JPS601303B2 - 新規オキシムエ−テル化合物およびその塩類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗うつ活性を有する新規オキシムェーテル化合
物に関する。 英国特許第１，２０５，６６５号明細書には、抗うつ活
性、鎮静活性および／または杭塵鰹活性を有する種々の
化合物が記載されている。 この英国特許明細書によれば、既知化合物の抗うっ活性
はモノァミノ オキシダーゼ（ＭＡＯ）抑制および／ま
たはノルアドレナリン相乗作用に基因する。ＭＡＯを抑
制する化合物は、特に施薬に困難である。これらの化合
物は著しい副作用を有し、かつ他の薬剤および栄養素と
相容し難い。薬剤の使用においては、副作用が殆んど無
いある種の化合物だけが人体に投与することができる。
本発明の目的は活性成分がモノアミノ オキシダーゼ抑
制に基因されず、かつ副作用が殆んど無い新規な抗うつ
性化合物を提供することにあり、これらの化合物の活性
は治療する患者の病状の快復および塵鰹活性の増加が減
少する範囲によって主として現わされる。 抑うつ患者についての従来の生化学的研究（Ｂｒ化．Ｊ
．Ｐｓｙｃｈ２ｔｒ．１１３１４０７（１９６７），Ｎ
ａｔｍｅ２２５１２５９（１９７０），およびＡｒｃｈ
．蛇ｎＰｓｙｃｈｉａｔｒ．２８８２７（１９７３））
においては脳におけるセロトネルジック作用（ｓｅｒｏ
■ｎｅｒｇｌｃｐｒｃｅｓｓｅｓ）の減少が抑うつの発
病学におけるファクターであるという仮説を立証してい
る。 しかしながら、他の患者についての研究ではこの推測は
立証されていない（Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｂｔ
ｒ２５３５４（１９７１））。 二，三の「サブータィプ」抑うつ性については、ビオゲ
ニックアミン類（ｂｉｏ袋ｎにａｍｉｎｅｓ）の代謝に
おいて異なる偏位によって生ずる患者が分類されている
ことを最近報告している。 このことは抑うつ性の異なる「サブータィプ」の分類に
該当する患者が抗うつＩ性化合物による治療にどのよう
に異なった作用を示すかを説明することができる。（Ｄ
ｒ増ｓ４，３６１，（１９７２））、新規な臨床的に用
いられる抗うっ性化合物はニューロンにおけるアミン類
の再利用にある異なる程度により影響を及ぼし、デスメ
チルィミィプラミン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ血ｉｐｒａｍ
ｉｎｅ）およびプロトリプチリン（Ｐｍｔｒｉｐｔｙｌ
ｉｎｅ）は主としてノルアドレネルジツク ニュー
ロ ン（ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｔｎｅｕｒｏｎｓ）の
細胞膜における遮断作用を有すると共にイミプラミンお
よびアミトリプチリンはセロトネルジツク ニユーロン
（ｓｅｒｏのｎｅｒｇにｎｅｕｒｏｎｓ ） の 再
利 用 を 抑 制 す る（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏ１２０１５０（１９６８）およびＪ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．４１３５（１９６８））。 セロトニンおよびノルアドレナリンが反対作用を有する
多数の脳突起（ｂｒａ■ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）が存在す
る（Ａｍ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６ ６３１（
１９５７），Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．紐９７（１
９６８）およびジャーベトイン フアン プラグ（
Ｊｏｕｖｅｔ ｉｎ ＶａｎＰｒａａｇ）：プライン
アンド スリーフ。（ＢｒａｉｎａｎｄＳｌｅｅｐ）１
９７４）。抑うつ性患者の薬剤治療において、一種のア
ミノの機能を増強することが他のアミノの機能を減少さ
せる。抑うつ性患者の症状を快復させる手段としては上
述する記載から活性が主としてセロトネルジック ニュ
ーロンの細胞膜の遮断からなる化合物を薬剤として用い
ることが極めて必要とされ（Ｖａｎ．Ｐｒａａｇ，Ｐｓ
ｙｃｈｅａａｎ 舷ｎｄｅｎ，Ｄｅ ＥｗｅｎＢｏｈｎ
，Ｂ．Ｖ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７４），これらの
活性は主としてセロトニンの相乗作用に基因する。 添付図面に示す式１の新規な化合物および製薬上許容さ
れうる酸の塩類は必要な要件を満すことを確めた。化合
物は弱いノルアドレナリン相乗作用と共に極めて効果的
なセロトニン相乗作用を示す。モノアミノ オキシダー
ゼ抑制に基因する活性成分を有しない化合物は、例えば
胃潰傷化および気管支狭窄の如き副作用を殆んど誘導す
ることなく、毒性が極めて小さい。式１において、Ｒは
メトキシ基、ェトキシ基「メトキシヱトキシ基、メトキ
シメチル基、シアノ基またはシアノメチル基または塩素
原子を示す。 英国特許第１，２０５ ６６５号明細書に記載されてい
る既知化合物と比較して、本発明の新規な化合物が極め
て強いセロトニン相乗作用を示す驚くべきことを見出し
た。か）る既知化合物はノルアドレナリン相乗作用およ
び／またはＭＡＯ抑制に基因する抗うつ活性を示す。本
発明の相乗セロトニン（ＥＤ５。セロトニン相乗作用／
ＥＤ５ｏ／ルアドレナリン相乗作用（セロトニンノノル
アドレナリン）の低い比で表わされる）による化合物は
選択性を有することを確めた。本発明の化合物を極めて
類似する構造の既知化合物と比較し、この結果を次表に
示す。 ※＝フマル酸塩１：１ ※※＝塩酸塩 上記表においてＥＤ５。 比はの９／ｋｇで表わした値である。セロトニンノノル
アドレナリンの欄において、ノルアドレナリン相乗作用
およびセロトニン相乗作用ＥＤ５。値の比を記録した。
また、表にはセロトニン相乗作用に対する化合物の選択
性、およびＭＡＯ抑制、青潰場化および気管支狭窄の如
き望ましくない作用の存在しないことを示している。 表の下部には２種の既知化合物についての結果を示して
おり、効果的セロトニン相乗作用を有することがわかる
けれども、この最初の既知化合物はモノアミノオキシダ
ーゼを極めて著しく抑制することから本発明の目的を満
足させていない。 他の既知化合物は胃潰傷化および気管支狭窄を誘導する
ことから上述する本発明の要件を満してし、ない。驚く
べきほど効果的で、かつ選択的セロトニン相乗作用に加
えて本発明の化合物において上述する望ましくない副作
用の存在しないことは、か）る副作用が類似する既知化
合物に存在していることから全く予想されていなかった
。 上表に記載した結果は次に示す試験によって得た。 ノルアドレナリン相乗作用はテトラベナジン試験によっ
て測定した。 この試験において、ある分量の供試化合物を５匹の雄の
白二十日ねずみ（ａｌｂｉｎｏｍにｅ）に経口投与した
。４５分後、動物に８０帆／ｋ９のテトラベナジンを皮
下注射した。 更に４５分後、下垂の度合を調べ、テトラベナジンのみ
を与えた動物の下垂と比較した。この結果からＥＤ５ｏ
を定めた。セロトニン相乗作用は５ーヒドロキシトリプ
トファン試験によって測定した。 この目的のために、供試化合物をｄｌ‐５−ヒドロキシ
トリブトフアン１５０の２／ｋ９の腹睦内投与の１時間
前に隔離した雄二十日ねずみに一連の投薬量で経口投与
した。この限界投与後３び分して、各動物を観察し、次
のパラメータ：頭の常同振動、後胸の広げ枕態、振額、
遁走傾向、脊椎前琴および前脚の簡代踏みつけ状態（ｃ
ｌｏｎｉｃｓねｍｐｍｇ）を記録した。これらの結果か
らＥＤｓｏ値を計算した。モノアミノ オキシダーゼ‐
（ＭＡＯ）抑制作用は供試化合物を５匹の雄の白二十日
ねずみに経口投与した試験から測定した。 １時間後、動物にトリブタミン塩酸塩を２５０の９′ｋ
９の割合で皮下注射した。 この投薬量は供試化合物を与えなかった動物においては
致死を免れなかったがへ しかし有効化合物を投与した
動物においては致死を免れた。トリプタミン塩酸塩の投
与後１朝時間して何匹の処理動物が死んだかを調べた。
この試験結果からＥＤ５ｏを定めた。メチソバ氏（Ｍｅ
ｔｙきｏｖａ）、アルジネィミイテルフオルチユソグ（
Ａはｎｏｉｍｉｔｔｅ地ｔｓｃｈｕｎｇ）１３１０３９
（１９６３）による方法によって供誌化合物２００夕の
経口投与による胃潰場化を生ずるかどうかを調べた。 コンゼッーロースラー氏（Ｋｏｎｚｅｔｔ−Ｒ。 Ｓｓ
ｌｅｒ）；Ａｒｃｈ，ＥＸｐ，Ｐａｔｈ，Ｐｈａ肌ａｋ
ｏｌ，Ｉ９５７Ｉ（１９４０）による方法によって供試
化合物３雌／ｋ９の静脈内投与後に気管支狭窄を生ずる
かどうかを調べた。気管支狭窄の結果として呼吸機能の
低下を空気吸込み容量の少ないことによって確めた。上
述する特性に基因して、本発明の式１の化合物およびそ
の塩類は抑うつ性患者の治療に用いるのに特に適当であ
る。有効化合物を投与する分量、回数および方法は個々
の患者によって変えることができ、また患者の障害の程
度によって変えることができる。 一般に成人の場合には２５〜１００の９の範囲で毎日経
口投与することができる。この結果、５０〜２００の９
の一日量で十分である。化合物は丸剤、錠剤、糖衣剤、
カプセル剤、粉剤、注射液等の形態で用いるのが好まし
い。 化合物はそれ自体既知の方法によって、これらの調剤に
作ることができる。このために、本発明は有効成分とし
て式１の化合物、またはその塩を含有する薬剤、および
例えば有効化合物を固体または液体製薬担体材料と混合
するか、または該担体材料に溶解して作るか）る薬剤の
製造方法に関する。式１の化合物を塩類の形態に形成す
る製薬上許容されうる酸としては、例えば塩酸、硫酸、
硝酸等の如き無機酸および、〈えん酸、フマル酸、酒石
酸、酢酸、安息香酸、マレィン酸等の如き有機酸を挙げ
ることができる。式１の化合物およびこれらの塩類は、
この種類の化合物を製造する既知方法および、これに類
似する方法によって製造することができる。 また、本発明はか）る化合物の製造方法に関する。 本発明の化合物は式０： の化合物をｍ： 日２Ｎ−０−ＣＨ２一Ｃ比−ＮＨ （ｍ）の化
合物またはその塩で転化して得ることができる。 式０‘こおいて、Ｒは式１におけると同様の意味を有し
、およびＲ，は酸素原子、オキシム基またはエチレンジ
オキシの如きアルキレン ジオキシ基を示す。反応は例
えばアルコール、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフランまたは、これらの混合物の如き不活
性溶剤中で、常温から混合物の沸点の範囲の温度で、必
要に応じてピリジンの如き塩基の存在下で行なうことが
好ましい。式１の化合物を製造する他の方法においては
、式Ｗ：（式中、Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子
を示し、およびＲは式１におけると同様の意味を有する
）の化合物と式Ｖ：Ｈａｌ−ＣＨ２−ＣＨ２一ＮＨ２
（Ｖ）（式中、Ｈａｌは塩素原子または臭素
原子の如きハロゲン嫌子を示す）で表わされる化合物と
の反応からなる。 この反応は、例えばアルコール、エーテルまたはジメチ
ルホルムアミドの如き不活性溶剤中で行なうのが好まし
い。 Ｍが水素原子の場合には、例えばアルコラートの如き酸
結合剤を添加するのが好ましい。一般に、反応温度は０
〜５０ｑＣの範囲である。また、Ｒが窒素または酸素を
含有する化合物は式の：（式中、Ｒ′はメトキシ、ェト
キシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、シアノまた
はシアノメチルおよびＲ２はメシルオキシ基またはトシ
ルオキシ基を示す）で表わされる化合物をアンモニアと
反応させて得ることができる。 反応は、例えばアルコールの如き不活性溶剤中で常温か
ら１５０℃の範囲の温度で行なうのが好ましい。式のの
化合物は式Ｗの相当する化合物を酸化エチレンでアルコ
ール中、アルコレートの存在下６０℃までの温度で転化
することにより作ることができる。次いで反応生成物を
塩化トシルまたは塩化メシルを用いて、例えば塩化メチ
レンの如き不活性溶剤中で式のの化合物に転化する。式
１（式中、Ｒは窒素または酸素を含有する）の化合物を
製造する他の方法は式風：（式中、ｎは４または５およ
びＨａｌは塩素原子または臭素原子の如きハロゲン原子
を示す）の化合物、一般式皿：Ｍ′‐Ｒ″
（肌）（式中、Ｍ′はアルカリ金属原子およ
びＲ′′はシアノ、メトキシ、エトキシまたはメトキシ
エトキシを示す）の化合物と反応させることができる。 この反応はエタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド等の如き不活性溶剤中で０〜７０００の
範囲の温度で行なうのが好ましい。また式１（式中、Ｒ
は酸素原子を含有する）の化合物は次に示す式Ｋの化合
物を次に示す式×の化合物で転化して得ることができる
。Ｒ３−Ｒ川 （Ｘ） これらの式においてＭ′はアルカリ金属原子、Ｒ３は塩
素原子または臭素原子の如きハロゲン原子または（Ｓ０
４）１′２，Ｒ′″はメチル、エチルまたはメトキシェ
チル、およびｎは４または５を示ｌす。 この反応はトルェンまたはジメチルホルムアミドの如き
不活性溶剤中で行なうのが行ましい。 この結果、反応は０〜８０ｏｏの範囲の温度で行なう。
また、式１（式中、Ｒは酸素または塩素を含有する）の
化合物は式幻：の化合物を還元して作ることができる。 この式幻（式中、Ｒ″″はメトキシ、ェトキシ、メトキ
シヱトキシ、メトキシメチル、または塩素を示す）の化
合物において、反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン
等の如き溶剤中でリチウム、アルミニウム、トリメトキ
シヒドリドのような金属水素化物のごとき還元剤を用い
０〜２５０Ｃの範囲の温度で行なうことができる。また
、式１の化合物は式狐： （式中、Ｒは上記と同様の意味を有し、Ｒ４はトリチル
基の如き保護基をを示す）を加水分解して行うことがで
きる。 反応は水−混合不活性溶剤中、酸性条件下で常温〜１０
０００の範囲の温度で行なうことができる。また、式皿
： （式中、Ｒは上記と同様の意味を有する）の化合物また
はその塩を函硝酸でジアゾ化し、反応生成物をアルカリ
メチルスルフィドおよび銅で転化して式１の化合物を
作ることができる。 ジアゾ化は強酸煤質中で行ない、次に弱酸煤質中で転化
反応を行なう。この結果、反応温度は−１０〜十５℃の
範囲にする。また、式１の化合物を製造する他の方法は
式ＸＩＶ：（式中、Ｒは上託と同様の意味を有する）の
化合物をメチル化することからなる。 。この反応は水の如き不活性溶剤中でＮａＯＨの如き塩
基の存在で硫酸ジメチルの如きメチル化剤を用いて行な
うことができる。また、式１（Ｒは酸素原子または塩素
原子を含有する）の化合物は式×Ｖ：（式中、Ｒ肌は式
幻におけると同様の意味を有する）の化合物を還元して
作ることができる。 適当な還元剤は、例えばリチウム アルミニウム トリ
メトキシ ヒドリドの如き金属水素化物である。反応は
テトラヒドロフランの如き不活性溶剤中で０〜２５ｏ０
の範囲の温度で行なうことができる。次に本発明を実施
例について説明する。 実施例 １ ５ーメトキシー４′ーメチルチオバレロフエノン０一（
２−アミノェチル）オキシム 塩酸塩８ミリモル（１．
９９）の５−メトキシー４′−メチルチオバレロフェノ
ン（融点４４〜４５００）、８．４ミリモル（１．２５
夕）の２ーアミノーオキシエチルアミン二塩酸塩および
４の‘のピリジンを８の‘の無；Ｋエタノール中に２時
間にわたり還流した。 ピリジンおよびエタノールを真空中で蒸発した後、残澄
を水に溶解した。溶液を石油エーテルで洗浄し、次いで
１５柵の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。この混
合物を４０泌のエーテルで３回抽出した。エーテル抽出
物を２０泌の５％重炭酸ナトリウム溶液および水で順次
に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテル層
を真空蒸発した。次いでトルェンを３回蒸発し（ピリジ
ンを除去するために）、生成油を無水エタノールに溶解
し，た。この溶液に等量のがアルコール性塩酸を添加し
た。次いでェタノ−ルを真空除去し、残澄をエタノール
ノェーテル（１：４）から結晶させた。生成した上記目
的化合物の融点は１１２〜１１３．ｙＣであつた。実施
例 ２ ５ーエトキシ−４′ーメチルチオバレロフエノン０−（
２−アミノェチル）オキシム フマル酸塩（１：１）上
記目的化合物の遊離塩基を５−ェトキシーベーメチルチ
オバレロフェノン（融点：６２〜６３．５℃）から同様
にして得た。 生成油を無水ェタノールに溶解し、この溶液に等量のフ
マル酸を添加した。次いで、この混合物を透明な溶液を
生成するまで加熱し、生成物を十５℃で結晶させた。生
成物を吸引除去および冷エタノール洗浄した後、空気中
で乾燥した。生成した上記目的化合物の融点は１５０〜
１５１．５午○であった。実施例 ３５−（２ーメトキ
シエトキシ）−４′ーメチルチオバレロフエノン０一（
２ーアミノエチル）オキシムフマル酸塩（１：１）６．
３ミリモル（１．８夕）の５−（２ーメトキシエトキシ
）−４′−メチルチオバレロフエノン（融点：３９‐５
〜４１．５℃）、６．３ミリモル（０．９４夕）の２−
ァミノオキシェチルァミン二塩酸塩および１の‘のピリ
ジンを６の‘の無水エタノール中で３時間にわたり還流
した。 処理は上記実施例１と同様に行ない「生成油を２０の‘
の無水エタノールに溶解した後、この溶液に等量のフマ
ル酸を添加した。次いで、この混合溶液を透明な溶液に
なるまで加熱し、しかる後にエタノールを真空除去した
。生成物をエタノール／エーテルから結晶させ、上記目
的化合物を得た。融点：１３７．５〜１３８．５ｑＣ実
施例 ４６ーメトキシ−４′ーメチルチオカプロフエノ
ン０一（２−アミノェチル）オキシム 塩酸塩２５ミリ
モル（６．３夕）の６−メトキシー４′ーメチルチオカ
プロフェノン（融点：５３〜５６℃）、２５．５ミリモ
ル（３．８夕）の２ーアミノーオキシエチルアミンｉ塩
酸塩および１０羽のピリジンを２５の‘の無水ェタノ−
ルと共に常温で３日間にわたり蝿拝した。 次いで反応生成物を実施例１に記載するように処理して
塩酸塩に転化した。この塩をベンゼン／石油エーテル（
１：１）およびアセトニトリルから結晶させ、上記目的
化合物を得た。融点、：８６〜８７．６０実施例 ５ ５−シア／−４′−メチルチオ／ゞしロフエノン０′一
（２ーアミノヱチル）オキシム 塩酸塩４．３ミリモル
（１．０夕）の５ーシアノー４′−メチルチオバレロフ
ェノン（融点：８１．５〜８３℃）、４．３ミリモル（
０．３５のの酢酸ナトリウム、１２の‘のエタノールお
よび１の｛の水を常温で蝿拝した。 この混合物に４．３ミリモル（０．６４夕）の２ーアミ
ノーオキシヱチルアミン＝塩酸塩を添加し、５時間にわ
たり鍵拝を継続した。次いで、混合物を真空下で部分的
に蒸発させ、水で稀釈した。 次いでエーテルで２回抽出し、この柚生物に４のとの５
０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。次いでＣＨ２Ｃ
Ｉ２で３回抽出した。この抽出物を水、５％重炭酸ナト
リウム水溶液および水で順次に洗浄した。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後、溶液を真空蒸発し、トルェンを３回
蒸発させた。生成油を無水エタノールに溶解した。この
溶液に等量のがアルコール性塩酸塩を添加し、エタノー
ルを真空除去し、残溝をエタノール／エーテル（１：３
）から結晶した。生成した上記目的化合物の融点は１２
９〜１３１℃であった。 実施例 ６ ６ーシアノー４′−メチルチオカプロフエノン○一（２
−アミノェチル）オキシム 塩酸塩融点１１３〜１１５
．５ｑｏの上記目的化合物を６ーシアノ−４′ーメチル
チオカプロフェノン（融点４９．５へ５１００）から実
施例１に記載されているように処理して得た。 実施例 ７ ５−クロルー４′ーメチルチオバレロフエノン０−（２
−アミノェチル）オキシム フマル酸塩（１：・）塩酸
塩の代りにフマル酸塩を用いる以外は実施例５に記載す
るように処理して融点１４９〜１５１℃の上記目的化合
物を５一クロルー４′−メチルチオバレロフェノン 偏
重点８７〜８９００）から得た。 実施例 ８５ーシアノー４′ーメチルチオバレロフエノ
ン０−（２ーアミノェチル）オキシム 塩酸塩８．０ミ
リモル（４．２夕）の５ーシアノー４′ーメチルチオバ
レロフエノン○一（２−トリチユルアミノェチル）オキ
シムを４０の

【の９０％酢酸に溶解した。 常温で３日間にわたり放置した後、反応混合物を真空中
で葵発乾潤し、しかる後に残蓬を８０泌のエーテルに溶
解した。この溶液を４０泌の０．が塩酸で抽出し、１０
の‘のが水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、
抽出物を５０の【および２５の‘の塩化メチレンで抽出
した。生成溶液を乾燥し（硫酸ナトリウムで）および真
空中で蒸発した。残澄を７０机上の無水エタノールに溶
解し、エタノール性塩酸塩を添加して融点１２９〜１３
１００の上記目的化合物を得た。実施例 ９ ５ーメトキシ−４′ーメチルチオバレロフエノン○‐（
２ーアミノェチル）オキシム 塩酸塩５．０ミリモル（
１．２６夕）の５−メトキシーイーメチルチオバレロフ
ェノン オキシム（融点：６７．５〜６９００）、５．
３ミリモル（０．６０夕）の２−クロルエチルァミン塩
酸塩および０．７夕のＫＯＨ粉末を１２．５の上のジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）に１０℃で額拝しながら添
加した。 ２日間、常温で瀦幹した後、ＤＭＦを真空除去し、残澄
を水に添加し、次いで州塩酸を添加してｐＨ：３にした
。 残燈するオキシムをエーテルで除去し、しかる後に１５
の‘の州水酸化ナトリウム溶液を添加した。エーテルで
３回抽出した。エーテル相を５％重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。エーテルを真
空除去した後に、残澄を無水エタノールに溶解し、エタ
ノール性塩酸で酸性にした。かようにして上記目的化合
物を得た。触点：ｉ１２〜１１３．９０実施例 １０ ５−（２ーメトキシエトキシ）一４′−メチルチオバレ
ロフエノン○一（２−アミノエチル）オキシム フマル
酸塩（１：１）７ミリモル（２．３夕）の５−（２−メ
トキシエトキシ）一４′ーメチルチオバレロフエノン
エチレン ケタールおよび７ミリモル（１．０夕）の２
−アミノーオキシェチルアミン＝塩酸塩を１０の‘のメ
タール中で４時間にわたり還流した。 メタノールを真空中で蒸発し、孫簿を水に溶解し、エー
テルで２回洗浄した。この溶液に３の‘の５０％水酸化
ナトリウムを添加し、ＣＨ２ＣＩ２で３回抽出した。抽
出物を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水洗した。
次いで、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ＣＨ２ＣＩ２
を真空中で鰭去した。残澄を普通のようにして無水エタ
ノールに溶解し、等量のフマル酸を添加した。溶剤を蒸
発させた。ェタノ−ル／エーテルく１：１）から結晶さ
せた後、融点１３６．５〜１３８．ｙｏの上記目的化合
物を得た。実施例 １１５ーエトキシー４′ーメチルチ
オバレロフエノン○‐（２ーアミノェチル）オキシム
フマル酸塩（１：１）同様に処理して融点１４９〜１５
１℃の上記目的化合物を５−ェトキシ−４′−メチルチ
オバレロフェノン ェチレン ケタールから得た。 実施例 １２ ６ーメトキシー４′−メチルチオカプロフエノン○−（
２ーアミノェチル）オキシム 塩酸塩４５ミリモル（１
２．５夕）の４′ーアミノー６ーメトキシカプロフエノ
ン○一（２−アミノエチル）オキシムを１２０泌の２．
７Ｎ硫酸に懸濁させ、加熱した後懸濁物を０℃に遠かに
冷却した。 この懸濁物に４５ミリモル（３．１夕）のＮａＮ０２を
３０の‘の水に溶解した溶液を０℃で添加した。この混
合物を０℃で１５分間にわたり額拝し、水で冷却しなが
ら６４５ミＩＪモル（５２．９のの酢酸ナトリウムを十
５℃で添加した。この混合物を、６５．５ミリモル（４
．６夕）のメタンチオールを４５凧との７．７Ｎ水酸化
ナトリウム溶液に添加した溶液に０℃で損拝しながら１
時間にわたり滴下し、１８．９ミリモル（１．２夕）の
銅を添加した。次いで、０℃で３０分間額拝し、稀釈し
、強塩基媒質を得るまで水酸化ナトリウム溶液を添加し
た。Ｃ＆ＣＩ２で３回抽出し、抽出物を真空中で蟹去し
た。残澄をシリカゲル上で溶雛剤としてエタノール／ア
ンモニア（９５：５）を用いてクロマトグラフ精製した
。溶剤を真空中で函去し、残湾を無水エタノールに溶解
した。この溶液に等量のアルコール性塩酸を添加した。
透明な溶液を得た後、アルコールを蒸発させた。アセト
ニトリルから結晶させた後、融点８６〜８７ Ｃの上記
目的化合物を得た。実施例 １３ ５ークロル−４′−メチルチオバレロフエノン○−（２
ーアミノェチル）オキシム フマル酸塩（１：・＞融点
１４８〜１５１００の上記目的化合物を同様にして、４
′−アミノー５−クロルバレロフエノン○−（２ーアミ
ノェチル）オキシムからフマル酸を添加して得た。 実施例 １４６−シアノー４′ーメチルチオカプロフエ
ノン０一（２−アミノェチル）オキシム塩酸塩１０ミリ
モル（３．１夕）の６ークロル−４′ーメチルチオカプ
ロフエノン○一（２−アミノエチル）オキシムを１０の
上のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、これ
に２５の‘（１．２夕）のシアン化ナトリウムを添加し
た。 この懸濁物を５０〜７０℃の温度で４時間にわたり加熱
し、次いで常温で冷却した。次いで懸濁物を１０物上の
０．州水酸化ナトリウムで稀釈し、４０の上のエーテル
で３回抽出した。エーテル抽出物を水洗し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空中で蒸発した。残溶ををシリカゲ
ル上で溶雛剤としてエタノールノアンモニア（９５：５
）を用いてクロマトグラフ精製した。溶剤を蒸発した後
、生成物の塩酸塩をエタノールに溶解し、アルコール性
塩酸で酸性にして得た。エタノール／エーテル（１：４
）から結晶した後、融点１１４〜１１５．５００の上記
目的化合物を得た。実施例 １５５ーヱトキシ−４′−
メチルチオバレロフエノン○−（２ーアミノヱチル）オ
キシム フマル酸塩（１：１）１２ミリモル（５．０夕
）の５ークロル−４′−メチルチオバレロフエノン○−
（２−アミノエチル）オキシム フマル酸塩（１：１）
（融点：１４９〜１５ｒＣ）を、２４９ミリモル（５．
５夕）のナトリウムを１００の‘の無水エタノールに溶
解した溶液に添加し、７０ｏｏで８時間にわたり加熱し
た。 次いで混合物を０℃でアルコール性塩酸を用いて中和し
、塩化ナトＩＪウムを炉則した。アルコールを真空中で
蟹去し、残隆を水に落籍した。この溶液に５の‘の５０
％水酸化ナトリウム溶液を添加し、しかる後に４０の‘
のエーテルで３回抽出を行なった。エーテル抽出物を５
％重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。残留エーテルを真空下で留去し、残
澄をエタノールに溶解し、しかる後に等量のフマル酸を
添加した。エタノールから結晶させた後、上記目的化合
物を得た。融点：１４９〜１５１．５Ｃ０実施例 １６ ５ーメトキシー４′ーメチルチオバレロフエノソ０−（
２ーアミノエチル）オキシム・Ｈｑａ ２６ミリモル（
１．１５夕）の酸化エチレンを窒素流によって１５．５
ミリモルの５メトキシ−４′ーメチルチオバレロフェノ
ン オキシム（融点：６７．５〜６９ｑＣ）を２５の‘
の無水エタノールに導入した。 この場合、無水エタノールに０．０３夕のＬｉを５５０
０で燈拝しながら最初に溶解し、更に６０００で鯛拝し
た。反応混合物に０．３の‘の酢酸を添加した後、エタ
ノールを真空中で蟹去した。残糟をシリカゲル上で溶雛
剤としてＣＨ２ＣＩ２を用いてクロマトグラフ精製した
。溶剤を蒸発した後、６−メトキシー４′−メチルチオ
バレロフエノン○−（２ーヒドロキシェチル）オキシム
を油状物として得た。ｂ かようにして得られた１１ミ
リモルの○−（２−ヒドロキシヱチル）オキシムを７０
のとの塩化メチレンに溶解した溶液に２．２５の‘のト
リェチルアミンを一５℃〜０℃で燈拝しながら添加し、
次いで１２ミリモル（０．９の‘）の塩化メシルを約２
０分間にわたり滴下した。 更に３０分間０℃で機拝を継続し、混合物を氷水（４回
）、０００の５％重炭酸ナトリウム溶液および０℃の飽
和ＮａＣ１溶液（２回）で順次に洗浄した。かように処
理した反応混合物を硫酸ナトリウム上５℃で乾燥した後
、ＣＨ２ＣＩ２を４０〜６０ｑ０の浴温で真空中で蟹去
した。かようにして５−メトキシ−４′−メチルチオバ
レロフエノン○一（２−メシルオキシェチル）オキシム
を得た。ｃ かようにして得た８ミリモルの０一（２ー
メシルオキシエチル）オキシムを２４５ミリモル（４．
２夕）のＮＨ３を含有させた３０私のメタノールに混合
した混合物をオートクレープ中に１００℃で１岬寺間に
わたり入れた。 冷却後、メタ／−ルを真空除去し、残笹を５０の‘のが
水酸化ナトリウム溶液と額拝し、エーテルで抽出した。
エーテル抽出物を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、エーテルを真空中で蟹去し
、残澄を熱水エタノールに溶解した。この溶液に等モル
量のエタノール性塩酸を添加した。透明な溶液を得た後
、アルコールを蒸発させた。残澄をエタノール／エーテ
ル（１：４）に溶解した。 融点１１１．５〜１１３．５℃の上記目的化合物を得た
。実施例 １７ ５−（２−メトキシエトキシ）一４′ーメチルチオバレ
ロフエノン○一（２ーアミノエチル）オキシム フマル
酸塩（１：１）２４．７ミリモル（１．００の‘）のメ
タノールを３の【のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶
解した溶液を氷水で冷却しながら、かつ３分間擬拝しな
がら７．８ミリモル（０．３夕）のＬｊ山日４を１０奴
のＴＨＦに溶解した溶液に添加した。 更に、この混合溶液に１．１５ミリモル（０．３９夕）
の５−（２ーメトキシエトキシ）−を−メチルチオバレ
ロフエ／ン○一（シアノメチル）オキシムを１０分間の
うちに檀洋および冷却しながら添加した。反応混合物を
更に３．朝寺間十５℃で婿拝した後、この反応混合物を
１．０のとの水で分解させた。生成した水酸化物を吸引
除去し、クロロホルムで洗浄した。炉液を真空中で蒸発
乾溜した。生成塩基を無水エタノールに溶解し、等モル
量のフマル酸を添加して上記目的化合物を転化させた。
エタノールノェーテル（１：１）から結晶させた後、化
合物の融点は１３７〜１３８．５００であった。実施例
１８ ６−メトキシ−４′ーメチルチオカプロフエン○−（２
−アミノェチル）オキシム 塩酸塩フマル酸の代りもこ
塩酸を用いる以外は上述すると同様にして上記目的化合
物（融点：８６〜８７０）を６−メトキシー４′ーメチ
ルチオカプロフェン○−（シアノメチル）オキシムかう
得た。 実施例 １９ ５−メトキシーイーメチルチオバレロフヱノン０−（２
ーアミノェチル）オキシム塩酸塩ａ ｏ．６８ミリモル
（０．２９夕）の５−メトキシ−イーメチルスルフイニ
ル／ゞレロフエノン○−（２−アミノェチル）オキシム
フマル酸塩（１：１）（融点：１０１〜１０９０）を
２０泌の水に溶解し、この溶液に５の上のび水酸化ナト
リウム溶液を添加した。 混合物を１０の‘のＣＣ１３日で５回抽出し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、抽出物を真空中で蒸発乾溜した
。生成した０．６７ミリモル（０．２１夕）の５−メト
キシー４′ーメチルフルフイニルバレロフエノン○−（
２ーアミノエチル）オキシムを５泌のテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）に溶解した。ｂ ２４．７ミリモル（１．
０の‘）のメタノールを３の‘のＴＨＦに溶解した溶液
を、７．８ミリモル（０．３９）のＬｉＡＩ比を１０ｗ
‘のＴＨＦに溶解した溶液に損拝および氷水中で冷却し
ながら３分間のうちに添加した。 この混合物に０．６８ミリモル（０．２１夕）の５ーメ
トキシー４′ーメチルスルフイニルバレロフエノン○一
（２ーアミノエチル）オキシムを蝿梓および冷却しなが
ら１０分間のうちに添加した。反応混合物を十５００で
３時間擬押しながらか）る反応混合物を１．０のとの水
で分解させた。生成した水酸化物を吸引除去し、クロロ
ホルムで洗浄し、炉液を真空中で蒸発乾溜した。生成塩
基をエタノールに溶解した。溶液をエタノール性塩酸で
酸性にした。エタノール／エーテル（１：１）から再結
晶させた後、生成化合物の融点は１１２〜１１ｙｏであ
った。実施例 ２０５ークロル−４′ーメチルチオバレ
ロフエノン○一（２−アミノェチル）オキシム フマル
酸塩（１：・）塩酸の代りにフマル酸を用いる以外は上
述すると同様に処理して融点１４８〜１５１℃の上記目
的化合物を５ークロルー４′ーメチルスルフィニルバレ
ロフエノン○−（２−アミノエチル）オキシム フマル
酸塩（１：１）（融点：１２３〜１２６℃）から得た。 実施例 ２１ 錠剤 ５−メトキシーイーメチルチオバレロフエノン○−（２
−アミノエチル）オキシム・ＨＣ】５０の。 ラクト−ス ３３５のｐ
馬鈴薯澱粉 ６０柵夕ルク
２５の９ステアリン酸
マグネシウム ５のｃゼラチン
５の夕実施例 ２２ 坐薬 ６ーメトキシ−４′ーメチルチオカプロフエノン○一（
２−アミノエチル）オキシム・ＨＣ】５０雌坐薬鏡剤
１５００雌実施例 ２３注
射液 ５−メトキシー４′ーメチルチオバレロフエノン○一（
２ーアミノエチル）オキシム・ＨＣ１２５の９メチルｐ
ーヒドロキシベンゾヱ−ト １．８０のｏプロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエート０．２０タ塩化ナトリウム
９．Ｍポリ（オキシエチレン）幻ソ
ルビタンモノオレート
４．０夕水 ｌ０００
の‘図面の簡単な説験 図面は本発明の目的化合物および、出発化合物の構造式
を示す綾図である。 杉Ｎ−０‐Ｃ〃２・Ｃわ・Ｎ杉 １０ Ｈｂ‘‐Ｃ〃２‐ＣＨｚ・Ｎ〃２ Ｖ Ｍ′−Ｒ″ ＶＩＯ Ｒ３‐Ｒ″′ Ｘ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはメトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、
   メトキシメチル、シアノ、シアノメチルまたは塩素を示
   す）で表わされる新規オキシムエーテル化合物およびそ
   の塩類。 ２ 新規オキシムエーテル化合物およびその塩類を、５
   −メトキシ−４′−メチルチオバレロフエノン０−（２
   −アミノエチル）オキシムおよび製薬上許容されうる酸
   の塩類とする特許請求の範囲第１項記載の化合物および
   その塩類。 ３ 新規オキシムエーテル化合物およびその塩類を、５
   −エトキシ−４′−メチルチオバレロフエノン０−（２
   −アミノエチル）オキシムおよび製薬上許容されうる酸
   の塩類とする特許請求の範囲第１項記載の化合物および
   その塩類。 ４ 新規オキシムエーテル化合物およびその塩類を５−
   （２−メトキシエトキシ）−４′−メチルチオバレロフ
   エノン０−（２−アミノエチル）オキシムおよび製薬上
   許容されうる酸の塩類とする特許請求の範囲第１項記載
   の化合物およびその塩類。 ５ 新規オキシムエーテル化合物およびその塩類を６−
   メトキシ−４′−メチルチオカプロフエノン０−（２−
   アミノエチル）オキシムおよび製薬上許容されうる酸の
   塩類とする特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の塩類。 ６ 新規オキシムエーテル化合物およびその塩類を５−
   シアノ−４′−メチルチオバレロフエノン０−（２−ア
   ミノエチル）オキシムおよび製薬上許容されうる酸の塩
   類とする特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
   塩類。 ７ 新規オキシムエーテル化合物およびその塩類を６−
   シアノ−４′−メチルチオカプロフエノン０−（２−ア
   ミノエチル）オキシムおよび製薬上許容されうる酸の塩
   類とする特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
   塩類。 ８ 新規オキシムエーテル化合物およびその塩類を５−
   クロル−４′−メチルチオバレロフエノン０−（２−ア
   ミノエチル）オキシムおよび製薬上許容されうる酸の塩
   類とする特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
   塩類。