JP5650280B2 - 神経因性疼痛の治療のための、組み合わされたセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害を有する4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペリジンの結晶形 - Google Patents
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Description
神経因性疼痛を惹起する刺激は、機械的刺激または熱刺激であり得る。
X線粉末ディフラクトグラム(XRPD)は、CuKα1放射線を使ってPANalytical X’Pert PRO X線回折計で測定した。試料は、X’celerator検出器を使用し、反射モードにより、2θ範囲5〜40°で測定した。元素組成(CHN)はElementarのElementar Vario EL装置で測定した。約4mgの試料を各測定に使用し、結果を2回の測定の平均値として記載する。
撹拌して、わずかに(約45℃)加熱した油状の4−(2−p−トリルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル442グラムにAcOH中の33wt%HBr(5.7M、2.5等量)545mlを加えた。この混合によって10℃の発熱が生じる。最終添加後に、反応混合物を80℃まで加熱し、18時間放置する。試料を取り出してHPLCで分析し、もし完了していなければ、AcOH中の33wt%HBrを追加しなければならない。そうでない場合は、その混合物を25℃まで冷却して、生成物4−(2−p−トリルスルファニル−フェニル)−ピペリジン臭化水素酸塩を析出させる。25℃で1時間後、その濃厚懸濁液にジエチルエーテル800mlを加える。撹拌をさらに1時間続けてから、生成物を濾過によって単離し、ジエチルエーテル400mlで洗浄し、真空中、40℃で一晩乾燥する。化合物Iの臭化水素酸塩は白色固体として単離された。
窒素で覆った撹拌反応器中で、N−メチル−ピロリドン、NMP(4.5L)に、窒素を20分間吹き込んだ。4−メチルベンゼンチオール(900g、7.25mol)を加え、次に1,2−ジブロモベンゼン(1709g、7.25mol)を加えた。最終的にカリウムtert−ブトキシド(813g、7.25mol)を最後の反応物として加えた。反応は発熱的であり、反応混合物の温度を70℃まで上昇させた。次に反応混合物を120℃に2〜3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル(4L)および塩化ナトリウム水溶液(15%、2.5L)を加えた。その混合物を20分間撹拌した。水相を分離し、新たな酢酸エチル(2L)の一部分で抽出した。水相を分離し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液(15%、2.5L)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させることにより、20〜30%のNMPを含有する赤色油状物を得た。その油状物をメタノールで2倍の体積に希釈し、その混合物を還流した。透明な赤色溶液が得られるまで、メタノールをさらに追加した。その溶液に種晶を入れて室温までゆっくり冷却した。生成物はオフホワイトの結晶として結晶化し、それらを濾過によって単離し、メタノールで洗浄し、真空オーブン中、40℃で恒量まで乾燥した。
窒素で覆われた撹拌反応器中で、2−(4−トリルスルファニル)−フェニルブロミド(600g、2.15mol)をヘプタン(4.5L)に懸濁した。室温でヘキサン中の10M BuLi(235mL、2.36mol)を10分かけて加えた。わずかな発熱しか認められなかった。その懸濁液を周囲温度で1時間撹拌した後、−40℃まで冷却した。THF(1.5L)に溶解した1−カルベトキシ−4−ピペリドン(368g、2.15mol)を反応温度が−40℃未満に保たれる速さを上回らない速さで加えた。反応が完了したら、それを0℃まで温め、温度を10℃未満に保ちながら、1M HCl(1L)を加えた。酸性水相を分離し、酢酸エチル(1L)で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液(15%、1L)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させることにより、半結晶質塊を得た。それをエチルエーテル(250mL)でスラリー化し、濾別した。真空オーブン中、40℃で恒量まで乾燥した。
トリフルオロ酢酸(2.8kg、24.9mol)およびトリエチルシラン(362g、3.1mol)を効率の良い撹拌機を有する反応器に投入した。エチル4−ヒドロキシ−4−(2−(4−トリルスルファニル)フェニル)−ピペリジン−1−カルボキシレート(462g、1.24mol)を粉末ロートから少しずつ加えた。反応はわずかに発熱的だった。温度は50℃まで上昇した。添加を終わらせた後、反応混合物を60℃に18時間温めた。反応混合物を室温まで冷却した。トルエン(750mL)および水(750mL)を加えた。有機相を単離し、水相を新たなトルエン(750mL)の一部分で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液(15%、500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下で蒸発させることによって赤色油状物とし、それをさらに次のステップで加工した。
実施例3で得た赤色油状物である粗エチル4−(2−(4−トリルスルファニル)フェニル)−ピペリジン−1−カルボキシレートを撹拌反応器において、酢酸中の臭化水素酸(40%、545mL、3.11mol)と混合した。その混合物を80℃で18時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却した。冷却中に生成物が晶出した。室温で1時間後、エチルエーテル(800mL)を反応混合物に加え、その混合物をさらに1時間撹拌した。生成物を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中、50℃で恒量まで乾燥した。
化合物IのHBr塩(例えば上記のように調製したもの)10.0グラムの混合物をH2O 100ml中で加熱還流した。混合物は80〜90℃で透明になり、完全に溶解した。その透明な溶液にチャコール1グラムを加え、還流を15分間続けてから、濾過し、室温まで自然放冷した。冷却中に白色固体の析出が起こり、その懸濁液を室温で1時間撹拌した。濾過し、真空下40℃で一晩乾燥することにより、化合物IのHBr酸付加塩6.9グラム(69%)を得た。XRPDについては図1を参照されたい。元素分析:3.92%N、59.36%C、6.16%H(理論値:3.85%N、59.34%C、6.09%H)。
酢酸エチル500mlおよびH2O 200mlの混合物に化合物IのHBr塩50グラムを加えて、二相スラリーを生成させた。このスラリーに約25mlの濃NaOHを加えたところ、透明な二相溶液の形成が起こった(pHは13〜14と測定された)。その溶液を激しく15分間撹拌し、有機相を分離した。有機相をH2O 200mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下、60℃で蒸発させることにより、遊離塩基を38グラムの収量(99%)で、ほぼ無色の油状物として得た。
所与の一定分量を試験管に入れ、撹拌しながら、表1に示すように適当な量の酸を加えた。酸が液体である場合はニートで加え、そうでない場合は、所与の溶剤に溶解してから加えた。混合および析出の後、撹拌を一晩続け、析出物を濾過によって集めた。真空下、30℃で乾燥する前に、少量の参照試料を取り出し、真空せずに室温で乾燥した。この手順は溶媒和物について調べるために含まれた。いくつかの結果を表1に提示する。XRPDディフラクトグラムを図1〜22に示し、選択したピークの位置を表2に要約する。表3に、水における本発明の化合物の溶解度を結果として得られる飽和溶液のpHと共に示す。「析出物」という欄は、溶解度決定後に単離された析出物が溶解した化合物と同一であるかどうかを表し、これは水和物の形成を示す。
試験化合物およびラット皮質シナプトソーム調製物の一定分量を37℃で10分間プレインキュベートした後、[3H]NEまたは[3H]5−HT(最終濃度10nM)を加えた。10μMタルスプラムまたはシタロプラムの存在下で非特異的取り込み量を決定し、緩衝液の存在下で総取り込み量を決定した。一定分量を37℃で15分間インキュベートした。インキュベーション後に、シナプトソームによって取り込まれた[3H]NEまたは[3H]5−HTを0.1%PEIに30分間予浸したUnifilter GF/Cでの濾過により、Tomtec Cell Harvesterプログラムを使って分離した。フィルターを洗浄し、Wallac MicroBetaカウンターでカウントした。
本発明の化合物をセロトニン受容体に対する親和性について試験したところ、これらは5−HT2A受容体に親和性を有するアンタゴニストプロファイル(Ki 54nM)を示すことが分かった。親和性は、Y=100/(1+10(X−logIC 50 ))から算出される(式中、Yは結合%を表し、Xは化合物の濃度を表す)。5濃度の化合物(1、10、30、100、1000nM)を使って、IC50を算出した。Kiは、Cheng Prusoff式、Ki=(IC50/(1+([L]/Kd))から算出した。親和性はMDL Pharmaservicesカタログ番号271650で決定した。
ヒトホモマー5−HT3A受容体を発現させる卵母細胞において、5−HTは2600nMのEC50で電流を作動させる。この電流は、オンダンセトロンなどの古典的5−HT3アンタゴニストで拮抗することができる。オンダンセトロンはこの系において1nM未満のKi値を示す。本発明の化合物は、低濃度(0.1nM〜100nM)では強力な拮抗作用を示し(IC50約10nM/Kb約2nM)、より高濃度(100〜100000nM)で適用した場合にはアゴニスト特性を示して(EC50約2600nM)、5−HTそのものによって誘起される最大電流の約70〜80%の最大電流に達する。ラットホモマー5−HT3A受容体を発現させる卵母細胞において、5−HTは3.3μMのEC50で電流を作動させる。実験は次のように行った。0.4%MS−222中で10〜15分間麻酔した成熟雌アフリカツメガエル(Xenepus laevis)から、卵母細胞を外科的に摘出した。次にその卵母細胞をOR2緩衝液(82.5mN NaCl、2.0mM KCl、1.0mM MgCl2および5.0mM HEPES、pH7.6))中の0.5mg/mlコラゲナーゼ(タイプIA Sigma−Aldrich)により、室温で2〜3時間消化した。卵胞層が取り除かれた卵母細胞を選択し、2mMピルビン酸ナトリウム、0.1U/lペニシリンおよび0.1μg/lストレプトマイシンを補足した変法バース塩類緩衝液(Modified Barth's Saline buffer)[88mM NaCl、1mM KCl、15mM HEPES、2.4mM NaHCO3、0.41mM CaCl2、0.82mM MgSO4、0.3mM Ca(NO3)2]中で24時間インキュベートした。ステージIV−IV卵母細胞を同定し、ヒト5−HT3A受容体をコードするcRNA 14〜50pgを含有するヌクレアーゼフリー水12〜48nlを注入し、それを電気生理学的記録に使用するまで18℃でインキュベートしておいた(注入後1〜7日間)。ヒト5−HT3受容体を発現させている卵母細胞を1mlバスに入れ、リンゲル緩衝液(115mM NaCl、2.5mM KCl、10mM HEPES、1.8mM CaCl2、0.1mM MgCl2、pH7.5)で潅流した。寒天で栓をした3M KClを含有する0.5〜1MΩ電極で細胞を固定し、GeneClamp 500B増幅器により、−90mVで電圧固定した。卵母細胞をリンゲル緩衝液で潅流し続け、薬物をその潅流液に適用した。5−HTアゴニスト溶液を10〜30秒間適用した。10μM 5−HT刺激に対する濃度応答を測定することによって5−HT3受容体アンタゴニストの効力を調べた。
本発明の化合物をα1A受容体に対する親和性について試験したところ、これらはα1A受容体に対して中等度の親和性を有するアンタゴニストプロファイルを示すことが分かった(Ki=34nM)。
本発明の化合物の単回注射は、ラット前頭皮質における細胞外DAレベルを用量依存的に増加させた。図23に図示するように、本発明の化合物は、8.9mg/kgおよび18mg/kg s.c.で、DAレベルをベースラインレベルよりそれぞれ約100%および150%上昇させた。量は遊離塩基として算出する。
初期体重275〜300gの雄スプレーグ−ドーリーラットを使用した。動物を室内温度(21±2℃)および湿度(55±5%)が一定になるように制御された条件下、12時間明/暗周期で飼育し、食物および水道水を自由に摂取させた。三日間の処置実験に、浸透圧ミニポンプ(Alzet、2ML1)を使用した。ポンプへの充填を無菌条件下で行い、セボフルランス(sevoflurance)麻酔下で皮下に植え込んだ。実験は内蔵のミニポンプを使って行った。3日間の処置後の試験化合物の血漿レベルを測定するための血液試料を実験の最後に収集した。
動物をヒプノルム(hypnorm)/ドルミカム(2ml/kg)で麻酔し、透析プローブチップが腹側海馬内(座標:ブレグマの前方5.6mm、側方−5.0mm、硬膜の腹側7.0mm)または前頭皮質内(座標:ブレグマの前方3.2mm;側方3.0mm;硬膜の腹側4.0mm)に配置されるように、脳内ガイドカニューレ(CMA/12)を海馬中に定位的に植え込んだ。ガイドカニューレを固定するために固定ネジおよびアクリルセメントを使用した。動物の体温を直腸プローブでモニターし、37℃に維持した。ラットを一匹ずつケージに入れて、外科手術から2日間回復させた。実験日に、ガイドカニューレを通して微小透析プローブ(CMA/12、直径0.5mm、長さ3mm)を挿入した。2チャンネルスイベルを通してプローブを微量注入ポンプに接続した。濾過したリンゲル液(145mm NaCl、3mM KCl、1mM MgCl2、1.2mM CaCl2)による微小透析プローブの潅流を脳内にプローブを挿入する直前に開始し、実験の継続中は1(1.3)μL/分の一定流量で続けた。180分間の安定化後に、実験を開始した。透析液を20(30)分ごとに収集した。
透析液中のドーパミンの濃度は電気化学的検出によるHPLCを利用して分析した。モノアミン類を逆相液体クロマトグラフィー(ODS 150×3mm、3μM)で分離した。ドーパミン:流速0.5ml/分の90mM NaH2PO4、50mMクエン酸ナトリウム、367mg/l 1−オクタンスルホン酸ナトリウム、50μM EDTAおよび8%アセトニトリル(pH4.0)からなる移動相である。電量検出器を使って電気化学的検出を行った;電位は250mVに設定(ガードセルは350mV)(Coulochem II、ESA)。
本発明の化合物が自由行動ラットの前前頭皮質におけるアセチルコリンの細胞外レベルに及ぼす作用を評価するために、実験を計画した。
本発明の化合物が自由行動ラットの前前頭皮質および腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルに及ぼす作用を評価するために、実験を計画した。
ラットをヒプノルム/ドルミカム(2ml/kg)で麻酔し、透析プローブチップを腹側海馬内(座標:ブレグマの前方5.6mm、側方−5.0mm、硬膜の腹側7.0mm)または前頭皮質内(座標:ブレグマの前方3.2mm;側方0.8mm;硬膜の腹側4.0mm)に配置することを目標として、脳内ガイドカニューレ(CMA/12)を海馬中に定位的に植え込んだ。ガイドカニューレを固定するために固定ネジおよびアクリルセメントを使用した。動物の体温を直腸プローブでモニターし、37℃に維持した。ラットを一匹ずつケージに入れて、外科手術から2日間回復させた。実験日に、ガイドカニューレを通して微小透析プローブ(CMA/12、直径0.5mm、長さ3mm)を挿入した。
透析液中のアセチルコリン(ACh)濃度は、100mMリン酸水素二ナトリウム、2.0mMオクタンスルホン酸、0.5mMテトラメチルアンモニウムクロリドおよび0.005%MB(ESA)、pH8.0からなる移動相を使用し、電気化学的検出によるHPLCを利用して分析した。分析用カラム(ESA ACH−250)、流量0.35ml/分、温度:35℃でのAChの分離に先だって、固定化コリンオキシダーゼを含有するプレカラム酵素リアクタ(ESA)により、注入された試料(10μl)からコリンが除去された。分析用カラム後に、試料は、固定化アセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含有するポストカラム固相リアクタ(ESA)を通過した。後者のリアクタはAChをコリンに変換した後、コリンをベタインおよびH2O2に変換した。後者を白金電極(分析用セル:ESA、モデル5040)を使って電気化学的に検出した。
単回注射実験では、化合物投与直前の三つの連続するACh試料の平均値を各実験の基礎レベルとし、データを基礎値に対するパーセンテージに変換した(平均基礎注射前値を100%に標準化)。データを図25aおよび25bに提示する。
神経因性疼痛に対する効力を実証するために、本発明の化合物を神経因性疼痛のホルマリンモデル(Neuropharm.,48,252-263,2005;Pain,51,5-17,1992)で試験した。このモデルでは、マウスの左後肢の足底表面にホルマリン(4.5%、20μl)を注射してから、そのマウスを観察のために個別にガラス製ビーカー(容量2l)に入れる。ホルマリン注射が引き起こす刺激は、傷害を受けた肢をなめるのに費やす時間の量として定量化される特徴的な二相性行動応答を誘起する。第1相(約0〜10分)は直接的な化学刺激および侵害受容を表すのに対して、第2相(約20〜30分)は神経因性の疼痛を表すと考えられる。これら二つの相は休止時間によって隔てられ、その間は行動が正常に戻る。傷害を受けた肢をなめるのに費やした時間の量を二つの相で測定することにより、疼痛刺激の低減に関する試験化合物の有効性が評価される。
実施例4 カプセル剤
第1ステップでは、4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペリジン臭化水素酸塩を微結晶セルロースと混合した。第2ステップではステアリン酸マグネシウムを混ぜ合わせた。四つの力価を有するカプセル剤を調製した。活性成分は遊離塩基として記載する。
本願発明は以下の態様を含み得る。
[1]
結晶質形態にある4−[2−(4−メチルフェニル−スルファニル)フェニル]ピペリジン
[2]
HBr付加塩である、[1]に記載の化合物。
[3]
XPRDにおける約6.08、14.81、19.26および25.38°2θのピークによって特徴付けられる、[2]に記載の化合物。
[4]
図1に図示するXRPDによって特徴付けられる、[2]に記載の化合物。
[5]
DL−乳酸付加塩である、[1]に記載の化合物。
[6]
XRPDにおける約5.30、8.18、9.44および17.24°2θのピークによって特徴付けられる、[5]に記載の化合物。
[7]
図4に図示するXRPDによって特徴付けられる、[5]に記載の化合物。
[8]
グルタル酸付加塩(1:1)である、[1]に記載の化合物。
[9]
XRPDにおける約9.39、11.70、14.05および14.58°2θのピークによって特徴付けられる、[8]に記載の化合物。
[10]
図8に図示するXRPDによって特徴付けられる、[8]に記載の化合物。
[11]
マロン酸付加塩(1:1)である、[1]に記載の化合物。
[12]
XRPDにおける10.77°、16.70°、19.93°および24.01°2θ、または6.08°、10.11°、18.25°および20.26°2θのピークによって特徴付けられる、[11]に記載の化合物。
[13]
図9または10に図示するXRPDによって特徴付けられる、[11]に記載の化合物。
[14]
L−アスパラギン酸付加塩(1:1)またはL−アスパラギン酸付加塩水和物(1:1)である、[1]に記載の化合物。
[15]
グルタミン酸付加塩(1:1)またはグルタミン酸付加塩一水和物である、[1]に記載の化合物。
[16]
治療に使用するための[1]〜[15]のいずれかに記載の化合物。
[17]
[1]〜[15]のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む、医薬組成物。
[18]
慢性疼痛、部分応答者のうつ病、治療抵抗性うつ病、アルツハイマー病、認知障害、ADHD、メランコリー、PTSD、顔面紅潮、睡眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、アルコールもしくは薬物乱用、嘔吐、摂食障害、IBS、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害、アルツハイマー病、精神病もしくはパーキンソン病に関連するうつ病、不安、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症または腹圧性尿失禁から選択される疾患を処置する方法であって、その必要がある患者に治療有効量の[1]〜[15]のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
[19]
前記疾患が慢性疼痛である、[18]に記載の方法。
[20]
前記慢性疼痛が幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛(PHN)、手根管症候群(CTS)、HIVニューロパシー、複合性局所疼痛症候群(CPRS)、三叉神経痛/三叉神経神経痛/疼痛性チック、外科的介入(例えば術後鎮痛薬)、糖尿病性血管障害、膵島炎に関連する毛細血管抵抗または糖尿病症状、アンギナに関連する疼痛、月経に関連する疼痛、がんに関連する疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋筋膜性疼痛筋傷害、線維筋痛症候群、骨関節痛(変形性関節症)、慢性関節リウマチ、熱傷に関連する外傷に起因する慢性関節リウマチおよび浮腫、変形性関節炎、骨粗鬆症、骨転移または未知の理由による捻挫または骨折骨痛、痛風、結合組織炎、筋筋膜性疼痛、胸郭出口症候群、上背部痛または下背部痛(背痛が全身性、局所性、または原発性脊椎疾患(神経根障害)に起因するもの)、骨盤痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄傷害(SCI)関連疼痛、中枢性卒中後痛、がん性ニューロパシー、AIDS疼痛、鎌状赤血球疼痛および老人性疼痛から選択される、[19]に記載の方法。
[21]
前記慢性疼痛が神経因性疼痛である、[20]に記載の方法。
[22]
前記神経因性疼痛がヒペルパシー、痛覚過敏、ニューロパシー、糖尿病性神経障害、神経炎、神経痛、知覚過敏、カウザルギー、および異痛から選択される、[21]に記載の方法。
[23]
慢性疼痛、部分応答者のうつ病、治療抵抗性うつ病、アルツハイマー病、認知障害、ADHD、メランコリー、PTSD、顔面紅潮、睡眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、アルコールもしくは薬物乱用、嘔吐、摂食障害、IBS、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害、アルツハイマー病、精神病もしくはパーキンソン病に関連するうつ病、不安、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症または腹圧性尿失禁から選択される疾患を処置するための医薬の製造における、[1]〜[15]のいずれかに記載の化合物の使用。
[24]
前記疾患が慢性疼痛である、[23]に記載の使用。
[25]
前記慢性疼痛が幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛(PHN)、手根管症候群(CTS)、HIVニューロパシー、複合性局所疼痛症候群(CPRS)、三叉神経痛/三叉神経神経痛/疼痛性チック、外科的介入(例えば術後鎮痛薬)、糖尿病性血管障害、膵島炎に関連する毛細血管抵抗または糖尿病症状、アンギナに関連する疼痛、月経に関連する疼痛、がんに関連する疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋筋膜性疼痛筋傷害、線維筋痛症候群、骨関節痛(変形性関節症)、慢性関節リウマチ、熱傷に関連する外傷に起因する慢性関節リウマチおよび浮腫、変形性関節炎、骨粗鬆症、骨転移または未知の理由による捻挫または骨折骨痛、痛風、結合組織炎、筋筋膜性疼痛、胸郭出口症候群、上背部痛または下背部痛(背痛が全身性、局所性、または原発性脊椎疾患(神経根障害)に起因するもの)、骨盤痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄傷害(SCI)関連疼痛、中枢性卒中後痛、がん性ニューロパシー、AIDS疼痛、鎌状赤血球疼痛および老人性疼痛から選択される、[24]に記載の使用。
[26]
前記慢性疼痛が神経因性疼痛である、[25]に記載の使用。
[27]
前記神経因性疼痛がヒペルパシー、痛覚過敏、ニューロパシー、糖尿病性神経障害、神経炎、神経痛、知覚過敏、カウザルギー、および異痛から選択される、[26]に記載の使用。
[28]
慢性疼痛、部分応答者のうつ病、治療抵抗性うつ病、アルツハイマー病、認知障害、ADHD、メランコリー、PTSD、顔面紅潮、睡眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、アルコールもしくは薬物乱用、嘔吐、摂食障害、IBS、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害、アルツハイマー病、精神病もしくはパーキンソン病に関連するうつ病、不安、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症または腹圧性尿失禁から選択される疾患の処置において使用するための、[1]〜[15]のいずれかに記載の化合物。
[29]
慢性疼痛の処置において使用するための、[28]に記載の化合物。
[30]
幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛(PHN)、手根管症候群(CTS)、HIVニューロパシー、複合性局所疼痛症候群(CPRS)、三叉神経痛/三叉神経神経痛/疼痛性チック、外科的介入(例えば術後鎮痛薬)、糖尿病性血管障害、膵島炎に関連する毛細血管抵抗もしくは糖尿病症状、アンギナに関連する疼痛、月経に関連する疼痛、がんに関連する疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋筋膜性疼痛筋傷害、線維筋痛症候群、骨関節痛(変形性関節症)、慢性関節リウマチ、熱傷に関連する外傷に起因する慢性関節リウマチおよび浮腫、変形性関節炎、骨粗鬆症、骨転移もしくは未知の理由による捻挫もしくは骨折骨痛、痛風、結合組織炎、筋筋膜性疼痛、胸郭出口症候群、上背部痛または下背部痛(背痛が全身性、局所性、または原発性脊椎疾患(神経根障害)に起因するもの)、骨盤痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄傷害(SCI)関連疼痛、中枢性卒中後痛、がん性ニューロパシー、AIDS疼痛、鎌状赤血球疼痛または老人性疼痛の処置において使用するための、[29]に記載の化合物。
[31]
神経因性疼痛の処置において使用するための、[30]に記載の化合物。
[32]
前記神経因性疼痛がヒペルパシー、痛覚過敏、ニューロパシー、糖尿病性神経障害、神経炎、神経痛、知覚過敏、カウザルギー、および異痛から選択される、[31]に記載の化合物。
Claims (11)
- 結晶質形態にある4−[2−(4−メチルフェニル−スルファニル)フェニル]ピペリジン
XRPDにおける6.08、14.81、19.26および25.38°2θ(±0.1°)のピークによって特徴付けられる、HBr付加塩;
XRPDにおける5.30、8.18、9.44および17.24°2θ(±0.1°)のピークによって特徴付けられる、DL−乳酸付加塩;
XRPDにおける9.39、11.70、14.05および14.58°2θ(±0.1°)のピークによって特徴付けられる、グルタル酸付加塩(1:1);または
XRPDにおける7.71、14.01、19.26および22.57°2θ(±0.1°)のピークによって特徴付けられる、グルタミン酸付加塩(1:1)
を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む、医薬組成物。 - 慢性疼痛、部分応答者のうつ病、治療抵抗性うつ病、アルツハイマー病、認知障害、ADHD、メランコリー、PTSD、顔面紅潮、睡眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、アルコールもしくは薬物乱用、嘔吐、摂食障害、IBS、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害,アルツハイマー病,精神病もしくはパーキンソン病に関連するうつ病、不安、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症または腹圧性尿失禁から選択される疾患を処置するための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が慢性疼痛である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記慢性疼痛が幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛(PHN)、手根管症候群(CTS)、HIVニューロパシー、複合性局所疼痛症候群(CPRS)、三叉神経痛/三叉神経神経痛/疼痛性チック、外科的介入、糖尿病性血管障害、膵島炎に関連する毛細血管抵抗または糖尿病症状、アンギナに関連する疼痛、月経に関連する疼痛、がんに関連する疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋筋膜性疼痛筋傷害、線維筋痛症候群、骨関節痛(変形性関節症)、慢性関節リウマチ、熱傷に関連する外傷に起因する慢性関節リウマチおよび浮腫、変形性関節炎,骨粗鬆症,骨転移または未知の理由による捻挫または骨折骨痛、痛風、結合組織炎、筋筋膜性疼痛、胸郭出口症候群、上背部痛または下背部痛(背痛が全身性、局所性、または原発性脊椎疾患(神経根障害)に起因するもの)、骨盤痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄傷害(SCI)関連疼痛、中枢性卒中後痛、がん性ニューロパシー、AIDS疼痛、鎌状赤血球疼痛および老人性疼痛から選択される、請求項2または3に記載の医薬組成物。
- 前記慢性疼痛が神経因性疼痛である、請求項2〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記神経因性疼痛がヒペルパシー、痛覚過敏、ニューロパシー、糖尿病性神経障害、神経炎、神経痛、知覚過敏、カウザルギー、および異痛から選択される、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 慢性疼痛、部分応答者のうつ病、治療抵抗性うつ病、アルツハイマー病、認知障害、ADHD、メランコリー、PTSD、顔面紅潮、睡眠時無呼吸、アルコール、ニコチンもしくは炭水化物渇望、物質乱用、アルコールもしくは薬物乱用、嘔吐、摂食障害、IBS、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、産後うつ病、双極性障害,アルツハイマー病,精神病もしくはパーキンソン病に関連するうつ病、不安、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症または腹圧性尿失禁から選択される疾患を処置するための医薬の製造における、
結晶質形態にある4−[2−(4−メチルフェニル−スルファニル)フェニル]ピペリジン
XRPDにおける6.08、14.81、19.26および25.38°2θ(±0.1°)のピークによって特徴付けられる、HBr付加塩;
XRPDにおける5.30、8.18、9.44および17.24°2θ(±0.1°)のピークによって特徴付けられる、DL−乳酸付加塩;
XRPDにおける9.39、11.70、14.05および14.58°2θ(±0.1°)のピークによって特徴付けられる、グルタル酸付加塩(1:1);または
XRPDにおける7.71、14.01、19.26および22.57°2θ(±0.1°)のピークによって特徴付けられる、グルタミン酸付加塩(1:1)の使用。 - 前記疾患が慢性疼痛である、請求項7に記載の使用。
- 前記慢性疼痛が幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛(PHN)、手根管症候群(CTS)、HIVニューロパシー、複合性局所疼痛症候群(CPRS)、三叉神経痛/三叉神経神経痛/疼痛性チック、外科的介入、糖尿病性血管障害、膵島炎に関連する毛細血管抵抗または糖尿病症状、アンギナに関連する疼痛、月経に関連する疼痛、がんに関連する疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋筋膜性疼痛筋傷害、線維筋痛症候群、骨関節痛(変形性関節症)、慢性関節リウマチ、熱傷に関連する外傷に起因する慢性関節リウマチおよび浮腫、変形性関節炎,骨粗鬆症,骨転移または未知の理由による捻挫または骨折骨痛、痛風、結合組織炎、筋筋膜性疼痛、胸郭出口症候群、上背部痛または下背部痛(背痛が全身性、局所性、または原発性脊椎疾患(神経根障害)に起因するもの)、骨盤痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄傷害(SCI)関連疼痛、中枢性卒中後痛、がん性ニューロパシー、AIDS疼痛、鎌状赤血球疼痛および老人性疼痛から選択される、請求項7または8に記載の使用。
- 前記慢性疼痛が神経因性疼痛である、請求項7〜9のいずれかに記載の使用。
- 前記神経因性疼痛がヒペルパシー、痛覚過敏、ニューロパシー、糖尿病性神経障害、神経炎、神経痛、知覚過敏、カウザルギー、および異痛から選択される、請求項9または10に記載の使用。
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