JP5301474B2 - 4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジン塩の液体製剤 - Google Patents
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100%まで適量の水
0.08%のパラヒドロキシ安息香酸メチル
0.02%のパラヒドロキシ安息香酸プロピル
100%まで適量の水
0.08%のパラヒドロキシ安息香酸メチル
0.02%のパラヒドロキシ安息香酸プロピル
7%のエタノール
100%まで適量の水
0.08%のパラヒドロキシ安息香酸メチル
0.02%のパラヒドロキシ安息香酸プロピル
100%まで適量の水
20%の化合物Iの遊離塩基に相当する26.36%の化合物IのDL−乳酸塩
0.08%のパラヒドロキシ安息香酸メチル
0.02%のパラヒドロキシ安息香酸プロピル
100%まで適量の水
実施例1A セロトニン(5−HT)およびノルエピネフリン(NE)再取り込みの阻害
一定分量の試験化合物およびラット皮質シナプトソーム調製物を10分/37℃でプレインキュベートし、次に[3H]NEまたは[3H]5−HT(最終濃度10nM)を添加した。10μMのタルスプラムまたはシタロプラムの存在下で非特異的な取込みを決定し、緩衝液の存在下で全取込みを決定した。一定分量を37℃で15分間インキュベートした。インキュベーションの後、Tomtec Cell Harvesterプログラムを用いて、0.1%のPEI中に30分間予浸したUnifilter GF/Cを介したろ過によって、シナプトソームにより取り込まれた[3H]NEまたは[3H]5−HTを分離した。フィルタを洗浄し、Wallac MicroBetaカウンターにおいてカウントした。
セロトニン受容体に対する親和性について化合物Iを試験し、5−HT2A受容体における親和性(Ki 54nM)を有する拮抗的なプロファイルを示すことが分かった。親和性は、Y=100/(1+10(X−logIC 50 ))から計算され、式中、Yは結合%を示し、Xは化合物の濃度を示す。5つの濃度の化合物(1、10、30、100、1000nM)を用いて、IC50値を計算した。Kiは、チェン・プルソフ(Cheng Prusoff)式Ki=(IC50/(1+([L]/Kd))から計算した。親和性は、MDL Pharmaservicesカタログ番号271650において決定した。
ヒト−ホモマー5−HT3A受容体を発現する卵母細胞において、2600nMのEC50で5−HTは電流を活性化する。この電流は、オンダンセトロンなどの古典的な5−HT3拮抗薬により拮抗され得る。オンダンセトロンは、この系では1nMよりも低いKi値を示す。化合物Iは、低濃度(0.1nM〜100nM)で強力な拮抗作用を示し(IC50〜10nM/Kb〜2nM)、より高い濃度(100〜100000nM)で適用されたときのアゴニスト特性(EC50〜2600nM)は、5−HT自体が誘発する最大電流の約70〜80%の最大電流に達する。ラット−ホモマー5−HT3A受容体を発現する卵母細胞において、5−HTは3.3μMのEC50で電流を活性化する。実験は以下のように行った。0.4%MS−222中で10〜15分間麻酔した成熟雌アフリカツメガエル(Xenepus laevis)から卵母細胞を外科的に取り出した。次に、OR2緩衝液(82.5mNのNaCl、2.0mMのKCl、1.0mMのMgCl2および5.0mMのHEPES、pH7.6)中で、卵母細胞を0.5mg/mlコラゲナーゼ(タイプIA Sigma−Aldrich)により室温で2〜3時間消化した。卵胞層のない卵母細胞を選択し、2mMのピルビン酸ナトリウム、0.1U/lのペニシリンおよび0.1μg/lのストレプトマイシンを補充した変性バース緩衝生理食塩水[88mMのNaCl、1mMのKCl、15mMのHEPES、2.4mMのNaHCO3、0.41mMのCaCl2、0.82mMのMgSO4、0.3mMのCa(NO3)2]中で24時間インキュベートした。IV−IV段階の卵母細胞を確認し、ヒト5−HT3A受容体をコードする14〜50pgのcRNAを含有する12〜48nlの無ヌクレアーゼ水を注入し、電気生理学的記録(注入の1〜7日後)のために使用するまで、18℃でインキュベートした。ヒト5−HT3受容体を発現した卵母細胞を1mlの槽内に入れ、リンゲル緩衝液(115mMのNaCl、2.5mMのKCl、10mMのHEPES、1.8mMのCaCl2、0.1mMのMgCl2、pH7.5)を灌流させた。3MのKClを含有する0.5〜1MΩの寒天充填(agar plugged)電極で細胞を突き刺し、GeneClamp 500B増幅器によって電圧を−90mVに固定した。卵母細胞をリンゲル緩衝液で連続的に灌流させ、薬物を灌流液中で適用した。5−HT作用薬−溶液を10〜30秒間適用した。10μMの5−HT刺激に対する濃度応答を測定することによって、5−HT3受容体拮抗薬の効力を調べた。
α1A受容体に対する親和性について化合物Iを試験し、α1A受容体に対する中程度の親和性(Ki=34nM)を有する拮抗的なプロファイルを示すことが分かった。
2−(4−トリルスルファニル)−フェニルブロミド
撹拌窒素で被覆した反応器内で、N−メチル−ピロリドン、NMP(4.5L)に20分間窒素を流した。4−メチルベンゼンチオール(900g、7.25mol)を添加し、次に1,2−ジブロモベンゼン(1709g、7.25mol)を添加した。最後の反応物としてカリウムtert−ブトキシド(813g、7.25mol)を最後に添加した。反応は発熱であり、反応混合物の温度は70℃に上昇した。次に、反応混合物を120℃で2〜3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル(4L)を添加し、塩化ナトリウム水溶液(15%、2.5L)を添加した。混合物を20分間撹拌した。水相を分離し、別の酢酸エチル(2L)で抽出した。水相を分離し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液(15%、2.5L)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発させて、20〜30%のNMPを含有する赤色油を得た。油をメタノールで2倍の容積に希釈し、混合物を還流させた。透明な赤色溶液が得られるまでより多くのメタノールを添加した。シード添加しながら溶液を室温までゆっくり冷却した。生成物はオフホワイトの結晶として結晶化し、ろ過によってこれらを単離し、メタノールで洗浄し、真空オーブンにおいて40℃で恒量になるまで乾燥させた。
窒素被覆下で撹拌した反応器内で、2−(4−トリルスルファニル)−フェニルブロミド(600g、2.15mol)をヘプタン(4.5L)中に懸濁させた。室温でヘキサン中10MのBuLi(235mL、2.36mol)を10分間にわたって添加した。ほんの少しの発熱が認められた。懸濁液を周囲温度で1時間撹拌し、次に、−40℃に冷却した。反応温度を−40℃よりも低く保持するよりも速くならないような速度で、THF(1.5L)中に溶解した1−カルボエトキシ−4−ピペリドン(368g、2.15mol)を添加した。反応が完了したら、0℃まで温め、温度を10℃よりも低く保持しながら1MのHCl(1L)を添加した。酸性の水相を分離し、酢酸エチル(1L)で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液(15%、1L)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて半結晶性の塊を得た。エチルエーテル(250mL)でスラリー状にして、ろ過した。真空オーブンにおいて40℃で恒量になるまで乾燥させた。
トリフルオロ酢酸(2.8kg、24.9mol)およびトリエチルシラン(362g、3.1mol)を、十分な撹拌器を有する反応器に入れた。エチル4−ヒドロキシ−4−(2−(4−トリルスルファニル)フェニル)−ピペリジン−1−カルボキシラート(462g、1.24mol)を、数回に分けて粉末漏斗を介して添加した。反応はわずかに発熱した。温度は50℃に上昇した。添加が終了したら、反応混合物を60℃で18時間温めた。反応混合物を室温まで冷却した。トルエン(750mL)および水(750mL)を添加した。有機相を単離し、水相を別のトルエン(750mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液(15%、500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ過し、ろ液を減圧で蒸発させて、次の工程でさらに処理される赤色油を得た。
実施例3からの赤色油としての粗エチル4−(2−(4−トリルスルファニル)フェニル)−ピペリジン−1−カルボキシラートを、撹拌反応容器内で、酢酸中の臭化水素酸(40%、545mL、3.11mol)と混合した。混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。冷却中、生成物は晶出した。室温で1時間後、エチルエーテル(800mL)を反応混合物に添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。生成物をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、真空オーブンにおいて50℃で恒量になるまで乾燥させた。
撹拌およびわずかに加熱した(約45℃)442グラムの油としての4−(2−p−トリルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルに、545mlの33重量%のAcOH中のHBr(5.7M、2.5当量)を添加した。この混合により、10℃の発熱が得られた。最後の添加の後、反応混合物を80℃に加熱し、18時間放置した。サンプルを回収してHPLCによって分析し、完了していなければ、さらに33重量%のAcOH中のHBrを添加しなければならない。そうでなければ、混合物を25℃まで冷却し、生成物4−(2−p−トリルスルファニル−フェニル)−ピペリジン臭化水素酸塩を沈殿させた。25℃で1時間後、濃い懸濁液に800mlのジエチルエーテルを添加する。撹拌をさらに1時間継続してから、ろ過により生成物を単離し、400mlのジエチルエーテルで洗浄し、40℃で一晩、真空中で乾燥させた。化合物Iの臭化水素酸塩を白色固体として単離した。
例えば上記のように調製した10.0グラムのHBr塩の混合物を100mlのH2O中で加熱還流した。混合物は透明になり、80〜90℃で完全に溶解した。透明な溶液に1グラムの木炭を添加し、還流を15分間継続してから、ろ過し、室温まで自然に冷却させた。冷却中、白色固体の沈殿が生じ、懸濁液を室温で1時間撹拌した。ろ過および40℃で一晩の真空乾燥により、6.9グラム(69%)の4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]−ピペリジンのHBr酸付加塩が生じた。
遊離塩基の貯蔵液の調製
500mlの酢酸エチルおよび200mlのH2Oの混合物に50グラムのHBr塩を添加し、2相のスラリーが生じた。このスラリーに、約25mlの濃NaOHを添加し、透明な2相溶液(pHは13〜14と測定された)の形成が生じた。溶液を15分間激しく撹拌し、有機相を分離した。有機相を200mlのH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、60℃の真空中で蒸発させ、38グラムの収量(99%)で遊離塩基がほとんど無色の油として生じた。
所与の一定分量を試験管に入れ、撹拌しながら、適切な量の酸を表1に示されるように添加した。酸が液体であればそのまま添加し、そうでなければ所与の溶媒に溶解してから添加した。混合および沈殿の後、撹拌を一晩継続し、ろ過によって沈殿物を捕集した。表2は、4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペリジンの塩の溶解度を示す。
自由行動ラットの前前頭皮質および腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する化合物Iの効果を評価するために実験を設計した。
ラットをヒプノルム/ドルミカム(2ml/kg)で麻酔し、透析プローブ先端を腹側海馬(座標:ブレグマの後側5.6mm、側方−5.0mm、硬膜の腹側7.0mm、または前頭皮質(座標:ブレグマの前側3.2mm、側方0.8mm、硬膜の腹側4.0mm)内に位置付ける目的で、脳内ガイドカニューレ(CMA/12)を海馬内に定位的に植え込んだ。ガイドカニューレの固定のためにアンカースクリューおよびアクリルセメントを用いた。動物の体温を直腸プローブによりモニターし、37℃に保持した。ラットを2日間手術から回復させ、ケージ内に単独で収容した。実験の当日、マイクロダイアリシスプローブ(CMA/12、0.5mm直径、3mm長さ)をガイドカニューレ内に挿入した。
100mMのリン酸水素二ナトリウム、2.0mMのオクタンスルホン酸、0.5mMの塩化テトラメチルアンモニウムおよび0.005%のMB(ESA)、pH8.0からなる移動相を用いて、電気化学的検出によるHPLCによって透析液中のアセチルコリン(ACh)の濃度を分析した。分析カラム(ESA ACH−250)、流速0.35ml/分、温度:35℃においてAChを分離する前に、固定化コリンオキシダーゼを含有するプレカラム酵素反応器(ESA)により注入サンプル(10μl)からコリンを除去した。分析カラムの後、サンプルは、固定化アセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含有するポストカラム固相反応器(ESA)を通過した。後者の反応器は、AChをコリンに転化し、続いてコリンをベタインおよびH2O2に転化した。後者は、白金電極(分析セル:ESA、モデル5040)を用いて電気化学的に検出した。
単回注入実験では、化合物投与の直前の3つの連続したAchサンプルの平均値を各実験のための基底レベルとし、データを基底値の百分率に変換した(注入前の平均基底値を100%に規格化)。データは図1aおよび1bに提示される。
化合物Iの単回注入は、ラットの前頭皮質における細胞外ドーパミン(DA)レベルを用量依存的に増大させた。8.9mg/kgおよび18mg/kgの皮下注射における本発明の化合物は、図2に示されるように、DAレベルを基線レベルよりもそれぞれ約100%および150%高めた。量は遊離塩基として計算される。
275〜300gの初期重量の雄スプラーグドーリーラットを使用した。不変の屋内温度(21±2℃)および湿度(55±5%)のための制御された条件下で、自由に利用可能な食料および水道水と共に、動物を12時間の明/暗サイクルで収容した。3日間の処置実験のために、浸透圧ミニポンプ(Alzet、2ML1)を使用した。ポンプを無菌状態で満たし、セボフルラン麻酔下で皮下に植え込んだ。実験は、搭載したミニポンプを用いて実行した。処置の3日後の試験化合物の血漿レベルを測定するための血液サンプルを、実験の最後に採取した。
動物をヒプノルム/ドルミカム(2ml/kg)で麻酔し、脳内ガイドカニューレ(CMA/12)を海馬内に定位的に植え込み、透析プローブ先端を腹側海馬(座標:ブレグマの前側5.6mm、側方−5.0mm、硬膜の腹側7.0mm、または前頭皮質(座標:ブレグマの前側3.2mm、側方3.0mm、硬膜の腹側4.0mm)内に位置付けた。ガイドカニューレの固定のためにアンカースクリューおよびアクリルセメントを用いた。動物の体温を直腸プローブによりモニターし、37℃に保持した。ラットを2日間手術から回復させ、ケージ内に単独で収容した。実験の当日、マイクロダイアリシスプローブ(CMA/12、0.5mm直径、3mm長さ)をガイドカニューレ内に挿入した。デュアルチャネルスイベルを介してプローブをマイクロインジェクションポンプに接続した。プローブを脳内に挿入する直前に、ろ過したリンゲル溶液(145mmのNaCl、3mMのKCl、1mMのMgCl2、1.2mMのCaCl2)によるマイクロダイアリシスプローブの灌流を開始し、実験の期間中、1(1.3)μL/分の一定の流速で継続した。安定化の180分後、実験を開始した。透析液を20(30)分毎に採取した。
実験の後、斬首によってラットを屠殺し、その脳を取り出し、凍結し、プローブの配置を検証するためにスライスした。
電気化学的検出によるHPLCによって透析液中のドーパミンの濃度を分析した。逆相液体クロマトグラフィ(ODS150×3mm、3μM)によってモノアミンを分離した。ドーパミン:90mMのNaH2PO4、50mMのクエン酸ナトリウム、367mg/lの1−オクタンスルホン酸ナトリウム、50μMのEDTAおよび8%のアセトニトリル(pH4.0)からなる移動相、0.5ml/分の流速。電気化学的検出は、電量的な検出器、設定電位250mV(ガードセル350mV)(Coulochem II、ESA)を用いて達成した。
神経因性疼痛に対する効力を実証するために、神経因性疼痛のホルマリンモデルにおいて化合物Iを試験した[非特許文献4、非特許文献5]。このモデルでは、マウスは、左後足の足底面にホルマリン(4.5%、20μl)の注射を受け、その後観察のために個々のガラスビーカー(2l容量)に入れられる。ホルマリン注射により生じる刺激は、損傷した足をなめるのに費やされる時間によって定量されるような特徴的な二相性行動反応を誘発する。第1の相(およそ0〜10分)は直接的な化学刺激および痛覚を表し、第2の相(およそ20〜30分)は神経障害に起因する疼痛を表すと考えられる。2つの相は行動が正常に戻る休止時間によって分離される。2つの相において損傷した足をなめるのに費やされる時間を測定すると、有痛性刺激を低減するための試験化合物の有効性が評価される。
Claims (13)
- DL−乳酸付加塩、グルタル酸付加塩、L−アスパラギン酸付加塩およびグルタミン酸付加塩から選択される4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンの塩を含む液体医薬製剤。
- 前記塩がDL−乳酸付加塩である請求項1に記載の液体製剤。
- 前記塩がグルタル酸付加塩である請求項1に記載の液体製剤。
- 前記塩がL−アスパラギン酸付加塩である請求項1に記載の液体製剤。
- 前記塩がグルタミン酸付加塩である請求項1に記載の液体製剤。
- 前記塩の濃度が5mg/mlよりも高い請求項1〜5のいずれか一項に記載の液体製剤。
- 気分障害、大うつ病性障害、全般性不安障害、非定型うつ病、双極性うつ病、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、乱用、摂食障害、睡眠障害、アルツハイマー病、認知症、慢性痛、認知機能障害に関連するうつ病、精神病に関連するうつ病、統合失調症における認知機能障害、疼痛に関連するうつ病もしくは不安症、高齢者の行動障害、ADHD、メランコリー、治療抵抗性うつ病、または残存症状のあるうつ病から選択される疾患の処置のための液体薬剤の製造における、DL−乳酸付加塩、グルタル酸付加塩、L−アスパラギン酸付加塩およびグルタミン酸付加塩から選択される4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジンの塩の使用。
- 前記塩がDL−乳酸付加塩である請求項7に記載の使用。
- 前記塩がグルタル酸付加塩である請求項7に記載の使用。
- 前記塩がL−アスパラギン酸付加塩である請求項7に記載の使用。
- 前記塩がグルタミン酸付加塩である請求項7に記載の使用。
- 前記薬剤が、5mg/mlよりも多い前記塩を含む請求項7〜11のいずれか一項に記載の使用。
- 液滴凝集器(drop aggregate)が取り付けられた容器であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載の液体製剤を含む容器。
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