WO2008075741A1 - 糖尿病治療剤及び予防剤 - Google Patents

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WO2008075741A1
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diabetes
mek inhibitor
blood glucose
glucose level
agent
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Midori Awazu
Michiaki Kohno
Original Assignee
Keio University
Nagasaki University
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent and a preventive agent for diabetes.
  • type 2 diabetes non-insulin dependent diabetes mellitus
  • MDDM non-insulin dependent diabetes mellitus
  • diabetes needs to be treated early to bring blood sugar levels close to normal and prevent the development of complications.
  • Treatment methods for diabetes include diet therapy, exercise therapy, and pharmacotherapy. If blood glucose levels are not improved by diet therapy or exercise therapy, insulin therapy, sulfonylurea drugs, sulfonamide drugs, Drugs such as biguanides, a-darcosidase inhibitors, thiazolidine drugs, and rapid-acting insulin secretagogues (Powers AC: Diabetes mellitus: Long-term treat ment. In: Harrison's Principles of Internal Medicine.
  • An object of the present invention is to provide a novel drug effective for type 2 diabetes treatment, borderline type diabetes treatment, and diabetes prevention. Means for solving the problem
  • ME MAP / ER kinase
  • ERK MAP kinase
  • the ER K-MAP kinase signaling pathway is known to be involved in cell proliferation, and ME K inhibitors block the signal transduction system and suppress cell proliferation, thus treating cancer. It is considered that it is a useful drug (see Japanese Unexamined Patent Publication No. 2001-55376 and Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-212141).
  • PD 184352 (CI_1040) and PD0325901, which are one of MEK inhibitors, are type 2 completely different from cell proliferative diseases. It was clarified that blood glucose levels were reduced as needed in diabetic model mice, and fasting blood glucose levels and glucose tolerance test results were improved in borderline diabetic model mice. From these results, the present inventors have clarified that administration of a MEK inhibitor improves the symptoms of diabetes, and have completed the present invention.
  • the type 2 diabetes therapeutic agent, borderline type diabetes therapeutic agent, glucose tolerance abnormality improving agent, or fasting blood glucose level abnormality improving agent according to the present invention contains a MEK inhibitor as an active ingredient.
  • the hypoglycemic agent according to the present invention contains a MEK inhibitor as an active ingredient.
  • the hypoglycemic agent is characterized by lowering blood glucose levels in patients who have abnormal blood glucose levels at any time. Moreover, the hypoglycemic agent is characterized by lowering postprandial blood glucose levels in patients with borderline diabetes. Furthermore, the hypoglycemic agent is characterized by lowering fasting blood glucose levels in borderline diabetic patients.
  • the preventive agent for type 2 diabetes or borderline diabetes contains a MEK inhibitor as an active ingredient.
  • the prophylactic agent prevents the onset of type 2 diabetes in patients with borderline diabetes.
  • the oral preparation according to the present invention is used for the treatment of type 2 diabetes, the treatment of borderline diabetes, the improvement of glucose tolerance abnormality, the improvement of abnormal fasting blood glucose level, the reduction of blood glucose level, or the treatment of type 2 diabetes or borderline diabetes.
  • the method for treating type 2 diabetes, the method for treating type 2 diabetes, the method for improving glucose tolerance abnormality, the method for improving fasting blood glucose level abnormality, or the method for lowering blood glucose according to the present invention are applied to humans or non-human vertebrates.
  • the type 2 diabetes therapeutic agent, the borderline type diabetes therapeutic agent, the glucose tolerance improving agent, the fasting blood glucose level improving agent, or the hypoglycemic agent are administered to the vertebrate, respectively. .
  • the method for preventing type 2 diabetes or borderline diabetes is a method for preventing type 2 diabetes or borderline diabetes in a human or a non-human vertebrate, the type 2 diabetes or A preventive agent for borderline diabetes is administered to the vertebrate.
  • any of the above MEK inhibitors is preferably PD184352 or PD0325901. Any of the above drugs may be administered orally.
  • FIG. 1 This is a diagram showing the judgment categories of the 75 g trans glucose tolerance test by the Japan Diabetes Society (1999).
  • B 75g by the American Diabetes Society (The expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mullitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Ciabetes Care; 20, 1183-1197 (1997)) It is a figure which shows the determination division of the trans-glucose tolerance test.
  • FIG. 2 is a diagram showing the structural formulas of compounds used as MEK inhibitors and Ra loading agents. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Type 2 diabetes model mice C57BL / KsJ-db / db mice
  • Type 2 diabetes model mice C57BL / KsJ-db / db mice
  • insulin resistance Cholectaglia LA, Woolf EA, Weng
  • Ellis SJ Lakey ND
  • Culpepper J Moore J
  • Breitbart RE Duyk GM
  • Tepper RI and Morganstern JP.
  • the diabetes gene encodes the leptin receptor: identific ation of a mutation in the leptin receptor gene in db / db mice.
  • Cell 84: 491-495, 199 6 after administration of MEK inhibitor, blood glucose level and insulin level were measured at any time. It was clarified that secretory insulin secretion is suppressed.
  • a glucose tolerance test was performed after administering a MEK inhibitor using a type 2 diabetes model mouse, it was also revealed that the blood glucose level after 2 hours of the glucose tolerance test decreased to near the normal level.
  • the inventors of the present invention are high-Fat as “border-type diabetes” model mice in which blood glucose levels are normal at any time, and blood glucose levels after 2 hours of fasting blood glucose and glucose load tests are abnormally high.
  • Diet mouse hereinafter referred to as “border-type diabetes model mouse”
  • Winzell MS, Ahren B The high-rat diet-fed mouse: a model for studying mechanisms and treatment or imp aired glucose tolerance and type 2 diabetes. Diabetes. 2004 Dec; 53 Suppl 3: S2l-9.
  • glucose tolerance test was performed, and it was revealed that blood glucose level decreased to normal after 2 hours of glucose tolerance test did.
  • the “normal value” means the blood glucose level (approximately 120 to 180 mg / dl) of a healthy mouse that does not have a disease or the like! /.
  • the MEK inhibitor has an action of improving insulin resistance and lowering blood glucose level.
  • a drug containing a MEK inhibitor as an active ingredient has the effect of reducing blood glucose level, fasting blood glucose level, and postprandial blood glucose level at any time, and is useful for the treatment of type 2 diabetes.
  • the postprandial blood glucose level refers to a value measured approximately one and a half hours to two hours after the start of eating, and corresponds to a glucose tolerance test in mice for 1 to 2 hours.
  • diabetic drugs for example, insulin preparations, sulfonylureas, sulfonamides, biguanides, a-darcosidase inhibitors, Administration of drugs such as thiazolidine drugs and rapid-acting insulin secretagogues, diet therapy, exercise therapy, etc. may be combined.
  • a drug containing a MEK inhibitor as an active ingredient has the action of lowering fasting blood glucose level and postprandial blood glucose level, and treatment for improving fasting blood glucose level abnormality and glucose tolerance abnormality, that is, Useful for the treatment of borderline diabetes.
  • diseases that cause impaired glucose tolerance include type 1 diabetes, Kashiwajima 0 gene function related to cell function, gene abnormality related to insulin action transmission mechanism, and vaginal exocrine secretion.
  • diseases There are diseases, endocrine diseases, liver diseases, exposure to drugs and chemicals, and infectious diseases.
  • the drug containing the MEK inhibitor of the present invention as an active ingredient can be used for treatment for improving abnormal glucose tolerance caused by such diseases.
  • a drug containing a MEK inhibitor as an active ingredient can be used as a hypoglycemic agent in all situations.
  • a drug containing the MEK inhibitor of the present invention as an active ingredient decreases the blood glucose level, fasting blood glucose level, and postprandial blood glucose level of patients who have abnormal blood glucose levels in patients with type 2 diabetes. It is useful for lowering blood glucose level, fasting blood glucose level and postprandial blood glucose level in diabetic patients.
  • a drug containing a MEK inhibitor as an active ingredient reduces blood sugar straightness. Since it has an action, it is effective in preventing the onset of diabetes.
  • a drug containing the MEK inhibitor of the present invention as an active ingredient can reduce fasting blood glucose level and postprandial blood glucose level, and therefore a drug containing the MEK inhibitor as an active ingredient It is useful to prevent the onset of type 2 diabetes and the onset of type 2 diabetes from borderline diabetes.
  • ⁇ -darcosidase inhibitor aGI
  • rapid-acting insulin secretion promotion for the onset of borderline diabetes and the onset of borderline diabetes to type 2 diabetes
  • postprandial hyperglycemic drugs such as drugs, diet therapy, exercise therapy, etc.
  • the drug containing the wrinkle inhibitor of the present invention as an active ingredient is not particularly limited as long as it contains a compound that inhibits the function of MEK in the Ras / Raf / MEK / ERK pathway.
  • Examples of compounds that inhibit ME function include PD184352, PD98059, U0126, PD 0325901, ARRY-142886, and ARRY-438162 as shown in FIG. These compounds may be synthesized using techniques known to those skilled in the art! /, Or may be commercially available! /.
  • the drug containing the MEK inhibitor of the present invention as an active ingredient inhibits MEK function by inhibiting the upstream of MEK in the MAP kinase signal transduction system such as Ras inhibitor, Raiffi harmful agent and the like. Contains compounds! /, Even! /.
  • the Ras inhibitor may be any compound that inhibits the function of Ras. Examples thereof include a farnesyl transferase inhibitor and zoledronic acid.
  • the Ra loading agent may be any compound that inhibits Raf activation, and examples thereof include BAY43-9006 (sorafenib), XL281, and Nexavar. These compounds may be synthesized using techniques known to those skilled in the art or may be commercially available.
  • a pharmaceutically acceptable carrier that can be used for a drug containing a MEK inhibitor
  • various conventional organic or inorganic carrier substances may be used as a pharmaceutical material. It may contain excipients, lubricants, binders and disintegrants in liquid preparations, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents. Furthermore, if necessary, additives such as usual preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like may be appropriately contained.
  • oral preparations include, for example, tablets, capsules, granules, powders, fine granules, syrups, sustained-release tablets “capsules” granules, cashews, chewing tablets, or drops.
  • the force injection include a solution injection, an emulsion injection, and a solid injection.
  • the dose of the drug of the present invention varies depending on the age, body weight, indication, or administration'ingestion route, but may be within the range where the above-described effects can be exerted and the resulting side effects are acceptable. If it does not specifically limit.
  • an administration method for example, in a human or non-human vertebrate, blood glucose level or glucose level test after 2 hours is measured at any time, and when these blood glucose levels show abnormally high levels, the present invention A drug containing an MEK inhibitor as an active ingredient is administered.
  • a drug containing an MEK inhibitor as an active ingredient is administered.
  • humans who are diabetic or borderline, or who have typical symptoms of diabetes mouthache, polyphagia, polyuria, weight loss), or Hb higher than normal (eg 6.5% or less
  • a drug containing the MEK inhibitor of the present invention as an active ingredient may be administered.
  • PD184352 administration reduces blood glucose level, fasting blood glucose level, and glucose tolerance test for 2 hours in type 2 diabetes model mice>
  • PD 184352 was administered to a type 2 diabetes model mouse, and its blood glucose level and fasting blood glucose and glucose tolerance test 2 hour values were reduced.
  • PD 184352 (2- (2-Chioro-4-iodopnenylamino) -N-cyclopropylmethoxy-J, 4_difluoro benzamide) (JS sebolt- Leopold, DT Dudley, R. Herrera, K. Van Becelaere, A. vVi land, RC Gowan, H. Tecle, SD Barrett, A. Bridges, S. Rrzybranowski, WR Leop old and AR ⁇ altiel, Blockade of the MAP kinase pathway suppresses growth of colo tumors in vivo. Nat. Med. 5 (1999), pp. 810 — 816 ⁇ ) was synthesized as follows.
  • PD184352 prepared by the method of (2) was mixed with feed and administered orally (dose 200 mg / kg body weight / day) before administration (0 min), after administration 1, 3, 7, On day 14, blood was collected from the tail vein and blood glucose level was measured. The blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter (ACCU-CHEK, Roche Diagnostics). Mice that did not receive PD 184352 were used as controls. The results are shown in Table 2.
  • mice were sacrificed and whole blood was collected, and blood glucose level and insulin level were measured.
  • the blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter, and the insulin level was measured using Levis (registered trademark) Insulin-Mouse T (Shibayagi Co., Ltd.). Mice that did not receive PD 184352 were used as controls. The results are shown in Table 3.
  • mice PD 184352 not administered vs db / db mutant mice PD 184352 not administered
  • mice To the above mutant mice, PD184352 prepared by the method (2) was mixed with feed and administered orally (dose was 200 mg / kg body weight / day). 14 days after administration, the mice were fasted for 6 hours, and then a glucose solution (dose: lg / kg body weight) was administered intraperitoneally and before administration (0 minutes) At 30, 60 and 120 minutes after administration, blood was collected from the tail vein and blood glucose level was measured. The blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter. Mice that did not receive PD184352 were used as controls. The results are shown in Table 4.
  • PD 184352 was administered to borderline diabetic model mice, and the fasting blood glucose level and the glucose tolerance test 2-hour value were reduced.
  • PD 184352 prepared by the method of Example 1 (2) was mixed with the feed and orally administered (dosage 200 mg / kg body weight / day) to the borderline diabetes model mouse prepared by the above method. Fourteen days after administration, the mice were fasted for 6 hours, and then a glucose solution (dose was lg / kg body weight) was administered intraperitoneally, before administration (0 min), after administration 30, 60, 120 Blood was collected from the tail vein every minute and blood glucose level was measured. The blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter. Mice that did not receive PD184352 were used as controls. The results are shown in Table 5.
  • Example 3 Decrease in blood glucose level, as well as fasting blood glucose level and glucose tolerance test 2 hour value in borderline diabetic model mice by PD0325901 administration>
  • PD0325901 was administered to borderline diabetic model mice to reduce the blood glucose level, the fasting blood glucose level, and the glucose tolerance test 2 hour value.
  • Example 2 A borderline diabetes model mouse was prepared according to the method described in (1).
  • PD0325901 ((R) -N- (2,3_dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro- 2- (2-fluoro-4- iodophe nylamino) benzamide) is (R) -0- [ It was synthesized by reacting (2,2_dimethy ⁇ 1,3_dioxolan_4_yl) methyl] hydroxylamme with 3,4_difluoro_2_ (2_fluoro_4_iodopheny mmo) benzoic acid. The structure of the obtained compound was confirmed by NMR and mass spectrometry.
  • PD0325901 prepared by the method of (2) was orally administered to this borderline diabetic model mouse in the feed (dose was 5 mg / kg body weight / day) before administration (0 min), 7 days after administration. Blood was collected from the tail vein and blood glucose level was measured. The blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter (ACCU-CHEK, Roche Diagnostics). PD0325901 was not administered! / And a mouse was used as a control. The results are shown in Table 6.
  • PD0325901 prepared by the method (2) was mixed with the feed and orally administered to the borderline diabetes model mouse prepared by the above method (dose was 5 mg / kg body weight / day). 14 days after administration, the mice were fasted for 6 hours, and then a glucose solution (dose: lg / kg body weight) was administered intraperitoneally, before administration (0 minutes), and 30, 60, 120 minutes after administration. Blood was collected from the tail vein and blood glucose level was measured. The blood glucose level was measured using a simple blood glucose meter. In addition, the mouse
  • PD0325901 was applied to borderline diabetic model mice whose normal blood glucose level is normal, fasting blood glucose level is abnormally high, and glucose tolerance test 2 hour value does not recover. By administration, it was possible to reduce the fasting blood glucose level and the glucose tolerance test 2-hour value to normal values with the power S.

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Abstract

本発明は、2型糖尿病治療、境界型糖尿病治療、及び糖尿病予防に有効な新規薬剤を提供することを目的とする。本発明においては、MEK阻害剤を有効成分として含有する薬剤を、2型糖尿病治療剤、境界型糖尿病治療剤、耐糖能異常改善剤、空腹時血糖値異常改善剤、血糖降下剤及び糖尿病予防剤とする。MEK阻害剤としては、Ras/Raf/MEK/ERK経路におけるMEKの機能を阻害する化合物を含有していれば特に限定されない。MEKの機能を阻害する化合物としては、PD184352、PD98059、U0126、PD0325901、ARRY-142886や、ARRY-438162等が挙げられ、PD184352又はPD0325901が特に好ましい。これらの化合物は、当業者に公知の技術を用いて合成してもよいし、市販のものでもよい。なお、上記いずれの薬剤も経口投与されてもよい。

Description

明 細 書
糖尿病治療剤及び予防剤
技術分野
[0001] 本発明は、糖尿病治療剤及び予防剤に関する。
背景技術
[0002] 近年、 日本における糖尿病、特にインスリン非依存病態である 2型糖尿病（インスリ ン非依存型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus; MDDM) )の患者数は 増加の一途をたどっている。このような 2型糖尿病患者数の増加は、脂肪摂取の増加 による肥満や運動不足等、生活習慣の欧米型への変化に起因すると考えられている
[0003] 糖尿病に特徴的な、持続する高血糖を治療せずに長期間放置すると、特有な合併 症が生じ、患者の生活の質を低下させる。そのため、糖尿病は早期に治療して血糖 値を正常に近づけ、合併症の発症を防ぐ必要がある。糖尿病の治療方法としては、 食事療法、運動療法、薬物療法等があり、食事療法や運動療法で血糖値が改善さ れない場合に、薬物療法として、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、スルホンアミド 薬、ビグアナイド薬、 a—ダルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬、速攻型インスリン 分泌促進薬等の薬剤が投与される（Powers AC: Diabetes mellitus: Long-term treat ment. In: Harrison ' s Principles of Internal Medicine. 16th Ed. Eds, asper, Braunwa Id, Fauci, Hansen, Longo, Jameson. New York, McGraw-Hill, 2005, pp2170-2178) 0 し力、しながら、このような薬剤を投与しても、満足のいく治療効果が得られない場合や 、食後血糖値のコントロールが不十分な場合や、合併症によりこれらの薬剤を投与す ることができない場合があるため、新たな作用機序を有する糖尿病治療薬を開発す る必要がある。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、 2型糖尿病治療、境界型糖尿病治療、及び糖尿病予防に有効な新規 薬剤を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0005] ME (MAP /ER kinase)は、 ERK-MAPキナーゼシグナル伝達経路（Ras/Raf/ME K/ERK経路）において、 ERK (MAPキナーゼ）を活性化するリン酸化酵素である。 ER K-MAPキナーゼシグナル伝達経路は、細胞増殖に関与することが知られており、 ME K阻害剤は、シグナル伝達系を遮断し、細胞増殖を抑制する作用を有するので、癌 を治療するのに有用な薬剤であると考えられている（日本国特開 2001-55376号公報 、 日本国特開 2000-212141号公報を参照のこと）。
[0006] しかしながら、本発明者らは、以下の実施例に示すように、 MEK阻害剤の一つであ る PD 184352(CI_1040)や PD0325901が、細胞増殖性疾患とは全く病態が異なる 2型 糖尿病モデルマウスにおいて随時血糖値を低下させること、及び境界型糖尿病モデ ルマウスにおいて空腹時血糖値及びブドウ糖負荷試験の成績を改善することを明ら かにした。これらの結果より、本発明者らは、 MEK阻害剤の投与は糖尿病の症状を 改善することを明ら力、にし、本発明を完成するに至った。
[0007] すなわち、本発明にかかる 2型糖尿病治療剤、境界型糖尿病治療剤、耐糖能異常 改善剤、又は空腹時血糖値異常改善剤は、 MEK阻害剤を有効成分として含有する
[0008] また、本発明にかかる血糖降下剤は、 MEK阻害剤を有効成分として含有する。前 記血糖降下剤は、随時血糖値に異常を有する患者において、血糖値を低下させるこ とを特徴とする。また、前記血糖降下剤は、境界型糖尿病患者において、食後血糖 値を低下させることを特徴とする。さらに、前記血糖降下剤は、境界型糖尿病患者に ぉレ、て、空腹時血糖値を低下させることを特徴とする。
[0009] さらに、本発明にかかる 2型糖尿病又は境界型糖尿病の予防剤は、 MEK阻害剤を 有効成分として含有する。前記予防剤は、境界型糖尿病患者において、 2型糖尿病 の発症を予防することを特徴とする。
[0010] また、本発明にかかる経口剤は、 2型糖尿病治療、境界型糖尿病治療、耐糖能異 常改善、空腹時血糖値異常改善、血糖値低下、又は 2型糖尿病もしくは境界型糖尿 病の予防のための経口剤であって、 MEK阻害剤を有効成分として含有することを特 徴とする。 [0011] さらに、本発明にかかる 2型糖尿病治療方法、境界型糖尿病治療方法、耐糖能異 常改善方法、空腹時血糖値異常改善、又は血糖降下方法は、ヒト又はヒト以外の脊 椎動物に対し、それぞれ前記 2型糖尿病治療剤、前記境界型糖尿病治療剤、前記 耐糖能異常改善剤、前記空腹時血糖値異常改善剤、又は前記血糖降下剤を前記 脊椎動物に投与することを特徴とする。
[0012] また、本発明にかかる 2型糖尿病又は境界型糖尿病予防方法は、ヒト又はヒト以外 の脊椎動物において 2型糖尿病又は境界型糖尿病を予防するための方法であって、 前記 2型糖尿病又は境界型糖尿病の予防剤を前記脊椎動物に投与することを特徴 とする。
[0013] ここで、上記いずれの MEK阻害剤も、 PD184352又は PD0325901であることが好まし い。また、上記いずれの薬剤も経口投与されてもよい。
[0014] ——関連文献とのクロスリファレンス——
なお、本出願は、 2006年 12月 20日出願の日本国出願番号特願 2006— 343310の優 先権の利益を主張し、これを引用することにより本明細書に含める。
図面の簡単な説明
[0015] [図 1] (A)日本糖尿病学会（1999年）による 75g経ロブドウ糖負荷試験の判定区分を 示す図である。 （B)米国糖尿病学会（The expert Committee on the Diagnosis and C lassification of Diabetes Mullitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Ciabetes Care; 20， 1183-1197 (1997))及び WHOによる 75g経ロブドウ糖負荷試験の判定区分を示す図である。
[図 2]MEK阻害剤及び Ra載害剤として使用される化合物の構造式を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に、本発明の実施の形態において実施例を挙げながら具体的かつ詳細に説 明する力 本発明はこれらに限定されるものではない。
[0017] 市販の試薬キットや測定装置を用いる場合には、特に説明が無い場合、それらに 添付のプロトコールを用いる。
[0018] なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、 当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を 再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的な実施例などは、本発 明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているので あって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発 明の意図ならびに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々に修飾ができることは 、当業者にとって明らかである。
[0019] (1)薬理作用
日本では、 1999年に日本糖尿病学会の「糖尿病の診断に関する委員会報告」で発 表された基準（糖尿病， 42， 385-404 (1999))に基づいて、ヒトの糖尿病の診断が行な われている。
[表 1]
Figure imgf000005_0001
75gOGTT： 75g経ロブドウ糖負荷試験
[0020] 表 1に示す通り、 日本糖尿病学会では、ヒトの糖尿病を判定するのに際し、
(i)空腹時血糖値力 Sl26mg/dl以上
(ii) 75g経口ブドウ糖負荷試験（75gOGTT)の 2時間値力 ¾00mg/dl以上
(iii)随時血糖値が 200mg/dl以上
のいずれかが、別の日に行なった 2回以上の検査で確認された場合には「糖尿病」と 定義している。また、随時血糖値が正常値であっても、 75gOGTTにおいてブドウ糖負 荷前が 110mg/dl以上又は 75gOGTT2時間値力 Sl40mg/dl以上であれば、「境界型」と 定義してレ、る（図 1 (A)を参照のこと)。
[0021] 一方、米国糖尿病学会や WHOの報告では、上記境界型のうち、空腹時血糖値が 1 10〜125mg/dlかつ 75gOGTT 2時間値が 140mg/dl以下を示す場合には「空腹時血 糖異常（impaired fasting glycemia; IFG)」と、 75gOGTT 2時間値力 Sl40〜199mg/dlを 示す場合には「耐糖能異常（impaired glucose tolerance; IGT)」と定義して!/、る（図 1 ( B)を参照のこと)。
[0022] 本発明者らは、このような糖尿病の諸症状と同じ症状を呈するモデルマウスを用い 、 MEK阻害剤が糖尿病の諸症状を改善することを示した。まず、インスリン抵抗性を 示す「糖尿病型」モデルマウスとして C57BL/KsJ-db/dbマウス（以下、「2型糖尿病モ デルマウス」と称する）（Chen, H, Charlat 0， Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, Ellis SJ， Lakey ND, Culpepper J, Moore J, Breitbart RE, Duyk GM, Tepper RI， and Mo rganstern JP. Bvidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identific ation of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell 84: 491-495， 199 6)を用いて、 MEK阻害剤を投与した後に、随時血糖値及びインスリン値を測定したと ころ、随時血糖値が正常値まで低下すると同時に、過剰なインスリンの分泌が抑えら れることを明らかにした。また、 2型糖尿病モデルマウスを用いて、 MEK阻害剤を投与 した後に、ブドウ糖負荷試験を行なったところ、ブドウ糖負荷試験 2時間後の血糖値 が正常値付近まで低下することも明らかにした。
[0023] さらに、本発明者らは、随時血糖値が正常であって、空腹時血糖値及びブドウ糖負 荷試験 2時間後の血糖が異常高値を示す「境界型糖尿病」モデルマウスとして High F at Dietマウス（以下、「境界型糖尿病モデルマウス」と称する） (Winzell MS, Ahren B: The high-rat diet-fed mouse: a model for studying mechanisms and treatment or imp aired glucose tolerance and type 2 diabetes. Diabetes. 2004 Dec;53 Suppl 3:S2lり- 9. )を用いて、 MEK阻害剤を投与した後に、ブドウ糖負荷試験を行ない、ブドウ糖負荷 試験 2時間後の血糖値が正常値まで低下することを明らかにした。ここで、「正常値」 とは、疾患等を有さなレ、健常マウスの血糖値（約 120〜 180mg/dl)のことを!/、う。
[0024] このように、 MEK阻害剤は、インスリン抵抗性を改善し、血糖値を低下させる作用を 有する。
[0025] (2) MEK阻害剤を含有する薬剤の有用性
(i) 2型糖尿病治療剤
このように、 2型糖尿病モデルマウスに ΜΕΚ阻害剤を投与することにより、随時血糖 値を正常値まで低下させることができると同時に過剰なインスリンの分泌を抑えたり、 空腹時血糖値及びブドウ糖負荷試験 2時間値を低下させたりすることができる。従つ て、 MEK阻害剤を有効成分として含有する薬剤は、随時血糖値、空腹時血糖値、及 び食後血糖値を低下させる作用を有し、 2型糖尿病に対する治療に有用である。ここ で、食後血糖値とは、食べ始めからおよそ 1時間半〜 2時間後に測定する値のことを いい、マウスにおけるブドウ糖負荷試験 1〜2時間値に相当する。
[0026] 2型糖尿病の治療においては、本発明の薬剤の投与の他に、他の糖尿病薬 (例え ば、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、 a—ダル コシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬、速攻型インスリン分泌促進薬等の薬剤）の投与、 食事療法、運動療法等を組み合わせてもよい。
[0027] (ii)空腹時血糖値異常改善剤及び耐糖能異常改善剤
また、境界型糖尿病マウスモデルマウスに MEK阻害剤を投与することにより、空腹 時血糖値及びブドウ糖負荷試験 2時間値を正常値まで低下させることができる。従つ て、 MEK阻害剤を有効成分として含有する薬剤は、空腹時血糖値及び食後血糖値 を低下させる作用を有し、空腹時血糖値異常及び耐糖能異常を改善するための治 療、すなわち境界型糖尿病の治療に有用である。
[0028] なお、耐糖能異常を引き起こす疾患としては、 2型糖尿病以外にも、 1型糖尿病、瞵 島 0細胞機能に力、かる遺伝子異常、インスリン作用の伝達機構にかかわる遺伝子異 常、瞵外分泌疾患、内分泌疾患、肝疾患、薬剤や化学物質による曝露、感染症等が ある。本発明の MEK阻害剤を有効成分として含有する薬剤は、このような疾患に起 因する耐糖能異常を改善するための治療に用いてもょレ、。
[0029] (iii)血糖降下剤
上記 (i)及び (ii)より、 MEK阻害剤を有効成分として含有する薬剤は、あらゆる状況 において血糖降下剤として用いることができる。例えば、本発明の MEK阻害剤を有効 成分として含有する薬剤は、 2型糖尿病患者の随時血糖値に異常を有する患者の血 糖値や空腹時血糖値及び食後血糖値を低下させたり、境界型糖尿病患者の随時血 糖値や空腹時血糖値及び食後血糖値を低下させたりするのに有用である。
[0030] (iv)糖尿病予防剤
上記 (iii)より、 MEK阻害剤を有効成分として含有する薬剤は、血糖ィ直を低下させる 作用を有するため、糖尿病発症の予防に有効である。
具体的には、境界型糖尿病の患者に対して適切な処置がなされないと、慢性の高 血糖 (糖毒性）によるインスリン分泌不全やインスリン抵抗性が増悪し、 2型糖尿病を 発症することが知られている。そのため、 2型糖尿病の発症を予防するには、高インス リン血症状態による瞵島 ( 細胞の疲労を早期から抑え、食後血糖値を抑制すること が重要であると考えられている。上記 ( より、本発明の MEK阻害剤を有効成分とし て含有する薬剤は、空腹時血糖値及び食後血糖値を低下させることができる。従つ て、 MEK阻害剤を有効成分として含有する薬剤は、境界型糖尿病の発症、及び境界 型糖尿病から 2型糖尿病の発症を予防するのに有用である。
[0031] なお、境界型糖尿病の発症、及び境界型糖尿病から 2型糖尿病の発症の予防には 、本発明の薬剤の投与の他に、 αダルコシダーゼ阻害薬（ a GI)、速効型インスリン 分泌促進薬等の食後過血糖抑制薬の投与、食事療法、運動療法等を組み合わせて あよい。
[0032] (3)上記薬剤の製造及び投与方法
本発明の ΜΕΚ阻害剤を有効成分として含有する薬剤は、 Ras/Raf/MEK/ERK経路 における MEKの機能を阻害する化合物を含有していれば特に限定されない。 ME の機能を阻害する化合物としては、図 2に示す通り PD184352、 PD98059、 U0126、 PD 0325901、 ARRY-142886や、 ARRY-438162等が挙げられる。これらの化合物は、当 業者に公知の技術を用いて合成してもよ!/、し、市販のものでもよ!/、。
[0033] また、本発明の MEK阻害剤を有効成分として含有する薬剤は、 Ras阻害剤、 Raiffi 害剤等、 MAPキナーゼシグナル伝達系において MEKの上流を阻害することにより、 MEKの機能を阻害する化合物を含有して!/、てもよ!/、。 Ras阻害剤は Rasの機能を阻害 する化合物であればよぐ例えば、フアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、 zoledronic acid等が挙げられる。また、 Ra載害剤は Rafの活性化を阻害する化合物であればよく 、例えば、 BAY43-9006 (sorafenib), XL281、ネクサバール等が挙げられる。これらの 化合物は、当業者に公知の技術を用いて合成してもよいし、市販のものでもよい。
[0034] MEK阻害剤を含有する薬剤に用いられ得る薬学的に許容される担体としては、製 剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質を用いてもよぐ例えば固形製 剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を含有してもよい。さら に必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の 添加物を適宜、適量含有してもよい。また、剤形としては、経口剤は、例えば、錠剤、 カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、シロップ剤、徐放性錠'カプセル'顆粒剤、カシ ユー剤、咀嚼錠剤又はドロップ剤等力 注射剤は、例えば、溶液性注射剤、乳濁性 注射剤、又は固形注射剤等が挙げられる。
[0035] なお、本発明の薬剤の投与量は、年齢、体重、適応症又は投与'摂取経路によつ て異なるが、上記作用が発揮でき、かつ、生じる副作用が許容し得る範囲内であれ ば特に限定されない。
[0036] 投与方法としては、例えば、ヒト又はヒト以外の脊椎動物において、随時血糖値又 はブドウ糖負荷試験 2時間後の血糖値を測定し、これらの血糖値が異常高値を示す 場合、本発明の MEK阻害剤を有効成分として含有する薬剤を投与する。特にヒトに おいて糖尿病型又は境界型にある場合や、また、糖尿病の典型的な症状（口渴、多 飲、多尿、体重減少）が存在する場合や、 Hb が健常人より高い（例えば、 6.5%以
Ale
上）と判断される場合や、糖尿病網膜症等の合併症が存在する場合に、本発明の M EK阻害剤を有効成分として含有する薬剤を投与してもよい。
実施例
[0037] 以下、実施例を用いて、以上に説明した実施態様を具体的に説明するが、これは 例示であって、本発明をこの実施例に限定するものではない。
[0038] <実施例 1 : PD184352投与による 2型糖尿病モデルマウスの随時血糖値、空腹時 血糖値、及びブドウ糖負荷試験 2時間値の低下〉
本実施例では、 2型糖尿病モデルマウスに対して PD 184352を投与し、その随時血 糖値や、空腹時血糖及びブドウ糖負荷試験 2時間値を低下させた。
[0039] (1)実験動物の作製
まず、 8週齢の雄 C57BL/KsJ_db/dbマウス（日本クレア株式会社）に対して、飼料（ ラボ MR粉末（日本農産工業株式会社)）を自由に摂取させ、明暗サイクルを 12時間と して、温度 25°Cにて飼育した。このマウスの随時血糖値は、異常高値を示すことを確 認した (表 2「投与前」の値参照）。
[0040] (2) PD184352の合成
PD 184352 (2-(2-Chioro-4-iodopnenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-J, 4_difluoro benzamide) (J.S. sebolt- Leopold, D.T. Dudley, R. Herrera, K. Van Becelaere, A. vVi land, R.C. Gowan, H. Tecle, S.D. Barrett, A. Bridges, S. Rrzybranowski, W.R. Leop old and A.R. ^altiel, Blockade of the MAP kinase pathway suppresses growth of colo n tumors in vivo. Nat. Med. 5 (1999)， pp. 810— 816·)は、以下のように合成した。
[0041] 2_chloro_4_iodoanilineに 2， 3， 4-trifluorobenzoic acidをカップリングさせた後、 benz otnazoi- 1 -yi-oxytnpyrrolidinephosphonium nexafluorophosphate子仕卜において eye lopropylmethoxyamineと反応させて、最終産物 PD 184352 (2-(2-Chloro-4-iodopheny lamino)-N-cyclopropylmethoxy-3 , 4-difluorobenzamide)をネ守た (収率 62%)。ネ守られ た化合物の構造は、 :H NMR及びマススぺタトロメトリーで確認した。
[0042] (3)随時血糖値の測定
この変異マウスに対し、 (2)の方法によって作製した PD184352を飼料に混ぜて経口 投与（投与量は 200mg/kg体重/日）し、投与前 (0分）、投与後 1、 3、 7、 14日に尾静脈 より採血して血糖値を測定した。血糖値は、簡易血糖測定器 (ACCU-CHEK、ロシュ •ダイァグノスティックス株式会社)を用いて測定した。なお、 PD 184352を投与しない マウスをコントロールとして用いた。結果を表 2に示す。
[表 2]
Figure imgf000010_0001
* : pく 0.05
n=4
PD184352を投与しないコントロール群では、随時血糖値は上昇したままであるのに 対し、 PD184352を投与した群では、 PD184352投与 1日目力、ら随時血糖値は低下し、 投与 14日目には随時血糖値は投与前より 2.9倍低下した。 このように、随時血糖値が異常高値を示す 2型糖尿病モデルマウスに対し、 PD1843 52を投与することによって、随時血糖 を低下させることができた。
[0044] さらに、 PD 184352投与 17〜26日目に、これらのマウスを屠殺して全血液を回収し、 血糖値及びインスリン値を測定した。血糖値は、簡易血糖測定器を用いて、また、ィ ンスリン値は、レビス（登録商標)インスリン-マウス T (株式会社シバヤギ）を用いて測 定した。なお、 PD 184352を投与しないマウスをコントロールとして用いた。結果を表 3 に示す。
[表 3]
Figure imgf000011_0001
* : p<0.05 (db/db変異マウス PD 184352投与無 vs正常マウス）
** : pく 0.05 (db/db変異マウス PD 184352投与有
vs db/db変異マウス PD 184352投与無)
[0045] PD184352を投与しない変異マウスでは、インスリンィ直は上昇したままであるのに対 し、 PD184352を投与した変異マウスでは、 PD 184352投与 17〜26日目には、インスリ ン値は約 2倍低下した。
このように、随時血糖値が異常高値を示す 2型糖尿病モデルマウスに対し、 PD1843 52を投与することによって、随時血糖値を低下させ、インスリンの過剰な分泌を抑制 すること力 Sできた。よって、 PD184352を投与することによって、インスリン抵抗性が改 善されることが示された。
[0046] (4)ブドウ糖負荷試験の方法、並びに、空腹時血糖値及びブドウ糖負荷試験 2時間 値の測定
上記変異マウスに対し、（2)の方法によって作製した PD184352を飼料に混ぜて経 口投与（投与量は 200mg/kg体重/日）した。投与 14日後に、このマウスに対して 6時間 絶食させた後、ブドウ糖溶液 (投与量は lg/kg体重)を腹腔内に投与し、投与前 (0分) 、投与後 30、 60、 120分に尾静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値は、簡易血 糖測定器を用いて測定した。なお、 PD184352を投与しないマウスをコントロールとし て用いた。結果を表 4に示す。
[表 4]
Figure imgf000012_0001
氺： pく 0.05 n=8
[0047] PD184352を投与しないコントロール群では、ブドウ糖負荷試験前の空腹時血糖値 が異常高値を示す（313mg/dl)のに対し、 PD184352投与によって、空腹時血糖値が 正常値（199mg/dl)に低下した。
また、コントロール群では、ブドウ糖投与 2時間後の血糖値の回復が遅延する（2時 間値は 328mg/dl)のに対し、 PD184352を投与した群では、ブドウ糖投与 2時間後に おいて血糖値は糖負荷前（0分）（199mg/dl)よりはやや上昇したものの、より正常値（ 239mg/dl)に近づいた。
このように、随時血糖値は異常高値を示し、ブドウ糖負荷試験 2時間値も回復しな い 2型糖尿病モデルマウスに対し、 PD 184352を投与することによって、空腹時血糖値 及びブドウ糖負荷試験 2時間値を正常値付近まで低下させることができた。
[0048] <実施例 2 : PD184352投与による境界型糖尿病モデルマウスの空腹時血糖値及 びブドウ糖負荷試験 2時間値の低下〉
本実施例では、境界型糖尿病モデルマウスに対して PD 184352を投与し、空腹時血 糖値及びブドウ糖負荷試験 2時間値を低下させた。
[0049] (1)実験動物の作製
4週齢の C57BL/6J雄マウス（日本クレア株式会社）を購入し、明喑サイクルを 12時 間とし、温度 25°Cにて High Fat Diet32 (日本クレア株式会社）を自由に摂取させ、 8〜 12週間飼育した。このマウスの、随時血糖値は正常であった力 空腹時血糖値は異 常高値を示し、ブドウ糖負荷試験 2時間値も正常値の 2倍程度までしか回復せず (表 5 コントロールの値参照）、このマウスが境界型糖尿病モデルマウスであることを確認し た。
(2)ブドウ糖負荷試験の方法、並びに、空腹時血糖値及びブドウ糖負荷試験 2時間 値の測定
上記の方法によって作製した境界型糖尿病モデルマウスに対し、実施例 1 (2)の方 法によって作製した PD 184352を飼料に混ぜて経口投与（投与量は 200mg/kg体重/ 日 )した。投与 14日後に、このマウスに対して 6時間絶食させた後、ブドウ糖溶液（投 与量は lg/kg体重）を腹腔内に投与し、投与前 (0分）、投与後 30、 60、 120分に尾静 脈より採血して血糖値を測定した。血糖値は、簡易血糖測定器を用いて測定した。な お、 PD184352を投与しないマウスをコントロールとして用いた。結果を表 5に示す。
[表 5]
Figure imgf000013_0001
* : p<0.05 n=4
PD184352を投与しないコントロール群では、ブドウ糖負荷試験前の空腹時血糖値 が異常高値を示す（209mg/dl)のに対し、 PD184352投与によって、空腹時血糖値が 正常値（164mg/dl)に低下した。
また、コントロール群では、ブドウ糖投与 2時間後の血糖値の回復が遅延する（2時 間値は 376mg/dl)のに対し、 PD184352を投与した群では、ブドウ糖投与 2時間後に おいて血糖値は糖負荷前（0分）（164mg/dl)とほぼ同じ正常値（161mg/dl)まで低下 した。
このように、随時血糖値は正常である力 空腹時血糖値は異常高値を示し、ブドウ 糖負荷試験 2時間値も回復しない境界型糖尿病モデルマウスに対し、 PD 184352を投 与することによって、空腹時血糖値及びブドウ糖負荷試験 2時間値を正常値に低下さ せること力 Sでさた。
[0052] <実施例 3： PD0325901投与による境界型糖尿病モデルマウスの随時血糖値、並 びに、空腹時血糖値及びブドウ糖負荷試験 2時間値の低下〉
本実施例では、境界型糖尿病モデルマウスに対して PD0325901を投与し、随時血 糖値、並びに、空腹時血糖値及びブドウ糖負荷試験 2時間値を低下させた。
[0053] (1)実験動物の作製
実施例 2 (1)に記載の方法に従って、境界型糖尿病モデルマウスを作製した。
[0054] (2) PD0325901の合成
PD0325901 ((R)-N- (2，3_dihydroxypropoxy)- 3,4- difluoro- 2- (2- fluoro- 4- iodophe nylamino) benzamide)は、活性化エステル存在下において、（R)-0-[(2，2_dimethy卜 1， 3_dioxolan_4_yl)methyl]hydroxylammeと 3，4_difluoro_2_(2_fluoro_4_iodopheny mm o)benzoic acidとを反応させて合成した。得られた化合物の構造は、 NMR及びマス スぺタトロメトリーで確認した。
[0055] (3)随時血糖値の測定
この境界型糖尿病モデルマウスに対し、 (2)の方法によって作製した PD0325901を 飼料に混ぜて経口投与（投与量は 5mg/kg体重/日 )し、投与前 (0分）、投与後 7日に 尾静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値は、簡易血糖測定器 (ACCU-CHEK 、ロシュ'ダイァグノスティックス株式会社）を用いて測定した。なお、 PD0325901を投 与しな!/、マウスをコントロールとして用いた。結果を表 6に示す。
[表 6]
Figure imgf000014_0001
* : p<0.05
n=4
PD0325901を投与しないコントロール群では、随時血糖値は正常範囲内ではあるも のの、正常範囲内の上限値のままであるのに対し、 PD0325901を投与した群では、 P D0325901投与 7日目には随時血糖値は投与前より 1.53倍低下した。
このように、随時血糖値は正常である境界型糖尿病モデルマウスに対し、 PD03259 01を投与することによって、低血糖を回避しつつ随時血糖値を低下させることができ た。
(4)ブドウ糖負荷試験の方法、並びに、空腹時血糖値及びブドウ糖負荷試験 2時間 値の測定
上記の方法によって作製した境界型糖尿病モデルマウスに対し、 (2)の方法によつ て作製した PD0325901を飼料に混ぜて経口投与（投与量は 5mg/kg体重/日 )した。 投与 14日後に、このマウスに対して 6時間絶食させた後、ブドウ糖溶液（投与量は lg/ kg体重)を腹腔内に投与し、投与前 (0分）、投与後 30、 60、 120分に尾静脈より採血し て血糖値を測定した。血糖値は、簡易血糖測定器を用いて測定した。なお、 PD0325 901を投与しないマウスをコントロールとして用いた。結果を表 7に示す。
[表 7]
Figure imgf000015_0001
木： pく 0.05 n=4
PD0325901を投与しな!/、コントロール群では、ブドウ糖負荷試験前の空腹時血糖値 が異常高値を示す（184mg/dl)のに対し、 PD0325901投与によって、空腹時血糖値が 正常値（106mg/dl)に低下した。
また、コントロール群では、ブドウ糖投与 2時間後の血糖値の回復が遅延する（2時 間値は 260mg/dl)のに対し、 PD0325901を投与した群では、ブドウ糖投与 2時間後に おいて血糖値は糖負荷前（0分）（106mg/dl)とほぼ同じ正常値（102mg/dl)まで低下 した。
このように、随時血糖値は正常である力 空腹時血糖値は異常高値を示し、ブドウ 糖負荷試験 2時間値も回復しない境界型糖尿病モデルマウスに対し、 PD0325901を 投与することによって、空腹時血糖値及びブドウ糖負荷試験 2時間値を正常値に低 下させること力 Sでさた。
産業上の利用可能性
本発明によって、 2型糖尿病治療、境界型糖尿病治療、及び糖尿病予防に有効な 新規薬剤を提供することができるようになった。

Claims

請求の範囲
[I] MEK阻害剤を有効成分として含有する 2型糖尿病治療剤。
[2] 前記 MEK阻害剤が、 PD184352(CI_1040)であることを特徴とする請求項 1に記載の
2型糖尿病治療剤。
[3] MEK阻害剤を有効成分として含有する境界型糖尿病治療剤。
[4] 前記 MEK阻害剤が、 PD184352(CI_1040)であることを特徴とする請求項 3に記載の 境界型糖尿病治療剤。
[5] 前記 MEK阻害剤が、 PD0325901であることを特徴とする請求項 3に記載の境界型 糖尿病治療剤。
[6] MEK阻害剤を有効成分として含有する耐糖能異常改善剤。
[7] 前記 MEK阻害剤が、 PD184352(CI_1040)であることを特徴とする請求項 6に記載の 耐糖能異常改善剤。
[8] 前記 MEK阻害剤が、 PD0325901であることを特徴とする請求項 6に記載の耐糖能 異常改善剤。
[9] MEK阻害剤を有効成分として含有する空腹時血糖値異常改善剤。
[10] 前記 MEK阻害剤が、 PD184352(CI_1040)であることを特徴とする請求項 9に記載の 空腹時血糖値異常改善剤。
[I I] 前記 MEK阻害剤が、 PD0325901であることを特徴とする請求項 9に記載の空腹時 血糖値異常改善剤。
[12] MEK阻害剤を有効成分として含有する血糖降下剤。
[13] 前記 MEK阻害剤力 PD184352(CI_1040)であることを特徴とする請求項 12に記載 の血糖降下剤。
[14] 前記 MEK阻害剤が、 PD0325901であることを特徴とする請求項 12に記載の血糖降 下剤。
[15] 随時血糖値に異常を有する患者において、血糖値を低下させることを特徴とする請 求項 12又は 13に記載の血糖降下剤。
[16] 境界型糖尿病患者において、食後血糖値を低下させることを特徴とする請求項 12
〜 14のいずれかに記載の血糖降下剤。
[17] 境界型糖尿病患者において、空腹時血糖値を低下させることを特徴とする請求項 1
2 14のいずれかに記載の血糖降下剤。
[18] MEK阻害剤を有効成分として含有する 2型糖尿病の予防剤。
[19] 前記 MEK阻害剤力 PD184352(CI_1040)であることを特徴とする請求項 18に記載 の予防剤。
[20] 境界型糖尿病患者において、 2型糖尿病の発症を予防することを特徴とする請求 項 18又は 19に記載の予防剤。
[21] 前記 MEK阻害剤が、 PD0325901であることを特徴とする請求項 20に記載の予防剤
[22] MEK阻害剤を有効成分として含有する境界型糖尿病の予防剤。
[23] 前記 MEK阻害剤が、 PD184352(CI_1040)であることを特徴とする請求項 22に記載 の予防剤。
[24] 前記 MEK阻害剤が、 PD0325901であることを特徴とする請求項 22に記載の予防剤
[25] MEK阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする 2型糖尿病治療、又は 2型 糖尿病の予防のための経口剤。
[26] 前記 MEK阻害剤が、 PD184352(CI_1040)であることを特徴とする請求項 25に記載 の経口剤。
[27] MEK阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする境界型糖尿病治療、耐糖 能異常改善、空腹時血糖値異常改善、血糖値低下、又は境界型糖尿病の予防のた めの経口剤。
[28] 前記 MEK阻害剤が、 PD184352(CI_1040)であることを特徴とする請求項 27に記載 の経口剤。
[29] 前記 MEK阻害剤が、 PD0325901であることを特徴とする請求項 27に記載の経口剤
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