CN100540539C - 制备6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法 - Google Patents

制备6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法 Download PDF

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Abstract

由2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯以高产率制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法。该制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法包括在羧酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与甲酸化合物反应。

Description

制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法
发明领域
本发明涉及制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法。
发明背景
美国专利5,747,498公开了在可以用作抗癌药物的6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-(3-乙炔基苯基)-氨基喹唑啉盐酸盐的合成中，作为中间体的6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
日本专利临时公开2002-293773公开了包括2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与甲酸铵的反应，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法。该公开报道反应产率为80.5％。
发明公开
本发明所解决的问题
本发明的主要目的是提供由2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯以高产率制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法。
本发明的另一个目的是提供使用3，4-二羟基苯甲酸乙酯作为起始化合物，以高产率制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的工业上有利的方法。
解决问题的方法
首先，本发明提供了制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括在羧酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与甲酸化合物反应。
其次，本发明提供了制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步骤：在金属催化剂存在下将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯与氢反应，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在羧酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与甲酸化合物反应，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
第三，本发明提供了制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步骤：在硫酸存在下将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与硝酸反应，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯；在金属催化剂存在下将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯与氢反应，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在羧酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与甲酸化合物反应，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
第四，本发明提供了制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步骤：在碱存在下将3，4-二羟基苯甲酸乙酯与2-氯乙基甲基醚在有机溶剂中反应，以制得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；在硫酸存在下将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与硝酸反应，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯；在金属催化剂存在下将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯与氢反应，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在羧酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与甲酸化合物反应，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
在由3，4-二羟基苯甲酸乙酯开始和生成6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法中所涉及的化合物的化学式表示如下。
3，4-二羟基苯甲酸乙酯由式(1)表示：
3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯由式(2)表示：
4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯由式(3)表示：
Figure C20048002842000051
2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯由式(4)表示：
6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮由式(5)表示：
Figure C20048002842000053
实施本发明的最佳方式
通过参考按照以下次序的步骤，下面描述本发明制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法：
在碱存在下将3，4-二羟基苯甲酸乙酯与2-氯乙基甲基醚在有机溶剂中反应，以制得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(第一步骤)；
在硫酸存在下将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与硝酸反应，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯(第二步骤)；
在金属催化剂存在下将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯与氢反应，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(第三步骤)；和
在羧酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与甲酸化合物反应，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮(第四步骤)。
(A)第一步骤
在第一步骤中，在碱存在下将3，4-二羟基苯甲酸乙酯与2-氯乙基甲基醚在有机溶剂中反应，以制得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。
在第一步骤中，将2-氯乙基甲基醚优选以1.0-20摩尔，更优选1.1-10摩尔，最优选1.1-5.0的量使用，按3，4-二羟基苯甲酸乙酯为1摩尔计。
用于第一步骤的碱的实例包括：碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾；碱金属碳酸盐例如碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属醇盐例如甲醇钠和甲醇钾。碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐是优选的。碱金属碳酸盐是更优选的。碳酸钾是最优选的。可以将碱单独或组合使用。
将碱优选以1.0-20摩尔，更优选1.1-10摩尔，最优选1.1-5.0摩尔的量使用，按3，4-二羟基苯甲酸乙酯为1摩尔计。
除非溶剂参与反应，否则对于用于第一步骤的有机溶剂没有特别限制。有机溶剂的实例包括：醇例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；酮例如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；脲类例如N，N’-二甲基咪唑烷酮；亚砜例如二甲亚砜；腈例如乙腈和丙腈；醚例如***、二异丙醚、四氢呋喃和二噁烷；以及芳烃例如甲苯和二甲苯。酮、腈和酰胺是优选的。有机溶剂可以单独或组合使用。
可以根据反应溶液的均一性和搅拌条件来调节有机溶剂的量。有机溶剂优选以1-100g，更优选2-20g的量使用，按3，4-二羟基苯甲酸乙酯为1g计。
例如，可以通过将3，4-二羟基苯甲酸乙酯、2-氯乙基甲基醚、碱和有机溶剂在惰性气氛下搅拌混合，来进行第一步骤。反应温度优选为20-200℃，更优选为40-120℃。对于反应压力没有特别限制。
在第一步骤中，获得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。反应完成后，可以将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯分离或纯化，以用于第二步骤。可以按照常规方法例如过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、结晶或柱色谱法来进行分离或纯化。也可以将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯不经分离或纯化而用于第二步骤。在不进行分离或纯化的情况下，可以在第二步骤中将溶剂置换。
(B)第二步骤
在第二步骤中，在硫酸存在下将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与硝酸反应，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯。
在第二步骤中，硝酸优选以1.0-50摩尔，更优选2.0-10摩尔的量使用，按3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯为1摩尔计。硝酸的浓度优选为40-90wt.％，更优选为50-70wt.％。
第二步骤优选在溶剂存在下进行。除非溶剂参与反应，否则对于溶剂没有特别的限制。溶剂的实例包括羧酸例如甲酸、乙酸、丙酸和丁酸。乙酸是优选的。溶剂可以单独和组合使用。
可以根据反应溶液的均一性和搅拌条件来调节溶剂的量。溶剂优选以1-50g，更优选1.1-20g的量使用，按3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯为1g计。
例如，可以通过将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯、硝酸、硫酸和溶剂在惰性气氛下搅拌混合，来进行第二步骤。反应温度优选为20-90℃，更优选为30-80℃，最优选为45-75℃。对于反应压力没有特别限制。
在第二步骤中，获得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯。反应完成后，可以将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯分离或纯化，以用于第三步骤。可以按照常规方法例如过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、结晶或柱色谱法来进行分离或纯化。也可以将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯不经纯化而用于第三步骤。在不进行分离或纯化的情况下，可以在第三步骤中将溶剂置换。
(C)第三步骤
在第三步骤中，在金属催化剂存在下将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯与氢反应，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯。
用于第三步骤中的金属催化剂可以含有至少一种选自钯、铂和镍的金属原子。金属催化剂的实例包括钯/碳、钯/硫酸钡、氢氧化钯/碳、铂/碳、硫化铂/碳、钯-铂/碳、氧化铂和阮内镍。钯/碳、铂/碳、硫化铂/碳和阮内镍是优选的。铂/碳催化剂是特别优选的。金属催化剂可以单独或组合使用。
在第三步骤中，金属催化剂优选以0.1-1,000mg，更优选以0.5-500mg的量使用，所述量是以金属原子的量计的，并且按4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯为1g计。当金属催化剂包含携带于载体上的金属时，载体上的金属的量优选为载体重量的1-2.9wt.％。
在第三步骤中，氢优选以3-50摩尔，更优选3-10摩尔的量使用，按4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯为1摩尔计。
第三步骤中的反应优选在溶剂存在下进行。除非溶剂参与反应，否则对于溶剂没有特别的限制。溶剂的实例包括：水；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和叔丁醇；羧酸酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酸甲酯；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯；醚例如***、四氢呋喃和二噁烷。醇和羧酸酯是优选的，甲醇和乙醇是更优选的。溶剂可以单独或组合使用。
可以根据反应溶液的均一性和搅拌条件来调节溶剂的量。溶剂优选以1-100g，更优选2-30g的量使用，按4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯为1g计。
例如，可以通过将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯、金属催化剂和溶剂在氢气(可以将氢气用惰性气体稀释)存在下搅拌混合，来进行第三步骤。反应温度优选为0-300℃，更优选为20-200℃。反应压力优选为0.1-10Mpa，更优选为0.1-2Mpa。
反应完成后，可以将终产物，即2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯分离或纯化，以用于第四步骤。可以按照常规方法例如过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、结晶或柱色谱法进行分离或纯化。也可以将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯不经分离或纯化而用于第四步骤。在不进行分离或纯化的情况下，可以在第四步骤中将溶剂置换。
(D)第四步骤
在第四步骤中，在羧酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与甲酸化合物反应，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
甲酸化合物的实例包括：甲酸；甲酸酯例如甲酸与具有1-6个碳原子的低级醇的酯(例如甲酸甲酯和甲酸乙酯)；和原甲酸酯例如原甲酸与具有1-6个碳原子的低级醇的酯(例如原甲酸甲酯和原甲酸乙酯)。甲酸酯和原甲酸酯是优选的。原甲酸酯是更优选的。原甲酸甲酯和原甲酸乙酯是最优选的。
在第四步骤中，甲酸化合物优选以1.0-30摩尔，更优选1.1-10摩尔的量使用，按2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯为1摩尔计。
在第四步骤中使用羧酸铵。羧酸铵的实例包括：脂族羧酸铵例如具有1-6个碳原子的脂族酸酸铵(例如甲酸铵、乙酸铵和丙酸铵)；和芳族羧酸铵例如具有7-12个碳原子的芳族羧酸铵(例如苯甲酸铵和二氯苯甲酸铵)。脂族羧酸铵是优选的。甲酸铵和乙酸铵是更优选的。乙酸铵是最优选的。羧酸铵可以单独或组合使用。
在第四步骤中，羧酸铵优选以1.0-30摩尔，更优选1.1-10摩尔的量使用，按2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯为1摩尔计。
在第四步骤中，反应可以在溶剂存在下进行。反应也可以在没有溶剂的情况下进行。除非溶剂参与反应，否则对于溶剂没有特别的限制。溶剂的实例包括醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；脲类例如N，N’-二甲基咪唑烷酮；亚砜例如二甲亚砜；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯；卤代烃例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；腈例如乙腈和丙腈；以及醚例如***、四氢呋喃和二噁烷。醇、酰胺和腈是优选的。甲醇、乙醇、N，N’-二甲基咪唑烷酮和乙腈是更优选的。溶剂可以单独或组合使用。
可以根据反应溶液的均一性和搅拌条件来调节溶剂的量。溶剂优选以0-50g，更优选0-20g，最优选0-5g的量使用，按2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯为1g计。
例如，可以通过将羧酸铵、2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯、甲酸化合物和溶剂在惰性气氛下搅拌混合，来进行第四步骤的反应。反应温度优选为40-200℃，更优选为50-150℃。对于反应压力没有特别限制。
反应完成后，可以将终产物，即6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮进行分离或纯化。可以按照常规方法例如过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、结晶或柱色谱法来进行分离或纯化。
通过下面的实施例来对本发明予以进一步描述。
实施例
[合成实施例1]
(合成3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯)
在配备以搅拌器、温度计和回流冷凝器的20L体积的玻璃反应器中，放入1,300g(7.14摩尔)3，4-二羟基苯甲酸乙酯、2,324g(21.4摩尔)2-氯乙基甲基醚、2,958g(21.4摩尔)碳酸钾和6,500mL N，N-二甲基甲酰胺。在90-100℃搅拌下使混合物相互反应9小时。反应完全后，将反应溶液冷却至室温。然后将反应溶液过滤，并用6,500mL丙酮洗涤。把滤液浓缩，向浓缩物中加入3,900mL乙酸乙酯和3,900mL饱和碳酸钠水溶液。将分离的有机层(乙酸乙酯层)用3,900mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，获得含有3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的溶液混合物。将溶液混合物用高效液相色谱法分析(按照绝对定量方法)。证实生成了2,023g 3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(反应产率：95％)。向溶液混合物中加入3,939mL乙酸后，将混合物减压浓缩以蒸馏除去乙酸乙酯。这样，获得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的乙酸溶液。
[合成实施例2]
(合成4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯)
在配备以搅拌器、温度计和回流冷凝器的20L体积的玻璃反应器中，放入含有2,023g(6.78摩尔)合成实施例1制备的3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的乙酸溶液。将318g(3.18摩尔)浓硫酸在室温搅拌下轻轻地加到该溶液中。把该混合物加热至60-70℃。将1,857g(20.34摩尔)69wt.％硝酸搅拌下轻轻地加到该混合物中。在保持温度的同时使所得混合物反应2小时。反应完全后，将反应温度冷却至室温。将5,200mL的20wt.％氯化钠水溶液和5,200mL甲苯加到反应溶液中。将分离的有机层(甲苯层)用7,800mL的1摩尔/L的氢氧化钠水溶液洗涤两次，并进一步用7,800mL的20wt.％氯化钠水溶液洗涤两次。把有机层减压浓缩，获得2,328g 4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯，为橙色液体(分离产率：100％)。
[合成实施例3]
(合成2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯)
在配备以搅拌器、温度计和回流冷凝器的20L体积的玻璃反应器中，放入2,328g(6.78摩尔)合成实施例2制备的4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯、2wt.％铂/118g碳(50wt.％产品，N.E.Chemcat Corporation，以铂金属原子计6.0摩尔)和9,440mL甲醇。使混合物在氢气氛下于50-60℃搅拌反应6小时。反应完全后，将反应溶液冷却至室温，并过滤。将滤液减压浓缩，获得1,960g 2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯，为橙色液体(分离产率：92％)。
[合成实施例4]
(合成6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮)
在配备以搅拌器、温度计和回流冷凝器的20L体积的玻璃反应器中，放入1,600g(5.11摩尔)合成实施例3制备的2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯、1,626g(15.3摩尔)原甲酸甲酯、1,181g(15.3摩尔)乙酸铵和4,800mL甲醇。使混合物在回流条件(60-70℃)下搅拌反应7小时。反应完全后，将反应溶液冷却至60℃。向反应溶液中加入4,800mL甲醇。在保持温度的同时将混合物搅拌30分钟，冷却至5℃，并进一步搅拌1小时。过滤所得混合物，获得1,373g 6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，为白色晶体(分离产率：91％)。
基于3，4-二羟基苯甲酸乙酯的总产率为80％。

Claims (6)

1.制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括，在乙酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与原甲酸酯反应。
2.制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步骤：在金属催化剂存在下将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯与氢反应，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在乙酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与原甲酸酯反应，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
3.制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步骤：在硫酸存在下将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与硝酸反应，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯；在金属催化剂存在下将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯与氢反应，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在乙酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与原甲酸酯反应，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
4.制备6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法，所述方法包括按照下列次序的步骤：在碱存在下将3，4-二羟基苯甲酸乙酯与2-氯乙基甲基醚在有机溶剂中反应，以制得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；在硫酸存在下将3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与硝酸反应，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯；在金属催化剂存在下将4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯与氢反应，以制得2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯；以及在乙酸铵存在下将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与原甲酸酯反应，以制得6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。
5.权利要求3或4的方法，其中在硫酸存在下3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯与硝酸的反应是在45-75℃的温度下进行的，以制得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯。
6.权利要求3或4的方法，其中所述金属催化剂包含携带于碳载体上的1-2.9wt％的铂。
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