JP5313149B2 - 検出システムおよびその使用 - Google Patents
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Description
i)第1のレポータ成分に結合された第1の相互作用基を備えた第1の作用物質と;
ii)第2のレポータ成分に結合された第2の相互作用基を備えた、第2の作用物質と:
iii)第3の相互作用基を備えた第3の作用物質と;
iv)モジュレータと;
v)検出器と
を含んでなり、
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の接近が前記検出器により検出できる信号を発生し、また前記モジュレータは、前記第2の相互作用基の前記第3の相互作用基との会合をモジュレートし、前記第1および第2のレポータ成分の近接により生じた信号を前記検出器によってモニターすることが前記第1および第3の作用物質の会合をモニターすることを構成する。
i)第1のレポータ成分に結合された第1の相互作用基を備えた第1の作用物質を準備する工程と;
ii)第2のレポータ成分に結合された第2の相互作用基を備えた第2の作用物質を準備する工程と:
iii)第3の相互作用基を備えた第3の作用物質を準備する工程と;
iv)モジュレータを準備する工程であって、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータが前記第2の相互作用基と前記第3の相互作用基との会合をモジュレートする工程と;
v)検出器と前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生した何等かの信号を検出および/モニターする工程と
を含んでなり、前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生した信号をモニターすることが、前記第1および第3の作用物質の会合をモニターすることを構成する。
第三の側面において、本発明は、第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための方法を提供するものであり、該方法は、
a)前記試験化合物を、下記を含んでなるシステムと接触させる工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)第2のタンパク質を備えた第3の作用物質;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基の前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、前記試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/またはその程度の決定因子として前記信号を決定する工程と、を含んでなるものである。
a)前記試験化合物を、下記を含んでなるシステムと接触させる工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)第2のタンパク質を備えた第3の作用物質;
iv)前記第2のタンパク質のアゴニスト
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、前記試験化合物が前記第2のタンパク質アンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号における減少を決定する工程と、を含んでなるものである。
a)前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合する間、前記試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
b)前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合する間、前記試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するならば、前記試験化合物が、前記第1のタンパク質の不存在下において前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり、
前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合する間、前記第2のタンパク質と相互作用するときにより大きな親和性および/または能力および/または効果を示す試験化合物が、前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的である。
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー選択的アンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定するに工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)第2のタンパク質を備えた第3の作用物質;
iv)前記第1のタンパク質、第2のタンパク質、および/または前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーのアゴニスト;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のへテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出する工程と;
c)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであれば、前記第1のタンパク質の不存在下で前記試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり;
前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きなアゴニストまたは部分的アゴニスト特性を示す化合物が、前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的である。
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー選択的アンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)前記第1のタンパク質を備えた第3の作用物質;
iv)前記第2のタンパク質、前記第1のタンパク質、および/または前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーのアゴニスト;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のへテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出する工程と;
c)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであれば、前記試験化合物が、前記第2のタンパク質の不存在下で前記第1のタンパク質の、および前記第1のタンパク質の不存在下で前記第2のタンパク質のアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり;
前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きなアゴニストまたは部分的アゴニスト特性を示す試験化合物が、前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的である。
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー選択的な逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)構成的に活性な第2のタンパク質を備えた第3の作用物質;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のへテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出する工程と;
c)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであれば、前記試験化合物が、前記第2のタンパク質の不存在下で前記第1のタンパク質の、および前記第1のタンパク質の不存在下で前記第2のタンパク質の逆アゴニストであるかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり;
前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きな逆アゴニスト特性を示す化合物が、前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的である。
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー選択的な逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第2のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)構成的に活性な第1のタンパク質を備えた第3の作用物質;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第1のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のへテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出する工程と;
c)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであれば、前記試験化合物が、前記第1のタンパク質の不存在下で前記第2のタンパク質の、および前記第2のタンパク質の不存在下で前記第1のタンパク質の逆アゴニストであるかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり;
前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きな逆アゴニスト特性を示す化合物が、前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的である。
i)第1のレポータ成分に結合された第1の相互作用基を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された第2の相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)第3の相互作用基を備えた第3の作用物質;
iv)モジュレータ
を含んでなるものであり、
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が検出できる信号を発生し;また前記モジュレータは前記第2の相互作用基と前記第3の相互作用基との会合をモジュレートする。
a)下記を含んでなるシステムに、前記試験化合物を増大する濃度で接触させる工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)第2のタンパク質を備えた第3の作用物質;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が、各濃度において、前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートするかどうかの決定因子として前記信号を決定し、投与量−応答曲線を作成する工程と;
c)前記投与量−応答曲線のヒル勾配(Hill slope)を決定し、ここでの1を越えるヒル勾配は試験化合物と前記へテロ二量体との相互作用を示す工程
を含んでなるものである。
a−MSH: アルファ−メラニン細胞刺激ホルモン
AngII: アンジオテンシンII
AT1R: アンジオテンシンII受容体1型
B2R: ブラジキニンB2受容体
barr: ベータ−アレスチン
BK: ブラジキニン
BRET: 生物発光共鳴エネルギー移動
BROM: ブロモクリプチン
CB: カンナビノイド受容体
CCR: CCケモカイン受容体
CCR5(5)TYFP: 5アミノ酸リンカー領域を介してTYFPに連結された
CCR5
CSF: 脳脊髄液
CXCR: CXCケモカイン受容体
D2LR: ドパミンD2受容体(長鎖形態)
D2SR: ドパミンD2受容体(短鎖形態)
DOP: デルタオピオイド
eBRET: 延長されたBRET:延長期間に亘ってモニターされるBRET
ECFP: エクオレア・ビクトリア(Aequorea victoria)緑色蛍光タンパ
ク質遺伝子(GFP)の変異体である強化シアン蛍光タンパク質
EGFP: 野生型GFPの赤色シフトした変異体である、強化緑色蛍光タン
パク質
EYFP: 強化黄色蛍光タンパク質
FRET: 蛍光共鳴エネルギー移動
GPCRs: Gタンパク質結合型受容体
HA: ヘマグルチニンエピトープtag
hES細胞: ヒト退治幹細胞
His(6): 連続的な6ヒスチジン残基からなるヒスチジンtag
IG: 相互作用基
IL−8: インターロイキン8
KOP: カッパオピオイド
MCP1: 単球化学誘引タンパク質1(CCR2選択的リガンド)
MCR: メラノコルチン受容体
MIP1b: マクロファージ炎症タンパク質1b(CCR5選択的リガンド)
mRFP1: モノマー赤蛍光タンパク質
OR: オピオイド受容体
OxA: オレキシンA
OxB: オレキシンB
OxR: オレキシン受容体
PBS: リン酸緩衝食塩水
pcDNA3: 真核性発現ベクター
RC: レポータ成分
REM: 迅速眼球運動
RET: 共鳴エネルギー移動
Rluc: ウミシイタケルシフェラーゼ
Rluc8: 改善されたウミシイタケルシフェラーゼ
SWS: 徐波睡眠
TRH: 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
TRHR: 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体
TYFP: トパーズ黄色蛍光タンパク質
Venus: 改善された黄色蛍光タンパク質
wt: 野生型
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、ここに開示された特定の例示された生物発光もしくは蛍光タンパク質、分析、または方法に限定されないことが理解されるべきである。また、ここで使用される用語は、発明の特定の実施形態を記載する目的だけのためのものであり、限定を意図したものではないことが理解されるべきである。
先に述べた発明の概要から明らかなように、本発明は二つの作用物質の会合を検出するためのシステム、方法およびキットに関する。ここで使用する「会合」の用語は、何れか既知の直接的もしくは間接的に安定化させる原子もしくは分子レベルの相互作用、またはそれらの何らかの組合せを介して結合された相互作用基の組合せを意味し、ここでの前記相互作用には、限定するものではないが、共有結合、イオン結合、水素結合、配位結合のような結合性相互作用、または何れか他の分子結合性相互作用、静電的相互作用、極性もしくは疎水性相互作用、または何れか他の古典力学的もしくは量子力学的に安定化させる原子もしくは分子的な相互作用が含まれる。
第1および第2の作用物質は各々が相互作用基(IG)を含んでおり、ここでのIGは直接的または間接的にレポータ成分(RC)に結合されている。第三の作用物質はIGを含んでいる。
ここで使用される「相互作用基」または「IG」の用語は、もう一つのIGと直接的または間接的に相互作用する分子または分子複合体を意味する。従って、第1、第2および第3の作用物質の相互作用基またはIGは、化合物、タンパク質、タンパク質ドメイン、タンパク質ループ、タンパク質末端、ペプチド、ホルモン、タンパク質−脂質複合体、脂質、糖鎖、糖鎖含有化合物、核酸、オリゴヌクレオチド、医薬、医薬ターゲット、抗体、抗原性物質、ウイルス、バクテリア、および細胞、またはそれらの何れかの複合体であってよい。
モジュレータは、第2の相互作用基と第3の相互作用基との会合を、直接的(例えばリガンド)または間接的に(例えばpHまたは温度を変化させることによる)モジュレートする。
発明の概要から明らかなように、第1および第2の作用物質は、相互作用基に結合したレポータ成分を備えている。ここで使用される「結合した」、「直接結合した」および「間接的に結合した」の用語は、レポータ成分がIGと結合し、または会合して、分析または検出できる作用物質を形成することを意味する。結合させる好ましい方法は、IGおよびRCの性質によって決定される。
(i)融合構築物のアフィニティー精製に使用されるペプチド配列をコードする配列;および/または
(ii)前記融合構築物を真核細胞の副細胞区画に向けさせるペプチド配列をコードする配列;および/または
(iii)真核細胞膜の貫通を容易にするペプチド配列をコードする配列;および/または
(iv)抗体等の使用により発現レベルが評価されることを可能にする配列。
第1および第2のレポータ成分の近接は、検出器により検出できる信号を発生させる。該第1および第2のRCは、本発明の機能にさほどの影響を及ぼすことなく、第1のRCが第2のRCと相互に交換され得る点(即ち、第2のIGに結合された第1のRC、および第1のIGに結合された第2のRC)において、相補的な一対を構成する。
本発明の幾つかの側面において、検出システムには、ドナーおよび/またはアクセプタ分子であることができるRC対の組み合わせが含まれる。従って、本発明に従って使用できるRCは、共鳴エネルギー移動(RET)の技術において知られているように、その物理的特性に基づいて選択することができ、これら二つの分子は、それらが一緒になってRET対のドナーおよびアクセプタ分子を構成するように選択される。RET対内のRCの一つが生物発光タンパク質であるならば、該RETは生物発光RET(BRET)として知られている。RET対を形成する両方のRCがフルオロフォアであれば、得られるRETは蛍光RET(FRET)として知られている。既知の適切なドナーおよびアクセプタの例には次のものが含まれる:
レニラ・ルシフェラーゼ(Renilla luciferase)および黄色蛍光タンパク質;
レニラ・ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質;
シアン蛍光タンパク質および黄色蛍光タンパク質;
フルオレセインおよびテトラメチルローダミン;
5−(2’−アミノエチル)アミノナフタレン−1−スルホン酸
(EDANS)およびフルオレセイン;
一般的には、既知文献(R. Haugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals (Sixth Ed. 1995))を参照されたい。フルオロフォアの一方または両方が、緑色蛍光タンパク質のような蛍光タンパク質であることができ、またIGがタンパク質またはペプチドであるときは、IGおよび蛍光タンパク質の融合タンパク質を調製することにより、フルオロフォアとして蛍光タンパク質を用いるのが特に有利である。
(i)ウミシイタケ・ルシフェラーゼ(R. reniformis由来)、35kDaのタンパク質、セレンテラジンを基質として使用し、480nmで光を放出する(Lorenz et a/., (1991 ), PNAS. USA, 88, 4438-4442);および
(ii)ホタル・ルシフェラーゼ(Photinus pyralis由来)、61kDaのタンパク質、基質としてルシフェリンを使用し、560nmで光を放出する(de Wet et al., (1987), MoI. Cell. Biol., 2987, 725-737)。
ここで使用する「蛍光分子」の用語は、蛍光または燐光を生じることができる何れかの分子を意味し、タンパク質を含む。本発明において用いることができる多くの蛍光タンパク質が存在する。例えば、分子生物学および細胞生物学において最も広範に使用される蛍光タンパク質は、オワンクラゲ(Aequorea victoria)由来の緑色蛍光タンパク質(GFP)である(Tsien, (1998), Annu. Rev. Biochem., 67, 509-544)、およびその配列から誘導される変異体である。「強化された」蛍光タンパク質(例えばEGFP)が、溶解度および蛍光を増大し、且つタンパク質の折り畳みを加速させる点突然変異によって開発された(Zemicka-Goetz et al., (1997), Development, 124, 1133-1137)。64位におけるPheからLeuへの点突然変異は、37℃での該タンパク質の溶解度を増大させ、また65位におけるSerからThrへの突然変異は増大した蛍光をもたらす(Okabe et al., (1997), FEBS Letters, 407, 313-319; Clontech Palo Alto, Calif.)。クローンテック社から商業的に入手可能なEGFPは、哺乳類転写機構に対する異質性を小さくし、且つ最大の遺伝子発現を保証するヒト化コドンの使用を組込んでいる。加えて、緑色蛍光タンパク質のスペクトル特性は、特定のアミノ酸の部位指向性突然変異によって変化されることができ、例えばEGFPの青(EBFP)、シアン(ECFP)および黄色(EYFP)突然変異が製造されている(Zhang et al., (2002), Nat. Rev. MoI. Cell Biol., 3, 906- 918)。もう一つの重要な分類の蛍光タンパク質は、サンゴ種のDiscosoma(DsRed)(Matz et al., (1999), Nat. Biotechnol. 17, 969-973)およびHeteractis・crispa(HcRed)(Gurskaya et al., (2001), FEBS Lett. 507, 16-20)由来の赤色蛍光タンパク質(RFP)である。
幾つかの実施形態においては、少なくとも一つのレポータ成分開始剤が、レポータ成分からの信号を発生させるために利用されるであろう。ここで使用する「レポータ成分開始剤」の用語は、近接しているときに第1および第2のレポータ成分の組合せを可能にして検出可能な信号を生じさせる分子、条件および/またはエネルギー源を意味する。
ここで使用する「信号」の用語は、吸収度における変化として測定される発光、蛍光、および色変化が含まれる。これは、レポータ成分の酵素活性、および/またはレポータ成分として作用する転写因子によりモジュレートされるレポータ遺伝子の上方調節もしくは下方調節からもたらされてよい。この信号はまた、レポータ成分間のエネルギー移動に依存してよい。
本発明の応用の一例は、サイトカイン受容体信号伝達の分析である。サイトカイン受容体は、それらのリガンドの結合によって活性化されたときに、膜結合したサブユニットのヘテロ二量体を形成する。一方のサブユニットは、通常は該リガンドに特異的であるのに対して、他方は信号伝達の原因であり、他のリガンド特異的サブユニットに共有されている。活性化された受容体は細胞間におけるタンパク質様の信号トランスジューサおよび転写アクチベータ(STAT)タンパク質と相互作用する(Ishihara et al. (2002), Biochim. Biophys. Acta, 1592, 281-296)。従って、サイトカイン受容体信号の伝達は、多くの重畳する冗長な機能を備えた信号伝達分子および受容体分子のネットワークを含んでいる。特定の効果を特定の分子または受容体の作用に帰することは困難なことが多い。第1の作用物質は信号伝達受容体サブユニット(RC1-IG1)から誘導されてよく、第2の作用物質は、適切なRET対(RC1−IG1:IG2−RC2)を形成する信号伝達タンパク質(RC2−IG2)から誘導されてよく、また第3の作用物質は、リガンド特異的な受容体サブユニットから誘導されてよい。
・Hilairet et al. 2003 (J. Biol. Chem. 278, 23731-23737)は最近、CB1アンタゴニストが、CB1/OxR1ヘテロ二量体対を介して作用することにより食欲を抑制することを示した。
以下の例から明らかなように、本発明は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体とオレキシン受容体との分子会合を同定および特徴付けするために、本発明のシステムに適用された。
・鬱病、特に過眠症を伴うもの;
・慢性疲労症候群;
・過剰な昼間の眠気(睡眠発作を含む)、神経衰弱症、および嗜眠;
・薬物、化学療法、または放射線療法に対する二次的な沈静
・鎮静剤中毒/呼吸困難(ER設定)
・全身麻酔からの回復
・注意力欠乏/機能更新障害;
・概日リズム障害(例えば、時差ぼけ)
・気分安定剤として、二極性情動障害*
・不安障害*
・アルツハイマー病、および認識力不足を伴う他の痴呆*
・癲癇発作障害*;および
・運動神経障害*
*併用療法として特に有効である
しかし、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン関連の病気はそれらに限定されないことが理解されるべきである。
a)オレキシン受容体が甲状腺刺激ホルモン受容体と会合する間、前記試験化合物が前記オレキシン受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
b)前記オレキシン受容体が前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体と会合する間、前記試験化合物が前記オレキシン受容体と相互作用するならば、前記試験化合物が、前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体の不存在下において前記オレキシン受容体と相互作用するかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり、
前記オレキシン受容体が前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体と会合する間、前記オレキシン受容体と相互作用するときにより大きな親和性および/または能力および/または効果を示す試験化合物が、前記甲状腺刺激ホルモン受容体/第オレキシン受容体のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的である。
a)甲状腺刺激ホルモン受容体がオレキシン受容体と会合する間、前記試験化合物が前記甲状腺刺激ホルモン受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
b)前記甲状腺刺激ホルモン受容体が前記オレキシン受容体と会合する間、前記試験化合物が前記甲状腺刺激ホルモン受容体と相互作用するならば、前記試験化合物が、前記オレキシン受容体の不存在下において前記甲状腺刺激ホルモン受容体と相互作用するかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり、
前記甲状腺刺激ホルモン受容体が前記オレキシン受容体と会合する間、前記甲状腺刺激ホルモン受容体と相互作用するときにより大きな親和性および/または能力および/または効果を示す試験化合物が、前記甲状腺刺激ホルモン受容体/オレキシン受容体のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的である。
細胞は、約630,000細胞/ウェル(HEK293FT)または約150,000細胞/ウェル(COS−7)の密度で6ウェルプレートに蒔かれ、10% ウシ胎児血清(FCS;Gibco)が補充された完全培地(0.3mg/mlグルタミン,100IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含むDMEM(Gibco))において37℃,5%CO2に維持された。一過性のトランスフェクションは、製造業者の説明書に従ってジーンジュース(GeneJuice:Novagen)またはメタフェクテン(Metafectene:Biontex)を用いて蒔いた24時間後に行われた。トランスフェクションの24時間後、細胞をPBSで洗浄し、0.05%トリプシン/0.53mMのEDTAを用いて脱離し、5%FCSを含有するHEPES−緩衝されたフェノールレッドを含まない完全培地に再懸濁し、ポリ−L−リジンコートホワイトマイクロプレート(Nunc)に加えた。トランスフェクションの48時間後、最終濃度30〜40μM、37℃,5%CO2で2時間、エンデュレン(EnduRen)(登録商標:Promega)を用いて細胞をプレインキュベーションした後、eBRET分析を行った。最初のBRET研究に対して、HEPES−緩衝されたフェノールレッドを含まない完全培地はPBSで置換され、セレンテラジンh(分子プローブ)は、分析を開始する直前に最終濃度5μMで加えられた。BRET測定は、ワラク(Wallac)1420ソフトウェアを有するビクターライトプレートリーダー(Victor Light plate reader)(Perkin−Elmer)を用いて37℃で行われた。濾過された発光は、「ドナー波長窓」(400〜475nm)および「アクセプター波長窓」(EGFPに対して>500nm、またはEYFP、Topaz(TYFP)またはVenusに対して520〜540nm)のそれぞれにおいて、3〜5秒間経時的に測定された。相互作用タンパク質の間で観察されるBRET信号は、バックグラウンドBRET比を減算することにより標準化される。これは、2つの方法のうちの1つで行われてよい(Pfleger et al. (2006) Cell Signal 18, 1664-1670; Pfleger et al. (2006) Nat Protoc 1, 336-344を参照されたい):1)ドナー構築物のみを含む細胞サンプルに対するアクセプター波長窓を通る400〜475nmの発光の比は、相互作用アクセプターおよびドナー融合タンパク質を含むサンプルに対する同じ比から減算される;2)溶媒で処理された細胞に対する「アクセプター波長窓」を通る400〜475nmの発光の比は、リガンドで処理された同じ細胞サンプルの第2のアリコートに対する同じ比から減算される。以下の実施例においては、信号が「リガンド誘導BRET比」として記載されない限り、第1の計算が使用される。あるいは、および特に、z因子データを説明する場合(Zhang et al. (1999) J Biomol Screen 4, 67-73)、相互作用タンパク質の間で観察されるBRET信号は、バックグラウンドBRET比との組み合わせ(減算の反対)において見られ、相互作用タンパク質の間で観察されるBRET信号に伴うエラーおよびバックグラウンドBRET比に伴うエラーを独立に評価する。この場合、データは、「蛍光/発光」として表され、特定の細胞サンプルに対する「アクセプター波長窓」を通る400〜475nmの発光の比である。特に言及しない限り、BRET信号は、96ウェルマイクロプレートにおいて測定した。
図4を参照すると、eBRET信号は、それぞれ各々のリガンドで処理した後、pcDNA3、OxR2、CXCR2、HA−MC3R、HA−MC4R、D2LRまたはD2SRと共にTRHR/Rlucおよびbarr2/Venusを一過性に同時発現している細胞から測定された。
図5を参照すると、eBRET信号は、TRHR/RlucおよびEGFP/barr1またはEGFP/barr2と共にpcDNA3またはOXR2を一過性に同時発現している細胞から測定された。リガンド処理は、OxAもしくはTRHのみ、またはOxAおよびTRHの両方の組み合わせであった。
図6を参照すると、eBRET信号は、10−6MのOxA(IG3リガンド;モジュレータ)もしくは10−6MのTRH(IG1リガンド)または両方の添加の前に、10−6MのOxR1−選択性アンタゴニストであるSB−334867−Aで約40分間前処理した後、TRHR/Rlucおよびbarr2/Venusと共にpcDNA3、OxR1またはOxR2を一過性に同時発現している細胞から測定された。アンタゴニストで前処理されない細胞は、代わりにPBSで同じ時間前処理された。
図7を参照すると、eBRET信号は、TRHR/RlucおよびEGFP/barr1またはEGFP/barr2と共にpcDNA3またはHA−OxR2を一過性に同時発現している細胞から測定された。リガンド処理は、OxAまたはTRHのみであった。
図8を参照すると、eBRET信号は、TRHR/RlucおよびEGFP/barr1またはEGFP/barr1リン酸化非依存性の変異型R169E(EGFP/barr1R169E)と共に、pcDNA3またはOxR2を一過性に同時発現している細胞から測定された。リガンド処理は、OxAまたはTRHのみであった。
図9を参照すると、eBRET信号は、TRHR335/RlucおよびEGFP/barr1をOxR2またはTRHRと共に一過性に同時発現している細胞から測定された。リガンド処理は、OxAまたはTRHのみであった。
図10、11および12を参照すると、BRET信号は、TRHR/Rlucおよびbarr2/Venus並びにpcDNA3(増大する用量のTRHで処理;図10);OxR2/Rlucおよびbarr2/Venus並びにpcDNA3(増大する用量のOxAで処理;図11);TRHR/Rlucおよびbarr2/Venus並びにOxR2(増大する用量のOxAで処理;図12)を一過性に同時発現している細胞から測定された。
図13および14を参照すると、BRET信号は、OxR2の非存在下、TRHの量を増大させながら、TRHR/RlucおよびEGFP/barr1を一過性に同時発現している細胞から、並びに10−6MのTRHなしでOxAの量を増大させながら、または10−6MのOxAと共にTRHの用量を増大させながら、TRHR/RlucおよびEGFP/barr1と共にOxR2を一過性に同時発現している細胞から測定された。
図15を参照すると、BRET信号は、TRHおよびOxAの用量を単独または組み合わせて増大させながら、TRHR335/Rluc、barr2/VenusおよびOxR2を一過性に同時発現している細胞から測定された。
図16を参照すると、eBRET信号は、10−6MのOxAを添加した後、TRHR/Rluc、EGFP/barr1およびOxR2を一過性に同時発現している細胞から測定された。
図17を参照すると、BRET信号は、96ウェルおよび384ウェルマイクロプレートにおいて、OxAの量を増大させながら、TRHR/Rluc、barr2/VenusおよびOxR2を一過性に同時発現している細胞から測定された。
図18を参照すると、eBRET信号は、OxR2/Rluc8およびbarr2/Venusと共にHA−TRHRまたはpcDNA3を一過性に同時発現している細胞から測定された。リガンド処理は、OxAまたはTRHであった。
図19、20および21を参照すると、eBRET信号は、96ウェルプレートの全てのウェルに分注された、TRHR/Rluc8およびbarr2/Venusと共にHA−OxR2を一過性に同時発現している細胞から測定された。リン酸緩衝食塩水(PBS)は、溶媒対照として、96ウェルプレートの最初の2列および最後の2列(全部で48ウェル)に添加された。OxAは、96ウェルプレートの真ん中の4列(全部で48ウェル)に加えられた。データは、蛍光/発光として示された。
図22および23を参照すると、eBRET信号は、CCR5(5)TYFPおよびbarr2/Rlucと共にCCR2またはpcDNA3を一過性に同時発現している細胞から測定され(リガンド処理は、MCP1、MIP1bまたはMCP1およびMIP1bの両方;図22);リガンド誘発BRET信号は、単球化学誘引タンパク質1(MCP1;CCR2選択的なリガンド)の量を増大させながら、CCR5(5)TYFP、barr2/RlucおよびCCR2を一過性に同時発現している細胞から測定され、BRET比として表された(%最大値;図23)。
図24および25を参照すると、eBRET信号(図24)および投与量応答曲線(図25)は、B2R/Rluc8、barr2/VenusおよびアンギオテンシンII(AngII)で処理されたHA−AT1Rを一過性に同時発現している細胞から測定された。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]分子会合を検出するためのシステムであって、該システムは、
i)第1のレポータ成分に結合された第1の相互作用基を備えた第1の作用物質と;
ii)第2のレポータ成分に結合された第2の相互作用基を備えた第2の作用物質と:
iii)第3の相互作用基を備えた第3の作用物質と;
iv)モジュレータと;
v)検出器と
を含んでなり、
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の接近が前記検出器により検出できる信号を発生し;また前記モジュレータは、前記第2の相互作用基の前記第3の相互作用基との会合をモジュレートし;前記第1および第2のレポータ成分の近接により生じた信号を前記検出器によってモニターすることが、前記第1および第3の作用物質の会合をモニターすることを構成するシステム。
[2]請求項1に記載のシステムであって、更にレポータ成分開始剤を含んでなり、ここでは前記第1および第2のレポータ成分の近接が、前記レポータ成分開始剤の存在においてのみ前記検出器により検出できる信号を発生することを特徴とするシステム。
[3]分子会合の検出のための方法であって、該方法は、
i)第1のレポータ成分に結合された第1の相互作用基を備えた第1の作用物質を準備する工程と;
ii)第2のレポータ成分に結合された第2の相互作用基を備えた第2の作用物質を準備する工程と:
iii)第3の相互作用基を備えた第3の作用物質を準備する工程と;
iv)モジュレータを準備する工程であって、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータが前記第2の相互作用基と前記第3の相互作用基との会合をモジュレートする工程と;
v)検出器と前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生した何等かの信号を検出および/モニターする工程と
を含んでなり、前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生した信号をモニターすることが、前記第1および第3の作用物質の会合をモニターすることを構成する方法。
[4]請求項3に記載の方法であって、前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生する何れかの信号を検出および/またはモニターするステップの前に、該方法は更に、レポータ成分開始剤を準備するステップを含んでなり、ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接は、前記レポータ成分開始剤の存在下においてのみ前記検出器によって検出することができることを特徴とする方法。
[5]請求項4に記載の方法であって、前記レポータ成分開始剤を準備する工程、および前記モジュレータを準備する工程は、前記第1、第2および第3の作用物質を提供する工程の後に行われることを特徴とする方法。
[6]請求項1〜5の何れか1項に記載のシステムまたは方法であって、前記第1、第2および第3の作用物質は、前記モジュレータが導入される細胞における共発現によって提供されることを特徴とするシステムまたは方法。
[7]第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための方法であって、該方法は、
a)前記試験化合物を、下記を含んでなるシステムと接触させる工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)第2のタンパク質を備えた第3の作用物質;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基の前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、前記試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/またはその程度の決定因子として前記信号を決定する工程と、を含んでなる方法。
[8]請求項7に記載の方法であって、前記第2のタンパク質は受容体であり、前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合するときに、試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための方法は、第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、前記試験化合物が前記第2のタンパク質のアゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する方法を含んでなり、また第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、前記試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/またはその程度の決定因子として前記信号を決定する工程は、より詳細には、前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合するときに、前記試験化合物が前記第2のタンパク質のアゴニストであるかどうかおよび/またはその程度の決定因子として、前記信号における増大を検出する工程を含んでなることを特徴とする方法。
[9]請求項8に記載の方法であって、前記第1のタンパク質もまた受容体であることを特徴とする方法。
[10]請求項7に記載の方法であって、前記第2のタンパク質は受容体であり、前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合するときに、試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/または程度を決定するための方法は、第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、前記試験化合物が前記第2のタンパク質のアゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうかを決定する方法であって、該方法は、
a)前記試験化合物を、下記を含んでなるシステムと接触させる工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)第2のタンパク質を備えた第3の作用物質;
iv)前記第2のタンパク質のアゴニスト
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、前記試験化合物が前記第2のタンパク質のアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号における減少を決定する工程と、を含んでなることを特徴とする方法。
[11]請求項10に記載の方法であって、前記第1のタンパク質もまた受容体であることを特徴とする方法。
[12]請求項7に記載の方法であって、前記第2のタンパク質は構成的に活性な受容体であり、第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための前記方法は、前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合するときに、試験化合物が前記第2のタンパク質の逆アゴニストであるかどうかを決定するための方法を含んでなるものであり、また第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、前記試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうかおよび/またはその程度の決定因子として前記信号を決定する工程は、より詳細には、前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合するときに、前記試験化合物が前記第2のタンパク質の逆アゴニストであるかどうかの決定因子として、前記信号における減少を検出する工程を含んでなることを特徴とする方法。
[13]請求項12に記載の方法であって、前記第1のタンパク質もまた受容体であることを特徴とする方法。
[14]請求項7に記載の方法であって、前記第1および第2のタンパク質は両者共に受容体であり、また第2のタンパク質が第1のタンパク質と会合するときに、試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための方法は、第1のタンパク質/第2のタンパク質のへテロ二量体/オリゴマー選択的な活性について試験化合物をスクリーニングする方法を含んでなり、該方法は、
a)前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合する間、前記試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
b)前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合する間、前記試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するならば、前記試験化合物が、前記第1のタンパク質の不存在下において前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり、
前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合する間、前記第2のタンパク質と相互作用するときにより大きな親和性および/または能力および/または効果を示す試験化合物が、前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的であることを特徴とする方法。
[15]請求項7に記載の方法であって、前記第1および第2のタンパク質は両者共に受容体であり、また前記方法は、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー選択的アンタゴニズムまたは部分的アゴニズムについて試験化合物をスクリーニングする方法を含んでなるものであり、該方法は、
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定することと;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)第2のタンパク質を備えた第3の作用物質;
iv)前記第1のタンパク質、第2のタンパク質、および/または前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーのアゴニスト;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のへテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出することと;
c)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであれば、前記第1のタンパク質の不存在下で前記試験化合物が前記第2のタンパク質と相互作用するかどうか、またはその程度を決定することとを含んでなり;
前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きなアゴニストまたは部分的アゴニスト特性を示す化合物が、前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的であることを特徴とする方法。
[16]請求項7に記載の方法であって、前記第1および第2のタンパク質は両者共に受容体であり、また前記方法は、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー選択的なアンタゴニズムまたは部分的アゴニズムについて、試験化合物をスクリーニングする方法を含んでなり、該方法は、
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー選択的アンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)前記第1のタンパク質を備えた第3の作用物質;
iv)前記第2のタンパク質、前記第1のタンパク質、および/または前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーのアゴニスト;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第1のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のへテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出する工程と;
c)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであれば、前記試験化合物が、前記第2のタンパク質の不存在下で前記第1のタンパク質の、および前記第1のタンパク質の不存在下で前記第2のタンパク質のアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり;
前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きなアゴニストまたは部分的アゴニスト特性を示す試験化合物が、前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的であることを特徴とする方法。
[17]請求項7に記載の方法であって、前記第1および第2のタンパク質は両者共に受容体であり、また前記方法は、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー選択的な逆アゴニズムについて試験化合物をスクリーニングする方法であって、該方法は、
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)構成的に活性な第2のタンパク質を備えた第3の作用物質;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のへテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出する工程と;
c)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであれば、前記試験化合物が、前記第2のタンパク質の不存在下で前記第1のタンパク質の、および前記第1のタンパク質の不存在下で前記第2のタンパク質の逆アゴニストであるかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり;
前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きな逆アゴニスト特性を示す化合物が、前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的であることを特徴とする方法。
[18]請求項7に記載の方法であって、前記第1および第2のタンパク質は両者共に受容体であり、また第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー選択的な逆アゴニズムについて試験化合物をスクリーニングする方法が提供され、該方法は、
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー選択的な逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第2のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)構成的に活性な第1のタンパク質を備えた第3の作用物質;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第1のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のへテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出する工程と;
c)前記試験化合物が前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであれば、前記試験化合物が、前記第1のタンパク質の不存在下で前記第2のタンパク質の、および前記第2のタンパク質の不存在下で前記第1のタンパク質の逆アゴニストであるかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり;
前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きな逆アゴニスト特性を示す化合物が、前記第1のタンパク質/第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的であることを特徴とする方法。
[19]分子会合の検出のためのキットであって、該キットは、
i)第1のレポータ成分に結合された第1の相互作用基を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された第2の相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)第3の相互作用基を備えた第3の作用物質;
iv)モジュレータ
を含んでなり、
前記第1および第2のレポータ成分の近接が検出できる信号を発生し;また前記モジュレータは、前記第2の相互作用基と前記第3の相互作用基との会合をモジュレートするキット。
[20]請求項19に記載のキットであって、前記キットは更にレポータ成分開始剤を含んでなり、前記第1および第2のレポータ成分の近接は、前記レポータ成分開始剤の存在下でのみ検出できる信号を発生することを特徴とするキット。
[21]第1のタンパク質および第2のタンパク質のヘテロ二量体に対する選択的活性について試験化合物をスクリーニングする方法が提供され、該方法は、
a)下記を含んでなるシステムに、前記試験化合物を増大する濃度で接触させる工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1のタンパク質を備えた第1の作用物質;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を備えた第2の作用物質:
iii)第2のタンパク質を備えた第3の作用物質;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が、各濃度において、前記相互作用基と前記第2のタンパク質との会合をモジュレートするかどうかの決定因子として前記信号を決定し、投与量−応答曲線を作成する工程と;
c)前記投与量−応答曲線のヒル勾配(Hill slope)を決定し、ここでの1を越えるヒル勾配が、前記試験化合物と前記へテロ二量体との相互作用を示す工程
を含んでなる方法。
[22]請求項1〜21の何れか1項に記載のシステム、方法、またはキットであって、前記モジュレータは、前記第1および第2のレポータ成分の近接によって発生する信号の前記検出器による検出が前記第1および第3の作用物質の会合の検出を構成するように、前記第3の相互作用基と会合する前記第2の相互作用基の性向を増大させることを特徴とするシステム、方法、またはキット。
[23]請求項1〜22の何れか1項に記載のシステム、方法、またはキットであって、前記第1および第2のレポータの近接によって発生する信号の減少の前記検出器による検出が前記第1および第3の作用物質の解離の検出を構成するように、前記モジュレータは、前記第2の相互作用基が前記第3の相互作用基と会合する性向を減少させることを特徴とするシステム、方法、またはキット。
[24]請求項1〜23の何れか1項に記載のシステム、方法、またはキットであって、前記第1および第2のレポータ成分の近接によって発生する信号の検出が、前記第1および第3の相互作用基のヘテロ二量体化および/またはヘテロオリゴマー化の検出を構成するように、前記第1の相互作用基が前記第3の相互作用基とは異なることを特徴とするシステム、方法、またはキット。
[25]請求項1〜24の何れか1項に記載のシステム、方法、またはキットであって、前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生された信号の検出が促進されるように、前記第3の作用物質は、前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生される信号を実質的に妨害および/または寄与する信号を発生できる成分を含んでいないことを特徴とするシステム、方法、またはキット。
[26]請求項1〜25の何れか1項に記載のシステム、方法、またはキットであって、前記第3の作用物質は、受容体、イオンチャンネル、酵素、キャリア、輸送体、膜一体型タンパク質、細胞骨格タンパク質、粘着分子、情報伝達タンパク質、足場タンパク質、アクセサリータンパク質、輸送タンパク質、転写因子、核共因子、および核酸分子の群から選択されることを特徴とするシステム、方法、またはキット。
[27]前記モジュレータはリガンドまたは酵素であることを特徴とする、請求項1〜26の何れか1項に記載のシステム、方法、またはキット。
[28]請求項1〜27の何れか1項に記載のシステム、方法、またはキットであって、前記第3の作用物質は、全細胞、細胞フラクション、または細胞フリーシステムを含む細胞内での発現によって産生されることを特徴とするシステム、方法、またはキット。
[29]請求項1〜28の何れか1項に記載のシステム、方法、またはキットであって、前記第1および第3の相互作用基は受容体の形態で提供され、また前記モジュレータは、前記第3の相互作用基の受容体をモジュレートするリガンドの形態で与えられ、前記モジュレータによる前記第1および第2の受容体成分の近接により発生した信号のモジュレーションが、前記第1および第3の相互作用基の受容体の構成的会合を示すことを特徴とするシステム、方法、またはキット。
[30]請求項1〜29の何れか1項に記載のシステム、方法、またはキットによって同定された、第1のタンパク質−第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマー。
[31]ヘテロ二量体もしくはヘテロオリゴマー受容体であって、請求項1〜30の何れか1項のシステム、方法、またはキットによって同定された、少なくとも一つの第2の受容体サブユニットと会合した少なくとも一つの第1の受容体サブユニットを含んでなる受容体。
[32]治療的に有効な量の第2の受容体アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストを投与することにより、第1の受容体に関連した疾患に罹患している患者を治療する方法であって、前記第1および第2の受容体は、本発明のシステム、方法またはキットの何れか一つにより同定されるヘテロ二量体/オリゴマーを形成する方法。
[33]請求項32に記載の方法であって、前記第2の受容体アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストは、第1の受容体アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストと共に投与されることを特徴とする方法。
[34]治療的に有効な量の第1の受容体アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストを投与することにより、第2の受容体に関連した疾患に罹患している患者を治療する方法であって、前記第1および第2の受容体は、本発明のシステム、方法またはキットの何れか一つにより同定されるヘテロ二量体/オリゴマーを形成する方法。
[35]請求項34に記載の方法であって、前記第1の受容体アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストは、第2の受容体アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストと共に投与されることを特徴とする方法。
[36]第1の受容体に関連した疾患に罹患している患者を治療するための医薬の製造方法であって、治療的に有効な量の第2の受容体アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストの使用を含んでなり、前記第1および第2の受容体は、請求項1〜35の何れか1項に記載のシステム、方法またはキットにより同定されるヘテロ二量体/オリゴマーを形成する方法。
[37]請求項36に記載の方法であって、前記医薬は第1の受容体のアゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストを含有してよいことを特徴とする方法。
[38]第2の受容体に関連した疾患に罹患している患者を治療するための医薬の製造方法であって、治療的に有効な量の第2の受容体アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストの使用を含んでなり、前記第1および第2の受容体は、請求項1〜37の何れか1項に記載のシステム、方法またはキットにより同定されるヘテロ二量体/オリゴマーを形成する方法。
[39]請求項38に記載の方法であって、前記医薬は第2の受容体のアゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストを含有してよいことを特徴とする方法。
[40]治療的に有効な量の選択的な第2の受容体アゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニスト結合剤、またはその断片を投与することにより、第1の受容体に関連した疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、前記第1および第2の受容体は、請求項1〜39の何れか1項に記載のシステム、方法またはキットにより同定されるヘテロ二量体/オリゴマーを形成する方法。
[41]請求項40に記載の方法であって、前記選択的な第2の受容体アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニスト結合剤は、ヒト化抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDR−移植抗体、および/または抗イディオタイプ抗体を含む抗体である方法。
[42]治療的に有効な量の選択的な第1の受容体アゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニスト結合剤、またはその断片を投与することにより、第2の受容体に関連した疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、前記第1および第2の受容体は、請求項1〜41の何れか1項に記載のシステム、方法またはキットにより同定されるヘテロ二量体/オリゴマーを形成する方法。
[43]請求項42に記載の方法であって、前記選択的な第2の受容体アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニスト結合剤は、ヒト化抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDR−移植抗体、および/または抗イディオタイプ抗体を含む抗体である方法。
[44]請求項8または9の方法により同定された、前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合されるときの、前記第2のタンパク質のアゴニスト。
[45]請求項10または11の方法により同定された、前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合されるときの、前記第2のタンパク質のアンタゴニストまたは部分的アゴニスト。
[46]請求項12または13の方法により同定された、前記第2のタンパク質が前記第1のタンパク質と会合されるときの、前記第2のタンパク質の逆アゴニスト。
[47]請求項12または13の方法により同定された、前記第1のタンパク質−第2のタンパク質のヘテロ二量体/オリゴマーの選択的なアゴニストおよび/またはアンタゴニストおよび/または逆アゴニスト。
Claims (24)
- 分子会合を検出するためのシステムであって、該システムは、
i)第1のレポータ成分に結合された第1の受容体と;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基と:
iii)該相互作用基と会合できる第2の受容体と;
iv)モジュレータと;
v)検出器と
vi)レポータ成分開始剤と
を含んでなり、
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の接近が前記検出器により検出できる信号を発生し;また前記モジュレータは、前記相互作用基の前記第2の受容体との会合をモジュレートし;前記第1および第2のレポータ成分の近接により生じた信号を前記検出器によってモニターすることが、前記第1および第2の受容体の会合をモニターすることを構成し、
また前記第1および第2のレポータ成分の接近は、前記レポータ成分開始剤の存在においてのみ、前記検出器により検出できる信号を発生させるシステム。 - 分子会合の検出のための方法であって、該方法は、
i)第1のレポータ成分に結合された第1の受容体を準備する工程と;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基を準備する工程と:
iii)該相互作用基と会合できる第2の受容体を準備する工程と;
iv)モジュレータを準備する工程であって、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータが前記第2の受容体と前記相互作用基との会合をモジュレートする工程と;
v)前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生した何等かの信号を検出および/モニターする工程と
を含んでなり、前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生した信号を検出器によりモニターすることが、前記第1および第2の受容体の会合をモニターすることを構成する方法。 - 請求項2に記載の方法であって、前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生する何れかの信号を検出および/またはモニターするステップの前に、該方法は更に、レポータ成分開始剤を準備するステップを含んでなり、ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接は、前記レポータ成分開始剤の存在下においてのみ前記検出器によって検出することができることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記レポータ成分開始剤を準備する工程、および前記モジュレータを準備する工程は、前記第1および第2の受容体、並びに前記相互作用基を提供する工程の後に行われることを特徴とする方法。
- 請求項2〜4の何れか1項に記載の方法であって、前記第1および第2の受容体および相互作用基は、前記モジュレータが導入される細胞における共発現によって提供されることを特徴とする方法。
- 第2の受容体が第1の受容体と会合するときに、試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための方法であって、該方法は、
a)前記試験化合物を、下記を含んでなるシステムと接触させる工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1の受容体;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基:および
iii)該相互作用基と会合できる第2の受容体;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が検出可能な信号を発生し;またモジュレータが前記相互作用基の前記第2の受容体との会合をモジュレートする;
b)前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度の決定因子として前記信号を決定する工程と、を含んでなる方法。 - 請求項6に記載の方法であって、前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合するときに、試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための方法は、前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体のアゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する方法を含んでなり、また前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度の決定因子として前記信号を決定する工程は、より詳細には、前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体のアゴニストであるかどうかおよび/またはその程度の決定因子として、前記信号における増大を検出する工程を含んでなることを特徴とする方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合するときに、試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/または程度を決定するための方法は、前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体のアゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうかを決定する方法であって、該方法は、
a)前記試験化合物を、下記を含んでなるシステムと接触させる工程と;
i)前記第1のレポータ成分に結合された前記第1の受容体;
ii)前記第2のレポータ成分に結合された前記相互作用基:
iii)前記第2の受容体;および
iv)前記第2の受容体のアゴニスト
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が前記信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2の受容体との会合をモジュレートする;
b)第2の受容体が第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体のアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号における減少を決定する工程と、を含んでなることを特徴とする方法。 - 請求項6に記載の方法であって、前記第2の受容体は構成的に活性な受容体であり、第2の受容体が第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための前記方法は、前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体の逆アゴニストであるかどうかを決定するための方法を含んでなるものであり、また前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうかおよび/またはその程度の決定因子として前記信号を決定する工程は、より詳細には、前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体の逆アゴニストであるかどうかの決定因子として、前記信号における減少を検出する工程を含んでなることを特徴とする方法。
- 請求項6に記載の方法であって、第2の受容体が第1の受容体と会合するときに、前記試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための前記方法は、第1の受容体/第2の受容体のへテロ二量体/オリゴマー選択的な活性について前記試験化合物をスクリーニングする方法を含んでなり、該方法は、
a)前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合する間、前記試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
b)前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合する間、前記試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するならば、前記試験化合物が、前記第1の受容体の不存在下において前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定する工程とを含んでなり、
前記第2の受容体が前記第1の受容体と会合する間、前記第2の受容体と相互作用するときにより大きな親和性および/または能力および/または効果を示す前記試験化合物が、前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的であることを特徴とする方法。 - 請求項6に記載の方法であって、前記方法は、第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマー選択的アンタゴニズムまたは部分的アゴニズムについて前記試験化合物をスクリーニングする方法を含んでなるものであり、該方法は、
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定することと;
i)前記第1のレポータ成分に結合された前記第1の受容体;
ii)前記第2のレポータ成分に結合された前記相互作用基:
iii)前記第2の受容体;
iv)前記第1の受容体、第2の受容体、および/または前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーのアゴニスト;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が前記信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2の受容体との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1の受容体/第2の受容体のへテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出することと;
c)前記試験化合物が前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであれば、前記第1の受容体の不存在下で前記試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定することとを含んでなり;
前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きなアンタゴニストまたは部分的アゴニスト特性を示す前記試験化合物が、前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的であることを特徴とする方法。 - 第2の受容体が第1の受容体と会合するときに、試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための方法であって、第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマー選択的なアンタゴニズムまたは部分的アゴニズムについて、試験化合物をスクリーニングする方法を含んでなり、該方法は、
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマー選択的アンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1の受容体;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基:
iii)前記第2の受容体;
iv)前記第2の受容体、前記第1の受容体、および/または前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーのアゴニスト;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;またモジュレータが前記相互作用基と前記第1の受容体との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1の受容体/第2の受容体のへテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出する工程と;
c)前記試験化合物が前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーのアンタゴニストまたは部分的アゴニストであれば、前記試験化合物が、前記第2の受容体の不存在下で前記第1の受容体の、および前記第1の受容体の不存在下で前記第2の受容体のアンタゴニストまたは部分的アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程とを含んでなり;
前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きなアゴニストまたは部分的アゴニスト特性を示す試験化合物が、前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的であることを特徴とする方法。 - 請求項6に記載の方法であって、第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマー選択的な逆アゴニズムについて試験化合物をスクリーニングする方法であって、該方法は、
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
i)前記第1のレポータ成分に結合された前記第1の受容体;
ii)前記第2のレポータ成分に結合された前記相互作用基:
iii)構成的に活性である前記第2の受容体;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が前記信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2の受容体との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1の受容体/第2の受容体のへテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出する工程と;
c)前記試験化合物が前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであれば、前記試験化合物が、前記第2の受容体の不存在下で前記第1の受容体の、および前記第1の受容体の不存在下で前記第2の受容体の逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程とを含んでなり;
前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きな逆アゴニスト特性を示す化合物が、前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的であることを特徴とする方法。 - 第2の受容体が第1の受容体と会合するときに、試験化合物が前記第2の受容体と相互作用するかどうか、および/またはその程度を決定するための方法であって、第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマー選択的な逆アゴニズムについて試験化合物をスクリーニングする方法を含んでなり、該方法は、
a)下記を含んでなるシステムに前記試験化合物を接触させることにより、前記試験化合物が、第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマー選択的な逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度を決定する工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1の受容体;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基:
iii)構成的に活性である第2の受容体;
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;またモジュレータが前記相互作用基と前記第1の受容体との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が前記第1の受容体/第2の受容体のへテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであるかどうか、および/またはその程度の決定因子として、前記信号の減少を検出する工程と;
c)前記試験化合物が前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーの逆アゴニストであれば、前記試験化合物が、前記第1の受容体の不存在下で前記第2の受容体の、および前記第2の受容体の不存在下で前記第1の受容体の逆アゴニストであるかどうか、またはその程度を決定する工程とを含んでなり;
前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーと相互作用するときに、より大きな逆アゴニスト特性を示す前記試験化合物が、前記第1の受容体/第2の受容体のヘテロ二量体/オリゴマーについて選択的であることを特徴とする方法。 - 分子会合の検出のためのキットであって、該キットは、
i)第1のレポータ成分に結合された第1の受容体;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基:
iii)第2の受容体;
iv)モジュレータ
を含んでなり、
前記第1および第2のレポータ成分の近接が検出できる信号を発生し;また前記モジュレータは、前記相互作用基と前記第2の受容体との会合をモジュレートするキット。 - 請求項15に記載のキットであって、前記キットは更にレポータ成分開始剤を含んでなり、前記第1および第2のレポータ成分の近接は、前記レポータ成分開始剤の存在下でのみ検出できる信号を発生することを特徴とするキット。
- 第1の受容体および第2の受容体のヘテロ二量体に対する選択的活性について試験化合物をスクリーニングする方法であって、該方法は、
a)下記を含んでなるシステムに、前記試験化合物を増大する濃度で接触させる工程と;
i)第1のレポータ成分に結合された第1の受容体;
ii)第2のレポータ成分に結合された相互作用基:
iii)第2の受容体;
iv)モジュレータ
ここで、前記第1および第2のレポータ成分の近接が信号を発生し;また前記モジュレータは前記相互作用基と前記第2の受容体との会合をモジュレートする;
b)前記試験化合物が、各濃度において、前記相互作用基と前記第2の受容体との会合をモジュレートするかどうかの決定因子として前記信号を決定し、投与量−応答曲線を作成する工程と;
c)前記投与量−応答曲線のヒル勾配(Hill slope)を決定し、ここでの1を越えるヒル勾配が、前記試験化合物と前記へテロ二量体との相互作用を示す工程
を含んでなる方法。 - 請求項2〜14の何れか1項に記載の方法であって、前記モジュレータは、前記第1および第2のレポータ成分の近接によって発生する信号の前記検出器による検出が前記第1および第2の受容体の会合の検出を構成するように、前記第2の受容体と会合する前記相互作用基の性向を増大させることを特徴とする方法。
- 請求項2〜14の何れか1項に記載の方法であって、前記第1および第2のレポータの近接によって発生する信号の減少の前記検出器による検出が前記第1および第2の受容体の解離の検出を構成するように、前記モジュレータは、前記相互作用基が前記第2の受容体と会合する性向を減少させることを特徴とする方法。
- 請求項2〜14の何れか1項に記載の方法であって、前記第1および第2のレポータ成分の近接によって発生する信号の検出が、前記第1および第2の受容体のヘテロ二量体化および/またはオリゴマー化の検出を構成するように、前記第1の受容体が前記第2の受容体とは異なることを特徴とする方法。
- 請求項2〜14の何れか1項に記載の方法であって、前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生された信号の検出が促進されるように、前記第2の受容体は、前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生される信号を実質的に妨害および/または寄与する信号を発生できる成分を含んでいないことを特徴とする方法。
- 前記モジュレータはリガンドまたは酵素であることを特徴とする、請求項2〜14の何れか1項に記載の方法。
- 請求項2〜14の何れか1項に記載の方法であって、前記第1および第2の受容体ならびに前記相互作用基は、全細胞、細胞フラクション、または細胞フリーシステムを含む細胞内での発現によって産生されることを特徴とする方法。
- 請求項2〜14の何れか1項に記載の方法であって、前記モジュレータは、前記第2の受容体をモジュレートするリガンドの形態で与えられ、前記モジュレータによる前記第1および第2のレポータ成分の近接により発生した信号のモジュレーションが、前記第1および第2の受容体の構成的会合を示すことを特徴とする方法。
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