JP5301465B2 - インスリン抵抗性改善薬および治療方法 - Google Patents
インスリン抵抗性改善薬および治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5301465B2 JP5301465B2 JP2009546616A JP2009546616A JP5301465B2 JP 5301465 B2 JP5301465 B2 JP 5301465B2 JP 2009546616 A JP2009546616 A JP 2009546616A JP 2009546616 A JP2009546616 A JP 2009546616A JP 5301465 B2 JP5301465 B2 JP 5301465B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- halo
- nhc
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(N=C1SC(*)=NN1*)=O Chemical compound *C(N=C1SC(*)=NN1*)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Description
驚いたことに、今や、CA阻害活性をもつ特定の化合物が、血糖値を制御または調節するように作用することが見出されている。理論によって制限されるものではないが、炭酸脱水酵素阻害剤(CAI)は、脂肪細胞および骨格筋細胞などの細胞におけるインスリン抵抗性を改善または改良して、インスリンの作用に対して細胞を効果的に再度感受性があるようにし、それによって上昇した血糖値の低下を可能にすることができる。このような化合物は、糖尿病または前糖尿病である患者の血糖値に対する直接的コントロールを提供することによって、インスリン抵抗性が関与する疾患および関連する状態および症状の治療または予防において治療的有用性をもつ。CAIに対する細胞応答は、急速に起こり、細胞脂質含量における変化に従属しない。
本明細書および後述の請求の範囲を通して、他に特記しない限り、用語「含む(comprise)」ならびに「含む(comprises)」および「含んでいる(comprising)」などのその変形は、表示された完全体(integer)またはステップまたは完全体のグループの包含を意味するが、いずれかの他の完全体またはステップまたは完全体のグループの排除を意味しないと理解されよう。
A-W-X (I)
[式中、Xは、SONH2またはそのイソスターである;
Wは、AおよびXの間の直接結合であるか、または1〜5個の炭素原子からなるアルキレン鎖である(ここで、CH2基は、O、SまたはNHで置換されてもよい);
Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選ばれる基であり、それぞれが任意に置換されてもよい]
で示される化合物から選ばれる。
[式中、R1は、カルボキシレート、テトラゾリル、スルホネートまたはホスフェートなどのイオン部分またはイソスターである;
R2は、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシまたはフェノキシなどの疎水性部分である;
R3およびR4の一方は、水素であり、他方は、NR5R6である(ここで、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、C2-8アルキル、フェニル、ベンジルから選ばれるか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって、飽和または不飽和5-7員環を形成する)]
によって一般化することができる。
(i)式(I)で定義されるグループから任意にスルホンアミド化合物またはそのイソスターを選択し;
(ii)そのCA阻害活性を測定し;
(iii)それがループ利尿薬またはチアジド利尿薬であるかどうかを決定する;
(ここで、CAIであるが、ループでもまたはチアジド利尿薬でもないスルホンアミド化合物またはそのイソスターが、本発明において用いるのに適している);
ステップを含む方法を提供する。
[ここで、環の右手側の波線は、W-Xへの連結(そのさらなる態様において、Wは、AとXとの間の直接結合である)を示し、分子の左手側の波線は、さらなる置換の1つの典型的部位(示した部位に代わって、またはそれと並んで、他の部位が可能であるが)を示す]
から選ばれる5員のヘテロ環式またはヘテロアリール基である。
は、定義された単結合または二重結合を示す):
[式中、
Xは、SONH2またはそのイソスターである;
Wは、AとXとの間の直接結合であるか、または1〜5個の炭素原子からなるアルキレン鎖である(ここで、CH2基は、O、SまたはNHで任意に置換されてよい);
A1は、SまたはOから選ばれる;
は、-CH、=C、=Nまたは-Nである;
A3は、CまたはNである;
R1は、
が、-Nである場合、水素、アルキル、アリールアルキルおよびアリールから選ばれ;または
が、-CHまたは=Cである場合、水素、アルキル、カルボシクリル、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノアルキルから選ばれ;または
が、=Nである場合、不在である;
R2は、
A3が、Cである場合、水素、アルキル、カルボシクリル、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノアルキルから選ばれ;または
A3が、Nである場合、不在である;
は、直接結合、C=、N=、CH-およびN-から選ばれるが、ただし、
が、=Cまたは=Nである場合、
は、C=またはN=ではない;
Y2は、NHまたはCH2から選ばれる;
R3は、
水素、アルキル、カルボシクリル、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、カルボシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびアミノアルキルから選ばれ;または
が、直接結合である場合、不在である;および
R4は、水素、アルキル、アリールアルキルおよびアリールから選ばれる]
で示される化合物が挙げられる。
いくつかの態様において、A1は、Oである。他の態様において、A1は、Sである。
いくつかの態様において、
は、-CHである。他の態様において、
は、=Cである。さらに他の態様において、
は、-Nである。さらにまた他の態様において、
は、=Nである。
いくつかの態様において、A3は、Cである。他の態様において、A3は、Nである。
さらなる態様において、A3は、Nであり、
は、-Nであり、
は、N=である。
[式中、R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換されてよい);および
R5は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる、(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で任意に置換されてよい)]
で示されるチアジアゾリニル化合物およびそのイソスターが含まれる。
5-ホルミルイミノ-4-メチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-アセチルイミノ-4-メチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド(メタゾラミド);
5-アセチルイミノ-4-エチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-アセチルイミノ-4-ブチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-アセチルイミノ-4-ベンジル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-アセチルイミノ-4-p-ニトロベンジル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-プロピオニルイミノ-4-メチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-プロピオニルイミノ-4-エチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-プロピオニルイミノ-4-ブチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;
5-ブチリルイミノ-4-メチル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド;および
5-ブチリルイミノ-4-ベンジル-Δ2-1,3,4-チアジアゾリン-2-スルホンアミド。
(a)経口投与、外用(たとえば、水性および非水溶液または懸濁液などの水薬)
、錠剤、巨丸剤、散剤、顆粒剤、飼料との混合物用丸薬、舌に適用するためのペースト剤;
(b)たとえば、滅菌溶液または懸濁液としての皮下、筋肉内または静脈内注射などの非経口投与;
(c)たとえば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤などの局所適用。
96ウエルプレート中の3T3-L1脂肪細胞(非感染)を、0.2% BSAを含むDMEM中で一夜(16〜18時間)血清飢餓培養し、10μMの濃度のジクロルフェナミドで処置しないか、または処置した。ジクロルフェナミドは、血清飢餓培養中に加えた。次いで、0.2%(w/v) RIA-グレードBSA、0.5 mM MgCl2および0.5 mM CaCl2を含むダルベッコのPBS、pH 7.4(Gibco)で細胞を2回洗浄した。0、0.5および10 nMのインスリンを37℃にて20分間加えた。インスリン刺激の最後の10分間にわたって、ウエル当たりの50 μM 2-デオキシグルコースおよび0.5 μCi 2-デオキシ-[U-3H]グルコース(NEN、PerkinElmer Life Sciences)の取り込みを測定した。PBS、pH 7.4中の氷冷80 μg/mlのフロレチンを加えて反応を停止し、0.03%(w/v) SDSに細胞を溶解した。シンチレーションカウンターによって、カウント毎分(cpm)を測定した。これらの結果を下記表1-1に示す。
非近交系イスラエルスナネズミ、デブスナネズミは、肥満および糖尿病の研究のためのユニークな動物モデルである。標準の実験室条件下で飼育する場合、イスラエルスナネズミの一部は、肥満になり、食事性肥満マウスモデルのように高カロリーの給餌を要求することなく、あるいはdb/dbマウスモデルのように特定の遺伝子における突然変異の結果としてではなく、2型糖尿病を同時に発症する。この点において、それらの糖尿病状態への進展は、環境的および多因子的ヒトの状態に非常に似ている。2型糖尿病のデブスナネズミは、経口グルコース耐性試験(OGTT)中の血糖曲線下の領域によって測定されるように、インスリン抵抗性も深刻である。さらに、動物の一部は、やせたままであり、これらの同じ条件下で健康であるが、その他の動物は、様々な中間の表現型を発現する。この応答は、ヒト集団に見られるものと類似している。
10週間市販の高脂肪食餌(45%脂肪)を与えたC57BL/6J系統のマウスは、肥満(>20%体重の体脂肪)、軽度の高血糖(8-10 mMの血漿グルコース濃度)およびグルコース不耐性(> 1200 mM.分の腹腔内グルコース耐性試験の血漿グルコース曲線下領域)を発症する。この動物モデルである食餌誘発性肥満マウスモデル(DIO)は、環境要素が強い前糖尿病状態におけるインスリン抵抗性の研究にとって非常に有用である。このモデルにおけるインスリン抵抗性は、グルコースの腹腔内注入(IPGTT)の後の血糖曲線下領域の増加を特徴とし、化合物による処置の後のこの血糖曲線下領域の減少の程度が、動物のグルコース代謝の改善における化合物の効力の尺度と考えられる。
被検物質の投与溶液:ジクロルフェナミド投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌生理食塩水で調剤した。
Animal Resources Centre(Canning Vale、Western オーストラリア)から、8週齢の雄性C57Bl/6Jマウスを得た。動物は、個別に飼育し、自由に行動させ、水および食物を随意に摂取させた。動物は、12時間の明期(6 am-6 pm)および12時間の暗期(6 pm-6 am)で維持した。動物は、毎日モニターした。1週間に3回、体重、食物および水の摂取を記録した。2週間順化させた後、総エネルギー密度4.7 kcal/gの高脂肪飼料(SF04-001、Specialty feeds、Glen Forrest、WA、オーストラリア。飼料のカロリー配分は、タンパク質20%、炭水化物35 %および脂肪45 %)をマウスに14週間与えた。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクルまたはビヒクル中のジクロルフェナミド20mg/kgで6匹1グループの動物を処置した。
実験を開始する前および投与の第14日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。投与後、尾の切り傷から血液サンプルを採取する前の4時間動物を絶食させた。補酵素(PQQ)の存在下でのグルコース脱水素酵素による、サンプル中に存在するグルコースのグルコノラクトンへの変換をもたらす、血液滴が検査ストリップ上に染みを付ける場合に生成する電流に基づく市販のグルコメーター(Accuchek Advantage、Roche)を用いて、血糖値をモニターした。結果を表3-1に示す。
化合物の調製および投与
被検物質の投与溶液:ジクロルフェナミド投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌生理食塩水で調剤した。
雄性C57Bl/6Jマウスに、実施例3と同様の処置を行った。
最後の3週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクルまたはビヒクル中のジクロルフェナミド20mg/kgまたは50mg/kgで6匹1グループの動物を処置した。
実験を開始する前および投与の第19日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。投与後、尾の切り傷から血液サンプルを採取する前の4時間動物を絶食させた。補酵素(PQQ)の存在下でのグルコース脱水素酵素による、サンプル中に存在するグルコースのグルコノラクトンへの変換をもたらす、血液滴が検査ストリップ上に染みを付ける場合に生成する電流に基づく市販のグルコメーター(Accuchek Advantage、Roche)を用いて、血糖値をモニターした。結果を表4-1に示す。
化合物の調製および投与
被検物質の投与溶液:メタゾラミド投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル:生理食塩水:PEG400 65:35 v/vで調剤した。
Animal Resources Centre(Canning Vale、Western オーストラリア)から、8週齢の雄性C57Bl/6Jマウスを得た。動物は、個別に飼育し、自由に行動させ、水および食物を随意に摂取させた。動物は、12時間の明期(6 am-6 pm)および12時間の暗期(6 pm-6 am)で維持した。動物は、毎日モニターした。1週間に3回、体重、食物および水の摂取を記録した。2週間順化させた後、総エネルギー密度4.7 kcal/gの高脂肪飼料(SF04-001、Specialty feeds、Glen Forrest、WA、オーストラリア。飼料のカロリー配分は、タンパク質20%、炭水化物35 %および脂肪45 %)をマウスに12週間与えた。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のメタゾラミド10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、100mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を処置した。
実験を開始する前および投与の第13日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。投与後、尾の切り傷から血液サンプルを採取する前の4時間動物を絶食させた。補酵素(PQQ)の存在下でのグルコース脱水素酵素による、サンプル中に存在するグルコースのグルコノラクトンへの変換をもたらす、血液滴が検査ストリップ上に染みを付ける場合に生成する電流に基づく市販のグルコメーター(Accuchek Advantage、Roche)を用いて、血糖値をモニターした。結果を表5-1および表5-2に示す。
表5-2におけるデータは、メタゾラミドでの処置が、食餌誘発性肥満マウスのグルコース耐性を増加させることを明らかにした。
第0日または第13日のいずれかにおいて、各処置グループの間で、体重に差違はなく、このことは、グルコース代謝におけるメタゾラミドの効果が、体重の変化に続発するものではないことを示した。
化合物の調製および投与
被検物質の投与溶液:クロルタリドン投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル:生理食塩水:PEG400 1:1 v/vで調剤した。
雄性C57Bl/6Jマウスに、実施例5と同様の処置を行った。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のクロルタリドン10mg/kg、20mg/kgおよび50mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を処置した。
実施例5と同様に、実験を開始する前および投与の第13日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。結果を表6-1および表6-2に示す。結果は、クロルタリドンは、空腹時血漿グルコースまたはグルコース耐性において有利な効果をもたないことを示す。
化合物の調製および投与
被検物質の投与溶液:フロセミド投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル:生理食塩水:PEG400 1:1 v/vで調剤した。
雄性C57Bl/6Jマウスに、実施例5と同様の処置を行った。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のフロセミド10mg/kg、20mg/kgおよび50mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を処置した。
実施例5と同様に、実験を開始する前および投与の第13日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。結果を表7-1に示す。結果は、フロセミドは、空腹時血漿グルコースにおいて有利な効果をもたないことを示す。
フロセミドによる処置は、毒性効果と一致して、動物において実質的な体重減少をもたらした。100mg/kg/日で処置した動物は、5日間で〜6g減少し、安楽死させなければならなかった。10-50mg/kg/日で処置した動物は、実験を通して4〜6g減少した。
(「メトホルミン」への言及は、メトホルミン塩酸塩を意味する)
被検物質の投与溶液:メタゾラミドおよびメトホルミンについての準最適空腹時血漿グルコース低下投与量は、あらかじめ決められた(それぞれ10mg/kgおよび300mg/kg)。メタゾラミド、メトホルミンおよびメタゾラミド/メトホルミンは、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル: NMP:PEG300:生理食塩水(1:2:17、v/v)で調剤した。NMP:PEG300(1:2、v/v)に化合物を溶解することによって原液を調製した。化合物を投与する前に、原液に生理食塩水を加えた。化合物の均質な懸濁液を確実にするために、ボルテックスすることによって溶液を混合した後、投与した。
雄性C57Bl/6Jマウスに、実施例5と同様の処置を行った。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のメタゾラミド10mg/kg、メトホルミン300mg/kg、メタゾラミド/メトホルミン10mg/kgおよび300mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を処置した。
実施例5と同様に、実験を開始する前および投与の第13日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。結果を表8-1および表8-2に示す。
データは、グループ当たり5-6匹の動物の平均±SEを表す;1 p=0.01;2 p=0.005
(「メトホルミン」への言及は、メトホルミン塩酸塩を意味する)
db/dbマウスモデルは、視床下部などにおけるレプチンシグナル伝達を切断するレプチン受容体遺伝子のホモ接合突然変異をもつマウスからなる。db/dbマウスモデルは、通例、肥満およびII型糖尿病の遺伝的および生理的メカニズムを研究するために用いられる。肥満およびインスリン抵抗性が高カロリーの食餌を与えることによって誘発されるとDIOマウスは異なり、db/dbマウスは、標準的実験動物用固形飼料を与える場合でさえも、自然発生的に、重篤な高血糖(>20 mM)、病的肥満(脂肪が体重の>35% )および糖尿病を発症する。レプチンは、食欲とエネルギー消費の両方を調節することによって全身のエネルギー恒常性をコントロールするために、レプチン受容体を通って作用する。レプチン受容体遺伝子の機能喪失は、過食と代謝の遅延化をもたらし、肥満、そして最終的には糖尿病へと導く。このモデルにおける糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル>20 mMを特徴とし、化合物で処置した後の空腹時血漿グルコース濃度の低下の程度は、動物のグルコース代謝を改善することにおけるその化合物の効力の尺度である。
被検物質の投与溶液:メタゾラミド、メトホルミンおよびメタゾラミド/メトホルミンは、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル: NMP:PEG300:生理食塩水(1:2:17、v/v)で調剤した。NMP:PEG300(1:2、v/v)に化合物を溶解することによって原液を調製した。化合物を投与する前に、原液に生理食塩水を加えた。化合物の均質な懸濁液を確実にするために、ボルテックスすることによって溶液を混合した後、投与した。
Animal Resources Centre(Canning Vale、Western オーストラリア)から、10週齢のC57Bl/6J db/dbマウスを得た。動物は、個別に飼育し、自由に行動させ、水および食物を随意に摂取させた。動物は、12時間の明期(6 am-6 pm)および12時間の暗期(6 pm-6 am)で維持した。動物は、毎日モニターした。1週間に3回、体重、食物および水の摂取を記録した。マウスには、標準的固形飼料の食餌を与え、2週間の順化期間の後、使用した。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のメタゾラミド20mg/kg、メトホルミン300mg/kg、メタゾラミド/メトホルミン20mg/kgおよび300mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を処置した。
実験を開始する前および投与期間中、3-4日毎に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。投与後、尾の切り傷から血液サンプルを採取する前の4時間動物を絶食させた。補酵素(PQQ)の存在下でのグルコース脱水素酵素による、サンプル中に存在するグルコースのグルコノラクトンへの変換をもたらす、血液滴が検査ストリップ上に染みを付ける場合に生成する電流に基づく市販のグルコメーター(Accuchek Advantage、Roche)を用いて、血糖値をモニターした。結果を表9-1および表9-2に示す。
表9-2におけるデータは、メタゾラミドでの処置が、処置の18日後、db/dbマウスの空腹時血漿グルコースレベルを低下させることを明らかにした。
第0日、第8日または第18日のいずれかにおいて、ビヒクル処置グループとメタゾラミド処置グループとの間で、体重に差違はなく、このことは、グルコース代謝におけるメタゾラミドの効果が、体重の変化に続発するものではないことを示した。
1 p=0.0005 対応のあるt検定;2 p=0.02 対応のあるt検定;3 p=0.0003 対応のあるt検定;4 p=0.01 対応のないt検定;5 p=0.0007 対応のないt検定
化合物の調製および投与
被検物質の投与溶液:アセタゾラミド投与溶液は、投与日毎に新たに調製し、遮光して室温にて保管した。化合物は、滅菌ビヒクル:生理食塩水:PEG400 65:35 v/vで調剤した。
Animal Resources Centre(Canning Vale、Western オーストラリア)から、8週齢の雄性C57Bl/6Jマウスを得た。動物は、個別に飼育し、自由に行動させ、水および食物を随意に摂取させた。動物は、12時間の明期(6 am-6 pm)および12時間の暗期(6 pm-6 am)で維持した。動物は、毎日モニターした。1週間に3回、体重、食物および水の摂取を記録した。2週間順化させた後、総エネルギー密度4.7 kcal/gの高脂肪飼料(SF04-001、Specialty feeds、Glen Forrest、WA、オーストラリア。飼料のカロリー配分は、タンパク質20%、炭水化物35 %および脂肪45 %)をマウスに12週間与えた。
最後の2週間、Instech Solomon(Plymouth、USA)の栄養チューブ18ga(1.2mm)*38mmを用いる経口経管栄養(5 μl/体重g)によって、ビヒクル、ビヒクル中のアセタゾラミド10mg/kg、20mg/kg、50mg/kgから選ばれる投与量で6匹1グループの動物を1日2回(午前9時および午後4時)処置した。
実験を開始する前および投与の第13日に、動物の空腹時血漿グルコースレベルを検査した。投与後、尾の切り傷から血液サンプルを採取する前の4時間動物を絶食させた。補酵素(PQQ)の存在下でのグルコース脱水素酵素による、サンプル中に存在するグルコースのグルコノラクトンへの変換をもたらす、血液滴が検査ストリップ上に染みを付ける場合に生成する電流に基づく市販のグルコメーター(Accuchek Advantage、Roche)を用いて、血糖値をモニターした。結果を表10-1および表10-2に示す。
表10-2におけるデータは、アセタゾラミドでの処置が、食餌誘発性肥満マウスのグルコース耐性を増加させることを明らかにした。
第0日または第13日のいずれかにおいて、各処置グループの間で、体重に差違はなく、このことは、グルコース代謝におけるアセタゾラミドの効果が、体重の変化に続発するものではないことを示した。
Claims (15)
- 有効量の式(III):
[式中、R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されてよい);および
R5は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる、(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されてよい)]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を含む、それを必要とする患者において、上昇した血糖値を低下させるか、または正常な血糖値を維持するための医薬組成物。 - 有効量の式(III):
[式中、R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されてよい);および
R5は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる、(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されてよい)]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を含む、それを必要とする患者において、インスリン抵抗性が関与する疾患もしくは状態、またはその症状を治療するための医薬組成物。 - 疾患もしくは状態が、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血糖値異常またはシンドロームXである請求項2に記載の医薬組成物。
- 式(III)で示される化合物が、メタゾラミドである請求項1〜3のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 10 mg〜100 mg/日の投与量でのメタゾラミドの投与のための請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 10 mg〜75 mg/日の投与量でのメタゾラミドの投与のための請求項5に記載の医薬組成物。
- 50 mg〜75 mg/日の投与量でのメタゾラミドの投与のための請求項6に記載の医薬組成物。
- 50 mg/日の投与量でのメタゾラミドの投与のための請求項7に記載の医薬組成物。
- 75 mg/日の投与量でのメタゾラミドの投与のための請求項7に記載の医薬組成物。
- チアゾリジンジオン、メトホルミンまたはその医薬的に許容しうる塩、インスリン、スルホニルウレア、メグリチミド、α-グルコシダーゼ阻害剤およびDPPIV阻害剤から選ばれる抗糖尿病性化合物とともに、同時に、個別に、または連続して投与するための請求項1〜9のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 抗糖尿病性化合物が、メトホルミンまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項10に記載の医薬組成物。
- メトホルミンまたはその医薬的に許容しうる塩が、メトホルミン単剤療法にとって必要な投与量の約90%以下で投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 式(III):
[式中、R1は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されてよい);および
R5は、水素、C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキルおよび(CH2)nフェニルから選ばれる、(ここで、nは、1、2、3、4、5または6であり、フェニルは、C1-6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、OC(O)C1-6アルキル、NH2、NHC1-6アルキル、NHC(O)C1-6アルキルおよびNC1-6アルキルC1-6アルキルから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されてよい)]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、および
チアゾリジンジオン、メトホルミンまたはその医薬的に許容しうる塩、インスリン、スルホニルウレア、メグリチミド、α-グルコシダーゼ阻害剤およびDPPIV阻害剤から選ばれる抗糖尿病性化合物を含む併用薬。 - 式(III)で示される化合物が、メタゾラミドである請求項13に記載の併用薬。
- 抗糖尿病性化合物が、メトホルミンまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項13または14に記載の併用薬。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89776907P | 2007-01-25 | 2007-01-25 | |
US60/897,769 | 2007-01-25 | ||
AU2007902013A AU2007902013A0 (en) | 2007-04-17 | Inhibitory compounds | |
AU2007902013 | 2007-04-17 | ||
US98433507P | 2007-10-31 | 2007-10-31 | |
US60/984,335 | 2007-10-31 | ||
US737607P | 2007-12-11 | 2007-12-11 | |
US61/007,376 | 2007-12-11 | ||
PCT/AU2008/000089 WO2008089521A1 (en) | 2007-01-25 | 2008-01-25 | Insulin sensitisers and methods of treatment |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010516711A JP2010516711A (ja) | 2010-05-20 |
JP5301465B2 true JP5301465B2 (ja) | 2013-09-25 |
Family
ID=39644028
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009546616A Expired - Fee Related JP5301465B2 (ja) | 2007-01-25 | 2008-01-25 | インスリン抵抗性改善薬および治療方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8455432B2 (ja) |
EP (1) | EP2106260B8 (ja) |
JP (1) | JP5301465B2 (ja) |
CN (1) | CN101801375B (ja) |
AU (1) | AU2008209320B2 (ja) |
CA (1) | CA2676051C (ja) |
ES (1) | ES2660170T3 (ja) |
NO (1) | NO2106260T3 (ja) |
NZ (1) | NZ579229A (ja) |
PL (1) | PL2106260T3 (ja) |
PT (1) | PT2106260T (ja) |
WO (1) | WO2008089521A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2106260T (pt) | 2007-01-25 | 2018-03-05 | Naia Metabolic Inc | Sensibilizadores de insulina e métodos de tratamento |
US20200155558A1 (en) * | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
SG11201407786XA (en) * | 2012-05-24 | 2015-03-30 | Verva Pharmaceuticals Ltd | A method of weight reduction |
WO2013173859A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Verva Pharmaceuticals Ltd | A method of improving liver function |
AU2013202988B2 (en) * | 2012-06-29 | 2016-04-21 | NAIA Metabolic, Inc. | Method of improving liver function |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2994701A (en) | 1961-08-01 | Z-sulfamyr | ||
US2783241A (en) | 1957-02-26 | S-acylimino-x-substituted-az-i | ||
US2554816A (en) | 1950-04-04 | 1951-05-29 | American Cyanamid Co | Heterocyclic sulfonamides and methods of preparation thereof |
GB795174A (en) | 1954-10-13 | 1958-05-21 | Upjohn Co | Heterocyclic sulphonamides |
US2835702A (en) | 1956-05-02 | 1958-05-20 | Merck & Co Inc | Benzene 1, 3 disulfonamides possessing diuretic properties |
US2978457A (en) | 1959-04-06 | 1961-04-04 | Merck & Co Inc | 5-acylamido-4-substituted-thiazole-2-sulfonamides having diuretic properties |
US3157572A (en) | 1961-01-06 | 1964-11-17 | American Cyanamid Co | Parenteral diuretic compositions of 5-acylimino-4-substituted-delta2-1, 3, 4-thiadiazolidine-2-sulfonamides |
US3668248A (en) * | 1964-09-30 | 1972-06-06 | Lilly Co Eli | 5-chloro-2,4-bis(sulfamoyl)fluorobenzene and 5-chloro-2,4-bis(chlorosulfonyl)fluorobenzene |
FR2468366A1 (fr) | 1979-10-31 | 1981-05-08 | Stoclet Alain | Medicament antiglaucomateux a base d'acetazolamide ou de methazolamide |
ATE35265T1 (de) | 1982-05-28 | 1988-07-15 | Ciba Geigy Ag | Neue sulfonyl(thio)harnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und/oder wachstumsregulatoren. |
IT1224860B (it) | 1988-07-29 | 1990-10-24 | Istituto Chimico Internazional | Composti correlati all'acetozolammi de con attivita' inibitrice dell'anidrasi carbonica, utili in particolare nel trattamento del glaucoma |
GB2223166B (en) | 1988-09-29 | 1992-03-18 | American Cyanamid Co | Stable ophthalmic preparations containing methazolamide |
US4990523A (en) * | 1989-06-19 | 1991-02-05 | A. H. Robins Company, Incorporated | Treatment of chronic inflammatory joint disease with arylsulfonamides |
US5585377A (en) | 1990-04-09 | 1996-12-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
US5378703A (en) | 1990-04-09 | 1995-01-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
US5153192A (en) | 1990-04-09 | 1992-10-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
US5225424A (en) | 1992-10-21 | 1993-07-06 | University Of Iowa Research Foundation | Methazolamide-derived carbonic anhydrase inhibitors |
US5519040A (en) | 1994-04-29 | 1996-05-21 | Allergan | Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents |
TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
DE69623325T2 (de) | 1995-11-17 | 2003-04-17 | Upjohn Co | 4-hydroxycoumarin-3-carboxamide für die behandlung von nicht-insulin-abhängigen diabetes mellitus |
JP2000080047A (ja) | 1998-06-30 | 2000-03-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 医 薬 |
US6214381B1 (en) | 1998-09-08 | 2001-04-10 | Effcon, Inc. | Methazolamide composition and method of use |
GB9930688D0 (en) * | 1999-12-24 | 2000-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
AU2382601A (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
US6852701B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-02-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for preventing the development of Type II diabetes mellitus and Syndrome X |
DE10035227A1 (de) | 2000-07-20 | 2002-01-31 | Solvay Pharm Gmbh | Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind |
US6946243B2 (en) * | 2000-07-20 | 2005-09-20 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Method of identifying compounds suitable for treatment and/or prophylaxis of obesity |
DE10038022A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Inverse Thiazolylamid-Derivate |
EP1307185B1 (en) * | 2000-08-11 | 2005-04-13 | Einar Stefansson | Use of carboanhydrase inhibitors for the prevention of diabetic retinopathy in diabetics |
FR2816841B1 (fr) * | 2000-11-22 | 2004-02-06 | Lipha | Nouvelles compositions pharmaceutiques a action antidiabetique et leur procede de preparation |
WO2002051890A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Dow Global Technologies Inc. | Propylene copolymer foams |
EP1354602B1 (en) * | 2000-12-26 | 2006-10-04 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent |
CA2364985A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-14 | John W. Gillard | Imidazo(2,1-b)thiadiazole sulfonamides |
EG24716A (en) * | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
WO2004063194A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-29 | Eli Lilly And Company | Heteroaryl compounds |
US20060159746A1 (en) | 2003-03-18 | 2006-07-20 | Troup John P | Compositions comprising fatty acids and amino acids |
ATE388698T1 (de) | 2003-04-29 | 2008-03-15 | Orexigen Therapeutics Inc | Zusammensetzungen zur beeinflussung des gewichtsverlusts |
AR048282A1 (es) * | 2003-08-01 | 2006-04-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indol- o - glucosidos sustituidos |
ES2385219T3 (es) | 2003-09-12 | 2012-07-19 | Merck Serono Sa | Derivados de sulfonamida para el tratamiento de diabetes |
WO2005082414A2 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-09 | Astellas Pharma Inc. | Concomitant drugs of a sulfonamide and another therapeutic agent |
AU2005244450B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-08-19 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Medicaments containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the prophylaxis or treatment of obesity and related conditions |
WO2007030375A2 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Children's Hospital Medical Center | Lysosomal acid lipase therapy for nafld and related diseases |
US20070110707A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-17 | Washington University | Method of treating diseases involving non-enzymatic glycation |
US7670794B2 (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-02 | Washington University | Managing glycemia status in diabetic patients |
AR057570A1 (es) * | 2005-11-14 | 2007-12-05 | Solvay Pharm Gmbh | Derivados de n-sulfamoil-n'-benzopiranopiperidinas espirocondensadas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un procedimiento para su preparacion y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por las isoenzimas anhidrasas carbonicas subtipos ii y/o |
CN101309923A (zh) * | 2005-11-14 | 2008-11-19 | 索尔瓦药物有限公司 | 作为碳酸酐酶抑制剂的n-氨磺酰基-n’-苯并吡喃哌啶 |
KR20080074217A (ko) | 2005-12-09 | 2008-08-12 | 솔베이 파머슈티컬스 게엠베하 | 비만 및 이와 관련된 상태의 예방 또는 치료를 위한 신규의n-설파모일-피페리딘아미드 |
WO2007114948A2 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cell death |
PT2106260T (pt) | 2007-01-25 | 2018-03-05 | Naia Metabolic Inc | Sensibilizadores de insulina e métodos de tratamento |
JPWO2011002011A1 (ja) | 2009-07-01 | 2012-12-13 | キッセイ薬品工業株式会社 | Sglt1阻害薬とdpp−iv阻害薬を組み合わせてなる医薬 |
CN103068400A (zh) | 2010-06-25 | 2013-04-24 | 阿斯顿大学 | 具有脂类动员性质的糖蛋白及其治疗用途 |
JP5722892B2 (ja) | 2010-07-15 | 2015-05-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2013173859A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Verva Pharmaceuticals Ltd | A method of improving liver function |
SG11201407786XA (en) | 2012-05-24 | 2015-03-30 | Verva Pharmaceuticals Ltd | A method of weight reduction |
-
2008
- 2008-01-25 PT PT87003851T patent/PT2106260T/pt unknown
- 2008-01-25 CA CA2676051A patent/CA2676051C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-25 EP EP08700385.1A patent/EP2106260B8/en not_active Not-in-force
- 2008-01-25 NZ NZ579229A patent/NZ579229A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-01-25 PL PL08700385T patent/PL2106260T3/pl unknown
- 2008-01-25 CN CN200880005674.3A patent/CN101801375B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-25 NO NO08700385A patent/NO2106260T3/no unknown
- 2008-01-25 JP JP2009546616A patent/JP5301465B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-25 WO PCT/AU2008/000089 patent/WO2008089521A1/en active Application Filing
- 2008-01-25 AU AU2008209320A patent/AU2008209320B2/en not_active Ceased
- 2008-01-25 US US12/524,146 patent/US8455432B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-25 ES ES08700385.1T patent/ES2660170T3/es active Active
-
2013
- 2013-05-31 US US13/907,717 patent/US9452148B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-09-26 US US15/276,013 patent/US10172837B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2010516711A (ja) | 2010-05-20 |
US9452148B2 (en) | 2016-09-27 |
EP2106260B1 (en) | 2017-12-06 |
EP2106260B8 (en) | 2018-04-04 |
US8455432B2 (en) | 2013-06-04 |
US10172837B2 (en) | 2019-01-08 |
CA2676051A1 (en) | 2008-07-31 |
EP2106260A1 (en) | 2009-10-07 |
ES2660170T3 (es) | 2018-03-21 |
CN101801375A (zh) | 2010-08-11 |
US20170079960A1 (en) | 2017-03-23 |
AU2008209320B2 (en) | 2013-05-30 |
AU2008209320A1 (en) | 2008-07-31 |
PT2106260T (pt) | 2018-03-05 |
NO2106260T3 (ja) | 2018-05-05 |
NZ579229A (en) | 2011-07-29 |
CN101801375B (zh) | 2014-01-01 |
PL2106260T3 (pl) | 2018-06-29 |
WO2008089521A1 (en) | 2008-07-31 |
US20110003740A1 (en) | 2011-01-06 |
CA2676051C (en) | 2017-06-06 |
US20140011848A1 (en) | 2014-01-09 |
EP2106260A4 (en) | 2010-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10172837B2 (en) | Insulin sensitisers and methods of treatment | |
US20100222304A1 (en) | Methods of Treating Neuropathic Pain by Modulation of Glycogenolysis or Glycolysis | |
US20050250794A1 (en) | Methods of treating a disorder | |
CA2786777A1 (en) | Obesity small molecules | |
CZ20013053A3 (cs) | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridin-1-oxid-3-karboximidoyl chlorid a jeho pouľití v léčbě resistence vůči inzulínu a farmaceutické přípravky ho obsahující | |
US10245255B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of obesity and related disorders | |
WO2008075741A1 (ja) | 糖尿病治療剤及び予防剤 | |
WO1995021608A1 (en) | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases | |
CA2443031A1 (en) | Use of selective cox-2 inhibitors for the treatment of urinary incontinence | |
US20080027052A1 (en) | Methods for treating cystic kidney disease | |
US20230146903A1 (en) | CXCR5 Antagonists and Methods of Treating Diseases or Disorders Using Same | |
US6399658B1 (en) | Composition containing ascorbic acid | |
CN104582701B (zh) | 减轻体重的方法 | |
WO2019031425A1 (ja) | 運動ニューロン疾患治療剤 | |
KR101898610B1 (ko) | PPARδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도 | |
JP2000500490A (ja) | 糖尿病治療用の4−ヒドロキシクマリン−3−カルボキシアミド | |
US20020156106A1 (en) | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases | |
KR101898608B1 (ko) | PPARδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도 | |
KR101934074B1 (ko) | PPARδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도 | |
WO2021107122A1 (ja) | 特定アミノ酸またはアミノ酸様物質による低酸素応答制御 | |
KR20060017618A (ko) | 로르녹시캄 또는 로르녹시캄-유사체의 용도 | |
JP2024509265A (ja) | 赤血球増加症を処置するための組成物および方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101115 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120911 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121210 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121217 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130110 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130118 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130308 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130604 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130619 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |