JP5306201B2 - Ｎ−（アミノヘテロアリール）−１ｈ−インドール−２−カルボキシアミド誘導体、ならびにその調製および治療的用途 - Google Patents

Description

本発明は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に関連する、インビトロおよびインビボ拮抗薬活性を示すＮ−（アミノヘテロアリール）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド誘導化合物に関する。

本発明の第一の対象は、以下の式（Ｉ）に相当する化合物に関する。

本発明の別の対象は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。

本発明の別の対象は、式（Ｉ）の化合物の使用、特に、医薬品または薬剤組成物での使用に関する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ_１は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１Ｒ_２、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｘ_２は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１Ｒ_２、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｘ_３およびＸ_４は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、ニトロ、ＮＲ_１Ｒ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_４、ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_５、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３およびＺ_４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ_６）基であり、少なくとも１つは窒素原子に相当し、少なくとも１つはＣ（Ｒ_６）基に相当し、環に存在する窒素原子または窒素原子の１つは１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ_７で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２または３に等しく；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、ニトロ、ＮＲ_１Ｒ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_４、ＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_５、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレンまたはアリール基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールあり、前記アリールおよび前記アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレンは、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｚは、式：

（式中、Ａは、１つまたは２つの基Ｒ_８で場合により置換されたＣ_１−Ｃ_７−アルキレン基であり；
Ｂは、１つまたは２つの基Ｒ_９で場合により置換されたＣ_１−Ｃ_７−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり；窒素原子は基Ｒ_１０またはＲ_１１で場合により置換されている。）の、窒素原子を介して結合された環状アミンであり、前記環状アミンＺの炭素原子は、互いに同じか異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ_１２で場合により置換されており；
Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり；またはＲ_１およびＲ_２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換されており；
Ｒ_３およびＲ_４は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ_６は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、チオール、オキソもしくはチオ基であり；
Ｒ_７は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレンもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は：
２つの基Ｒ_８は、結合またはＣ_１−Ｃ_６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
２つの基Ｒ_９は、結合またはＣ_１−Ｃ_６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ_８およびＲ_９は、結合またはＣ_１−Ｃ_６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ_８およびＲ_１０は、結合またはＣ_１−Ｃ_６−アルキレン基を一緒に形成することができ；
Ｒ_９およびＲ_１０は、結合またはＣ_１−Ｃ_６−アルキレン基を一緒に形成することができるものとして定義され；
Ｒ_１１は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ_５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基であり、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｒ_１２は、フッ素原子、基Ｒ_１３で場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６−シクロアルク−１，１−ジイル基、基Ｒ_１１で、窒素原子上で場合により置換されたＣ_３−Ｃ_７−ヘテロシクロアルク−１，１−ジイル基、またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＯＲ_５、ＮＲ_３ＣＯＮＲ_１Ｒ_２、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレンもしくはアリール基であり、前記アリールは、ハロゲン、およびＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルコキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されており；
Ｒ_１３は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＯＲ_５またはヒドロキシルである。］に相当する。

式（Ｉ）の化合物において、窒素原子は酸化形態（Ｎ−オキシド）であることができる。

式（Ｉ）の化合物において、硫黄原子は酸化形態（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２）であることができる。

アミンＺの非限定的例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、アザビシクロ［３．３．０］オクタン、オクタヒドロフロピロール、オクタヒドロピロロピロール、オクタヒドロインドール、オクタヒドロイソインドール、オクタヒドロピロロピリジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、デカヒドロナフチリジン、オクタヒドロピリドピラジン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［３．３．１］ノナンを挙げることができる。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１サブグループは、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−チオアルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基から選択される化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２サブグループは、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基から選択される化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３サブグループは、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４が、互いに独立に、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、チオメチルもしくは−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３基から選択される化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４サブグループは、
Ｘ_１が、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｘ_２が、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキルもしくは−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｘ_３およびＸ_４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、ＮＲ_１Ｒ_２もしくはＣ_１−Ｃ_６−チオアルキル基であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基である化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第５サブグループは、
Ｘ_１が、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル基であり；
Ｘ_２が、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチルもしくは−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３基であり；
Ｘ_３およびＸ_４が、互いに独立に、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−Ｏ−イソプロピル、ＮＲ_１Ｒ_２もしくはチオメチル基であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、メチル基である化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第６サブグループは、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３およびＺ_４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ_６）基であり、これらの少なくとも２つはＣ（Ｒ_６）基に相当し；環に存在する窒素原子または窒素原子の１つは１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ_７で場合により置換されており；Ｒ_６およびＲ_７が式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第７サブグループは、Ｚ_１およびＺ_３がＣ（Ｒ_６）基であり、Ｚ_２およびＺ_４が窒素原子であり；Ｒ_６が式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第８サブグループは、Ｚ_１およびＺ_３がＣ（Ｒ_６）基であり、Ｚ_２およびＺ_４が窒素原子であり；Ｒ_６が水素原子に相当する化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第９サブグループは、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３およびＺ_４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ_６）基であり、１つが窒素原子に相当し、その他がＣ（Ｒ_６）基に相当し；環に存在する窒素原子が１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ_７で場合により置換されており；Ｒ_６およびＲ_７が式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１０サブグループは、Ｚ_４が窒素原子であり、Ｚ_１、Ｚ_２およびＺ_３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ_６）基であり；環に存在する窒素原子が１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ_７で場合により置換されており；Ｒ_６およびＲ_７が式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１１サブグループは、Ｚ_４が窒素原子であり、Ｚ_１、Ｚ_２およびＺ_３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ_６）基であり；Ｒ_６が水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシルキである化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１２サブグループは、Ｚ_４が窒素原子であり、Ｚ_１、Ｚ_２およびＺ_３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ_６）基であり；Ｒ_６水素原子またはメチル、トリフルオロメチルもしくはメトキシ基である化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１３サブグループは、ｎが１に等しい化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１４サブグループは、Ｙが、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルもしくはＮＲ_１Ｒ_２基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ_１およびＲ_２が、これらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニル基を形成し、この基が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキレン、アリールもしくはヘテロアリール基で場合により置換された化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１５サブグループは、Ｙが、フェニルまたはピリジニルであり、フェニルが、フッ素原子またはメチルまたはＮＲ_１Ｒ_２基から選択される基で場合により置換されており；
Ｒ_１およびＲ_２が、これらを有する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基を形成する化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１６サブグループは、
Ｚが、式：

（式中、Ａは、１つまたは２つの基Ｒ_８で場合により置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキレン基であり；
Ｂは、１つまたは２つの基Ｒ_９で場合により置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または１個の酸素原子である。）の、窒素原子を介して結合される環状アミンであり；
環状アミンＺの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ_１２で場合により置換されており；
Ｒ_８およびＲ_９が：
２つの基Ｒ_８は、結合を一緒に形成することができ；または
２つの基Ｒ_９は、結合を一緒に形成することができ；または
Ｒ_８およびＲ_９は、結合を一緒に形成することができものとして定義され；
Ｒ_１２が、ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＯＲ_５またはヒドロキシル基であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ_３が水素原子であり；
Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１７サブグループは、
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
環状アミンＺの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ_１２で場合により置換されており；
Ｒ_１２が、ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＯＲ_５またはヒドロキシル基であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ_３が水素原子であり；
Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１８サブグループは、
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
環状アミンＺの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ_１２で場合により置換されており；
Ｒ_１２が、ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＯＲ_５またはヒドロキシル基であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ_３が水素原子であり；
Ｒ_５がｔ−ブチル基である化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１９サブグループは、
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
アゼチジンの炭素原子がヒドロキシル基で場合により置換されており；
ピロリジンの炭素原子が、ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＯＲ_５またはヒドロキシル基で場合により置換されており；ピロリジンの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ_３が水素原子であり；
Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２０サブグループは、
Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
アゼチジンの炭素原子がヒドロキシル基で場合により置換されており；
ピロリジンの炭素原子が、ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＯＲ_５またはヒドロキシル基で場合により置換されており；ピロリジンの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子であり；
Ｒ_３が水素原子であり；
Ｒ_５がｔ−ブチル基である化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２１サブグループは、
Ｚが、式：

（式中、Ａは、１つまたは２つの基Ｒ_８で場合により置換されたＣ_１−Ｃ_７−アルキレン基であり；
Ｂは、１つまたは２つの基Ｒ_９で場合により置換されたＣ_１−Ｃ_７−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり；窒素原子が、基Ｒ_１０またはＲ_１１で場合により置換されている。）の、窒素原子を介して結合される環状アミンであり；
環状アミンＺの炭素原子が、（互いに同じか異なっていてもよい）１つまたは複数の基Ｒ_１２で場合により置換されており；Ｒ_１２が、基Ｒ_１３、ＮＲ_１Ｒ_２またはＮＲ_３ＣＯＯＲ_５で場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ_３が水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０が：
２つの基Ｒ_８は、結合またはＣ_１−Ｃ_６−アルキレン基を一緒に形成することができ；または
２つの基Ｒ_９は、結合またはＣ_１−Ｃ_６−アルキレン基を一緒に形成することができ；または
Ｒ_８およびＲ_９は、結合またはＣ_１−Ｃ_６−アルキレン基を一緒に形成することができ；または
Ｒ_８およびＲ_１０は、結合またはＣ_１−Ｃ_６−アルキレン基を一緒に形成することができ；または
Ｒ_９およびＲ_１０は、結合またはＣ_１−Ｃ_６−アルキレン基を一緒に形成することができるものとして定義され；
Ｒ_１１が、式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２２サブグループは、
Ｚが、式：

（式中、ＡはＣ_１−Ｃ_７−アルキレン基であり；
ＢはＣ_１−Ｃ_７−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素基であり；窒素原子が、基Ｒ_１１で場合により置換されている。）の、窒素原子を介して結合される環状アミンであり；
環状アミンＺの炭素原子が、（互いに同じか異なっていてもよい）１つまたは複数の基Ｒ_１２で場合により置換されており；
Ｒ_１１およびＲ_１２が、式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２３サブグループは、Ｚが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基であり、この基が、（互いに同じか異なっていてもよい）１つまたは複数の基Ｒ_１２で場合により置換されており；Ｒ_１２が、式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２４サブグループは、Ｚが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基であり、この基が、（互いに同じか異なっていてもよい）１つまたは複数の基Ｒ_１２で場合により置換されており；Ｒ_１２が、基Ｒ_１３、ＮＲ_１Ｒ_２またはＮＲ_３ＣＯＯＲ_５で場合により置換されたＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ_３が水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６−アルキル基である化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２５サブグループは、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、ｎ、ＹおよびＺが上記サブグループで定義されている通りである化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２６サブグループは、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４が、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基から選択され；および／または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３およびＺ_４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ_６）基であり、１つが窒素原子に相当し、その他がＣ（Ｒ_６）基に相当し；環に存在する窒素原子が１位に存在し、この基準窒素に対して２位もしくは４位の炭素原子がオキソもしくはチオ基で置換されている場合はＲ_７で場合により置換されており；Ｒ_６およびＲ_７が式（Ｉ）で定義されている通りであり；および／または
ｎが１に等しく；および／または
Ｚが、式：

（式中、ＡはＣ_１−Ｃ_７−アルキレン基であり；
ＢはＣ_１−Ｃ_７−アルキレン基であり；
Ｌは、結合、または硫黄、酸素もしくは窒素原子であり；窒素原子が、基Ｒ_１１で場合により置換されている。）の、窒素原子を介して結合される環状アミンであり；
環状アミンＺの炭素原子が、互いに同じか異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ_１２で場合により置換されており；
Ｒ_１１およびＲ_１２が、式（Ｉ）で定義されている通りである化合物から成る。

本発明の対象である式（Ｉ）の化合物の中で、例としては、次の化合物：
１．Ｎ−｛６−［（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３．Ｎ−｛６−［（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
６．Ｎ−［４−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７．Ｎ−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８．Ｎ−［５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
９．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１０．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１１．Ｎ−［５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１２．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１３．Ｎ−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１４．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１５．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１６．Ｎ−［４−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１７．Ｎ−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
１８．Ｎ−［４−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１９．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２０．Ｎ−［６−（１−オキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２１．Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２２．Ｎ−［６−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２３．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２４．Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２５．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２６．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２７．Ｎ−［２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２８．Ｎ−［６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２９．Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３０．Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−フルオロベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３１．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３２．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４，６−ジメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３３．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３４．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−イソプロピルオキシ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３５．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチルスルホニル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３６．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−ジメチルアミノ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３７．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチルチオ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３８．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３９．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−７−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４０．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４１．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４２．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４３．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４４．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４５．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４６．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４７．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４８．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−イソプロピル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４９．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５０．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−エチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５１．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−イソプロピル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５２．Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５３．Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
を挙げることができる。

本発明の文脈において、表現：
「ｔおよびｚが１から７の値を取ることができるＣ_ｔ−Ｃ_ｚ」とは、ｔからｚ個の炭素原子を含むことのできる炭素を基にした鎖、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_３」は、１から３個の炭素原子を含むことのできる炭素を基にした鎖を意味するものであり；
「アルキル」とは、直鎖または分枝、飽和脂肪族基を意味するものである。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等の基を挙げることができ；
「アルキレン」とは、直鎖または分枝、飽和二価アルキル基を意味するものであり、例えば、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン基は、１から３個の炭素原子を含む、直鎖または分枝、二価炭素を基にした鎖であり、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンであり；
「シクロアルキル」とは、環状炭素を基にした基を意味するものである。一例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基を挙げることができ；
「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３から７の環員を持つ環状基を意味するものであり；
「シクロアルク−１，１−ジイル」または「ヘテロシクロアルク−１，１−ジイル」とは、

（ここで、Ｄはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基である。）の型の基を意味するものであり；
「フルオロアルキル」とは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基を意味するものであり；
「アルコキシル」とは、アルキル基が上で定義されている通りである場合の−Ｏ−アルキル基を意味するものであり；
「シクロアルコキシル」とは、シクロアルキル基が上で定義されている通りである場合の−Ｏ−シクロアルキル基を意味するものであり；
「フルオロアルコキシル」とは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されたアルコキシル基を意味するものであり；
「チオアルキル」とは、アルキル基が上で定義されている通りである場合の−Ｓ−アルキル基を意味するものであり；
「アリール」とは、６から１０個の炭素原子を含む環状芳香族基を意味するものである。例えば、アリール基の例としては、フェニルまたはナフチル基を挙げることができ；
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０の環員を持つ芳香族環状基を意味するものであり；一例としては、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキノキサリニル基を挙げることができ；
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものであり；
「オキソ」は“＝Ｏ”を意味し；
「チオ」は“Ｓ”を意味する。

式（Ｉ）の化合物は１つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらは、光学異性体またはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらの光学異性体およびジアステレオマー、およびまたラセミ体混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部である。

式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。その様な付加塩は本発明の一部である。

これらの塩は、薬剤として許容される酸で都合よく調製されるが、その他の有用な酸の塩、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離のために有用なその他の酸の塩もまた本発明の一部である。

式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、即ち、１つもしくは複数の水の分子または溶媒との会合または組合せの形態で在ることができる。その様な水和物および溶媒和物も本発明の一部である。

以下の本明細書において、「離脱基」という用語は、電子対の離脱を伴って、異種結合の開裂により分子から容易に開裂することのできる基を意味するものである。したがって、この基は、例えば、置換反応中に別の基で容易に置き換えることができる。その様な離脱基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えば、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテート等である。離脱基の例およびまたその調製は、“Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年で言及されている。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１で例示される方法により調製することができる。

スキーム１によれば、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式（Ｉ）において定義されている通りであり、ＢはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシル基である。）の化合物と、式（ＩＩＩ）（式中、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）において定義されている通りであり、ＧＰは離脱基で、ＧＰはヒドロキシル基である。）の化合物との反応により得ることができる。

式（ＩＩ）の化合物は市販されており、または文献（例えば、Ｄ．Ｋｎｉｔｔｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５年、２、１８６頁； Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、３６（９）、１２９１頁； ＪＰ２００１１５１７７１Ａ２）に記載された多数の方法により調製することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３に等しく、ＧＰが塩素、臭素またはヨウ素原子等の離脱基である様に定義されている場合、反応は、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン等の極性溶媒中で行うことができる（ｎ＝１：Ｋｏｌａｓａ Ｔ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、５（３）５０７頁、ｎ＝２：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ Ｒ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９５年、２５（１）、１頁）。

式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３に等しく、ＧＰがヒドロキシル基である様に定義されている場合、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、例えば、トリフェニルホスフィン等のホスフィン、および、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート等の反応体の存在下で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒における溶液中で反応させることにより得ることができる（Ｏ．Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１−２８頁）。

式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが０に等しく、ＧＰが塩素、臭素またはヨウ素原子等の離脱基である様に定義されている場合、反応は、８０℃および２５０℃の間の温度で、銅を基にした触媒、例えば、臭化銅または酸化銅等、およびまた、塩基、例えば、炭酸カリウム等の存在下で行うことができる（Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｙ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９５年、４３（８）、１２８１頁）。Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２年、１２４、１１６８４頁に記載されているより穏やかな条件も使用できる。

ＢがＣ_１−Ｃ_６−アルコキシル基である式（ＩＶ）の化合物は、エタノール等の溶媒における溶液中で、塩基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の作用により、Ｂがヒドロキシル基である式（ＩＶ）の化合物へ転換することができる。Ｂがヒドロキシル基である式（ＩＶ）の化合物は、次いで、ジクロロメタン等の溶媒中で、塩化チオニル等の塩素化剤の作用により、Ｂが塩素原子である式（ＩＶ）の化合物へ転換することができる。

式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物は、次いで、例えば、上記で得られた、Ｂが塩素原子である式（ＩＶ）の化合物と、（Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３およびＺ_４が、式（Ｉ）において定義されている通りであり、Ｗが、塩素、臭素もしくはヨウ素等のハロゲン原子である）式（Ｖ）のアミンと、または式（Ｉ）において定義されている通りの環状アミンＺとの、ジクロロメタン、トルエンもしくはテトラヒドロフラン等の溶媒中での反応により得ることができる。式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物は、また、上で得られた、Ｂがヒドロキシル基である式（ＩＶ）の化合物と、（Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３およびＺ_４が、式（Ｉ）において定義されている通りであり、Ｗがハロゲン原子、例えば、塩素、臭素またはヨウ素等である）式（Ｖ）のアミンと、または式（Ｉ）において定義されている通りの環状アミンＺとを、ジエチルシアノホスホネート等のカップリング剤の存在下で、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド等のカップリング剤の存在下で、Ｎ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で反応させることにより得ることができる。Ｗがハロゲン原子である場合は、（ＶＩ）の化合物が得られる。Ｗが（Ｉ）の式で定義されている様な環状アミンＺである場合は、式（Ｉ）の化合物が得られる。

式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒なしで、またはＮ−メチルピロリジノン等の溶媒中で、さもなければ、Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇ（Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５年、４４、１３７１−１３７５頁）により記載されている様な触媒化Ｎ−アリール化方法の適用により、好ましくは、不活性雰囲気下で、リチウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下で、二酢酸パラジウム等の触媒量、およびパラジウムリガンド、例えば、ホスフィン等の触媒量のパラジウム源の存在下、全体をジメトキシエタン（ＤＭＥ）等の溶媒における溶液中で、式ＺＨ（式中、Ｚは、一般式（Ｉ）において定義されている通りの環状アミンである。）のアミンの存在下で、Ｗがハロゲン原子である式（ＶＩ）の化合物の反応により得ることができる。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４がシアノ基またはアリールである、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４が離脱基、例えば、臭素である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物について行われる、パラジウム等の金属で触媒されるカップリング反応により得ることができる。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４がＣ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４がシアノ基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物から得ることができる。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４および／またはＲ_６が−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４および／またはＲ_６がＣ_１−Ｃ_６−チオアルキル基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物の酸化により得ることができる。

同様に、Ｙが−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル基で置換された、式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、ＹがＣ_１−Ｃ_６−チオアルキル基で置換された、式（Ｉ）および（ＩＶ）の相当する化合物の酸化により得ることができる。

Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３および／またはＺ_４が、Ｃ−ＯＨ基に相当するＣ−Ｒ_６基である式（Ｉ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３および／またはＺ_４が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル基に相当するＣ−Ｒ_６基である式（Ｉ）の相当する化合物から出発して得ることができる。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４がＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_４またはＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_５基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、例えば、還元により、次いで、アシル化またはスルホニル化により、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４がニトロ基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物から得ることができる。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４がＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＲ_４またはＮＲ_３ＳＯ_２Ｒ_５基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載された、または当業者に公知の方法により、塩基、ホスフィンおよびパラジウムを基にした触媒の存在下で、それぞれにアミン、アミドまたはスルホンアミドとのカップリング反応により、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４が、例えば、臭素原子である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物から得ることができる。

Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４がＳＯ_２ＮＲ_１Ｒ_２基である、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９０年、４５、３４６頁に記載された方法に類似の方法により、または文献に記載された、もしくは当業者に公知の方法により得ることができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、文献（Ｃａｒｌｉｎｇ Ｒ．Ｗ．ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４年（４７）、１８０７−１８２２頁またはＲｕｓｓｅｌ Ｍ．Ｇ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年（４８）、１３６７−１３８３頁）に記載されており、または当業者に公知の方法を使用して得ることができる。式（ＩＶ）の或る種の化合物は、文献（例えば、ＷＯ０７／０１０１４４）に記載されている。化合物（Ｖ）およびその他の反応体は、それらを調製するための方法が記載されていない場合は、市場から入手することができ、または文献（ＷＯ０５／０２８４５２、ＷＯ０２／０４８１５２、ＷＯ０６／０４０５２２、ＷＯ０４／０５２８６９、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９７７年、６（１２）、１９９９−２００４頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ １、１９７３年（１）６８−６９頁、ＪＰ０７／０５１１２１、ＷＯ０５／０３５５２６、ＷＯ０７／０１１２８４、ＷＯ０４／０６２６６５、ＧＢ８７００２７、ＵＳ４１０４３８５）に記載されている。

本発明の別の態様によれば、本発明の対象は、また、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体として有用である。

式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）のアミンは、例えば、エタノール等の溶媒中で、アミン、例えば、ピロリジン等のアミンで場合により置換された（Ｖａ：５−メトキシ基で、Ｖｂ：４−メトキシ基で、Ｖｄ：２−メチル基で、Ｖｇ：４−トリフルオロメチル基で）６−クロロピリジン前駆体の芳香族求核置換により、例えば、実施例５に記載されている方法により調製することができる。アミンＶａ−ｇまでの過程は、次いで、ニトロ基のアミンへの還元のために、例えば、活性炭担持パラジウム等の触媒の存在下での接触水素化による、または当業者に公知の任意のその他の方法によるニトロ基の還元を必要とする。式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（Ｖｇ）のアミンは、粉末または油の形態で、塩基または酸付加塩の形態で調製された。表１は、これらのアミンの^１Ｈ ＮＭＲデータを与える。

以下の実施例は、本発明による或る種の化合物の調製を説明する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、単に、本発明を例示するに過ぎない。例示された化合物の番号は表２で与えられる番号を参照する。元素微量分析、ＬＣ−ＭＳ（質量分析法と連動した液体クロマトグラフィー）分析、ＩＲスペクトルまたはＮＭＲスペクトルは、得られた化合物の構造を確認する。

（化合物番号１）
Ｎ−｛６−［（（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１．１． ５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５０ｍｌの水中の、１．１５ｇ（２８．９２ミリモル）の水酸化ナトリウムのペレットから調製した水酸化ナトリウム水溶液を、２４１ｍｌのエタノール中の、７．６ｇ（２４．１０ミリモル）のエチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ２００６／０２４７７６）の溶液へ添加する。混合物を２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた固体を２００ｍｌの水に入れる。溶液を１００ｍｌのエチルエーテルで２回洗浄し、少量の濃塩酸の連続添加により酸性とし、次いで、２００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を、最後に１００ｍｌの水で２回、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。５０℃で、減圧下で乾燥後、６．４ｇの目的生成物を固体形態で得、これを次工程でそのまま使用する。

１．２ Ｎ−｛６−［（（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号１）
０．８５ｍｌ（４．９１ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを、２０℃、アルゴン下で、２０ｍｌのジクロロメタン中の、０．４７ｇ（１．６４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（工程１．１で得た）、０．５ｇ（１．８ミリモル）の３−アミノ−６−［（（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン（ＪＰ２００４１７５７３９）および０．８５ｇ（１．６４ミリモル）のトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）の溶液へ滴状添加する。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで、５０ｍｌの酢酸エチルに入れる。次いで、この溶液を、１５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で３回連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。次いで、得られた固体をエチルエーテル中で摩砕する。０．７８８ｇの固体を得、この固体を減圧下で乾燥する。

融点：２０７−２０９℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ）；１．８５（六重線，１Ｈ）；２．１（六重線，１Ｈ）；３．２（ｍ，４Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；５．８８（ｓ，２Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，７Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．８（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，１Ｈ）；１０．１９（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号２）
Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
０．２８ｍｌ（１．６８ミリモル）のジエチルシアノホスホネートを、２０℃、アルゴン下で、１０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の、０．４０２ｇ（１．４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）および０．２７４ｇ（１．６８ミリモル）の３−アミノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（ＷＯ０２／４８１５２）の溶液へ滴状添加する。混合物を１０分間撹拌し、次いで、０．４３ｍｌ（３．０８ミリモル）のトリエチルアミンを滴状添加する。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで、５０ｍｌの酢酸エチルに入れる。次いで、この溶液を、２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で３回連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、高温条件下で、イソプロピルエーテル中で摩砕する。０．５２７ｇの固体を得、この固体を減圧下で乾燥する。

融点：１９９−２０１℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．９（ｍ，４Ｈ）；３．３（ｍ，４Ｈ）；５．８２（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，６Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；１０．２５（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号４）
Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
３．１ Ｎ−［６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の２３．８ｍｌ（４７．５７ミリモル）を、２０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した、３１７ｍｌのトルエン中の、４．４８ｇ（３４．８９ミリモル）の６−クロロ−３−アミノピリジンの溶液へ添加する。次いで、溶液を１２０℃まで持って行き、１０ｇ（３１．７１ミリモル）のエチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを数工程で添加する（ＷＯ２００６／０２４７７６）。反応混合物を４時間還流し、次いで、０℃まで冷却する。１５ｍｌの水を反応媒体へ添加し、次いで、２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、５０ｍｌの水で２回、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、１００ｍｌのエチルエーテル中で摩砕し、生成物を濾過し、１０ｇの目的生成物を粉末形態で回収する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：５．９（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．２（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，４Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．７９（ｓ，１Ｈ）；１０．７９（ｓ，１Ｈ）。

３．２ Ｎ−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号４）
テトラヒドロフラン中のリチウムビストリメチルシリルアミドの１Ｍ溶液の４．２ｍｌ（４．２ミリモル）を、０℃までアルゴン雰囲気下で撹拌した、１．８ｍｌの乾燥、脱気したジメトキシエタン中の、工程３．１で調製した、０．７ｇ（１．７６ミリモル）のＮ−［６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、０．１２３ｇ（２．１１ミリモル）のアゼチジン、８ｍｇ（０．０４ミリモル）の二酢酸パラジウムおよび１９．５ｍｇ（０．０４ミリモル）の（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィンの混合物へ添加する。反応器を密閉し、次いで、１００℃で１６時間加熱する。次いで、反応混合物を５０ｍｌの水へ注ぐ。５ｍｌの塩酸のモル溶液、次いで、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくりと添加する。混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、次いで、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、（溶出がジクロロメタンおよびアセトンの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。次いで、得られた固体を、２０ｍｌの熱イソプロパノール中で摩砕し、濾過して回収し、次いで、エタノールおよびメタノールの混合物から再結晶化する。０．３１ｇの固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥する。

融点：２２７−２２８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．２５（五重線，２Ｈ）；３．９（ｔ，４Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１２（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１９（ｑ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；１０．２８（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号７）
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１．２ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中の、工程３．１で調製した、０．４ｇ（１．０１ミリモル）のＮ−［６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、および０．８１ｍｌ（１０．０６ミリモル）の３−ヒドロキシピロリジンの混合物を、３００ワット下で２００℃に調節した電子レンジで２０分間加熱する。次いで、反応混合物を５０ｍｌの水へ注ぐ。固体を濾過により回収し、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。次いで、得られた固体を、メタノールおよびジクロロメタンの混合物から再結晶化する。０．２２ｇの固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥する。

融点：２２９−２３０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．９（ｍ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）；３．３−３．４７（ｍ，４Ｈ）；４．４９（ｓ，１Ｈ）；４．９２（ｓ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；６．４７（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１２（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３１（ｑ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；１０．２２（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号８）
Ｎ−［５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
５．１ ３−メトキシ−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、３ｇ（１５．９１ミリモル）の２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジンおよび２ｍｌ（２３．８６ミリモル）のピロリジンの溶液を、１００℃で４時間加熱する。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、次いで、１００ｍｌの水に入れ、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、次いで、５０ｍｌの水で２回、次いで、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。この様にして、オレンジ色の粉末形態で、３．４７ｇの目的化合物を単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．９（ｍ，４Ｈ）；３．７９（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）。

５．２ ３−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−４−アミノピリジン（化合物Ｖａ）
４０ｍｌのエタノール中の、工程５．１で得た、３．４ｇ（１５．５４ミリモル）の３−メトキシ−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン、および０．３３ｇの活性炭担持１０％パラジウムの懸濁液を、２０℃で５時間、５．６バールの水素下で撹拌する。反応混合物を、次いで、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、０．９ｇの目的化合物を単離し、この化合物を合成の残りの部分でそのまま使用する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、δ（ｐｐｍ）：２．５（ｍ，４Ｈ）；３．２３（広幅ピーク，２Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；５．９０（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）。

５．３ Ｎ−［５−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号８）
１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、工程１．１で調製した、０．５ｇ（１．７４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、０．３３ｇ（１．７４ミリモル）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよび０．２３ｇ（１．７４ミリモル）のＮ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を、１５分間、２０℃で撹拌する。次いで、工程５．２で調製した化合物（Ｖａ）の０．４３ｇ（２．２６ミリモル）を反応媒体へ添加する。反応混合物を、次いで、１２時間、２０℃で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、１００ｍｌの水へ注ぎ、１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を一緒にし、次いで、５０ｍｌの水で２回、次いで、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、０．３ｇの目的化合物を単離する。

融点：１７２−１７４℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．８５（ｍ，４Ｈ）；３．６１（ｍ，４Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３１（ｑ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，３Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号１６）
Ｎ−［４−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
６．１ ４−メトキシ−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
この方法は、工程５．１に記載された方法により、５．４ｇ（２８．６４ミリモル）の２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（ＷＯ０３／０８０６１０）および４．５３ｇ（６３ミリモル）のピロリジンを使用して行われる。得られた生成物を、この場合は、溶出がヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で行われるシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、３ｇの目的生成物を単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．１７（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｍ，４Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）；５．７９（ｓ，１Ｈ）；８．９８（ｓ，１Ｈ）。

６．２ ４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｂ）
この方法は、工程５．２に記載された方法により、工程６．１で得られた、１．５ｇ（６．７２ミリモル）の４−メトキシ−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン、および０．１５ｇの活性炭担持１０％パラジウムを使用して行われる。この様にして、１．２５ｇの目的生成物を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．８１（ｍ，４Ｈ）；３．２９（ｍ，４Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；４．５２（広幅ピーク，２Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）。

６．３ Ｎ−［４−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号１６）
この方法は、実施例２に記載された方法により、０．５ｇ（１．７４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）および工程６．１で得られた、０．４２４ｇ（２．０９ミリモル）の４−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｂ）を使用して行われる。この様にして、０．５９ｇの目的生成物を単離する。

融点：１９６−１９８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、δ（ｐｐｍ）：２．０１（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；５．８６（ｍ，３Ｈ）；６．７９（ｄｘｄ １Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．９（ｍ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号２０）
Ｎ−［６−（１−オキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
２０ｍｌのジクロロメタン中の、０．５ｇ（１．１６ミリモル）のＮ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（実施例２に記載された方法により調製された化合物番号２）および０．３１ｇ（１．２７ミリモル）のメタクロロペル安息香酸（７０％）の溶液を、２０℃で２４時間撹拌する。１００ｍｌのジクロロメタンを反応混合物へ添加し、次いで、２０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液で、次いで、２０ｍｌの水で３回連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、０．２３ｇの目的生成物を単離する。

融点：１４０−１４３℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．１（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．２（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；８．４１（ｍ，２Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；１０．９１（ｓ，１Ｈ）

（化合物番号２１）
Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
この方法は、実施例２に記載された方法により、５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−アミノピリミジン（ＵＳ２００６０２８１７７２）を使用して行われる。

融点：２２０−２２２℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．９７（ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｍ，４Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；８．６１（ｓ，２Ｈ）；１０．３２（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号２７）
Ｎ−［２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
９．１ ２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
０．５ｇ（２．９ミリモル）の６−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン、０．７３ｍｌ（８．６９ミリモル）のピロリジンおよび０．８ｇ（５．７９ミリモル）の炭酸カリウムの懸濁液を、１１０℃で２時間加熱する。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、次いで、１００ｍｌの水に注ぐ。固体を濾過により回収し、乾燥し、０．５５ｇの目的生成物を黄色固体の形態で得、これを合成の残りの部分でそのまま使用する。

９．２ ２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−３−アミノピリジン（化合物番号Ｖｄ）
この方法は、工程５．２に記載された方法により、工程９．１で調製した、０．５５ｇ（２．６５ミリモル）の２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、および０．１ｇの活性炭担持１０％パラジウムを使用して行われる。０．３４ｇの目的生成物をこの様にして得、これを合成の残りの部分でそのまま使用する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、δ（ｐｐｍ）：１．８９（ｍ，４Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．９８（広幅ピーク，２Ｈ）；３．３１（ｍ，４Ｈ）；６．０３（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）。

９．３ Ｎ−［２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号２７）
この方法は、実施例５．３に記載された方法により、０．４ｇ（１．３９ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）および工程９．２に記載された、０．３２ｇ（１．８１ミリモル）の２−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）−３−アミノピリジン（化合物番号Ｖｄ）を使用して行われる。この様にして、０．３ｇの目的生成物を単離する。

融点：２１３−２１４℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．９２（ｍ，４Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；５．８８（ｓ，２Ｈ）；６．２９（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号２４）
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１０．１ ２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジン
この方法は、工程５．１に記載された方法により、７ｇ（４２．８３ミリモル）の２−クロロ−５−ニトロピリジンおよび５．７５ｇ（５１．４ミリモル）の３−アゼチジノール塩酸塩を使用して行われる。この場合、１３ｇ（１２８．４５ミリモル）のトリエチルアミンがまた添加される。この様にして、８ｇの目的生成物を単離する。

融点：１７５−１７６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：３．８５（ｍ，２Ｈ）；４．３６（ｍ，２Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）。

１０．２ ２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｅ）
この方法は、工程５．２に記載された方法により、工程１０．１で調製した、５．５ｇ（２８．１８ミリモル）の２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジン、および０．５ｇの活性炭担持１０％パラジウムを使用して行われる。この様にして、４．５ｇの目的生成物を紫色結晶の形態で得る。

融点：１４８−１５０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：３．４９（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．４８（広幅ピーク，３Ｈ）；５．４８（広幅ピーク，１Ｈ）；６．２２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）。

１０．３ Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号２４）
この方法は、０．５ｇ（１．７４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）および工程１０．２で得た、０．３５ｇ（２．０９ミリモル）の２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｅ）を使用して行われる。

融点：１９９−２００℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，２Ｈ）；４．５８（ｍ，１Ｈ）；５．６１（ｍ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号５３）
Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１１．１ メチル６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート
９０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、２．５ｇ（１０．４３ミリモル）のメチル６−クロロ−４−トリフルオロメチルニコチネート、２．８８ｇ（２０．８７ミリモル）の炭酸カリウムおよび２．６１ｍｌ（３１．３ミリモル）のピロリジンの混合物を、１００℃で３時間加熱する。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、次いで、１００ｍｌの水に入れる。沈殿物を濾過により回収し、１５０ｍｌの水で洗浄する。減圧下で乾燥後、２．５ｇの目的生成物を単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、δ（ｐｐｍ）：２．１１（ｍ，４Ｈ）；３．６１（広幅ピーク，４Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；６．６９（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）。

１１．２ ６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸
５０ｍｌのメタノールおよび２ｍｌの水における、工程１１．１で得た、２．５ｇ（９．１２ミリモル）のメチル６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレート、および０．７６ｇ（１３．６７ミリモル）の水酸化カリウムの混合物を、２０℃で２４時間撹拌する。混合物を、次いで、減圧下で濃縮する。１００ｍｌの水を、次いで、添加し、溶液を、１００ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、次いで、濃塩酸の添加によりｐＨ４まで酸性化する。沈殿物を濾過により回収し、５０ｍｌの水で洗浄する。減圧下で乾燥後、２．２ｇの目的化合物を単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．９９（ｓ，４Ｈ）；３．５１（広幅ピーク，４Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）。

１１．３ ６−（ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン
２５ｍｌのｔ−ブタノールにおける、工程１１．２で得た、２．２ｇ（８．４５ミリモル）の６−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸、２．３７ｍｌ（１０．９９ミリモル）のジフェニルホスホリルアジドおよび２．９５ｍｌ（２１．１４ミリモル）のトリエチルアミンの混合物を、９０℃で５時間加熱する。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、５０ｍｌの水に入れ、次いで、５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた油を、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、１．０５ｇの目的生成物を単離する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、δ（ｐｐｍ）：１．５３（ｓ，９Ｈ）；２．０９（ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｍ，４Ｈ）；６．２（広幅ピーク，１Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；８．３９（広幅ピーク，１Ｈ）。

１１．４ ６−（ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−３−アミノピリジン塩酸塩（アミンＶｇ）
ジオキサン中の４Ｎ塩酸１１ｍｌにおける、工程１１．３で調製した、１ｇ（３．０２ミリモル）の６−（ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジンの溶液を、還流で５時間撹拌する。次いで、２００ｍｌのエチルエーテルを、冷却した反応混合物へ添加する。０．８ｇの沈殿物を濾過により回収する。

融点：２０７−２０９℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２（ｍ，４Ｈ）；３．５２（ｍ，４Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；７．４９（広幅ピーク，２Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）。

１１．５ Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号５３）
この方法は、工程５．３に記載された方法により、０．３ｇ（１．０４ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１）、および工程１１．４で調製した、０．３６３ｇ（１．３６ミリモル）の６−（ピロリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−３−アミノピリジン塩酸塩を、０．２２ｍｌ（１．５７ミリモル）のトリエチルアミンの存在下で使用して行われる。

融点：１７０−１７１℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．９９（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；５．８７（ｓ，２Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；６．８６−７．２２（ｍ，４Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号２８）
Ｎ−［６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１２．１ ２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−５−ニトロピリジン
５ｍｌのジメチルホルムアミド中の、０．２ｇ（１．２６ミリモル）の２−クロロ−５−ニトロピリジン、０．１６６ｇ（１．３９ミリモル）の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、１５（８）２０９３頁）および０．５２ｇ（３．７８ミリモル）の炭酸カリウムの懸濁液を、周囲温度で３６時間撹拌する。混合物を、次いで、５ｍｌの水に注ぎ、次いで、２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。次いで、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。この様にして、０．２２ｇの目的生成物を得、この生成物を合成の残りの部分でそのまま使用する。

１２．２ ２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−５−アミノピリジン（Ｖｆ）
この方法は、実施例５．２で使用された方法により、工程１２．１で記載した、０．２ｇ（０．９７モル）の２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−５−ニトロピリジン、および０．５ｇの活性炭担持１０％パラジウムを使用して行われる。この様にして、０．１ｇの目的生成物を単離し、この生成物を次工程でそのまま使用する。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：０．２（ｍ，１Ｈ）；０．６６（ｍ，１Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｄ，２Ｈ）；４．３２（広幅ピーク，２Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。

１２．３ Ｎ−［６−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号２８）
この方法は、実施例２に記載された方法により、０．１５ｇ（０．５２ミリモル）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および工程１２．２で調製した、０．１ｇ（０．５７ミリモル）の２−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−５−アミノピリジンを使用して行われる。この様にして、０．１７ｇの目的生成物を単離する。

融点：１９３−１９５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：０．０２（ｍ，１Ｈ）；０．５１（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｄ，２Ｈ）；５．６７（ｓ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．６９（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；１０．０３（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号２９）
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−（３−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
この方法は、実施例２に記載された方法により、５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および実施例１０の工程１０．２で調製した、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｅ）を使用して行われる。

融点：１９４−１９６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．５９（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号３０）
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−（３−フルオロベンジル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
この方法は、実施例２に記載された方法により、６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および実施例１０の工程１０．２で調製した、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−アミノピリジン（化合物Ｖｅ）を使用して行われる。

融点：２５３−２５５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．５９（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｄ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号２３）
Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１５．１ ５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
８０ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの水における、２．１ｇ（７．０４ミリモル）のエチル５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ２００７／０１０１４４）および１．１８ｇ（２１．１２ミリモル）の水酸化カリウムの溶液を、２時間還流する。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮する。１００ｍｌの水を添加し、溶液のｐＨを、濃塩酸溶液の添加によりｐＨ８まで持って行く。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥する。この様にして、１．５ｇの目的生成物を得る。

融点：２８２−２８３℃
１５．２ Ｎ−［６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
この方法は、実施例２に記載された方法により、工程１５．１で得た、０．７ｇ（２．５９ミリモル）の５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および０．４ｇ（３．１１ミリモル）の２−クロロ−５−アミノピリジンを使用して行われる。０．４１ｇの目的生成物を単離する。

融点：２４４−２４６℃
１５．３ Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号２３）
この方法は、実施例３．２に記載された方法により、工程１５．２で得た、０．４ｇ（１．０５ミリモル）のＮ−６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、および２．６３ｍｌ（３１．５１ミリモル）のピロリジンを使用して行われる。０．２４ｇの目的生成物を単離する。

融点：２５５−２５７℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．９２（ｍ，４Ｈ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；５．９２（ｓ，４Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；７．１６（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，２Ｈ）；１０．２２（ｓ，１Ｈ）。

（化合物番号１４）
Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
１６．１ ５−トリフルオロメチル−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
この方法は、実施例１５．１に記載された方法により、エチル５−トリフルオロメチル−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ０７／０１０１４４）を使用して行われる。得られた生成物は合成の残りの部分でそのまま使用する。

１６．２ Ｎ−［６−クロロピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
この方法は、実施例３．１に記載された方法により、工程１６．１で調製した、０．５ｇ（１．５６ミリモル）の５−トリフルオロメチル−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、および０．２２ｇ（１．７２ミリモル）の２−クロロ−５−アミノピリジンを使用して行われる。０．５ｇの目的生成物をこの方法により単離し、この生成物を合成の残りの部分でそのまま使用する。

１６．３ Ｎ−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（化合物番号１４）
この方法は、実施例４に記載された方法により、工程１６．２で得た、０．５ｇ（１．１６ミリモル）のＮ−［６−クロロピリジン−３−イル］−１−［（ピリジン−４−イル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、および２．９１ｍｌ（３４．８２ミリモル）のピロリジンを使用して行われる。混合物を加圧管に入れ、電子レンジで、２００ワット、１７０℃で５０分間加熱する。混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、１００ｍｌの酢酸エチルに入れる。有機相を、次いで、３０ｍｌの水で２回、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、（溶出がジクロロメタンおよびメタノールの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして，０．２４ｇの目的生成物を単離する。

融点：２４８−２５０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．９５（ｍ，４Ｈ）；３．４１（ｍ，４Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，２Ｈ）。

（化合物番号２２）
Ｎ−［６−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
０．５ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中の、工程３．１で調製した、０．２ｇ（０．５ミリモル）のＮ−［６−クロロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、０．０８０６ｇ（０．６ミリモル）の３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７年、１０（４）、６２１頁）および０．０５６４ｇ（１．０１ミリモル）の水酸化カリウムの混合物を、１５０ワット、１５０℃に調節した電子レンジで９０分間加熱する。反応混合物を、次いで、２０ｍｌの水に注ぐ。混合物を３０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を、３０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮する。得られた固体を、次いで、（溶出がｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で行われる）シリカカラムクロマトグラフィーで精製する。この様にして、３５ｍｇの目的生成物を単離する。

融点：１６３−１６５℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．７１（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｄ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。

以下の表２は、本発明による式（Ｉ）の幾つかの化合物の化学構造および物性を例示する。

この表において：
「Ｍｐ」欄は、摂氏度（℃）での生成物の融点を与え；
「塩／塩基」欄では、「−」は遊離塩基の形態での化合物を表すのに対して、「ＨＣｌ」は塩酸塩形態での化合物を表し、括弧内の比は（酸：塩基）比であり；
「ｔ−Ｂｕ」は、ｔ−ブチル基に相当し、「ｉＰｒ」はイソプロピル基に相当し、「ｅｔ」はエチル基に相当する。

この表の或る種の化合物のＮＭＲデータは、続いて例示する。

化合物番号２５：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｔ，４Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，２Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。

化合物番号２６：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｔ，４Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；８．４３（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，２Ｈ）；１０．４（ｓ，１Ｈ）。

化合物番号３５：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．３２（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｔ，４Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，２Ｈ）；７．０９（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，３Ｈ）；８．３９（ｍ，２Ｈ）；１０．４２（ｓ，１Ｈ）。

化合物番号３８：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｔ，４Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。

化合物番号４０：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｔ，４Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；１０．２３（ｓ，１Ｈ）。

化合物番号４５：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，３Ｈ）；７．０４（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｓ，１Ｈ）。

化合物番号４６：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；６．８２−７．０９（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；１０．２１（ｓ，１Ｈ）。

化合物番号４７：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．３９（ｄ，１Ｈ）；６．８２−６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；１０．２３（ｓ，１Ｈ）。

化合物番号４９：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ，９Ｈ）；２．３（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，４Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄｘｄ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；１０．１９（ｓ，１Ｈ）。

化合物番号５２：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ_６）、δ（ｐｐｍ）：２．３１（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｔ，４Ｈ）；６（ｓ．２Ｈ）；６．３９（ｄ．１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０７（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。

本発明の化合物を、インビトロおよびインビボ薬理学的分析に掛け、治療的活性を持つ物質としてこれらの効果を証明した。

本発明の化合物は、また、インビボで良好な活性を与える水溶性の特徴を有する。

ラットＤＲＧについてカプサイシンにより誘発される電流の阻害試験
ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧの神経細胞は、ＴＲＰＶ１受容体を自然に発現する。

新生ラットＤＲＧ初代培養を、１日齢のラットの子から調製する。簡単に言えば、解剖後、神経節をトリプシン化し、細胞を調節摩砕により機械的に分離する。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ グルタミン、１００μｇ／ｍｌゲンタマイシンおよび５０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを含むイーグル基底培地に再懸濁し、次いで、ラミニン被覆ガラスカバースリップ（カバースリップ当たり、０．２５×１０^６細胞）上に堆積し、次いで、１２−ウエルのコーニング皿に置く。細胞を、３７℃で、５％ＣＯ_２および９５％空気を含む湿潤雰囲気で培養する。シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を、非神経細胞の発生を防ぐために、培養中に置いた後４８時間で添加する。カバースリップを、培養の７−１０日後にパッチ−クランプ検討のために実験チャンバーに移す。

電気生理学：
細胞調整を含む測定チャンバー（容積８００μｌ）を、ホフマン光学素子（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を備えた倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＭＴ２）のプラットホーム上に置き、×４００倍率で観察する。チャンバーを、８つの入口を持ち、ポリエチレン管（５００μｍの開口）から成る唯一の出口が検討される細胞から少なくとも３ｍｍの位置に置かれた溶液分配装置で、重力（２．５ｍｌ／分）で連続的に潅流する。パッチ−クランプ法のホールセルコンフィグレーション（“ｗｈｏｌｅ ｃｅｌｌ”ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を使用した。ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗５−１０ＭＯｈｍ）を、３Ｄ圧電マイクロマニュピレーター（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）で細胞の近くまで移動する。全体の電流（−６０ｍＶに固定された膜電位）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウエア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でＰＣコントロールへ接続されたＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で記録する。電流トレースを紙に記録し、同時に、デジタル化して（サンプリング周波数１５から２５Ｈｚ）、ＰＣのハードドライブに確保する。

カプサイシンのミクロモル溶液の適用は、ＤＲＧ細胞で（−７０ｍＶで固定された電圧）、内部カチオン性電流を引き起す。受容体の脱感作を最小にするために、１分の最小期間が、カプサイシンの２度の適用の間に観察される。調節期間（カプサイシン単独応答の安定化）後に、試験される化合物を、４から５分の期間の間一定濃度（１０ｎＭまたは０．１ｎＭの濃度）で単独適用し、その間に、幾つかのカプサイシン＋化合物試験行う（最大阻害の取得）。結果は、対照カプサイシン応答の阻害％として示される。

カプサイシン応答（１μＭ）の阻害のパーセンテージは、１０ｎＭから０．１ｎＭの濃度で試験した本発明の最も活性な化合物で２０％および１００％の間である（表３の実施例を参照されたい）。

本発明の化合物は、したがって、インビトロで、ＴＲＰＶ１型受容体の有効な拮抗薬である。

マウス角膜刺激試験
カプサイシンの刺激性は、角膜組織がＣ線維により最も刺激されるものの１つであるので角膜の水準で簡単に評価することができる。この関連で、予備実験により、動物の角膜の表面への極めて少量のカプサイシンの適用（１６０μＭの濃度で２μｌ）は、刺激に随伴した、簡単に列挙することのできる幾らかの定型化挙動をもたらす。これらの中には：眼のまばたき、同側性前肢での注入された眼のこすり、両方の前肢での顔面のこすり、後肢での同側性顔面の引掻きがある。これらの挙動の期間は２分の観察を超えず、次いで、動物はその正常な活動へ戻る。その外観は、更に、また正常である。マウスはその毛を逆立て隅に隠れることもなく、任意の観察できる苦痛の兆候が現れることもない。このことから、これらの投与量でのカプサイシンの作用期間は２分未満であると結論付けることができる。

方法論の要旨：
一連の実験の本質は、本発明の化合物が、一定量のカプサイシンを介して誘発される挙動性応答に影響を及ぼすことができるかどうかを決定することである。カプサイシンは、最初はＤＭＳＯで２５ｍＭまで希釈され、その最終使用のために、１０％Ｔｗｅｅｎ ８０を伴う生理食塩水で希釈される。対照検討に基づき、これらの条件下では溶媒が効果を持たないことは明らかである。

実際に、ＤＭＳＯで２５ｍＭで調製され、その最終使用のために、１０％Ｔｗｅｅｎ ８０を伴う生理食塩水で、５００μＭの最高濃度で希釈された試験される生成物を、カプサイシンの適用の１０分前に、２μｌの容量で角膜の表面に局所適用により投与する。動物は、上で示された様に調製された１６０μＭのカプサイシンの溶液の２μｌの眼点滴注入を受ける。点滴注入に続く２分の観察期間の経過全体で、注入された眼が同側性前肢でこすられる回数を各動物に対して数える。それぞれの定められた群に対して、保護割合を次の通り計算する：
Ｐ＝１００−（（化合物で処理された群の引掻きの平均数／溶媒で処理された群の引掻きの平均数）×１００）
保護割合は、動物の各群に対して平均化される（ｎ＝本発明の化合物で試験された動物の数）。

このモデルで、５００μＭの濃度で使用された本発明の最も活性な化合物に対して評価された保護割合は、２０％および１００％の間である（表４の実施例を参照されたい）。

これらの分析の結果は、本発明の最も活性な化合物が、ＴＲＰＶ１受容体の刺激により誘発される効果を阻止することを示す。

本発明の化合物は、したがって、医薬品の調製、特に、ＴＲＰＶ１受容体が関与する病状の予防または治療のための医薬品の調製のために使用することができる。

したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、さもなければ水和物もしくは溶媒和物を含む医薬品である。

これらの医薬品は、治療において、特に、痛みおよび炎症、慢性の痛み、神経障害性の痛み（外傷に関連した、糖尿病性、代謝性、感染関連のもしくは毒性の痛み、または制癌もしくは医原性治療により誘発された痛み）、（変形性−）関節症の痛み、リウマチの痛み、線維筋肉痛、背痛、癌関連痛、顔面神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、やけど、日光皮膚炎、動物の咬傷もしくは虫刺され、疱疹後神経痛、筋肉痛、トラップド神経（ｔｒａｐｐｅｄ ｎｅｒｖｅ）（中枢および／または末梢）、脊柱および／または脳損傷、虚血（脊柱および／または脳の）、神経変性、出血性脳卒中（脊柱および／または脳の）および脳卒中後の痛みの予防および／または治療において使用することができる。

本発明の化合物は、また、膀胱過敏性、膀胱反射亢進、膀胱不安定性、失禁、尿しぶり、尿失禁、膀胱炎、腎炎疝痛、骨盤過敏性および骨盤の痛み等の泌尿器障害の予防および／または治療のための医薬品の調製のために使用することができる。

本発明の化合物は、心因性外陰部疼痛症、卵管炎または月経困難症に随伴した痛み等の婦人科障害の予防および／または治療のための医薬品の調製のために使用することができる。

これらの生成物は、また、胃腸障害、例えば、胃食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵炎、食道炎または胆石疝痛等の予防および／または治療のための医薬品の調製のために使用することができる。

本発明の化合物は、また、糖尿病の治療のための医薬品の調製のために使用することができる。

同様に、本発明の生成物は、呼吸器障害、例えば、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮および炎症性障害等の予防および／または治療で使用することができる。
これらの生成物は、また、乾癬、掻痒、皮膚、眼または粘膜の炎症、ヘルペスおよび帯状疱疹を予防および／または治療するために使用することができる。

本発明の化合物は、また、鬱病の治療のための医薬品の調製のために使用することができる。

本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤の有効投与量を含む。

前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、薬剤形および所望の投与方法により選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の薬剤組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分、またはその任意の塩、溶媒和物もしくは水和物は、通常の薬用賦形剤との混合物として、上述の障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに対して、単位投与剤形で投与することができる。

適当な単位投与剤形としては、錠剤、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液等の経口剤形、舌下錠、口内気管内、眼内および鼻腔内剤形、吸入による投与のための剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与剤形、直腸投与剤形、およびインプラントが挙げられる。局所用途のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。

例えば、錠剤形での本発明による化合物の単位投与剤形は、以下の成分を含んでもよい：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカラメロース ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
前記単位剤形は、生薬形により、体重１ｋｇ当たり０．００１から３０ｍｇの活性成分の毎日の投与を可能にするために投薬される。

より高いまたはより低い投薬量が適当である特殊な場合があってもよい：その様な投薬量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の方法により、各患者にとって適当な投薬量は、投与方法および前記患者の体重および応答により医者によって決定される。

本発明の別の態様によれば、本発明は、また、患者に対して、本発明による少なくとも１つの化合物、または薬剤として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物の有効投与量の投与を含む、上で示された病状を治療するための方法に関する。

Claims (13)

1. 塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態である、式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｘ_１は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；
   Ｘ_２は、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _６ −フルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ） _２ −Ｃ _１ −Ｃ _６ −アルキル基であり；
   Ｘ_３およびＸ_４は、互いに独立に、水素もしくはハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _６ −フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル、ＮＲ_１Ｒ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−チオアルキル基であり；
   Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３およびＺ_４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ_６）基であり、少なくとも１つは窒素原子に相当し、少なくとも１つはＣ（Ｒ_６）基に相当し；
   ｎは、１に等しく；
   Ｙは、ハロゲン原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＲ _１ Ｒ _２ 基から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されたフェニル基またはピリジニル基であり；
   Ｚは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アサビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びアサビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり、
   前記環状アミンＺの窒素原子はＮオキシド形態であることができ；
   前記環状アミンＺの炭素原子は、基Ｒ_１２で場合により置換されており；
   Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立に、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基であり；またはＲ_１およびＲ_２は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを形成し、；
   Ｒ_６は、水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ _１−Ｃ_６−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシル基であり；
   Ｒ _１２ は、ＮＲ _１ Ｒ _２ 、ＮＲ _３ ＣＯＯＲ _５ 、ヒドロキシル基であり；
   Ｒ _３ は水素原子であり；
   Ｒ _５ はＣ _１ −Ｃ _６ −アルキルである。］
   の化合物。
2. Ｚ_１およびＺ_３がＣ（Ｒ_６）基であり、Ｚ_２およびＺ_４が窒素原子であり；Ｒ_６が水素原子に相当することを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ｚ_４が窒素原子であり、Ｚ_１、Ｚ_２およびＺ_３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ_６）基であり；Ｒ_６が水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシル基であることを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
   前記環状アミンＺの窒素原子がＮ−オキシド形態であることができ；
   前記環状アミンＺの炭素原子が基Ｒ_１２で場合により置換されており；
   Ｒ_１２が、ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＯＲ_５またはヒドロキシル基であり；
   Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子であり；
   Ｒ_３が水素原子であり；
   Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６−アルキルであることを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ｚが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから選択される環状アミンであり；
   前記アゼチジンの炭素原子がヒドロキシル基で場合により置換されており；
   前記ピロリジンの炭素原子が、ＮＲ_１Ｒ_２、ＮＲ_３ＣＯＯＲ_５またはヒドロキシル基で場合により置換されており；前記ピロリジンの窒素原子が、Ｎ−オキシド形態であることができ；
   Ｒ_１およびＲ_２が、互いに独立に、水素原子であり；
   Ｒ_３が水素原子であり；
   Ｒ_５がＣ_１−Ｃ_６−アルキルであることを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｂは塩素原子である。）の化合物を、式（Ｖ）
   

   

   （式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである。）のアミンと溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
7. 式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｂはヒドロキシル基である。）の化合物を、式（Ｖ）
   

   

   （式中、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびＺは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである。）のアミンと、カップリング剤および塩基の存在下、溶媒中で反応させることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
8. 式（ＶＩ）
   

   

   （式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｗはハロゲン原子である。）の化合物を、式ＺＨ（ここで、Ｚは、請求項１に記載の式（Ｉ）で定義されている環状アミンである。）のアミンの存在下で反応させることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
9. 塩基または酸付加塩の形態である、次のアミン：
   

   

   から選択される式（Ｖ）のアミン。
10. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬品。
11. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、およびまた少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
12. ＴＲＰＶ１型受容体が関与する病状の予防または治療のための医薬品の調製のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
13. 痛み、炎症、泌尿器障害、婦人科障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒、皮膚、眼もしくは粘膜の炎症、ヘルペスもしくは帯状疱疹の予防もしくは治療、または鬱病もしくは糖尿病の治療のための医薬品の調製のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。