JP5313886B2 - 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 - Google Patents
癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5313886B2 JP5313886B2 JP2009514412A JP2009514412A JP5313886B2 JP 5313886 B2 JP5313886 B2 JP 5313886B2 JP 2009514412 A JP2009514412 A JP 2009514412A JP 2009514412 A JP2009514412 A JP 2009514412A JP 5313886 B2 JP5313886 B2 JP 5313886B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- cells
- seq
- acid sequence
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3007—Carcino-embryonic Antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
Description
この出願は、2006年6月7日に出願された米国仮出願第60/811,850号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の優先権の利益を主張する。
本発明は、非造血系腫瘍または癌細胞に発現するCD43および癌胎児性抗原(CEA:carcinoembryonic antigen)のエピトープを含む炭水化物を認識する新規なモノクローナル抗体に関する。これらの抗体は、細胞毒コンジュゲーションおよび免疫エフェクター機能の非存在下でそうした非造血系腫瘍または癌細胞において細胞死(たとえば、アポトーシス)を誘導する特性を有する。これらのモノクローナル抗体は、診断薬および治療薬として有用である。
CD43(シアロホリンまたはロイコシアリンとも呼ばれる)は、シアル酸に富む分子で、すべてのT細胞を含むほとんどのヒト白血球および血小板において高度に発現し、分子量は、115,000〜135,000である。X染色体関連劣性免疫不全障害であるウィスコット−アルドリッチ症候群の男性T細胞では、CD43の発現が不完全である(Remold−O’Donnellら、(1987)Blood 70(1):104−9;Remold−O’Donnelら、(1984)J.Exp.Med.159:1705−23)。
一態様では、本発明は、非造血系癌細胞に発現するCD43およびCEAのエピトープには特異的に結合するが、白血球(たとえば、ヒト末梢性T細胞)またはJurkat細胞(リンパ芽球様の白血病細胞)に発現するCD43には特異的に結合しない新規な抗体を提供する。抗体が結合するエピトープは、炭水化物を含む。こうした抗体は、そうした非造血系癌細胞において、抗体への細胞毒コンジュゲーションおよび免疫エフェクター機能の非存在下で細胞死を誘導することができる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば、以下のモノクローナル抗体などが提供される:
(項目1)
非造血系癌細胞に発現するCD43またはCEAのエピトープには特異的に結合するが、白血球またはJurkat細胞に発現するCD43には特異的に結合せず、かつ、細胞毒コンジュゲーションおよび免疫エフェクター機能の非存在下で、該非造血系癌細胞の細胞表面のエピトープに結合後、該非造血系癌細胞のアポトーシスを誘導することができるモノクローナル抗体であって、エピトープは、炭水化物を含み、該エピトープに対する該抗体の結合は、Le a 構造、Le a −ラクトース構造、LNDFH II構造またはLNT構造を含む炭水化物により阻害される、モノクローナル抗体。
(項目2)
前記エピトープは、フコースを含む、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目3)
前記エピトープに対する前記抗体の結合は、Le a 構造を含む炭水化物により阻害される、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目4)
前記エピトープに対する前記抗体の結合は、Le a −ラクトース構造を含む炭水化物により阻害される、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目5)
前記エピトープに対する前記抗体の結合は、LNDFH II構造を含む炭水化物により阻害される、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目6)
前記エピトープに対する前記抗体の結合は、LNT構造を含む炭水化物により阻害される、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目7)
前記抗体は、前記非造血系癌細胞に発現する前記CD43またはCEAの細胞外ドメインの立体構造エピトープを認識し、該立体構造エピトープは、トリペプチドN’−Trp−Pro−Ile−C’により形成される構造と等価な物理的特徴および化学的特徴を持つ構造を含む、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目8)
前記抗体は、ポリペプチドのN末端にN’−Trp−Pro−Ile−C’のアミノ酸配列を含む該ポリペプチドに結合する、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目9)
前記抗体は、前記非造血系癌細胞の細胞表面に存在する前記エピトープへの結合に際して、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目10)
前記抗体は、前記非造血系癌細胞の細胞表面に存在する前記エピトープへの結合に際して、配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目11)
前記抗体は、前記非造血系癌細胞の細胞表面に存在する前記エピトープへの結合に際して、配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目12)
前記抗体は、ヒト化抗体である、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目13)
前記抗体は、キメラ抗体である、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目14)
前記抗体は、ヒト抗体である、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目15)
前記抗体は、配列番号1のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む重鎖可変領域および配列番号2のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目16)
前記抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目17)
前記抗体は、配列番号3のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目18)
前記抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目19)
前記抗体は、配列番号5のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む重鎖可変領域および配列番号6のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目20)
前記抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目21)
前記抗体は、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目22)
前記非造血系癌細胞は、結腸直腸癌細胞または胃癌細胞である、項目1に記載のモノクローナル抗体。
(項目23)
項目1に記載のモノクローナル抗体を産生する細胞。
(項目24)
項目1に記載のモノクローナル抗体および薬学的に許容されるキャリアを含む、組成物。
(項目25)
項目1に記載のモノクローナル抗体をコードしている核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
(項目26)
項目1に記載のモノクローナル抗体をコードしている核酸配列を含む、ベクター。
(項目27)
項目26に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目28)
癌を有する個体の非造血系癌を処置するための方法であって、項目1に記載の1種または複数種のモノクローナル抗体を含む組成物の有効量を該個体に投与することを含み、該1種または複数種の抗体は、該個体において該癌細胞に結合する、方法。
(項目29)
前記非造血系癌は、結腸直腸癌または胃癌である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記モノクローナル抗体は、細胞毒にコンジュゲートされている、項目28に記載の方法。
(項目31)
個体の非造血系癌を処置するための方法であって、一定量の項目1に記載の1種または複数種のモノクローナル抗体および一定量の別の抗癌剤を該個体に投与することを含み、該1種または複数種の抗体は、該個体において該癌細胞に結合し、それにより該モノクローナル抗体および該抗癌剤の併用が、該個体において癌の有効な処置を提供する、方法。
(項目32)
前記非造血系癌は、結腸直腸癌または胃癌である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記抗癌剤は、化学療法剤である、項目31に記載の方法。
(項目34)
項目1に記載のモノクローナル抗体を含む医薬組成物と、非造血系癌を処置するために、該医薬組成物の有効量を個体に投与するための説明書とを含む、キット。
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域に存在する少なくとも1つの抗原認識部位を介して炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどのような標的に特異的に結合できる免疫グロブリン分子である。本明細書で使用する場合、この語は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体ばかりでなく、そのフラグメント(Fab、Fab’、F(ab’)2、Fvなど)、単鎖(ScFv)、これらの変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他の任意の修飾構造も包含する。抗体は、IgG、IgAまたはIgM(またはこれらのサブクラス)など任意のクラスの抗体を含むが、抗体は、特定のクラスである必要はない。免疫グロブリンは、抗体の重鎖定常ドメインのアミノ酸配列によって異なるクラスに分類することができる。免疫グロブリンには、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMという5つの主要なクラスがあり、そのうちの一部は、たとえば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2などのサブクラス(アイソタイプ)にさらに分けることができる。免疫グロブリンの個々のクラスに対応する重鎖の定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。免疫グロブリンの各クラスのサブユニット構造および三次元構造は、周知である。
本発明は、非造血系癌細胞に発現するCD43および/またはCEAのエピトープには特異的に結合するが、白血球(末梢性T細胞など)またはJurkat細胞に発現するCD43には特異的に結合しない抗体に由来する、単離された抗体およびポリペプチドを提供する。本発明の抗体およびポリペプチドは、以下の特徴のうち1つまたは複数をさらに有していてもよい:(a)エピトープを含む分子をα−1→(2,3,4)−フコシダーゼで処置した場合、エピトープに対する抗体またはポリペプチドの結合が減少する;(b)エピトープに対する抗体またはポリペプチドの結合が、Lea構造、Lea−ラクトース構造、LNDFH II構造および/またはLNT構造を含む炭水化物により阻害される;(c)癌細胞の細胞表面に発現するエピトープへの結合後、細胞毒コンジュゲーションおよび免疫エフェクター機能の存在下で(アポトーシスなどにより)非造血系癌細胞の死を誘導する;(d)癌細胞の細胞表面に発現するエピトープへの結合後、非造血系癌細胞の細胞成長または増殖を阻害する;および(e)結腸直腸癌および胃癌など、個体の細胞表面にエピトープを発現させる非造血系癌を処置または防止する。
(1)非極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)非荷電極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性(負に荷電):Asp、Glu;
(4)塩基性(正に荷電):Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を与える残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。
また、本発明は、本明細書に記載のモノクローナル抗体およびポリペプチドのいずれかをコードしているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、軽鎖可変領域配列および重鎖可変領域配列を含む。
本発明は、エピトープの発現(正常なサンプルと比較した場合の発現の増加または減少、および/または通常はエピトープの発現が見られない組織(単数または複数)および/または細胞(単数または複数)で発現が認められるなどの異常な発現)に関連している疾患、障害または症候の検出、診断および監視を対象とした、本発明の抗体、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの使用方法を提供する。
本発明の抗体の非常に驚くべき特色は、非造血系癌の細胞死を効果的に誘導する作用に関する。したがって、本発明は、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、***癌、肝細胞癌および甲状腺癌などの癌を処置する際の、本発明の抗体およびポリペプチドの治療用途を提供する。癌細胞に発現するエピトープを本明細書に記載の抗体が認識するのであれば、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、***癌、脳腫瘍、悪性メラノーマ、腎細胞癌、膀胱癌、リンパ腫、T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、食道癌、肝臓癌、頭頸部扁平上皮癌、皮膚癌、尿路癌、前立腺癌、絨毛癌、咽頭癌、喉頭癌、テコーマトーシス、アンドロブラストーマ、子宮内膜肥厚、子宮内膜症、胚芽腫、線維肉腫、カポジ肉腫、血管腫、海綿状血管腫、血管芽腫、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、神経線維腫、乏突起膠腫、髄芽腫、神経節芽細胞腫、神経膠腫、横紋筋肉腫、過誤芽腫、骨原性肉腫、平滑筋肉腫、甲状腺肉腫およびウィルムス腫瘍など、任意の癌を処置することができる。この方法は、処置する個体において本明細書に記載の抗体またはポリペプチドと腫瘍または癌細胞との間の結合を検出するステップをさらに含んでも構わない。
また、本発明は、本方法で使用するキットも提供する。本発明のキットは、本明細書に記載の精製抗体またはポリペプチドと、本明細書に記載の本発明の方法のいずれかに従った使用説明書とを含む1つまたは複数の容器を含む。いくつかの実施形態では、こうした説明書は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って結腸直腸癌などの非造血系癌を処置する抗体の投与に関する説明を含む。キットは、個体に疾患があるかどうかおよびその疾患のステージ、あるいは個体の癌細胞にエピトープが発現しているかどうかの確認を踏まえた、処置に好適な個体の選択に関する説明をさらに含んでも構わない。
癌細胞に発現するCD43に特異的に結合するモノクローナル抗体の作製および特徴付け
モノクローナル抗体の作製
フードインダストリーリサーチアンドデベロップメントインスティテュート(Food Industry Research and Development Institute)(CCRC 60054),新竹(Hsin−chu),台湾からヒト結腸直腸腺癌の細胞株COLO205(ATCC CCL−222)を購入し、RPMI1640培地(ギブコ(GIBCO)BRL)で10%FBS(fetal bovine serum)(ハイクローン(Hyclone))、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシン(ギブコBRL)とともに5%CO2の湿潤雰囲気において37℃にて生育させた。8週齢の雌性Balb/cマウスを、500μlのPBS((phosphate−buffered saline))に加えた2×107個のCOLO205細胞またはCFA(complete Freund’s adjuvant)に加えた10マイクログラムの部分精製タンパク質で2週ごとに3回免疫し、最後に200μlのPBSに加えた2×106個のCOLO205細胞または10マイクログラムの部分精製タンパク質で追加免役した。最後の追加免疫から5日後、その脾臓細胞をX63骨髄腫細胞と融合した。ハイブリドーマを、10%FBS(ハイクローン)およびHAT(Hybri−Max(登録商標)、シグマ(Sigma)H0262、最終濃度はヒポキサンチン100μM、アミノプテリン0.4μM、チミジン16μM)を補充したDMEM(Dulbecco’s modified Eagle medium)で選択した。モノクローナル抗体5F1、51−41および138−10を分泌している3種のハイブリドーマ細胞株m5F1、m51−41、m138−10を作製した。
結腸直腸癌組織またはCOLO205細胞由来の膜タンパク質を、プロテアーゼ阻害剤(コンプリート錠;ロシュモレキュラーバイオケミカルズ(Roche Molecular Biochemicals))を含む抽出緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、150mMのNaCl、1%ノニデットP−40)で単離した。最初に、膜タンパク質のライセートを、プロテインGセファロース(アマシャムファルマシアバイオテクインク(Amersham Pharmacia Biotech Inc.),ニュージャージー州、米国)に固定化した非免疫マウスのIgGを含む1mlのカラムで前除去して、その溶出部分を、プロテインG−セファロースに結合した5F1の1mlのカラムに直接導入した。カラムを洗浄し、5F1の標的タンパク質を溶出させた。単離されたタンパク質の純度を銀染色で可視化して、さらに8%SDS−PAGEでの分離後、ウエスタンブロッティングで同定した。さらに、単離されたタンパク質を用いてマウスを免疫し、138−10または51−41など他の5F1様抗体を作製した。
癌細胞に発現するCD43に特異的に結合する抗体のアポトーシス活性
ELISAアッセイによる、COLO205細胞において5F1が誘導するアポトーシスの検出
5F1が誘導する細胞死のタイプを評価するため、培養プレートで結腸直腸癌細胞を生育させ、5F1とともに、あるいはそれなしでインキュベートした。ヌクレオソーム間の(アポトーシス)DNA断片化のレベルを、細胞死検出ELISAPLUSキット(ロシェ、カタログ番号1774425)を用いて、細胞質内のモノヌクレオソームおよびオリゴヌクレオソームに結合したヒストン−DNA複合体を抗体により捕獲および検出して判定した。製造者の指示に従って、ELISAアッセイを行った。簡単に説明すると、1×104個のCOLO205細胞を96ウェルプレートの各ウェルに蒔き、10μg/mlの濃度で5F1または9E10(抗myc抗体)、あるいは、培地対照とインキュベートした。37℃でインキュベートしてから6、24または48時間後、細胞を洗浄し、200μlの溶解緩衝液で30分間インキュベートした。核をペレットした(200×g、10分)後、断片化DNAを含む20μlの上清(細胞質画分)を、ビオチン標識抗ヒストンモノクローナル抗体とインキュベートしておいたストレプトアビジンコート済みマイクロタイタープレートに移した。抗ヒストン抗体に結合したヌクレオソームの断片化DNAの量を、ABTS(2,2−アジノ−ジ[3−エチルベンズチアゾリンスルホナート−6−ジアンモニウム塩])を基質として用いてペルオキシダーゼコンジュゲート抗DNAモノクローナル抗体で評価した。最後に、ペルオキシダーゼ基質と10〜20分間インキュベートした際に、マイクロプレートリーダー(モレキュラーデバイス(Moleclar Devices),SPECTRA max M2)で405nmの吸光度を判定した。溶解緩衝液および基質のみを含むウェルの値をバックグラウンドとして差し引いた。細胞質に放出されたモノヌクレオソームおよびオリゴヌクレオソームを特異的なエンリッチメントとして、以下の式を用いた値からデータを解析した:
エンリッチメント係数(E.F.)=サンプル(死につつある/死んだ細胞)のmU/培地対照(mAb処理をしてない細胞)のmU
mU=吸光度[10−3]
図3に示したデータから、インキュベーションから24時間後にCOLO205細胞の細胞質で5F1がヌクレオソームのエンリッチメントを誘導したことが示唆される。5F1で処理した細胞質において検出された断片化DNAは、培地対照と比較して4倍を超えて増加した。対照抗体9E10(抗myc抗体)で処理した細胞でも、培地のみで処理した細胞でも、そうしたエンリッチメントは観察されなかったことから、癌細胞にアポトーシスを引き起こす原因となったのは5F1のみと考えられる。
アネキシンVは、アポトーシスプロセスの初期に細胞質膜の外側の方に向きを変えるリン脂質を染色する。したがって、FACS分析で測定したように、アネキシンVの染色から、アポトーシスの生じた細胞が示唆される。1.2×105個のCOLO205細胞を96ウェルプレートの各ウェルに播種し、次いでこの細胞に、培地または新鮮培地(未処理対照)で希釈した5F1を様々な濃度(2〜16μg/ml)で加えた。5F1が腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導するのに架橋剤(CL:cross−linker)を必要とするかどうかを検査するため、20μg/mlのウサギ抗マウスIgG(ジャクソンイムノリサーチ,カタログ番号315−005−045)を比較のため一連のサンプルに加えた。37℃で6時間インキュベートした後、この細胞を、100μlのアネキシンV結合緩衝液に加えた0.25μlのFITCコンジュゲートアネキシンV(ストロングバイオテクコーポレーション(Strong Biotech Corporation))で室温にて15分間染色した。次いでこの細胞を、ヨウ化プロピジウム(PI、DNA染色色素)染色しフローサイトメトリーで解析した。
4×105個のNCI−N87(ヒト胃癌(gastric carcinoma)細胞株)細胞または5×105個のCOLO205細胞を、12ウェル培養プレート(ヌンク(Nunc)のカタログ番号150628)に播種した。一晩培養した後、培地を交換し、図10に示した濃度の抗体またはアジドを加えて6時間インキュベートした。次にこの細胞を、トリプシン処理し、集めてYO−PRO−1(インビトロジェンのカタログ番号Y3603)で染色するか、アネキシン−V−FITC & PI(ストロングバイオテク,アポトーシス検出キット,カタログ番号AVK250)で二重染色した。
5F1による癌細胞の成長阻害
5F1は単独で癌細胞の成長を阻害する
結腸直腸癌細胞(COLO205)および正常な内皮細胞(HUVEC)を播種し、5F1または対照抗体9E10とインキュベートした。陰性対照として未処理の細胞もインキュベートした。本明細書に記載するように増殖活性を検出するため、MTTおよびWST−1アッセイを用いて細胞生存を評価した。
マウスの腫瘍異種移植モデルを用いてインビボでの5F1の抗腫瘍作用を解析した。5×106個のCOLO205細胞を0日目にSCIDマウスの後側腹部に皮下移植した。細胞接種から1週間後、ある実験では、マウスを、腹腔内注射により500マイクログラムの5F1またはPBSで処理した。別の実験では、樹立腫瘍を持つマウスの4群(各群にマウス6匹)を、25mg/kgの5−フルオロウラシルおよびロイコボリン(5FU/LV)で1日おきに4回静脈内処理し、さらに様々な用量で5F1を週2回腹腔内注射するか、あるいはそれをしなかった。
3つの新規な抗CD43抗体5F1、138−10および51−41は、癌細胞に発現する類似のエピトープを認識する。
抗体5F1のエピトープの特定
モノクローナル抗体5F1が認識するエピトープ構造をさらに明らかにするため、このモノクローナル抗体を用いて様々なポリペプチド配列に対する特異的反応を検査した。96ウェルマイクロタイタープレートを、0.1MのNaHCO3(pH8.6)コーティング緩衝液に加えた濃度10μg/mlの抗体5F1(1ウェル当たり50μl)で4℃にて一晩コートした。洗浄後、このプレートを、0.1MのNaHCO3(pH8.6)、5mg/mlのBSA(bovine serum albumin)、0.02%NaN3(150μl/ウェル)を含むブロッキング緩衝液で4℃にて少なくとも1時間インキュベートしてブロックした。次いでプレートを、様々なポリペプチドのフラグメントを含む融合タンパク質と種々の濃度で室温にて1時間インキュベートした。TBS(tris−buffered saline)を含む0.5%トウィーンで洗浄後、結合した融合タンパク質−ポリペプチドを、1mg/mlのBSAを含む0.2Mのグリシン−HCl(pH2.2)緩衝液で溶出し、1Mのトリス−HCl(pH9.1)で中和した。次いで、溶出した融合タンパク質−ポリペプチドのアミノ酸配列を特定した。抗体5F1が結合するポリペプチドは、N末端からC末端までにトリペプチド配列Trp−Pro−Ile(WPI)を含む。このトリペプチドアミノ酸配列は、CD43のアミノ酸配列には存在しない。Pallantら、,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:1328−32,1989;Shelleyら、,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:2819−23,1989を参照されたい。
5F1、138−10および51−41の軽鎖および重鎖の可変領域のクローニングおよび抗体のヒト化
5F1の軽鎖および重鎖の可変領域のcDNAをPCRで増幅し、その合成cDNAを、配列決定できるようにpCRII(インビトロジェン)にサブクローニングした。複数の独立クローンからヌクレオチド配列を得て解析した。各抗体の軽鎖V領域または重鎖V領域に相当するように、独立クローンから同一のcDNA配列を選択した。以下の表5は、5F1、138−10、51−41およびヒト化5F1(h5F1Vc)の軽鎖V領域および重鎖V領域の翻訳アミノ酸配列およびそのV領域をコードしているヌクレオチド配列を示す。
5F1の重鎖アミノ酸配列(配列番号1)およびヌクレオチド配列(配列番号9)
キメラ5F1抗体の作製および特徴付け
キメラ抗体5F1(c5F1)の構築および作製
キメラ抗体を発現するベクターを構築するため、5F1の軽鎖V領域をプラスミドpVKにサブクローニングした。pVKは、CMVプロモーターおよびヒト軽鎖定常領域を含む。ヒト軽鎖定常領域に関する配列および生物学的情報は、Hieter, P.A.,ら、(1980),Cloned human and mouse kappa immunoglobulin constant and J region genes conserve homology in functional segments.Cell,22(1 Pt 1):p.197−207で確認することができる。
その後、c5F1を含む上清については、表面染色によりCOLO205細胞に対するc5F1の結合を検査し、c5F1の機能を上記のようなアネキシンVアポトーシスアッセイで検査した。結合アッセイでは、0.58マイクログラム/mlのc5F1を用いた。アポトーシスアッセイでは、2〜32マイクログラム/mlのm5F1、c5F1および9E10(対照の抗myc抗体)を用い、インキュベーション時間は16時間であった。c5F1を含む上清は、マウスの5F1と同じようにCOLO205細胞に結合し、COLO205細胞におけるアポトーシスを誘導することから、クローン化cDNAフラグメントは実際に、5F1のV領域をコードしていることが明らかにされる(図9Aおよび図9B)。
m5F1による結腸直腸癌組織の免疫組織化学的研究
m5F1による組織染色
m5F1標的の発現を、結腸直腸癌患者(n=59)由来の原発腫瘍組織のパラフィン包埋サンプルを用いて免疫組織化学的検査により調査した。パラフィン包埋ヒト結腸および直腸癌組織の組織アレイをスーパーバイオチップスラボラトリーズ(SuperBioChips Laboratories)から入手した(ヒト組織アレイ,カタログ番号CD1)。製造者の指示に従って免疫組織化学的検査の標準的な染色手順を用いた(ベクタステインエリートABCキット(VECTASTAIN Elite ABC Kit),ベクターラボラトリーズ)。すべての切片を58℃で1時間加熱し、キシレンで5回脱パラフィン処理を行い、濃度を段階的に下げながらエタノールで再水和した。正常な血清(ベクタステイン,PK6102)で1時間ブロックした後、この切片を1μg/mlの濃度でm5F1と室温で1時間インキュベートし、その後、ビオチン標識二次抗マウス抗体(ベクタステイン,PK6102)とインキュベートした。次に、切片をストレプトアビジン−ビオチン複合体(ベクタステイン,PK6102)とインキュベートした。このスライドをジアミノベンジジン溶液で展開した。最後に、このスライドをヘマトキシリンで対比染色し、脱水処理を行い、透徹して50%グリセロールPBSでマウントした。
2名の観察者により組織切片の抗原発現を評価し、5F1による染色を以下の経験的な半定量システムを用いてグレード分けした:
−は、陰性;+−は、弱い染色;+は、中程度の染色;++は、強い染色。
m5F1による染色では、すべての切片において、膜関連の染色が顕著であった。全体で、59個の腫瘍標本のうち31個(52.5%)が5F1標的に対して陽性染色を呈し、59個のうち27個(45.8%)が強い発現レベルを示した。19サンプル(32.2%)がm5F1標的の発現に対して陰性染色を呈した。検査対象の結腸直腸癌サンプル全体の染色結果の概要を表6に示す。こうしたデータから、抗体m5F1を結腸直腸癌の診断に使用できることが示唆される。
m5F1は、COLO205に発現する組換えヒトCEA(rhCEA)およびCD43(rhCD43)に結合するが、COS−7細胞に発現するrhCEAまたはrhCD43を認識しない
タンパク質サンプルの調製
COLO205およびCOS細胞におけるFlagタグ付き組換えCEAの免疫沈降:全長CEAタンパク質(35〜702aa)をコードしているcDNAをプラスミドpFlag−CMV−1にクローニングした。組換え(engineered)プラスミドDNAを、エレクトロポレーションによりCOLO205に導入するか(安定発現株の構築のため)、リポフェクタミン2000(インビトロジェン,カタログ番号11668−019)によりCOS細胞に導入した(一過性発現実験のため)。細胞を発現する抗原を回収して、プロテアーゼ阻害剤(ロシェ,カタログ番号11836145001)を含む溶解緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH8.5)、150mMのNaCl、1%NP40)に溶解させた。細胞可溶化物の上清を抗Flag(M2,ストラタジーン(Stratagene),カタログ番号200472)結合プロテインGセファロースビーズ(GEヘルスケア(GE Healthcare),カタログ番号17−0618−02)と4℃で2時間インキュベートした。次いで、このプロテインGセファロースビーズを溶解緩衝液で3回洗浄した。SDS−PAGEおよびウエスタンブロットには、プロテインGセファロースビーズを含むIP(immunoprecipitation)産物をサンプルとして使用した。
サンプル緩衝液の添加後、このタンパク質サンプルを95℃で煮沸し、SDS−PAGEミニゲルに流してから、NC(nitrocellulose)紙(GEヘルスケア,Hybond−ECL,カタログ番号RPN303D)にトランスファーした。この膜をTBSに加えた5%脱脂乳でブロックした後、一次抗体を加えた。一次抗体の結合を、HRPコンジュゲート二次抗体(NENライフサイエンス(NEN Life Science),HRP−ヤギ抗マウスIgG,カタログ番号NEF822またはサザンバイオテク,HRP−ヤギ抗マウスIg,カタログ番号1010−05)で検出し、ECLウエスタンブロッティング検出試薬(GEヘルスケア,カタログ番号RPN2106)で展開した。
図11Aに示す実験では、rhCEAを発現しているCOLO205細胞の細胞可溶化物を抗Flag抗体で免疫沈降し(immunoprecipated)、この免疫沈降したタンパク質をSDS−PAGEにかけて、NC紙にトランスファーした。NC紙を、抗Flag、m5F1、50−14、51−41、138−10、186−14、280−6または抗CEA抗体(CEA/Ab−3;クローン名COL−1でネオマーカー(NeoMarker)カタログMS−613−P1ABX)などの様々な抗体でブロットした。図11Aのデータから、m5F1、51−41および138−10は、COLO205細胞に発現するrhCEAを認識することが示された。
m5F1、51−41、138−10が認識するエピトープは、Lewisa(Lea)構造を含み、フコース依存的である
グリコシダーゼ処理
組換えヒトCEA(rhCEA)を、COLO205細胞に発現したヒトCEAタンパク質から作製した。CEAのアミノ酸35−145(Nドメイン)およびアミノ酸324−415(A2ドメイン)を持つ融合体であるrhCEA(CEA−N−A2)をコードしているcDNAを、Flagタグを含む修飾pcDNA3プラスミドにクローニングした。CEAのアミノ酸残基の位置は、プレタンパク質のアミノ酸の位置がベースになる。組換え(engineered)プラスミドDNAを、安定発現株の構築のためエレクトロポレーションによりCOLO205細胞に導入した。組換えCEAタンパク質を、抗Flag抗体を用いて安定発現株を発現する組換えCEAの細胞培養上清から精製した。
m5F1が認識する糖エピトープをさらに検査するため、様々なオリゴ糖との競合アッセイを行った。オリゴ糖(シグマのカタログ番号03499のLewisa、シグマのカタログ番号L7033のLewisb−ラクトース、シグマのカタログ番号L7777のLewisx−ラクトース、シグマのカタログ番号L7784のLewisy、シグマのカタログ番号S1782のシアリル−Lewisx、シグマのカタログ番号L6770のラクト−N−テトラオース、シグマのカタログ番号L6645のラクト−N−ジフコヘキサオースII、カルバイオケム(Calbiochem)のカタログ番号434626のLewisaおよびシグマのカタログ番号L3750のβ−ラクトース)を購入し、PBSに溶解した。こうしたオリゴ糖の構造を図14に示す。オリゴ糖(最終濃度1mM)を、2×105個のCOLO205細胞を含む異なるウェルに加え、続いて標記の抗体(m5F1、51−41または138−10;それぞれ0.25ug/ml)を添加した。4℃での1時間のインキュベーション後、その上清を捨て、二次抗体(サザンバイオテク,RPE−ヤギ抗マウスIgG,カタログ番号1032−09またはサザンバイオテク,RPE−ヤギ抗マウスIgM,カタログ番号1022−09)を加えた。さらに、フローサイトメトリー解析で細胞結合シグナルを検出した。
Claims (30)
- ヒト結腸直腸癌細胞またはヒト胃癌細胞に発現するヒトCD43またはヒトCEAの細胞外ドメインのエピトープには特異的に結合するが、ヒト末梢T細胞またはJurkat細胞の表面上に発現するCD43には特異的に結合せず、かつ、細胞毒コンジュゲーションおよび免疫エフェクター機能の非存在下で、インビトロにて該癌細胞の細胞表面の該エピトープに結合後、該癌細胞のアポトーシスを誘導することができる単離されたモノクローナル抗体であって、エピトープは、炭水化物を含み、該エピトープに対する該抗体の結合は、オリゴ糖Lea 、オリゴ糖Lea−ラクトース、およびオリゴ糖ラクト−N−ジフコヘキサノースII(LNDFH II)により阻害される、モノクローナル抗体。
- 前記エピトープは、フコースを含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記エピトープに対する前記抗体の結合は、オリゴ糖ラクト−N−テトラオース(LNT)により阻害される、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体は、前記癌細胞の細胞表面に存在する前記エピトープへの結合に際して、配列番号1のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む重鎖可変領域および配列番号2のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体は、前記癌細胞の細胞表面に存在する前記エピトープへの結合に際して、配列番号3のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体は、前記癌細胞の細胞表面に存在する前記エピトープへの結合に際して、配列番号5のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む重鎖可変領域および配列番号6のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体は、ヒト化抗体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体は、キメラ抗体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体は、ヒト抗体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- ヒト結腸直腸癌細胞またはヒト胃癌細胞に発現するヒトCD43またはヒトCEAの細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する単離された抗体であって、該抗体は、配列番号1のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む重鎖可変領域および配列番号2のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む、抗体。
- 前記抗体は、配列番号1のアミノ酸配列の重鎖可変領域配列および配列番号2のアミノ酸配列の軽鎖可変領域配列を含む、請求項10に記載の抗体。
- ヒト結腸直腸癌細胞またはヒト胃癌細胞に発現するヒトCD43またはヒトCEAの細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する単離された抗体であって、該抗体は、配列番号3のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む重鎖可変領域および配列番号4のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む、抗体。
- 前記抗体は、配列番号3のアミノ酸配列の重鎖可変領域配列および配列番号4のアミノ酸配列の軽鎖可変領域配列を含む、請求項12に記載の抗体。
- ヒト結腸直腸癌細胞またはヒト胃癌細胞に発現するヒトCD43またはヒトCEAの細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する単離された抗体であって、該抗体は、配列番号5のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む重鎖可変領域および配列番号6のアミノ酸配列由来の3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む、抗体。
- 前記抗体は、配列番号5のアミノ酸配列の重鎖可変領域配列および配列番号6のアミノ酸配列の軽鎖可変領域配列を含む、請求項14に記載の抗体。
- ヒト結腸直腸癌細胞またはヒト胃癌細胞に発現するヒトCD43またはヒトCEAの細胞外ドメインのエピトープに特異的に結合する単離された抗体であって、該抗体は、配列番号7のアミノ酸配列の重鎖可変領域配列および配列番号8のアミノ酸配列の軽鎖可変領域配列を含む、抗体。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体を産生する細胞。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体および薬学的に許容されるキャリアを含む、組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体をコードしている核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体をコードしている核酸配列を含む、ベクター。
- 請求項20に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 個体における結腸直腸癌または胃癌を処置するための組成物であって、請求項1〜16のいずれか1項に記載の1種または複数種の抗体を含む組成物。
- 前記抗体は、細胞毒にコンジュゲートされている、請求項22に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記個体における前記癌を処置するための別の抗癌剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項22に記載の組成物。
- 前記抗癌剤は、化学療法剤である、請求項24に記載の組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体を含む医薬組成物を含む、キット。
- 結腸直腸癌または胃癌を処置するために、前記医薬組成物の有効量を個体に投与するための説明書をさらに含む、請求項26に記載のキット。
- 前記1種または複数種のモノクローナル抗体と組み合わせて使用するための別の抗癌剤をさらに含む、請求項26または27に記載のキット。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の抗体を産生する方法であって、該抗体を産生できる条件下で宿主細胞を培養することを含み、ここで、該宿主細胞は、該抗体をコードしている1種または複数種の発現ベクターを含む、方法。
- 前記宿主細胞から産生された前記抗体を精製することをさらに含む、請求項29に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81185006P | 2006-06-07 | 2006-06-07 | |
US60/811,850 | 2006-06-07 | ||
PCT/US2007/013587 WO2007146172A2 (en) | 2006-06-07 | 2007-06-07 | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on cd-43 and cea expressed on cancer cells and methods using same |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013140680A Division JP2013231055A (ja) | 2006-06-07 | 2013-07-04 | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009539380A JP2009539380A (ja) | 2009-11-19 |
JP2009539380A5 JP2009539380A5 (ja) | 2010-07-01 |
JP5313886B2 true JP5313886B2 (ja) | 2013-10-09 |
Family
ID=38832425
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009514412A Expired - Fee Related JP5313886B2 (ja) | 2006-06-07 | 2007-06-07 | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 |
JP2013140680A Withdrawn JP2013231055A (ja) | 2006-06-07 | 2013-07-04 | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 |
JP2015170027A Expired - Fee Related JP6145142B2 (ja) | 2006-06-07 | 2015-08-31 | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 |
JP2017041689A Withdrawn JP2017114905A (ja) | 2006-06-07 | 2017-03-06 | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013140680A Withdrawn JP2013231055A (ja) | 2006-06-07 | 2013-07-04 | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 |
JP2015170027A Expired - Fee Related JP6145142B2 (ja) | 2006-06-07 | 2015-08-31 | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 |
JP2017041689A Withdrawn JP2017114905A (ja) | 2006-06-07 | 2017-03-06 | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7674605B2 (ja) |
EP (1) | EP2044120B1 (ja) |
JP (4) | JP5313886B2 (ja) |
KR (2) | KR101510753B1 (ja) |
CN (2) | CN101516912B (ja) |
AU (1) | AU2007258473B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0712850A8 (ja) |
CA (1) | CA2652703C (ja) |
DK (1) | DK2044120T3 (ja) |
ES (1) | ES2718952T3 (ja) |
HU (1) | HUE043255T2 (ja) |
IL (2) | IL195098B (ja) |
MX (1) | MX2008015049A (ja) |
NZ (1) | NZ572561A (ja) |
RU (2) | RU2461572C2 (ja) |
SG (2) | SG10201604649SA (ja) |
TW (1) | TWI429658B (ja) |
WO (1) | WO2007146172A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200809535B (ja) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2652703C (en) * | 2006-06-07 | 2018-08-28 | Bioalliance C.V. | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on cd-43 and cea expressed on cancer cells and methods using same |
JP5659014B2 (ja) | 2007-08-02 | 2015-01-28 | ジリード バイオロジクス,インク. | 線維症、腫瘍浸潤、血管新生及び転移の治療及び診断のための方法及び組成物 |
AU2008338313B2 (en) * | 2007-12-18 | 2014-01-16 | Bioalliance C.V. | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on CD-43 and CEA expressed on cancer cells and methods using same |
US9107935B2 (en) | 2009-01-06 | 2015-08-18 | Gilead Biologics, Inc. | Chemotherapeutic methods and compositions |
WO2010128145A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Method of controlling o-linked glycosylation of antibodies |
WO2010128142A1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Method for purifying albumin |
EP2483307A1 (en) * | 2009-09-29 | 2012-08-08 | Fraunhofer USA, Inc. | Influenza hemagglutinin antibodies, compositions, and related methods |
WO2012000094A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Mount Sinai Hospital | REAGENTS AND METHODS FOR DIAGNOSING CONDITIONS ASSOCIATED WITH HYDROXYLATED HIF 1-α |
EP2623592B1 (en) * | 2010-09-28 | 2019-05-15 | NB Health Laboratory Co. Ltd. | Anti-human ccr7 antibodies, hybridoma, medicinal composition, and antibody-immobilized carrier |
KR101364172B1 (ko) * | 2011-01-12 | 2014-02-17 | 서울대학교산학협력단 | 원숭이 cd43에 특이적인 단일클론항체 및 이를 생산하는 융합세포주 |
WO2012154983A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Biocare Medical, Llc | Systems and methods for anti-pax8 antibodies |
JP6401060B2 (ja) | 2012-02-24 | 2018-10-03 | アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー | 抗sez6抗体及び使用方法 |
US10316103B1 (en) | 2012-03-30 | 2019-06-11 | Biocare Medical, Llc | Systems and methods for anti-Uroplakin III antibodies |
MX2014011849A (es) | 2012-04-02 | 2015-04-08 | Gundersen Lutheran Health System Inc | Reactivos, procedimientos y kits para la clasificación del cáncer. |
EP2900265B1 (en) | 2012-09-27 | 2018-05-30 | Biocare Medical, LLC | Anti-uroplakin ii antibodies systems and methods |
HUE045435T2 (hu) | 2012-10-12 | 2019-12-30 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinek és konjugátumaik |
US10429390B2 (en) | 2012-12-18 | 2019-10-01 | Biocare Medical, Llc | Antibody cocktail systems and methods for classification of histologic subtypes in lung cancer |
JP6482471B2 (ja) | 2012-12-21 | 2019-03-13 | バイオアライアンス コマンディテール フェンノートシャップ | 親水性の自壊性リンカー及びそのコンジュゲート |
JP6445467B2 (ja) * | 2013-02-28 | 2019-01-09 | バイオケア メディカル, エルエルシー | 抗p40抗体システムおよび方法 |
CA2905181C (en) | 2013-03-13 | 2020-06-02 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof for providing targeted therapy |
WO2015051320A2 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Biocare Medical, Llc | Anti-sox10 antibody systems and methods |
EP3083678B1 (en) | 2013-12-17 | 2019-04-03 | Aimm Therapeutics B.V. | Means and methods for counteracting myeloproliferative or lymphoproliferative disorders |
US9950077B2 (en) | 2014-06-20 | 2018-04-24 | Bioalliance C.V. | Anti-folate receptor alpha (FRA) antibody-drug conjugates and methods of using thereof |
WO2016026143A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Huiru Wang | Saccharide-based biomarkers and therapeutics |
US10188746B2 (en) | 2014-09-10 | 2019-01-29 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
UY36449A (es) | 2014-12-19 | 2016-07-29 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6 |
BR112017027677A2 (pt) | 2015-06-24 | 2018-08-28 | Aimm Therapeutics Bv | peptídeo, composto, mólecula de ácido nucleico, vetor, uso de um peptídeo, anticorpo, composição imunogênica, kit, métodos para determinar se um indivíduo tem lma e para produzir uma célula imune e/ou anticorpo, veículo de dispensação de gene, e, célula hospedeira |
MX2018004474A (es) | 2015-10-12 | 2018-11-09 | Aprogen Kic Inc | Anticuerpo anti cd43 y uso del mismo para tratamiento del cancer. |
US10472422B2 (en) | 2016-01-08 | 2019-11-12 | Abgenomics International Inc. | Tetravalent anti-PSGL-1 antibodies and uses thereof |
WO2017216724A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (bmp6) |
CN107663240B (zh) * | 2016-07-29 | 2021-01-12 | 中国人民解放军第四军医大学 | 高度糖基化cea特异性结合的单链抗体及其在检测和治疗上的应用 |
CN109862919A (zh) | 2016-10-11 | 2019-06-07 | 免疫医疗有限公司 | 抗体-药物缀合物联合免疫介导的治疗剂 |
WO2018071718A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Nima Labs, Inc. | Anti-gliadin antibodies |
EA201991204A1 (ru) | 2016-12-22 | 2019-12-30 | Университа Дельи Студи Манья Греча Катандзаро | Моноклональное антитело против уникального сиалогликозилированного опухолеассоциированного эпитопа cd43 |
CN108753733B (zh) * | 2018-04-11 | 2022-03-25 | 南京泰斯德生物科技有限公司 | 杂交瘤细胞株及其产生的抗糖基单克隆抗体以及制备方法与制剂 |
JP2021524449A (ja) | 2018-05-23 | 2021-09-13 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | 分子アジュバント |
CN110922485B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-11-19 | 福州迈新生物技术开发有限公司 | 抗Ep-cam蛋白单克隆抗体、细胞系及其制备方法和应用 |
US20230372528A1 (en) | 2020-10-16 | 2023-11-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Glycoconjugates |
GB202102396D0 (en) | 2021-02-19 | 2021-04-07 | Adc Therapeutics Sa | Molecular adjuvant |
CN114778857B (zh) * | 2022-06-17 | 2022-08-23 | 信纳克(北京)生化标志物检测医学研究有限责任公司 | 检测非造血***肿瘤的试剂组合物及其应用 |
CN115814091A (zh) * | 2022-12-19 | 2023-03-21 | 中山大学 | Cd43抑制剂在制备抗结直肠肿瘤药物中的用途 |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4036945A (en) * | 1976-05-03 | 1977-07-19 | The Massachusetts General Hospital | Composition and method for determining the size and location of myocardial infarcts |
FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
US4331647A (en) * | 1980-03-03 | 1982-05-25 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers |
US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5807715A (en) * | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US6808901B1 (en) * | 1984-09-03 | 2004-10-26 | Celltech R&D Limited | Production of chimeric antibodies |
US4754065A (en) * | 1984-12-18 | 1988-06-28 | Cetus Corporation | Precursor to nucleic acid probe |
US4683202A (en) * | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4683195A (en) * | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4676980A (en) * | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US4777127A (en) * | 1985-09-30 | 1988-10-11 | Labsystems Oy | Human retrovirus-related products and methods of diagnosing and treating conditions associated with said retrovirus |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4800159A (en) * | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US6548640B1 (en) * | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US6893625B1 (en) * | 1986-10-27 | 2005-05-17 | Royalty Pharma Finance Trust | Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen |
IL85035A0 (en) * | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
GB8702816D0 (en) | 1987-02-07 | 1987-03-11 | Al Sumidaie A M K | Obtaining retrovirus-containing fraction |
US5219740A (en) * | 1987-02-13 | 1993-06-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy |
WO1989006692A1 (en) * | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
US5422120A (en) * | 1988-05-30 | 1995-06-06 | Depotech Corporation | Heterovesicular liposomes |
AP129A (en) | 1988-06-03 | 1991-04-17 | Smithkline Biologicals S A | Expression of retrovirus gag protein eukaryotic cells |
US5356817A (en) * | 1988-06-09 | 1994-10-18 | Yale University | Methods for detecting the onset, progression and regression of gynecologic cancers |
DE68921982T4 (de) | 1988-06-14 | 1996-04-25 | Cetus Oncology Corp | Kupplungsmittel und sterisch gehinderte, mit disulfid gebundene konjugate daraus. |
GB8823869D0 (en) * | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5047335A (en) * | 1988-12-21 | 1991-09-10 | The Regents Of The University Of Calif. | Process for controlling intracellular glycosylation of proteins |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
WO1990007936A1 (en) | 1989-01-23 | 1990-07-26 | Chiron Corporation | Recombinant therapies for infection and hyperproliferative disorders |
US5703055A (en) * | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US6673776B1 (en) * | 1989-03-21 | 2004-01-06 | Vical Incorporated | Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate, mammal, fish, bird or human |
ES2200016T3 (es) | 1989-03-21 | 2004-03-01 | Vical Incorporated | Expresion de secuencias polinucleotidicas exogenas en un vertebrado. |
IE63847B1 (en) | 1989-05-05 | 1995-06-14 | Res Dev Foundation | A novel antibody delivery system for biological response modifiers |
DE69029036T2 (de) | 1989-06-29 | 1997-05-22 | Medarex Inc | Bispezifische reagenzien für die aids-therapie |
EP1001032A3 (en) | 1989-08-18 | 2005-02-23 | Chiron Corporation | Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
US6329508B1 (en) * | 1989-09-07 | 2001-12-11 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor reactive chimeric antibodies |
KR0162259B1 (ko) * | 1989-12-05 | 1998-12-01 | 아미 펙터 | 감염성 병변 및 염증성 병변을 검출 및 치료하기 위한 키메라 항체 |
US5314995A (en) * | 1990-01-22 | 1994-05-24 | Oncogen | Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins |
CA2078689C (en) | 1990-03-20 | 2003-02-11 | Sherie L. Morrison | Chimeric antibodies with receptor binding ligands in place of their constant region |
NZ237464A (en) | 1990-03-21 | 1995-02-24 | Depotech Corp | Liposomes with at least two separate chambers encapsulating two separate biologically active substances |
US5427908A (en) * | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US5633425A (en) * | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) * | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) * | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
ES2246502T3 (es) * | 1990-08-29 | 2006-02-16 | Genpharm International, Inc. | Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos. |
US5625126A (en) * | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0574395B1 (en) | 1990-11-09 | 2002-06-12 | GILLIES, Stephen D. | Cytokine immunoconjugates |
ES2113940T3 (es) * | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
US5278299A (en) * | 1991-03-18 | 1994-01-11 | Scripps Clinic And Research Foundation | Method and composition for synthesizing sialylated glycosyl compounds |
EP0586505A1 (en) | 1991-05-14 | 1994-03-16 | Repligen Corporation | Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection |
ES2206447T3 (es) * | 1991-06-14 | 2004-05-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpo humanizado para heregulina. |
GB9115364D0 (en) * | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
JP3534749B2 (ja) | 1991-08-20 | 2004-06-07 | アメリカ合衆国 | アデノウイルスが介在する胃腸管への遺伝子の輸送 |
ES2145004T3 (es) * | 1991-08-21 | 2000-07-01 | Novartis Ag | Derivados de anticuerpos. |
CA2078539C (en) * | 1991-09-18 | 2005-08-02 | Kenya Shitara | Process for producing humanized chimera antibody |
DK0605522T3 (da) | 1991-09-23 | 2000-01-17 | Medical Res Council | Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer |
ES2136092T3 (es) * | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
WO1993010218A1 (en) | 1991-11-14 | 1993-05-27 | The United States Government As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Vectors including foreign genes and negative selective markers |
WO1993010260A1 (en) * | 1991-11-21 | 1993-05-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Controlling degradation of glycoprotein oligosaccharides by extracellular glycosisases |
GB9125623D0 (en) | 1991-12-02 | 1992-01-29 | Dynal As | Cell modification |
FR2688514A1 (fr) | 1992-03-16 | 1993-09-17 | Centre Nat Rech Scient | Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant. |
US5733743A (en) * | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
JPH07507689A (ja) | 1992-06-08 | 1995-08-31 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 特定組織のターゲティング方法及び組成物 |
WO1993025698A1 (en) | 1992-06-10 | 1993-12-23 | The United States Government As Represented By The | Vector particles resistant to inactivation by human serum |
GB2269175A (en) | 1992-07-31 | 1994-02-02 | Imperial College | Retroviral vectors |
ATE149570T1 (de) | 1992-08-17 | 1997-03-15 | Genentech Inc | Bispezifische immunoadhesine |
AU680459B2 (en) | 1992-12-03 | 1997-07-31 | Genzyme Corporation | Gene therapy for cystic fibrosis |
GB9225453D0 (en) | 1992-12-04 | 1993-01-27 | Medical Res Council | Binding proteins |
WO1994023697A1 (en) | 1993-04-22 | 1994-10-27 | Depotech Corporation | Cyclodextrin liposomes encapsulating pharmacologic compounds and methods for their use |
ES2249761T3 (es) | 1993-06-24 | 2006-04-01 | Advec Inc. | Vectores de adenovirus para terapia genica. |
CA2523216C (en) | 1993-09-15 | 2010-11-16 | Chiron Corporation | Recombinant alphavirus vectors |
US6015686A (en) * | 1993-09-15 | 2000-01-18 | Chiron Viagene, Inc. | Eukaryotic layered vector initiation systems |
DK0797676T3 (da) | 1993-10-25 | 2006-04-18 | Canji Inc | Rekombinant adenoviral vektor og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
CA2176712C (en) | 1993-11-16 | 2000-05-23 | Mantripragada Sankaram | Synthetic membrane vesicles with controlled release of encapsulated biologically active substances |
US6436908B1 (en) * | 1995-05-30 | 2002-08-20 | Duke University | Use of exogenous β-adrenergic receptor and β-adrenergic receptor kinase gene constructs to enhance myocardial function |
DE69535669T2 (de) | 1994-05-09 | 2008-12-04 | Oxford Biomedica (Uk) Ltd. | Retrovirale vektoren mit verminderter rekombinationsrate |
WO1996017072A2 (en) | 1994-11-30 | 1996-06-06 | Chiron Viagene, Inc. | Recombinant alphavirus vectors |
US6265150B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-07-24 | Becton Dickinson & Company | Phage antibodies |
ATE424463T1 (de) | 1996-05-06 | 2009-03-15 | Oxford Biomedica Ltd | Rekombinationsunfähige retrovirale vektoren |
US6048703A (en) * | 1996-11-15 | 2000-04-11 | Cephalon, Inc. | Methods for detecting cell apoptosis |
AU739350B2 (en) * | 1997-06-05 | 2001-10-11 | University Of Texas System, The | APAF-1, the CED-4 human homolog, an activator of caspase-3 |
US6376471B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-04-23 | Johns Hopkins University | Gene delivery compositions and methods |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
IL129299A0 (en) * | 1999-03-31 | 2000-02-17 | Mor Research Applic Ltd | Monoclonal antibodies antigens and diagnosis of malignant diseases |
SE0000597D0 (sv) * | 2000-02-24 | 2000-02-24 | Active Biotech Ab | Novel antibody |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
AU2002314881A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cd43:modulators of mast cell degranulation |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
US20040018557A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-01-29 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
CU23228A1 (en) | 2002-04-29 | 2007-09-26 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | FRAGMENTS OF SPECIFIC ANTIBODIES FOR THE HUMAN CARCINOEMBRIONARY ANTIGEN (CEA) SEQUENCES OF ITS VARIABLE REGIONS AND VECTORS FOR THE MICROBIAL EXPRESSION OF THE SAME |
CA2571852A1 (en) | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Japan Science And Technology Agency | Inhibition of infiltration, and cell killing agent |
WO2006065533A2 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-22 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
WO2007048022A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Antibody-polypeptide fusion proteins and methods for producing and using same |
CA2652703C (en) * | 2006-06-07 | 2018-08-28 | Bioalliance C.V. | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on cd-43 and cea expressed on cancer cells and methods using same |
AU2008338313B2 (en) | 2007-12-18 | 2014-01-16 | Bioalliance C.V. | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on CD-43 and CEA expressed on cancer cells and methods using same |
US7982934B2 (en) * | 2009-09-09 | 2011-07-19 | Microvision, Inc. | Scanned beam display with parallelogram distortion correction |
-
2007
- 2007-06-07 CA CA2652703A patent/CA2652703C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-07 HU HUE07795937A patent/HUE043255T2/hu unknown
- 2007-06-07 DK DK07795937.7T patent/DK2044120T3/da active
- 2007-06-07 SG SG10201604649SA patent/SG10201604649SA/en unknown
- 2007-06-07 US US11/811,303 patent/US7674605B2/en active Active
- 2007-06-07 MX MX2008015049A patent/MX2008015049A/es active IP Right Grant
- 2007-06-07 SG SG2011041316A patent/SG172684A1/en unknown
- 2007-06-07 KR KR1020147009345A patent/KR101510753B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-07 RU RU2008152332/10A patent/RU2461572C2/ru active
- 2007-06-07 EP EP07795937.7A patent/EP2044120B1/en not_active Not-in-force
- 2007-06-07 CN CN2007800210173A patent/CN101516912B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-07 BR BRPI0712850A patent/BRPI0712850A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-06-07 TW TW096120585A patent/TWI429658B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-06-07 ES ES07795937T patent/ES2718952T3/es active Active
- 2007-06-07 JP JP2009514412A patent/JP5313886B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-07 CN CN201310440188.7A patent/CN103709252B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-07 AU AU2007258473A patent/AU2007258473B2/en not_active Ceased
- 2007-06-07 KR KR1020087029660A patent/KR101496433B1/ko active IP Right Grant
- 2007-06-07 NZ NZ572561A patent/NZ572561A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-07 WO PCT/US2007/013587 patent/WO2007146172A2/en active Application Filing
-
2008
- 2008-11-04 IL IL195098A patent/IL195098B/en active IP Right Grant
- 2008-11-07 ZA ZA2008/09535A patent/ZA200809535B/en unknown
-
2010
- 2010-01-20 US US12/690,846 patent/US9193794B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-25 RU RU2012121875A patent/RU2616868C2/ru active
-
2013
- 2013-07-04 JP JP2013140680A patent/JP2013231055A/ja not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-08-31 JP JP2015170027A patent/JP6145142B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-10-20 US US14/918,490 patent/US20160139131A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-18 IL IL242653A patent/IL242653B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-06 JP JP2017041689A patent/JP2017114905A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-01-12 US US15/870,449 patent/US20180238895A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6145142B2 (ja) | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 | |
JP5568478B2 (ja) | 癌細胞で発現するcd−43およびceaの炭水化物含有エピトープを認識する抗体およびそれを使用する方法 | |
US20130177579A1 (en) | Anti-transferrin receptor antibodies and methods using same | |
US20100135991A1 (en) | Antibodies recognizing oxygen-regulated protein 150 expressed on cancer cells and methods of using same | |
AU2012238260B2 (en) | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on CD-43 and CEA expressed on cancer cells and methods using same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100513 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100513 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120904 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121225 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130610 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130704 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5313886 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |