I-129
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    Figure 03_image956
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    Figure 03_image958
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    Figure 03_image636
     III-22
    Figure 03_image960
         I-132
    Figure 03_image638
     III-23
    Figure 03_image962
         I-133
    Figure 03_image640
     III-24
    Figure 03_image964
         I-134
    Figure 03_image642
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    Figure 03_image834
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         I-231
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     I-240
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    Figure 03_image844
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    Figure 03_image846
     I-245
    Figure 03_image864
         I-237
    Figure 03_image848
          
    或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
  6. 一種製備請求項1至請求項5中任一項所述的化合物的方法，包括下面步驟：
    Figure 03_image220
    反應條件： （a）酸性或鹼性條件下的親核取代反應； （b）金屬鈀催化的偶聯反應，或者酸性條件下的親核取代反應，或者鹼性條件下的親核取代反應； （c）金屬鈀催化的偶聯反應，或者金屬銅催化的偶聯反應； 其中： 該金屬鈀催化劑選自醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、雙三苯基磷二氯化鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀； 該鹼性條件指以下任意物質存在的條件：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀； 該酸性條件指以下任意物質存在的條件：乙酸、三氟乙酸、鹽酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸； X代表鹵素，R 3-Y代表與R 3對應的硼酸（即
    Figure 03_image222
    ）、硼酸酯（即
    Figure 03_image224
    ）、錫試劑（如正三丁基錫試劑即
    Figure 03_image226
    ）或者炔試劑（如三甲基矽基乙炔即
    Figure 03_image228
    ）； R 1、R 2、R 3和R 4如請求項1至請求項4中任一項所限定。
  7. 一種藥物組合物，其包含請求項1至請求項5中任一項所述的化合物或其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物以及任選的藥學上可以接受的賦形劑； 較佳地，該藥物組合物進一步包含EGFR單抗； 較佳地，該EGFR單抗為西妥昔單抗或其生物類似物。
  8. 如請求項1至請求項5中任一項所述的化合物或其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物或者請求項7所述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療EGFR激酶介導的癌症及其他疾病的藥物中的用途，尤其是在製備用於預防和/或治療肺癌（較佳非小細胞肺癌）的藥物中的用途，特別是在製備用於預防和/或治療EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其組合突變型肺癌（較佳非小細胞肺癌）的藥物中的用途，最佳在製備用於預防和/或治療EGFR激酶19Del單突變、L858R單突變、19Del/T790M雙突變、L858R/T790M雙突變、19Del/T790M/C797S三突變或L858R/T790M/C797S三突變肺癌（較佳非小細胞肺癌）的藥物中的用途。
  9. 一種預防和/治療EGFR激酶介導的癌症及其他疾病的方法，其包括給予有需要的受試者預防和/或治療有效量的請求項1至請求項5中任一項的化合物或其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物或者請求項7所述的藥物組合物； 較佳地，該方法用於預防和/或治療肺癌（較佳非小細胞肺癌）； 更佳地，該方法用於預防和/或治療EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其組合突變型肺癌（較佳非小細胞肺癌）； 最佳地，該方法用於預防和/或治療EGFR激酶19Del單突變、L858R單突變、19Del/T790M雙突變、L858R/T790M雙突變、19Del/T790M/C797S三突變或L858R/T790M/C797S三突變肺癌（較佳非小細胞肺癌）。
  10. 如請求項1至請求項5中任一項的化合物或其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物或者請求項7所述的藥物組合物，其用於預防和/或治療EGFR激酶介導的癌症及其他疾病，較佳用於預防和/或治療肺癌（較佳非小細胞肺癌），更佳用於預防和/或治療EGFR激酶19Del、L858R、T790M、C797S或其組合突變型肺癌（較佳非小細胞肺癌），最佳用於預防和/或治療EGFR激酶19Del單突變、L858R單突變、19Del/T790M雙突變、L858R/T790M雙突變、19Del/T790M/C797S三突變或L858R/T790M/C797S三突變肺癌（較佳非小細胞肺癌）。
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