JP5229567B2 - Cetp阻害剤 - Google Patents
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Description
式Iを有する化合物(医薬として許容される本化合物の塩を含む。)は、以下に記載されている用途を有するCETP阻害剤である。
Yは、−C(=O)−及び−(CRR1)−からなる群から選択され;
Xは、−O−、−NH−、−N(C1−C5アルキル)−及び−(CRR6)−からなる群から選択され;
Zは、−C(=O)−、−S(O)2−及び−C(=N−R9)−(R9は、H、−CN及び1から11個のハロゲンで場合によって置換されているC1−C5アルキルからなる群から選択される。)からなる群から選択され;
各Rは、H、−C1−C5−アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され(−C1−C5−アルキルは、1から11個のハロゲンで場合によって置換されている。);
Bは、A1及びA2からなる群から選択され、A1は、構造:
R1及びR6は、各々、H、−C1−C5−アルキル、ハロゲン及び−(C(R)2)nA2からなる群から選択され(−C1−C5−アルキルは、1から11個のハロゲンで場合によって置換されている。);
R2は、H、−C1−C5−アルキル、ハロゲン、A1及び−(C(R)2)nA2からなる群から選択され(−C1−C5−アルキルは、1から11個のハロゲンで場合によって置換されている。);
式Iの化合物が1つの基A1及び1つの基A2を含むように、B及びR2の1つはA1であり;並びにB、R1、R2及びR6の1つは、A2又は−(C(R)2)nA2であり;
Dは、
(a)ナフチル;
(b)1から2個の二重結合を場合によって含む5から7員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環;
(c)N、S、O及び−N(O)−から独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有し、並びに1から3個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む5から6員の複素環;並びに
(d)2個の縮合環並びにN、−S(O)x−、O及び−N(O)−から独立に選択される1から5個のヘテロ原子を含む8から11員の二環式ヘテロ芳香環系(該環系は、各環が、独立に、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であるように、1から5個の二重結合を場合によって含む。);
からなる群から選択され;
A1は、環Dの炭素原子に結合されているA3基を含み、及び環Dは、A3基が結合されている炭素原子に隣接している環中の炭素原子を通じて式Iの構造の残りに接続されており;
A3は、
(a)フェニル及びナフチルから選択される芳香環;
(b)1から2個の二重結合を場合によって含む5から7員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環;
(c)N、S、O及び−N(O)−から独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有し、並びに1から3個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む5から6員の複素環;並びに
(d)2個の縮合環並びにN、−S(O)x−、O及び−N(O)−から独立に選択される1から5個のヘテロ原子を含む8から11員の二環式ヘテロ芳香環系(該環系は、各環が、独立に、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であるように、1から5個の二重結合を場合によって含む。);
からなる群から選択され;
A3が結合している環DへのA3の結合点が環A3の炭素原子であり;
A3は、Rbから独立に選択される1から5個の置換基で場合によって置換されており;
A2は、
(a)フェニル及びナフチルから選択される芳香環;
(b)1から2個の二重結合を場合によって含む5から7員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環;
(c)N、S、O及び−N(O)−から独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有し、並びに1から3個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む5から6員の複素環;
(d)2個の縮合環並びにN、−S(O)x−、O及び−N(O)−から独立に選択される1から5個のヘテロ原子を含む8から11員の二環式ヘテロ芳香環系(該環系は、各環が、独立に、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であるように、1から5個の二重結合を場合によって含む。);並びに
(e)1から3個の二重結合を場合によって有するC3−C8シクロアルキル環;
からなる群から選択され;
A2は、Raから独立に選択される1から5個の置換基で場合によって置換されており;
A2が結合している式Iの構造へのA2の結合点が環A2の炭素原子であり;
各Raは、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、1から3個の二重結合を場合によって有する−C3−C8シクロアルキル、−OC1−C6アルキル、−OC2−C6アルケニル、−OC2−C6アルキニル、1から3個の二重結合を場合によって有する−OC3−C8シクロアルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、−C(=O)C3−C8シクロアルキル、−C(=O)H、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−C(=O)SCC1−C6アルキル、−OH、−NR3R4、−C(=O)NR3R4、−NR3C(=O)OC1−C6アルキル、−NR3C(=O)NR3R4、−S(O)XC1−C6アルキル、−S(O)yNR3R4、−NR3S(O)yNR3R4 、ハロゲン、−CN、−NO2、フェニル、ナフチル並びにN、S及びOから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有する5から6員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び1から3個の二重結合も場合によって含み、Raが結合されている環への前記複素環の付着点は炭素原子であり;
Raが、フェニル、ナフチル、1から3個の二重結合を場合によって有する−C3−C8シクロアルキル及び複素環から選択される環状基である化合物については、Raは、ハロゲン、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルから独立に選択される1から5個の置換基で場合によって置換されており、−C1−C3アルキル及び−OC1−C3アルキルは、1から7個のハロゲンで場合によって置換されており;
Raが、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、−OC2−C6アルケニル、−OC2−C6アルキニル、1から3個の二重結合を場合によって有する−OC3−C8シクロアルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、−C(=O)C3−C8シクロアルキル、−CO2C1−C6アルキル、−C(=O)SC1−C6アルキル、−NR3C(=O)OC1−C6アルキル及び−S(O)xC1−C6アルキルからなる群から選択される化合物については、Raは、1から15個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに(a)−OH、(b)−CN、(c)−NR3R4、(d)1から3個の二重結合を場合によって有し、及び1から15個のハロゲンで場合によって置換された−C3−C8シクロアルキル、(e)1から9個のハロゲンで場合によって置換され、及び−OC1−C2アルキル及びフェニルから独立に選択される1から2個の置換基で場合によって置換された−OC1−C4アルキル;(f)1から3個の二重結合を場合によって有し、及び1から15個のハロゲンで場合によって置換された−OC3−C8シクロアルキル、(g)−CO2H、(h)−C(=O)CH3、(i)1から9個のハロゲンで場合によって置換されている−CO2C1−C4アルキル及び(j)ハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3及び−OCF3から独立に選択される1から3個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される1から3個の置換基でも場合によって置換されており;
各Rbは、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、1から3個の二重結合を場合によって有する−C3−C8シクロアルキル、−OC1−C6アルキル、−OC2−C6アルケニル、−OC2−C6アルキニル、1から3個の二重結合を場合によって有する−OC3−C8シクロアルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、−C(=O)C3−C8シクロアルキル、−C(=O)H、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−C(=O)SC1−C6アルキル、−NR3R4、−C(=O)NR3R4、−NR3C(=O)OC1−C6アルキル、−NR3C(=O)NR3R4、−S(O)XC1−C6アルキル、−S(O)yNR3R4、−NR3S(O)yNR3R4 、ハロゲン、−CN、−NO2、フェニル、ナフチル並びにN、S及びOから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有する5から6員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び1から3個の二重結合も場合によって含み;
Rbが、複素環、−C3−C8シクロアルキル、ナフチル、−OC3−C8シクロアルキル及び−C(=O)C3−C8シクロアルキルからなる群から選択される場合には、Rbの複素環、ナフチル及び−C3−C8シクロアルキル基は、ハロゲン、−C1−C3アルキル、−C2−C3アルケニル、−NR3R、−OC1−C3アルキル、−CO2H、−CN及び−CO2C1−C3アルキルから独立に選択される1から5個の置換基で場合によって置換されており、全ての使用における−C1−C3アルキル及び−C2−C3アルケニルは、1から7個のハロゲンで場合によって置換されており、及び場合によって1つの基−OHで置換されており;
Rbが、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、−OC2−C6アルケニル、−OC2−C6アルキニル、−C(=O)C1−C6アルキル、−CO2C1−C6アルキル、−C(=O)SC1−C6アルキル、−NR3C(=O)OC1−C6アルキル及び−S(O)xC1−C6アルキルからなる群から選択される場合には、Rbのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、1から13個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに(a)−OH、(b)−CN、(c)−NR3R4、(d)1から3個の二重結合を場合によって有し、及び1から15個のハロゲンで場合によって置換された−C3−C8シクロアルキル、(e)1から9個のハロゲンで場合によって置換され、及び−OC1−C2アルキルから独立に選択される1から2個の置換基で場合によって置換された−OC1−C4アルキル、(f)1から3個の二重結合を場合によって有し、及び1から15個のハロゲンで場合によって置換された−OC3−C8シクロアルキル、(g)−CO2H、(h)−C(=O)CH3、(i)1から9個のハロゲンで場合によって置換されている−CO2C1−C4アルキル及び(j)ハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3及び−OCF3から独立に選択される1から3個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される1から3個の置換基で場合によって置換されており;
Rbがフェニルである場合には、前記フェニルは、1から5個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−C1−C4アルキル、−C2−C4アルケニル、−C2−C4アルキニル、−C3−C6シクロアルキル、−OC1−C4アルキル、−OC2−C4アルケニル、−OC2−C4アルキニル、−OC3−C6シクロアルキル、−C(=O)C1−C4アルキル、−−C(=O)H、−CO2H、−CO2C1−C4アルキル、−NR3R4、−C(=O)NR3R4、−NR3C(=O)OC1−C4アルキル、−NR3C(=O)NR3R4、−S(O)XC1−C4アルキル、−S(O)yNR3R4、−NR3S(O)yNR3R4 、−CN、−NO2並びにN、S及びOから独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有する5から6員の複素環から独立に選択される1から3個の置換基で場合によって置換されており、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び1から3個の二重結合も場合によって含み、及びハロゲン、−CH3、−OCH3、CF3及び−OCF3から独立に選択される1から3個の置換基を場合によって含み;フェニル上の置換基の場合には、Rbは、−C1−C4アルキル、−C2−C4アルケニル、−C2−C4アルキニル、−C3−C6シクロアルキル、−OC1−C4アルキル、−OC2−C4アルケニル、−OC2−C4アルキニル、−OC3−C6シクロアルキル、−C(=O)C1−C4アルキル、−CO2C1−C4アルキル、−NR3C(=O)OC1−C4アルキル及び−S(O)XC1−C4アルキルから選択される場合には、前記置換基のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は、1から5個のハロゲン置換基を含み、並びに1から3個のFで場合によって置換された−OH、−NR3R4、−OCH3並びにフェニル(このフェニルは、ハロゲン、−CH3、−OCH3、−CF3及び−OCF3から独立に選択される1から3個の置換基で場合によって置換されている。)から選択される1つの置換基も場合によって含み;
nは、0又は1であり;
pは、0から4の整数であり;
xは、0、1又は2であり;
yは、1又は2であり;
R3及びR4は、各々独立に、H、−C1−C5アルキル、−C(=O)C1−C5アルキル及び−S(O)yC1−C5アルキルから選択され、全ての事例における−C1−C5アルキルは、場合によって、1から11個のハロゲンで場合によって置換されており;並びに
R5は、H、−OH、−C1−C5−アルキル及びハロゲンからなる群から選択される(−C1−C5−アルキルは、1から11個のハロゲンで場合によって置換されている。
本発明の実施形態において、式Iの化合物は、式Ia、Ib及びIdとして以下に示されている構造を有する(医薬として許容されるこれらの塩を含む。)。
Ra及びRbは、−C1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、−OC1−C3アルキル及び−CO2C1−C4アルキルからなる群から選択されている化合物については、Raが、1から7個のハロゲンで場合によって置換されており、及び1つの置換基−OHで場合によって置換されており;
並びにRa及びRbは、フェニル及び1から2個の二重結合を場合によって有する−C3−C6シクロアルキルからなる群から選択される化合物については、Raが、1から5個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−C1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、1から2個の二重結合を場合によって有する−C3−C6シクロアルキル、−OC1−C3アルキル、−C(=O)H、−CO2H、−CO2C1−C4アルキル、―OH、−NR3R4、ハロゲン、−CN及び−NO2から独立に選択される1から3個の基で場合によって置換されており、−C1−C5アルキル、−C2−C5アルケニル、1から2個の二重結合を場合によって有する−C3−C6シクロアルキル、−OC1−C3アルキル及び−CO2C1−C4アルキルが、1から5個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−C1−C5アルキルが、1つの−OHでも場合によって置換されており;並びに
R3及びR4は、H及びC1−C3アルキルから各々独立に選択される。
「Ac」は、CH3C(=O)−である。
式Iの化合物は、1つ又はそれ以上の不斉中心を含有する場合があり得、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。本発明は、式Iの化合物の全てのこのような異性体形態及び化合物の全ての混合物を包含するものとする。構造が、立体化学表示とともに示されている場合、鏡像異性体、ジアステレオマー(ジアステレオマーが可能である場合)並びに鏡像異性体及び/又はジアステレオマーの混合物(ラセミ混合物を含む。)などの他の立体化学構造も、個別に及び集合的に含まれる。
「医薬として許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形態の塩は、2以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でもあり得る。医薬として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
代謝物自体が特許請求の範囲に記載されている発明の範囲に属する場合、治療的に活性な代謝物も、本発明の化合物である。プロドラッグ(患者に投与されるにつれて、又は患者に投与された後に、特許請求の範囲に記載されている化合物に転化される化合物。)も、本発明の化合物である。
本発明の化合物は、CETPの強力な阻害剤である。従って、本発明の化合物は、CETPの阻害剤によって治療される疾病及び症状を治療する上で有用である。
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投薬量を与えるために、あらゆる適切な投与経路を使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、経肺、経鼻などを使用し得る。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、式Iの化合物は、経口投与される。
本発明の別の態様は、式Iの化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物組成物は、活性成分としての式Iの化合物又は医薬として許容される塩、並びに医薬として許容される担体を含み、その他の治療成分を場合によって含む。「医薬として許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。プロドラッグが投与されるのであれば、医薬組成物は、プロドラッグ又は医薬として許容されるその塩も含み得る。医薬組成物は、他の治療成分なしに、式Iの化合物及び医薬として許容される担体からも実質的になり得る。
本発明の化合物(例えば、式I及びIa−Ij)は、式Iの化合物が有用である疾病又は症状の治療又は軽減においても有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、このような他の薬物に対して一般に使用される経路及び量で、式Iの化合物と同時に又は順次に投与され得る。式Iの化合物が1つ又はそれ以上の他の薬物とともに同時に使用される場合には、このような他の薬物及び式Iの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法には、式Iの化合物及び1つ又はそれ以上の他の薬物が、異なるスケジュールで投与される療法も含まれる。
(b)メトフォルミン及びフェンフォルミンなどのビグアニド;
(c)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤;
(d)ビルダグリプチン、シタグリプチン及びサキサグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
(e)例えば、インシュリン・リスプロ、インシュリン・グラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液及び吸入インシュリン製剤などのインシュリン又はインシュリン模倣物;
(f)トルブタミド、グリピジド、グリメプリド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド及び関連材料などのスルホニル尿素;
(g)α−グリコシダーゼ阻害剤(アカルボース、アジポシン;カミグリボース;エミグリタート;ミグリトール;ボグリボース;プラジマイシン−Q及びサルボスタチンなど);
(h)ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール及びナベグリタザールなどのPPARα/γ二重アゴニスト;
(i)GW501516及びWO97/28149に開示されているものなどのPPARδアゴニスト
(j)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(k)GLP−1;GLP−1誘導体;GLP−1類縁体(例えば、エキセナチド(Byetta)などのエキセンディンなど);及び非ペプチド性GLP−1受容体アゴニスト;
(l)GIP−1;並びに
(m)メグリチニド(例えば、ナテグリニド及びラペグリニド)などの、非スルホニル尿素インシュリン分泌促進物質)。
CETP阻害剤である化合物を同定するためにIC50を測定するためのインビトロ連続アッセイが、BODIPY(R)−CEをコレステリルエステル脂質ドナーとして使用する、Eppsらによって記載された方法の修飾に基づいて行われた。「Epps Et al.(1995)Method for measuring the activities of cholesteryl ester transfer protein(lipid transfer protein),Chem.Phys.Lipids.77,51−63」を参照されたい。
以下のスキーム及び実施例は、本発明をより十分に把握及び理解するために提供されている。既知の方法を用いて、又は下記で示されるとおりに、出発物質を製造する。
下記に示されている3段階の経路により、この中間体をキラル出発物質CBZ−L−アラニンから直接的に生成することができる。CBZ−D−アラニンから開始する同様の経路により、化合物の(4R,5S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを生成できる。
窒素下において、CBZ−L−アラニン(6.5kg、28.5mol)、HOBT−ヒドラート(4.8kg、34.8mol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(3.4kg、36.2mol)及びTHF(32L)を清浄なフラスコに投入する。混合物を0−10℃に冷却し、次いで20℃以下の温度にて、DIPEA(12.4L)をゆっくりと添加する。続いて、15−25℃で少し冷却しながらEDC−HCl(7kg、36.2mol)を添加する。スラリーを20−25℃にて一晩熟成する。その後、混合物を0−10℃に冷却し、3NHCl(13L)をゆっくりと添加する。次いで、IPAC(45.5L)を添加し、層を分離する。有機層をHCl(13L)で一回洗浄し、8%NaHCO3(13L)で二回洗浄する。続いて、有機層を50℃にて<20Lに真空下で濃縮する。透明の溶液をゆっくりと室温に冷却し、生成物を結晶化する。
次に、ヘプタン(約70L)をゆっくりと添加する。スラリーをろ過し、ヘプタン(18L)で洗浄して、室温にてろ過ポット上で乾燥させる。キラルHPLCにより測定される>99.9%eeで生成物を得る。
ベンジル{(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル}カルバマート(6kg、22.5mol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(4.85L、28.1mol)を無水THF(24L)中に溶解する。溶液を窒素でパージし、蒸留酸素を除去する。溶液を−10℃に冷却し、反応温度を<−5℃に維持しながら、添加漏斗を通し、THF中のi−PrMgCl(56.4mol)をゆっくりと反応物へ添加する(2時間)。溶液を20℃に温め、20℃で一晩熟成する。次いで、反応物を窒素下で−10℃に冷却し、0−5℃に維持する5NHCl(14L)中で2時間にわたりゆっくりと反応停止する。MTBE(60L)を添加し、二相混合物を5分間攪拌する。20−25℃に加温した後、その混合物を30分間沈殿させ、その後、層を分離する。有機層を水で二回(12L)洗浄する。
不活性雰囲気下において、TFA(9L)を100LのBuchi反応器に添加し、−5℃に冷却する。ベンジル{(1S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−2−オキソエチル}カルバマート(5.50kg、13.1mol)を固体として添加し、続いてTFAすすぎ液(2L)を添加する。溶液を−5℃に冷却し、全固体が溶解するまで攪拌する。温度を<0℃に維持しながら、フェニルジメチルシラン(2.18kg、15.7mol)をゆっくりと約1時間にわたり添加する(二回で)。反応物を−2℃から−6℃で15−20時間熟成し、その時点で、LCが<2%のケトンの残存を示す。高い発熱性溶解を<30℃に維持しながら、KOHペレット13.6kg(87w%)をゆっくりと水10Lに添加することにより、50w/w%のKOH溶液を調製する。溶液を冷蔵庫で保存する。激しく攪拌し、冷却して、温度を約20℃に維持しながら、反応物を50w/w%KOH溶液約2Lで反応停止する。冷THF(16.5L、予め冷凍庫で保存)を添加し、続いて残りのKOH溶液(約13.7L)をゆっくりと加え、温度を<20℃に維持しながら水2Lですすぐ。KOHを完全に添加した後、反応物を室温で熟成する。3時間後、反応物をIPAC27.5L及び20%w/vNaCl水溶液20Lで反応停止する。水層及び有機層を分離する。有機層を20%w/vNaCl水溶液26L、次いで水36L、続いて0.5NHCl31L、最後に水32Lで洗浄する。有機層を約10Lに濃縮する。ヘプタン(20L)を添加し、結晶を生成する。有機層を約10Lに濃縮する。ヘプタン(20L)を再度添加し、有機層を約10Lに濃縮する。ヘプタン(22L)を添加し、スラリーを室温で熟成する。固体をろ過し、ヘプタン24Lで洗浄する。固体の生成物を得る(純度98.8%、>99.95%ee、LCによる)。次いで、固体をCH3OH12.5L中で再溶解する(吸熱)。室温にて、水3Lを添加し、混合物を熟成して、結晶化を開始する。水(9.5L)を室温で約60分間にわたり添加する。60分間の熟成後、スラリーをろ過し、固体を5LのCH3OH/水(1/1.5)、5LのCH3OH/水(1/4)、次いで水4Lで洗浄する。固体生成物を真空下で50℃にて乾燥させる(LCにより純度99.9%、>99.95%ee)。Rf=0.38(50%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=314.06、観察されたLCMS=314.1(M+1)+。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ7.90(br s,1H),7.79(br s,2H),5.83(d,J=8.0Hz,1H),5.34(br s,1H),4.31(br pentet,J=7.0Hz,1H),0.84(d,J=6.6Hz,1H)。
Ace−C8カラム 250×4.6mm A:MeCN、B:H2O中の0.1%H3PO4
勾配:0分にて5A:95Bから9分にて95A:5B、13分まで95A:5Bを維持、13−15分で5A:95Bに戻る。
条件:35℃、1.5mL/分、210nm。
段階A:2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパン−2−オール
0℃にて、無水THF(50mL)中の2’−フルオロ−4’−メトキシアセトフェノン(4.45g、26.5mmol)の溶液へ、2.4Mメチルマグネシウムブロミド(11.6mL、27.8mmol)の溶液を添加した。混合物を0℃で攪拌し、次いで室温で4時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で反応停止した。有機物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。EtOAc:へキサン=2:8を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー後、生じたアルコールを油状物として得た。
0℃にて、CH2Cl2(50mL)中の2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパン−2−オール(3.89g、21.14mmol)の溶液へ、メチルスルホニルクロリド(1.95mL、25.4mmol)及びトリエチルアミン(6.52mL、46.5mmol)を添加した。溶液を0℃で攪拌し、次いで室温で2時間攪拌した。溶液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。EtOAc:へキサン=1:9を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー後、表題化合物を油状物として得た。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.25(t,J=9.0Hz,1H),6.68(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.63(dd,J=13,2.5Hz,1H),5.20(d,J=17.0Hz,2H),3.82(s,3H),2.18(s,3H)。
氷浴で冷却されたTHF(2.50L)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(255g、0.714mol)の懸濁液へ、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス(トリメチルシリル)−アミドの1.0M溶液(714mL、0.714mol)を添加した。生じた黄色の懸濁液を氷浴温度で30分間攪拌し、次いで−78℃に冷却した。THF(200mL)中の2−フルオロ−4−メトキシアセトフェノン(100g、0.595mol)の溶液を滴下し、−78℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温に1時間温め、酢酸(約80mL)で反応停止し、黄色からオフホワイトへの色調変化を観察し、30分間攪拌した(pH約7)(僅かな発熱に気づく。)。混合物をスラッシュに濃縮し、7:2のヘキサン:EtOAcで希釈して、一晩放置した。固体をろ過により取り除き、ろ液を黄色の油状物に濃縮した。9:1のヘキサン:EtOAcを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー後、表題化合物を得た。
触媒量のパラジウム担持炭素を用い、CH3OH(30mL)中の2−フルオロ−1−イソプロペニル−4−メトキシベンゼン(1.96g、11.81mmol)の溶液へ、1atmにて水素を充填した。混合物を室温で1時間攪拌した。セライトを通して混合物をろ過した。次いで、CH3OH(10mL)中の硫酸銅(3.68g、11.81mmol)及びヨウ素(3.00g、11.81mmol)の混合物へ、ろ液を添加した。溶液の色が淡黄色になるまで、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した、5:95のEtOAc:ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィー後、表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.61(d,J=8.0Hz,1H),6.56(d,J=12.5H,1H),3.90(s,3H),3.18(m,1H),1.28(m,6H)。
−78℃にて、THF中の1−フルオロ−4−ヨード−2−イソプロピル−5−メトキシベンゼン(2.61g、8.88mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(2.5M、4.26mL、10.65mmol)を滴下した。溶液を−78℃で30分間攪拌した。
ホウ酸トリメチル(2.98mL、26.6mmol)を添加した。次いで、溶液を−78℃で3時間攪拌した。反応物を−78℃にて飽和NH4Clで反応停止し、混合物を室温まで加温した。有機物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。表題化合物を次の段階に対し十分な純度の固体として得た。シリカゲルで更に精製し、生成物の分解を生じた。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.74(d,J=10.0Hz,1H),6.62(d,J=12.5Hz,1H),5.65(br s,2H),3.92(s,3H),3.20(m,1H),1.22(m,6H)。
段階A:2−ブロモ−1−クロロ−4−イソプロピルベンゼン
65℃にて、無水CH3CN(5ml)中の塩化銅(II)(0.37g、2.8mmol)、亜硝酸イソアミル(0.41g、3.5mmol)の混合物へ、無水CH3CN(2ml)中の2−ブロモ−4−イソプロピルアニリン(0.50g、2.33mmol)の溶液を添加した。混合物を65℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.49(d,J=2.5H,1H),7.37(d,J=8Hz,1H),7.15(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),2.93(m,1H),1.25(m,3H)。
−78℃にて、無水THF(5mL)中の2−ブロモ−1−クロロ−4−イソプロピルベンゼン(0.37g、1.59mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(0.76mL、1.90mmol、2.5M)を添加した。溶液を−78℃で30分間攪拌した。ホウ酸トリメチル(0.53mL、4.76mmol)を添加した。溶液を−78℃で2.5時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc層をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を更に精製せずに使用した。
段階A:4−tert−ブチル−2−ヨードアニリン
MeOH(30mL)中の硫酸銅(4.17g、13.4mmol)及びヨウ素(3.39g、13.4mmol)の混合物へ、MeOH(10mL)中の市販の4−tert−ブチルアニリン(2.00g、13.4mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。EtOAc:ヘキサン/2:8を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.65(d,J=2.Hz,1H),7.20(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),1.30(s,9H)。
65℃にて、無水CH3CN(5mL)中の塩化銅(II)(0.34g、2.53mmol)、亜硝酸イソアミル(0.37g、3.16mmol)の混合物へ、CH3CN(2mL)中の4−tert−ブチル−2−ヨードアニリン(0.58g、2.10mmol)の溶液を添加した。混合物を65℃で2時間攪拌した。溶媒を除去し、ヘキサンを溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.85(d,J=2Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.2Hz,1H),1.30(m,9H)。
−78℃にて、無水THF(5mL)中の4−tert−ブチル−1−クロロ−2−ヨードベンゼン(0.47g、1.60mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(0.76mL、1.92mmol、2.5M)を添加した。溶液を−78℃で30分間攪拌した。ホウ酸トリメチル(0.53mL、4.79mmol)を添加した。溶液を−78℃で3時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせたEtAOc層をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を更に精製せずに使用した。
段階A:4−tert−ブチル−2−ヨード−1−メトキシベンゼン
MeOH(1mL)中の硫酸銅(0.19g、0.61mmol)及びヨウ素(0.154g、0.61mmol)の混合物へ、MeOH(2mL)中の1−tert−ブチル−4−メトキシベンゼン(0.10g、0.61mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。表題化合物を得た。1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.82(d,J=2.5Hz,1H),7.36(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),1.35(s,9H)。
−78℃にて、無水THF(5mL)中の4−tert−ブチル−2−ヨード−1−メトキシベンゼン(0.146g、0.56mmol)の溶液へ、n−ブチルリチウム(0.27mL、0.68mmol、2.5M)を添加した。溶液を−78℃で30分間攪拌した。ホウ酸トリメチル(0.19mL、1.70mmol)を添加した。溶液を−78℃で3時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。水層をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせたEtOAc層をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を更に精製せずに使用した。
段階A:1−tert−ブチル−2−フルオロ−4−メトキシベンゼン
室温にて、塩化鉄(III)(2.63g、16.2mmol)及び3−フルオロアニソール(5.45g、4.94mL、43.2mmol)の攪拌混合物へ、2−クロロ−2−メチルプロパン(1.00g、1.18mL、10.8mmol)を添加した。混合物を90℃に5時間加熱した。混合物を1NHCl(100mL)及びEt2O(75mL)間に分配した。有機層を分離し、水層をEt2O(75mL)及びCH2Cl2(2×75mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、粗生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、40×160mm、ヘキサン中の0−20%EtOAcの勾配)、3−フルオロアニソール、1−tert−ブチル−2−フルオロ−4−メトキシベンゼン及びいくらかの副ジアステレオイソマーの分離不可能な混合物を得た。
N2下で室温にて、EtOH(38.3mL)中の1−tert−ブチル−2−フルオロ−4−メトキシベンゼン及び3−フルオロアニソール(0.755g、4.90mmol)の攪拌溶液へ、ヨウ素(1.24g、4.90mmol)及び硫酸銅(1.53g、4.90mmol)を順次に添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、次いでセライトのプラグを通してろ過した。混合物を50%飽和Na2SO3及びEt2O間に分配した。水層を分離し、Et2O(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、揮発性の副生物を除去し、1−tert−ブチル−2−フルオロ−5−ヨード−4−メトキシベンゼンを得た。Rf=0.34(100%ヘキサン)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.63(d,J=9.0Hz,1H);6.53(d,J=13.8Hz,1H);3.84(s,3H);1.33(s,9H)。
N2下で−78℃にて、無水THF(2mL)中の1−tert−ブチル−2−フルオロ−5−ヨード−4−メトキシベンゼン(200mg、0.649mmol)の攪拌溶液へ、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、406μL、0.649mmol)を添加した。反応物を−78℃で1時間攪拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル(214mg、262μL、1.14mmol)を滴下した。反応物を−78℃で1時間攪拌し、0℃で1時間攪拌した。1NHClを添加し、反応物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、(5−tert−ブチル−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸を得た。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ6.86(d,J=8.0Hz,1H);6.57(d,J=13.0Hz,1H);3.85(s,3H);1.33(s,9H)。
段階A:2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール
EtOH(40mL)中の2−(4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール(661.7mg、3.68mmol)の溶液へ(2−(4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−1−オールは文献に記載されている。Helv.Chim.Acta.1971、54、p.868−897を参照する。)、硫酸銀(1.15g、3.68mmol)、続いてI2(934mg、3.68mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで固体をセライトのパッドを通してろ別した。ろ液を約10mLに濃縮し、次いでEtOAc(50mL)で希釈した。有機溶液を水、NaHSO3水溶液及び塩水(各15mL)で洗浄した。続いて、有機層をヘキサン50mLで希釈し、シリカゲルの短プラグを通してろ過した(50/50のEtOAc/ヘキサン)。ろ液を濃縮し、2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−1−オールを得た。1HNMR(CDCl3、500MHz)δ7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.32(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.57(s,2H),1.30(s,6H)。
乾燥フラスコ中へ、2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール(180.0mg、0.584mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・CH2Cl2(47.7mg、0.0584mmol)、KOAc(115mg、1.17mmol)及びDMSO(8mL)を入れた。ビス(ピナコラート)ジボロン(185.6mg、0.731mmol)をTHF(340μL)中に溶解し、反応物に添加した。反応物をN2で脱気し、40℃に1時間、次いで60℃で1時間、続いて80℃で12時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、EtOAc(75mL)で希釈し、水(3×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(5−100%EtoAc/ヘキサン)、2−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オールを得た。Rf=0.25(40%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(CDCl3、600MHz)δ7.64(d,J=2.6Hz,1H),7.40(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.59(d,J=6.6Hz,2H),1.35(s,12H),1.32(s,6H)。
THF(50mL)中の1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(1.0g、5.20mmol)の溶液へ、ボラン(THF中の1M溶液7.8mL、7.8mmol)を添加した。反応物を室温で15時間攪拌し、次いで水(10mL)を滴下することにより慎重に反応停止した。溶液の容量を約20mLに減らし、次いで混合物をEtOAc(75mL)で抽出した。有機層を水及び塩水(各25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、[1−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)シクロプロピル]メタノールを得た。1HNMR(CDCl3、500MHz)δ7.26−7.31(m,2H),6.84−6.88(m,2H),3.79(s,3H),3.62(s,2H),0.79−0.85(m,4H)。この物質を上記の実施例に記載どおり処理し、{1−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロプロピル}メタノールを2段階で得た。
段階A:3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリジン
−20℃にて、濃HCl(40mL)中の6−アミノ−3−ブロモ−2−メチルピリジン(3.07g、16.4mmol)の溶液へ、亜硝酸ナトリウム(4.5g、66mmol)をゆっくりと添加した。1時間後、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応物を氷冷の5N NaOHでpH=11まで慎重に中和した。水層をEt2O(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリジンを白い固体として取得し、更に精製せずに次の段階で使用した。算出されたLCMS=205.9、観察されたLCMS=206.0(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.2Hz,1H);7.07(d,J=8.1Hz,1H);2.66(s,3H)。
無水CCl4(60mL)中の3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリジン(2.0g、9.7mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.9g、10.6mmol)及び過酸化ベンゾイル(235mg、0.97mmol)の溶液を一晩加熱還流した。形成したスクシンイミドをろ過により除去した。ろ液を水(1×40mL)及び塩水(1×40mL)で順次に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン中の1%EtOAc)、約30%の出発物質(3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリジン)を含有する3−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−クロロピリジンを得た。混合物を次の段階へと持ち込んだ。算出されたLCMS=283.9、観察されたLCMS=283.9(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.4Hz,1H);7.18(d,J=8.3Hz);4.65(s,2H)。
THF(165mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(4.55g、14.5mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液)(968mg、24.2mmol)を粉末として添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。THF(30mL)中の3−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−クロロピリジン(2.5g)の溶液を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Clで反応停止し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン/EtOAc)、未反応の3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルピリジンを回収して、表題化合物の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3[(3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。算出されたLCMS=517.0、観察されたLCMS=517.0(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H);7.84(d,J=8.2Hz,1H);7.83(s,2H);7.21(d,J=8.2Hz,1H);5.89(d,J=8.3Hz,1H);5.04(d,J=17.2Hz,1H);4.47−4.41(m,1H);4.35(d,J=17.2Hz,1H);0.83(d,J=6.6Hz,3H)。
段階A:3−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
無水CHCl3(10mL)中の3−アミノ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.84mmol)、亜硝酸イソアミル(760μL、5.68mmol)及びヨウ素(793mg、3.12mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物をN2下で80℃にて4時間加熱した。反応混合物を飽和Na2S2O3で反応停止し、次いでCH2Cl2及び水間に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン中の1%EtOAc)、3−ヨード−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。算出されたLCMS=288.0、観察された=288.0(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=8.0Hz,1H);7.22(d,J=8.1Hz,1H);2.83(s,3H)。
中間体9の段階Bに記載されている方法に従い、2−(ブロモメチル)−3−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを合成した。
段階A:6−ブロモ−3−クロロ−2−メチルピリジン
N2下で室温にて、無水CH3CN(3mL)中の塩化銅(II)(173mg、1.28mmol)の混合物へ、亜硝酸イソアミル(215μL、1.61mmol)を添加した。無水CH3CN(2.4mL)中の5−アミノ−2−ブロモ−6−ピコリン(200mg、1.07mmol)の溶液をカニューレを通して添加した。生じた混合物をN2下で65℃にて4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAc(1×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン中の1%EtOAc)、6−ブロモ−3−クロロ−2−メチルピリジンを得た。算出されたLCMS=206.0、観察されたLCMS=206.0(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=8.2Hz,1H);7.29(d,J=8.2Hz,1H);2.62(s,3H)。
中間体9の段階Bに記載されている方法に従い、6−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−クロロピリジンを調製した。
中間体9の段階Bに記載されている方法に従い、5−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−クロロピリジンを5−ブロモ−2−クロロ−4−ピコリンから合成した。
中間体9の段階Bに記載されている方法に従い、2−ブロモ−3−(ブロモメチル)−5−クロロピリジンを2−ブロモ−5−クロロ−3−ピコリンから合成した。
段階A:6−ヨードインダン−5−アミン
CH3OH(20mL)中の5−アミノインダン(423mg、3.17mmol)、硫酸銅(990mg、3.17mmol)及びヨウ素(805mg、3.17mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、固体を少量のCH3OHで洗浄した。ろ液を飽和Na2S2O3で反応停止し、次いで水で希釈した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ(Si、ヘキサン/EtOAc)、6−ヨードインダン−5−アミンを得た。算出されたLCMS=260.0、観察されたLCMS=260.0(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),6.69(s,1H),3.97(br,s,2H),3.02−2.90(m,1H),2.81(d,J=7.1Hz,3H),2.12−2.02(m,2H)。
DMF(2mL)中の6−ヨードインダン−5−アミン(135mg、0.52mmol)の溶液へ、シアン化銅(I)(93mg、1.04mmol)を添加した。混合物を160℃で1.5時間加熱した。反応混合物を10%NH4OH中に注いだ。同量のCH2Cl2を添加し、生じた混合物をろ過した。ろ液を二つの層間に分配した。水層をCH2Cl2(1×)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。残留物をEt2O中に溶解した。Et2O層をNa2S2O3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン/EtOAc)、6−アミノインダン−5−カルボニトリルを生成した。算出されたLCMS=159.1、観察されたLCMS=159.1(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(s,1H),6.64(s,1H),4.25(br,s,2H),2.85(t,J=7.4Hz,2H),2.80(t,J=7.4Hz,2H),2.09−2.03(m,2H)。
無水CHCl3(2mL)中の6−アミノインダン−5−カルボニトリル(48.5mg、0.307mmol)、亜硝酸イソアミル(82μL、0.614mmol)及びヨウ素(85.7mg、0.338mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、混合物をN2下で80℃にて2時間加熱した。反応混合物を飽和Na2S2O3で反応停止し、CH2Cl2及び水間に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン中の1%EtOAc)、6−ヨードインダン−5−カルボニトリルを得た。算出されたLCMS=270.0、観察されたLCMS=270.0(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.48(s,1H),2.96(t,J=7.5Hz,2H),2.92(t,J=7.5Hz,2H),2.16−2.10(m,2H)。
N2下で−78℃にて、CH2Cl2(1.0mL)中の6−ヨードインダン−5−カルボニトリル(36.5mg、0.136mmol)の溶液へ、トルエン中の1Nジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液(272μl、0.272mmol)を滴下した。反応物を−78℃で15分間攪拌した。温度を−78℃に維持し、TLCにより出発物質が存在しなくなるまで、もう二回分のジイソブチルアルミニウムヒドリド(各100μL)を添加した。反応混合物を2NHCl(45mL)中に注ぎ、Et2Oで希釈した。混合物を0.5時間攪拌した。Et2O層を分離した。水層をEt2O(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン/EtOAc)、6−ヨードインダン−5−カルバルデヒドを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),2.98(t,J=7.5Hz,2H),2.94(t,J=7.5Hz,2H),2.19−2.13(m,2H)。
N2下で0℃にて、無水EtOH(3mL)中の6−ヨードインダン−5−カルバルデヒド(35.5mg、0.131mmol)の溶液へ、ホウ化水素ナトリウム(20mg、0.522mmol)を粉末として添加した。混合物を室温に温め、0.5時間攪拌した。混合物を水で反応停止した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン/EtOAc)、(6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メタノールを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.33(s,1H),4.68(d,J=6.3Hz,2H),2.92−2.88(m,4H),2.12−2.06(m,2H),1.96(t,J=6.4Hz,1H)。
N2下で0℃にて、CH2Cl2(1mL)中の(6−ヨード−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メタノール(36mg、0.131mmol)及び四臭化炭素(52mg、0.158mmol)の溶液へ、トリフェニルホスフィン(41mg、0.158mmol)を添加した。生じた溶液を室温に温め、4時間攪拌した。もう一回分の四臭化炭素(52mg、0.158mmol)及びトリフェニルホスフィン(41mg、0.158mmol)を0℃にて混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン中の1%EtOAc)、5−(ブロモメチル)−6−ヨードインダンを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.36(s,1H),4.62(s,2H),2.89(m,4H),2.11−2.07(m,2H)。
段階A:2−ヒドロキシイミノ−N−インダン−5−イル−アセトアミド
水(135mL)中の抱水クロラール(8.34g、50.4mmol)及び無水Na2SO4(43g、303mmol)の溶液へ、水(45mL)中の硫酸ヒドロキシルアミン(38.4g、234mmol)、5−アミノインダン(6g、45mmol)、濃HCl(4.71mL)の混合物を添加した。混合物を45℃で1時間加熱し、75℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。形成した固体をろ過し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、2−ヒドロキシイミノ−N−インダン−5−イル−アセトアミドを得た。1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ12.08(s,1H);10.01(s,1H);7.62(s,1H);7.57(s,1H);7.36(d,J=8.1Hz,1H);7.14(d,J=8.1Hz,1H);2.83−2.77(m,4H);2.00−1.96(m,2H)。
2−ヒドロキシイミノ−N−インダン−5−イル−アセトアミド(8.98g、44.0mmol)を65℃で濃硫酸(42mL)へ少しずつ添加し、混合物を80℃で15分間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水(380mL)中へ注いだ。生じた混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−2,3−ジオンを赤色の固体として提供し、この固体は約12%の1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[e]インドール−2,3−ジオンを副生成物として含有した。算出されたLCMS=188.1、観察されたLCMS=188.2(M+1)+。1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.87(s,1H);7.31(s,1H);6.76(s,1H);2.86(t,J=7.5Hz,2H);2.77(t,J=7.4Hz,2H);2.02−1.96(m,2H)。
2N水酸化ナトリウム(41mL)中の1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[f]インドール−2,3−ジオン及び1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[e]インドール−2,3−ジオン(3.9g、20.8mmol)の混合物の溶液へ、30%過酸化水素水溶液(5.4mL)を5分間にわたり添加した。次いで、混合物を室温で3時間攪拌した。1NHClを添加してpHを5に調節した。生じた混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、6−アミノインダン−5−カルボン酸を得た。固体をEtOAc(4mL)及びエタノール(4mL)中に溶解した。上記の溶液へ、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中の2M)(18mL、36mmol)を室温で添加し、混合物を16時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ(Si、ヘキサン/EtOAc)、約10%のメチル5−アミノインダン−4−カルボキシラートを含有したメチル6−アミノインダン−5−カルボキシラートを得た。算出されたLCMS=192.1、観察されたLCMS=192.2(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H);6.60(s,1H);3.87(s,3H);2.85−2.79(m,4H);2.08−2.02(m,2H)。
N2下で0℃にて、CH2Cl2(8mL)中のメチル6−アミノインダン−5−カルボキシラート及びメチル5−アミノインダン−4−カルボキシラート(760mg、3.98mmol)及びピリジン(805μL、9.95mmol)の混合物の溶液へ、イソプロピルクロロホルマート(トルエン中の1M)(3.98mL、3.98mmol)を添加した。生じた混合物を室温で16時間攪拌した。1M HClを反応混合物へ添加し、有機層を分離した。水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン/EtOAc)、メチル6−[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]インダン−5−カルボキシラートを得た。算出されたLCMS=300.1、観察されたLCMS=299.9(M+Na)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H);8.34(s,1H);7.86(s,1H);5.06−5.00(m,1H);3.92(s,3H);2.96(t,J=7.5Hz,2H);2.88(t,J=7.4Hz,2H);2.13−2.07(m,2H);1.33(d,J=6.2Hz,6H)。メチル5−[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]インダン−4−カルボキシラートを副生成物として単離した。算出されたLCMS=300.1、観察されたLCMS=299.9(M+Na)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H);8.21(d,J=8.4Hz,1H);7.36(d,J=8.4Hz,1H);5.06−5.00(m,1H);3.93(s,3H);3.19(t,J=7.5Hz,2H);2.89(t,J=7.5Hz,2H);2.08−2.02(m,2H);1.32(d,J=6.2Hz,6H)。
三塩化アルミニウム(146mg、1.09mmol)を無水トルエン(2mL)ヘ0℃にて添加した。上記の混合物へ、メチル5−[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]インダン−4−カルボキシラート(76mg、0.274mmol)を粉末として少量ずつ添加した。濃厚な懸濁液を室温で15分間攪拌し、80℃で6時間加熱した。混合物を氷水中に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、メチル5−アミノインダン−4−カルボキシラートを得た。算出されたLCMS=192.1、観察されたLCMS=192.2(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(d、J=8.1Hz,1H);6.55(d,J=8.1Hz,1H);3.88(s,3H);3.17(t,J=7.5Hz,2H);2.82(t,J=7.5Hz,2H);2.05−1.98(m,2H)。
段階A:(3−アミノ−2−ナフチル)メタノール
N2下で0℃にて、無水THF(20mL)中の水素化リチウムアルミニウム(95%、0.53g、13.4mmol)の攪拌溶液へ、無水THF(20mL)中の3−アミノ−2−ナフトエ酸(85%、1.17g、5.34mmol)の溶液を30分間にわたり滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。水(20mL)を添加し、混合物を1N NaOH(20mL)で塩基性pHに調節した。混合物をろ過し、Et2O(4×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、3−(アミノ−2−ナフチル)メタノールを得た。算出されたLCMS=174.1、観察されたLCMS=174.2(M+1)+。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.66(d,J=8.0Hz,1H);7.61(s,1H);7.55(d,J=8.2Hz,1H);7.30−7.27(m,1H);7.18−7.14(m,1H);7.08(s,1H);4.74(s,2H)。
水(3mL)、アセトン(3mL)及び濃HCl(1.6mL)中の(3−アミノ−2−ナフチル)メタノール(500mg、2.89mmol)の溶液を0℃に冷却し、水(0.7mL)中の亜硝酸ナトリウム(219mg、3.18mmol)の溶液を添加した。反応物を0℃で2時間攪拌し、水(1.2mL)中のヨウ化カリウム(719mg、4.33mmol)及び濃H2SO4(0.16mL)の溶液を添加した。反応混合物を60℃で2−3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、50%飽和Na2SO3(30mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、25×160mm、ヘキサン中の0−40%EtOAcの勾配)、(3−ヨード−2−ナフチル)メタノールを得た。Rf=0.47(20%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(600MHz,CD3OD):δ8.35(s,1H);7.91(s,1H);7.81(d,J=8.0Hz,1H);7.71(d,J=8.0Hz,1H);7.47−7.42(m,2H);4.69(s,2H)。
N2下で室温にて、無水CH2Cl2(11mL)中の四臭化炭素(592mg、1.79mmol)及び(3−ヨード−2−ナフチル)メタノール(432mg、1.49mmol)の攪拌溶液へ、無水CH2Cl2(2mL)中のトリフェニルホスフィン(469mg、1.79mmol)の溶液を滴下した。反応物を室温で4時間攪拌し、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、25×160mm、ヘキサン中の0−50%EtOAcの勾配)、2−(ブロモメチル)−3−ヨードンフタレンを無色の固体として得た。Rf=0.84(20%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H);7.94(s,1H);7.78−7.76(m,1H);7.71−7.69(m,1H);7.52−7.48(m,2H);4.76(s,2H)。
段階A:エチル3−アミノキノリン−2−カルボキシラート
無水EtOH(24mL)中のピリジン(684mg、699μL、8.68mmol)の攪拌溶液へ、無水EtOH(16mL)中のエチルブロモピルバート(1.69g、1.09mL、8.68mmol)の溶液を20分間にわたり滴下した。生じた溶液を60−70℃で1時間加熱し、室温に冷却した。2−アミノベンズアルデヒド(1.00g、8.26mmol)及びピリジン(1.6mL)を添加し、生じた黄色の溶液を41/2時間加熱還流した。ピロリジン(1.40g、1.64mL、19.7mmol)を添加し、生じた混合物を3時間加熱還流して、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、65×160mm、ヘキサン中0−40%EtOAcの勾配)、エチル3−アミノキノリン−2−カルボキシラートを黄色の固体として得た。Rf=0.31(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=217.1、観察されたLCMS=217.1(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.04−8.02(m,1H);7.53−7.51(m,1H);7.44−7.38(m,2H);7.32(s,1H);4.53(q,J=7.1Hz,2H);1.48(t,J=7.1Hz,3H)。
N2下で室温にて、無水CHCl3(10mL)中のヨウ素(646mg、2.54mmol)及びエチル3−アミノキノリン−2−カルボキシラート(500mg、2.31mmol)の攪拌溶液へ、亜硝酸イソアミル(542mg、618μL、4.62mmol)を添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、飽和Na2SO3(15mL)及び水(5mL)で反応停止した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、25×160mm、ヘキサン中0−20%EtOAcの勾配)、分解不可能なエチル3−ヨードキノリン−2−カルボキシラート及び3−メチルブチル3−ヨードキノリン−2−カルボキシラートの3:1の混合物を得た。エチルエステル:算出されたLCMS=217.1、観察されたLCMS=327.7(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H);8.07(d,J=8.5Hz,1H);7.74−7.70(m,1H);7.66(d,J=7.6Hz,1H);7.59−7.51(m,1H);4.52(q,J=7.2Hz,2H);1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
N2下で0℃にて、無水THF(3mL)中のエチル3−ヨードキノリン−2−カルボキシラート及び3−メチルブチル3−ヨードキノリン−2−カルボキシラートの3:1の混合物(100mg、0.297mmol)の攪拌溶液へ、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(1M、652μL、0.652mmol)を添加した。反応物を0℃で4時間攪拌した。反応物を飽和NH4Cl(5mL)及び水(5mL)で反応停止し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中の0−50%EtOAcの勾配)、(3−ヨードキノリン−2−イル)メタノールを無色の固体として得た。Rf=0.88(50%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=286.0、観察されたLCMS=286.0(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H);8.03(d,J=8.4Hz,1H);7.74−7.71(m,1H);7.70(d,J=8.1Hz,1H);7.54(t,J=7.1Hz,1H);4.90(br s,1H);4.78(s,2H)。
N2下で0℃にて、無水CH2Cl2(1mL)中の(3−ヨードキノリン−2−イル)メタノール(28.2mg、0.0989mmol)及び四臭化炭素(39.4mg、0.119mmol)の攪拌溶液へ、トリフェニルホスフィン(31.1mg、0.119mmol)を添加した。反応物を室温に一晩加温した。反応物を水(5mL)及び飽和NaHCO3(5mL)で希釈し、混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中0−20%EtOAcの勾配)、分解不可能な2−(ブロモメチル)−3−ヨードキノリン及び3−ヨード−2−メチルキノリンの1:1の混合物を得た。所望の化合物:Rf=0.77(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=349.6、観察されたLCMS=349.9(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H);8.01(d,J=8.5Hz,1H);7.72−7.68(m,1H);7.65(d,J=7.8Hz,1H);7.54−7.50(m,1H);4.88(s,2H)。
段階A:(3−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)メタノール
N2下で0℃にて、無水THF(2mL)中の3−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボン酸(1.00g、4.70mmol)の攪拌した懸濁液へ、ボラン(THF中1M、6.11mL、6.11mmol)を添加した。反応物を室温に温め、11/2時間加熱還流した。反応物を水(5mL)及び飽和K2CO3(10mL)で反応停止し、次いでEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、(3−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)メタノールを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.79−7.77(m,2H);7.45−7.42(m,1H);7.39−7.36(m,1H);4.96(s,2H);2.48(s,1H)。
N2下で0℃にて、無水CH2Cl2(35mL)中の四臭化炭素(2.20g、6.62mmol)及び(3−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)メタノール(0.94g、4.73mmol)の攪拌溶液へ、無水CH2Cl2(6mL)中のトリフェニルホスフィン(1.74g、6.62mmol)の溶液を滴下した。反応物を室温に温め、4時間攪拌し、次いで真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、40×160mm、ヘキサン中0−25%EtOAcの勾配)、2−(ブロモメチル)−3−クロロ−1−ベンゾチオフェンを得た。Rf=0.93(20%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.81(dd,J=1.3,7.1Hz,1H);7.78(dd,J=1.2,7.2Hz,1H);7.47−7.41(m,2H);4.81(s,2H)。
段階A:5−ニトロイソインドリン
0℃にて、イソインドリン(2g、16.8mmol)の攪拌溶液へ、濃H2SO4(10mL)をゆっくりと添加した。次いで、70%HNO3(2.1mL、33.6mmol)及び濃H2SO4(2mL)の混合物を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物を氷水中に注いだ。混合物を50%NaOH水溶液でpH10へと慎重に中和し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮して、5−ニトロイソインドリンを茶色の固体として得た。算出されたLCMS=165.1、観察されたLCMS=164.9(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.11(d,J=8.0Hz,2H);7.39(d,J=7.8Hz,1H);4.33(s,4H);2.31(br s,1H)。
CH2Cl2(100mL)中の5−ニトロイソインドリン(1.16g、7.79mmol)の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL、15.6mmol)、続いてベンジルクロロホルマート(1.2mL、8.56mmol)を添加した。混合物をN2下で室温にて1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1NHClで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ベンジル5−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートを提供した。算出されたLCMS=321.1、観察されたLCMS=320.8(M+Na)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.22−8.14(m,2H);7.49−7.37(m,6H);5.27(s,2H);4.89(s,2H);4.87(s,2H)。
DMF(30mL)中のベンジル5−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラート(1.34g、4.49mmol)の溶液へ、SnCl2.2H2O(5.1g、22.5mmol)を粉末として添加した。混合物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性pHに調節した。形成した白い沈殿物をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ベンジル5−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートを提供した。算出されたLCMS=269.1、観察されたLCMS=268.9(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.46−7.34(m,5H);7.12−6.93(2d,J=8.1,1H);6.66−6.53(m,2H);5.25(s,2H);4.69(t,J=9.8Hz,4H);3.71(br s,2H)。
CH2Cl2(10mL)及びMeOH(2.5mL)の混合物中のベンジル5−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラート(560mg、2.09mmol)の溶液へ、NaHCO3(263mg、3.13mmol)、続いてCH2Cl2中の1M ICl(2.1mL、2.1mmol)を添加した。混合物を30分間攪拌し、次いで飽和NaHSO3水溶液で反応停止した。生じた混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ベンジル5−アミノ−6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートを提供した。算出されたLCMS=395.0、観察されたLCMS=394.7(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.58−7.51(2s,1H);7.45−7.35(m,5H);6.70−6.64(2s,1H);5.24(s,2H);4.67(s,2H);4.65(s,2H);4.15(br,s,2H)。
MeCN(5mL)及びMeOH(2.5mL)中のベンジル5−アミノ−6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラート(270mg、0.685mmol)の溶液へ、酢酸パラジウム(II)(46.1mg、0.0685mmol)、DPPF(38mg、0.0685mmol)、K2CO3(284mg、2.06mmol)及びEt3N(95μL、0.685mmol)を添加した。反応混合物をN2でパージし、フラスコの蓋をして、COバルーンをフラスコへ取り付けた。バルーンに取り付けられたニードルを通してCOガスを溶液中へ5分間発泡した後、COバルーン下において、混合物を70℃で4時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、セライトを通してろ過し、次いで水(3×10mL)、塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空蒸発した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、2−ベンジル5−メチル6−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2,5−ジカルボキシラートを提供した。算出されたLCMS=327.1、観察されたLCMS=326.8(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.80−7.75(2s,1H);7.45−7.35(m,5H);6.61−6.55(2s,1H);5.79(br s,2H),5.25(s,2H);4.68(t,J=13.5Hz,4H);3.91−3.90(2s,3H)。
CHCl3(5mL)中の2−ベンジル5−メチル6−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2,5−ジカルボキシラート(149mg、0.456mmol)の溶液へ、亜硝酸t−ブチル(108μL、0.912mmol)を添加した。混合物を20分間攪拌した。I2(34.7mL、1.37mmol)を添加し、生じた混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、混合物を80℃で一晩加熱した。反応物を飽和NaHSO3水溶液で反応停止し、CH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、2−ベンジル5−メチル6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2,5−ジカルボキシラートを提供した。算出されたLCMS=438.0、観察されたLCMS=437.8(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.94−7.88(2s,1H);7.77−7.71(2s,1H);7.44−7.32(m,5H);5.25(s,2H);4.76(t,J=11.6Hz,4H);3.98−3.94(2s,3H)。
N2下で−78℃にて、THF(5mL)中の2−ベンジル5−メチル6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2,5−ジカルボキシラート(104mg、0.238mmol)の溶液へ、THF中の1N Super Hydride(476μL、0.476mmol)を滴下した。混合物を−78℃で2時間攪拌した。反応混合物を1NHClで反応停止した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、ベンジル5−(ヒドロキシメチル)−6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラートを提供した。算出されたLCMS=432.0、観察されたLCMS=431.9(M+Na)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.76−7.70(2s,1H);7.45−7.35(m,6H);5.24(s,2H);4.76−4.67(m,4H);2.18(br s,1H)。
1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−アミンから開始し、中間体19の段階Dに記載されている方法に従い、2つの位置異性体の4−ヨード−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−アミン(算出されたLCM=262.0、観察されたLCMS=261.8(M+H)+)及び6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−アミン(算出されたLCMS=262.0、観察されたLCMS=261.8(M+H)+)を得た。
N2下において、1,4−ジオキサン(15mL)中の4−ヨード−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−アミン(563g、2.16mmol)の溶液へ、CsF(1.15g、7.56mmol)、MeB(OH)2(387g、6.47mmol)及びPdCl2(DPPF)(176mg、0.216mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(40mL)及び水(40mL)で希釈した。混合物をセライトを通してろ過した。有機層を分離し、水層をEtOPAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、4−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−アミンを得た。算出されたLCMS=150.1、観察されたLCMS=149.9(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.92(d,J=7.8Hz,1H);6.66(d,J=7.9Hz,1H);5.11(s,4H);3.63(br s,2H);2.08(s,3H)。
4−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−アミンから開始し、中間体19の段階D、E及びFに記載されている方法並びに中間体17の段階Cに記載されている方法に従い、(6−ヨード−7−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)メタノールを得た。算出されたLCMS=313.0、観察されたLCMS=312.6(M+Na)+。
6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−アミン(中間体21)から開始し、中間体19の段階E及びFに記載されている方法並びに中間体17の段階Cに記載されている方法に従い、メチル(6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)メタノールを得た。算出されたLCMS=277.0、観察されたLCMS=276.8(M+H)+。
段階A:メチル6−[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]−3−オキソインダン−5−カルボキシラート
中間体15の段階AからDに記載されている方法に従って得たメチル6−[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]インダン−5−カルボキシラート(730mg、2.63mmol)をAcOH(20mL)中に溶解した。AcOH(2.5mL)及び水(1.1mL)中のCrO3(659mg、6.59mmol)の混合物を上記の溶液へ滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。2N NaOHを使用し、反応混合物のpHを慎重にpH9へ調節した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮して、メチル6−[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]−3−オキソインダン−5−カルボキシラートを得た。算出されたLCMS=292.1、観察されたLCMS=291.9(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ10.80(s,1H);8.62(s,1H);8.49(s,1H);5.08−5.04(m,1H);3.96(s,3H);3.18(t,J=6.1Hz,2H);2.73(t,J=6.1Hz,2H);1.35(d,J=6.2Hz,6H)。
中間体15の段階Eに記載されている方法に従って、メチル6−[(イソプロポキシカルボニル)アミノ]−3−オキソインダン−5−カルボキシラートからメチル6−アミノ−3−オキソインダン−5−カルボキシラートを得た。算出されたLCMS=206.1、観察されたLCMS=206.1(M+H)+。
中間体19の段階Fに記載されている方法に従って、メチル6−アミノ−3−オキソインダン−5−カルボキシラートからメチル6−ヨード−3−オキソインダン−5−カルボキシラートを得た。算出されたLCMS=317.0、観察されたLCMS=316.8(M+H)+。
実施例1の段階Fに記載されている方法に従い、メチル6−ヨード−3−オキソインダン−5−カルボキシラート及び(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸からメチル6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−オキソインダン−5−カルボキシラートを得た。算出されたLCMS=357.1、観察されたLCMS=356.9(M+H)+。
H2下で−20℃にて、ヘプタン(1mL)及びTHF(1mL)中のメチル6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−オキソインダン−5−カルボキシラート(45.9mg、0.129mmol)の溶液へ、THF中の3N MeMgCl(86μL、0.258mmol)を滴下した。反応混合物を−20℃で2時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、メチル6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチルインダン−5−カルボキシラートを得た。算出されたLCMS=395.2、観察されたLCMS=394.9(M+Na)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H);7.20(s,1H);7.09(d,J=8.6Hz,1H);6.62(d,J=12.1Hz,1H);3.72(s,3H);3.70(s,3H);3.28−3.20(m,1H);3.15−3.09(m,1H);2.96−2.90(m,1H);2.36−2.24(m,2H);1.91(br s,1H);1.66(s,3H);1.30(d,J=6.9Hz,6H)。
室温にて、トルエン(1mL)中のメチル6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチルインダン−5−カルボキシラート(22.6mg、0.061mmol)の溶液へ、TsOH(5.8mg、0.030mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(1×)及び塩水(1×)で順次に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮して、メチル6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−インデン−5−カルボキシラートを得た。算出されたLCMS=377.2、観察されたLCMS=376.9(M+Na)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.85(s,1H);7.41(s,1H);7.14(d,J=8.7Hz,1H);6.63(d,J=12.1Hz,1H);6.30(t,J=1.5Hz,1H);3.72(s,3H);3.72(s,3H);3.42(d,J=1.5Hz,2H);3.29−3.21(m,1H);2.25(s,3H);1.31(d,J=6.9Hz,6H)。
EtOH(2mL)中のメチル6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−メチル−1H−インデン−5−カルボキシラート(21.5mg、0.061mmol)の溶液へ、触媒量の10%Pd/Cを添加した。H2下において、フラスコを室温で一晩攪拌した。混合物をセライトを通してろ過した。溶媒を真空蒸発し、メチル6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−メチルインダン−5−カルボキシラートを得た。算出されたLCMS=379.2、観察されたLCMS=378.9(M+Na)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.72(s,1H);7.18(s,1H);7.11(d,J=8.6Hz,1H);6.62(d,J=12.0Hz,1H),3.73(s,3H);3.69(s,3H);3.29−3.23(m,2H);3.02−2.90(m,2H);2.45−2.34(m,1H);1.73−1.66(m,1H);1.38(d,J=6.2Hz,3H);1.30(d,J=6.6Hz,6H)。
中間体17の段階Cに記載されている方法に従い、メチル6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−メチルインダン−5−カルボキシラートから[6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]メタノールを得た。算出されたLCMS=351.2、観察されたLCMS=350.9(M+Na)+。
段階A:5−ヨード−6−メトキシインダン
メタノール(5mL)中の5−メトキシインダン(1g、6.75mmol)の溶液と、メタノール(20mL)中の硫酸銅(2.10g、6.75mmol)及びヨウ素(1.71g、6.75mmol)の混合物を10分間にわたり滴下して処理した。生じた懸濁液を室温で3時間攪拌した。反応物をろ過し、真空濃縮して、EtOAc(20mL)でスラリー化し、再度ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して(0−15%EtOAc/ヘキサンの勾配)、5−ヨード−6−メトキシインダンを白い固体として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.63(s,1H);6.78(s,1H),3.87(s,3H),2.91−2.85(m,4H);2.15−2.06(m,2H)。
THF(8mL)中の5−ヨード−6−メトキシインダン(1.0g、3.62mmol)の溶液を−78℃に冷却し、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、2.24mL、3.58mmol)と滴下方式で処理した。生じた混合物を−78℃で1時間攪拌し、ホウ酸トリ−イソプロピル(1.47mL、6.40mmol)を添加した。反応物をゆっくりと0℃に温め、更に30分間攪拌した。反応物を1NHCl(10mL)の添加により反応停止し、層を分離した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、4:1のヘキサン及び酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、(6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ボロン酸を得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),6.82(s,1H),6.03(br s,2H),3.89(s,3H),2.94(t,J=7.4Hz,2H),2.88(t,J=7.4Hz,2H),2.14−2.06(m,2H)。
段階A:4−メチル−5−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン
無水DMF(1mL)中の2−ブロモ−5−ニトロ−4−ピリジン(100mg、0.461mmol)、塩化銅(I)(73.1mg、0.384mmol)及びメチル2,2−ジフルオロ−2−(フルオロホニル)アセタート(177mg、117μL、0.922mmol)の混合物をN2下で120℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl(3.6mL)及びNH4OH(0.4mL)で希釈した。混合物を均一になるまで攪拌した(少量の水を添加した。)。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中0−20%EtOAcの勾配)、4−メチル−5−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。算出されたLCMS=207.1、観察されたLCMS=207.1(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.17(s,1H);7.70(s,1H);2.72(s,3H)。
EtOH(12.7mL)中の4−メチル−5−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(369.4mg、0.162mmol)の溶液中における酸化白金(36.9mg)の懸濁液をH2のバルーン下で51/2時間攪拌した。反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、ろ液を真空濃縮して、4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンを得た。算出されたLCMS=177.1、観察されたLCMS=177.1(M+1)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H);7.27(s,1H);4.28(s,2H);2.15(s,3H)。
N2下で室温にて、CHCl3(1mL)中の4−メチル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(50.0mg、0.248mmol)及びヨウ素(79.2mg、0.312mmol)の溶液へ、亜硝酸イソアミル(96%、59μL、49.9mg、0.426mmol)を添加した。溶液を5分間攪拌し、次いで2時間加熱還流した。反応混合物をCHCl3で希釈し、飽和Na2SO4で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中1−5%EtOAcの勾配)、5−ヨード−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。Rf=0.77(10%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=288.0、観察されたLCMS=288.0(M+1)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H);7.54(s,1H);2.50(s,3H)。
CCl4(1mL)中の5−ヨード−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(39.1mg、0.136mmol)、N−ブロモスクシンイミド(29.1mg、0.163mmol)及び過酸化ベンゾイル(3.3mg、0.0136mmol)の混合物をN2下で一晩加熱還流した。水を添加し、混合物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中1−5%EtOAcの勾配)、4−(ブロモメチル)−5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。Rf=0.41(10%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ9.03(s,1H);7.76(s,1H);4.51(s,3H)。
N2下で室温にて、無水THF(1mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(42.8mg、0.137mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(8.2mg、鉱物油中60%分散液、0.205mmol)を添加した。室温にて15分の攪拌後、無水THF(2mL)中の4−(ブロモメチル)−5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(25.0mg、0.0683mmol)の溶液をカニューレを通して添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和NH4Cl(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中0−60%EtOAcの勾配)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを無色の油状物として得た。Rf=0.17(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=599.0、観察されたLCMS=599.0(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.04(s、1H);7.92(s、1H);7.80(s,2H);7.62(s,1H);5.82(d,J=7.0Hz,1H);4.79(d,J=16.7Hz,1H);4.35(d,J=16.7Hz,1H);4.18−4.12(m,1H);0.82(d,J=6.5Hz,3H)。
密閉管内において、1N炭酸カリウム水溶液(0.7mL)及びTHF(0.7mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(9.7mg、0.0162mmol)、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(5.2mg、0.0243mmol)及び1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノフェロセン)パラジウムジクロリド(1.0mg、0.00162mmol)の混合物を85℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中0−40%EtOAcの勾配)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.40(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=639.2、観察されたLCMS=639.2(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ8.55(s,1H);7.87(s,1H);7.74−7.68(m,3H);7.02(dd,J=4.5,8.1Hz,1H);6.72(d,J=11.7Hz,1H);5.64(d,J=8.0Hz,0.5H);5.48(d,J=7.9Hz,0.5H);4.84(d,J=16.4Hz,0.5H);4.77(d,J=16.5Hz,0.5H);4.21(d,J=16.5Hz,0.5H);3.96(d,J=16.3Hz,0.5H);3.92−3.85(m,0.5H);3.8−3.73(m,3.5H);3.25−3.17(m,1H);1.30−1.18(m,6H);0.56(d,J=6.4Hz,1.5H);0.42(d,J=6.5Hz,1.5H)。
THF(2.3mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体9)(107.0mg、0.207mmol)及び2−[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オール(64mg、0.207mmol)の溶液へ、炭酸カリウム水溶液(1M溶液1.6mL、1.6mmol)を添加した。混合物を窒素で脱気した。反応物を室温で激しく攪拌しながら、1,1−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド(6.7mg、0.01mmol)を添加した。反応物を室温で15分間激しく攪拌し、次いでEtOAc(50mL)で希釈した。有機物を水及び塩水(各15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(5−50%EtOAc/ヘキサン)、不純な生成物を取得して、シリカゲル上の1:1:1のCH2Cl2:ヘキサン:Et2Oでこの不純生成物を再精製し、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−({6−クロロ−3−[5−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−2−メトキシフェニル]ピリジン−2−イル}メチル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.29(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=616.9(M+1)+。1HNMR(CDCl3,500MHz,回転異性体が存在):δ6.94−7.85(m,8H),5.40−5.55(m,1H),4.81−5.08(m,1H),3.54−4.36(m,7H),1.95−2.59(m,1H),1.30−1.34(m,6H),0.62−0.74(m,3H)。
THF(3mL)及び1N炭酸カリウム水溶液(3mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[6−クロロ−3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例18)(43mg、0.071mmol)及びイソプロペニルボロン酸(Molander,G.A.;et.al.J.Am.Chem.Soc.2003、125、11148−11149)(122mg、1.42mmol)の混合物。密閉管内において、1,1−ビス(ジ−t−Bu−ホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(4.6mg、0.0071mmol)を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(Si、ヘキサン/EtOAc)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−6−イソプロペニルピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。算出されたLCMS=611.2、観察されたLCMS=611.2(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物)δ7.88(s,1H);7.75(s,2H);7.51(s,2H);7.04(br,s,0.5H);6.99(br,s,0.5H);6.71(s,0.5H);6.69(s,0.5H);5.98(s,1H);5.68(br,s,0.5H);5.66(br,s,0.5H);5.37(m,1H);5.00−4.74(m,1H);4.56−4.20(m,1H);4.20−3.90(m,1H);3.77(s,3H);3.25−3.18(m,1H);2.28(s,3H);1.32−1,22(m,6H);0.74(br,s,1.5H);0.64(br,s,1.5H)。
無水EtOH(3mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−6−イソプロペニルピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(20mg、0.033mmol)の溶液へ、触媒量の10%パラジウム担持炭素を添加した。混合物を1atmの水素下で2時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過した。溶媒を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ(Si、ヘキサン/EtOAc)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−6−イソプロピルピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。算出されたLCMS=613.2、観察されたLCMS=613.3(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ7.88(s,1H);7.75(s,2H);7.45(d,J=7.8Hz,1H);7.17(d,J=7.8Hz,1H);7.04(br,s,0.5H);6.98(br,s,0.5H);6.70(s,0.5H);6.68(s,0.5H);5.72−5.56(br,m,1H);4.95−4.76(br,m,1H);4.41(br,m,0.5H);4.23(br,m,0.5H);4.18−3.89(br,m,1H);3.77(s,3H);3.25−3.19(m,1H);3.16−3.08(m,1H);1.37(m,6H);1.28(d,J=6.9Hz,6H);0.73(br,s,1.5H);0.62(br,s,1.5H)。
ジメチルアセトアミド(400μL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[6−クロロ−3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(30mg、0.05mmol)、シアン化亜鉛(11.6mg、0.10mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトンジパラジウム(0)(1.8mg、0.002mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2.2mg、0.004mmol)の混合物をマイクロ波管(0.5−2mL)に加えた。生じた混合物を150℃で60分間マイクロ波照射した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NH4OH(2N)及び塩水で順次に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。分取TLCにより残留物を精製し(Si、8:2のヘキサン/EtOAc)、4−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−5−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−カルボニトリルを得た。算出されたLCMS=596.2、観察されたLCMS=596.2(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ8.56(s,1H);7.90(s,1H),7.79(s,0.5H);7.75(s,0.5H);7.73(s,2H);7.03(s,0.5H);7.02(s,0.5H);6.75(s,0.5H);6.73(s.0.5H);5.70(d,J=8.1Hz,0.5H);5.57(d,J=7.9Hz,0.5H);4.86(d,J=16.7Hz,0.5H);4.76(d,J=16.4Hz,0.5H);4.17(d,J=16.4Hz,0.5H);3.91(d,J=16.5Hz,0.5H);3.98−3.80(m,1H);3.80(s,1.5H),3.78(s,1.5H);3.23(m,1H);1.32−1,18(m,6H);0.59(d,J=6.2Hz,1.5H);0.46(d,J=6.4Hz,1.5H)。
実施例51に記載の同様の方法に従って、表題化合物を合成した。算出されたLCMS=596.2、観察されたLCMS=596.2(M+1)。
CH3OH(3mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[6−クロロ−3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(13.1mg、0.022mmol)及びNaOAc.3H2O(4.43mg、0.0325mmol)の溶液へ、触媒量の10%パラジウム担持炭素を添加した。混合物を1atmの水素下において室温で一晩攪拌した。混合物をセライトを通してろ過した。溶媒を真空濃縮した。残留物を水中で再溶解し、5N NaOHで塩基性化した。水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。算出されたLCMS=571.2、観察されたLCMS=571.2(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ8.64(br,s,0.5H);8.61(br,s,0.5H);7.87(s,1H);7.76(s,2H);7.55(d,J=1.6Hz,0.5H);7.53(d,J=1.6Hz,0.5H);7.33−7.29(m,1H);7.03(br,s,0.5H);6.99(br,s,0.5H);6.71(s,0.5H);6.69(s,0.5H);5.67(d,J=7.7Hz,0.5H);5.59(d,J=7.7Hz,0.5H);4.91(d,J=17.5Hz,0.5H);4.86(d,J=17.5Hz,0.5H);4.32(m,0.5H);4.18(d,J=16.8Hz,0.5H);4.16(m,0.5H);4.03(d,J=15.8Hz,0.5H);3.79(s,1.5H);3.77(s,1.5H);3.22(m,1H);1.39−1.16(m,6H);0.68(d,J=7.4Hz,1.5H);0.57(d,J=7.3Hz,1.5H)。
段階A:3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルバルデヒド及び2−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルバルデヒド
N2下で室温にて、無水トルエン(6.7mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトール(500mg、3.37mmol)の攪拌溶液へ、2,6−ルチジン(579mg、629μL、5.40mmol)を添加した。無水トルエン(6.7mL)中の塩化スズ(IV)(352mg、156μL、1.35mmol)の溶液をカニューレで滴下し、反応物を1時間攪拌した。茶色/淡黄褐色の沈殿物を形成した。固体のパラホルムアルデヒド(405mg、13.5mmol)を添加し、反応物を一晩加熱還流した。反応物を冷却し、3NHCl(15ml)でpH2に反応停止した。混合物をセライトのプラグを通して混合物をろ過し、CH2Cl2(100−150mL)で十分洗浄した。水相を分離し、CH2Cl2(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NH4Cl(25mL)、塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、40×160mm、ヘキサン中の0−40%EtOAcの勾配)、分離不可能な3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルバルデヒド及び2−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルバルデヒドの5.5:1の混合物を得た。主ジアステレオ異性体:Rf=0.61(10%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=177.2、観察されたLCMS=177.1(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ10.70(s,1H);9.76−9.75(m,1H);7.19(s,1H);6.66(s,1H);2.79−2.75(m,2H);2.74−2.70(m,2H);1.80−1.76(m,4H)。
N2下で0℃にて、無水CH2Cl2(5mL)中の5.5:1の3−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルバルデヒド及び2−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルバルデヒドの混合物(152.3mg、0.864mmol)及びピリジン(137mg、140μL、1.73mmol)の攪拌溶液へ、無水トリフルオロ酢酸(366mg、218μL、1.30mmol)を滴下した。反応物を室温に一晩加温した。次いで、反応物を水(20mL)で反応停止し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(Si、25×160mm、ヘキサン中の0−40%EtOAcの勾配)、3−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート及び1−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。主ジアステレオ異性体:Rf=0.42(10%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ10.16(s,1H);7.66(s,1H);7.07(s,1H);2.87−2.81(m,4H);1.84−1.82(m,4H)。
室温にて、EtOH(5mL)中の3−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(98.5mg、0.320mmol)の攪拌溶液へ、ホウ化水素ナトリウム(36.3mg、0.959mmol)を添加した。反応物を室温で11/2時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、25×160mm、ヘキサン中の0−30%EtOAcの勾配)、3−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。Rf=0.49(20%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.25(s,1H);6.95(s,1H);4.69(d,J=4.9Hz,2H);2.76(br s,4H);2.25(t,J=5.4Hz,1H);1.80−1.77(m,4H)。
N2下で0℃にて、無水CH2Cl2(1mL)中の3−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(46.1mg、0.149mmol)及び四臭化炭素(59.2mg、0.178mmol)の攪拌溶液へ、トリフェニルホスフィン(46.8mg、0.178mmol)を添加した。反応混合物を直接カラム上に充填し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Si、12×160mm、ヘキサン中の0−20%EtOAcの勾配)、3−(ブロモメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナートを無色の固体として得た。Rf=0.95(20%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.21(s,1H);7.01(s,1H);4.48(s,2H);2.81−2.74(m,4H);1.83−1.78(m,4H)。
N2下で室温にて、無水THF(2mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(49.0mg、0.156mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(6.8mg、鉱物油中60%分散液、0.205mmol)を添加した。室温で15分間の攪拌後、無水THF(3mL)中の3−(ブロモメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(48.6mg、0.130mmol)の溶液をカニューレを通して添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。飽和NH4Cl(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中の0−20%EtOAcの勾配)、3−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナートを無色の油状物として得た。Rf=0.51(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=606.1、観察されたLCMS=606.2(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H);7.76(s,2H);7.20(s,1H);6.99(s,1H);5.69(d,J=7.9Hz,1H);4.80(d,J=15.6Hz,1H);4.25(d,J=15.6Hz,1H);4.08−4.02(m,1H);2.81−2.74(m,4H);1.82−1.80(m,4H);0.77(d,J=6.5Hz,3H)。
密閉管内において、ベンゼン(1.4mL)、EtOH(0.2mL)及び水(0.6mL)中の3−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(12.4mg、0.0204mmol)、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(13.0mg、0.0614mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.8mg、0.00246mmol)、炭酸ナトリウム(18.2mg、0.172mmol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、ヘキサン中の0−20%EtOAcの勾配)及びキラルHPLC(IAカラム、20×250mm、ヘプタン中3%i−PrOH)によりこの粗生成物を精製し、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.49(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=624.2、観察されたLCMS=624.2(M+1)+。1HNMR(600MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ7.83(s,1H);7.67(s,1H);7.65(s,1H);7.17(s,0.5H);7.06(s,0.5H);7.01(d,J=8.6Hz,0.5H);6.98(d,J=8.6Hz,0.5H);6.94(s,0.5H);6.91(s,0.5H);6.65(d,J=9.6Hz,0.5H);6.63(d,J=9.5Hz,0.5H);5.52(d,J=8.2Hz,0.5H);5.23(d,J=8.0Hz,0.5H);4.85(d,J=15.2Hz,0.5H);4.79(d,J=15.3Hz,0.5H);3.95(d,J=15.3Hz,0.5H);3.77−3.71(m,4.5H);3.22−3.14(m,1H);2.84−2.77(m,4H);1.86−1.80(m,4H);1.27−1.21(m,4.5H);1.15(d,J=7.0Hz,1.5H);0.50(d,J=6.5Hz,1.5H);0.28(d,J=6.5Hz,1.5H)。
段階A:(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3−ヨード−5−ニトロ−2−ナフチル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
室温にて、酢酸中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3−ヨード−2−ナフチル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例1の段階Eに記載されている方法と同様の方法を使用して中間体16から合成した。)の攪拌溶液へ、発煙硝酸を滴下した。反応物を室温で3時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、粗生成物を生成物の異性体混合物として得た。主異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中0−20%EtOAcの勾配)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3−ヨード−5−ニトロ−2−ナフチル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.11(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=625.0、観察されたLCMS=624.6(M+1)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ9.20(s,1H);8.28(dd,J=1.0,7.7Hz,1H);8.10(d,J=8.2Hz,1H);7.93(s,1H);7.89(s,1H);7.81(s,2H);7.61(t,J=7.9Hz,1H);5.82(d,J=7.9Hz,1H);4.98(d,J=15.9Hz,1H);4.48(d,J=15.9Hz,1H);4.21−4.15(m,1H);0.84(d,J=6.5Hz,3H)。
密閉管内において、1N炭酸カリウム水溶液(2mL)及びTHF(2mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3−ヨード−5−ニトロ−2−ナフチル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(34.0mg、0.0545mmol)、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(23.1mg、0.0109mmol)及び1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノフェロセン)パラジウムジクロリド(3.5mg、0.00545mmol)の混合物を85℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中0−30%EtOAcの勾配)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−5−ニトロ−2−ナフチル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.23(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=665.2、観察されたLCMS=664.9(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ8.46(s,1H);8.26(d,J=7.5Hz,1H);8.17(t,J=9.0Hz,1H);8.07(s,0.5H);7.95(s,0.5H);7.85(s,1H);7.69(s,2H);7.58(t,J=7.9Hz,1H);7.14(d,J=8.4Hz,0.5H);7.10(d,J=8.4Hz,0.5H);6.72(d,J=12.0Hz,0.5H);6.71(d,J=12.0Hz,0.5H);5.57(d,J=8.1Hz,0.5H);5.44(d,J=8.0Hz,0.5H);4.97(d,J=15.9Hz,0.5H);4.93(d,J=15.9Hz,0.5H),4.29(d,J=15.9Hz,0.5H);4.03(d,J=15.8Hz,0.5H);3.91−3.83(m,0.5H);3.77(m,3.5H);3.26−3.18(m,1H);1.28−1.24(m,4.5H);1.20(d,J=6.9Hz,1.5H);0.58(d,J=6.5Hz,1.5H);0.40(d,J=6.6Hz,1.5H)。
EtOAc(2.5mL)中における(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−5−ニトロ−2−ナフチル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(21.3mg、0.0321mmol)の溶液中の10%パラジウム担持炭素(4.0mg)の懸濁液をH2下(ダブルバルーン圧)で一晩攪拌した。反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、ろ液を真空の濃縮して、(4S,5R)−3−{[5−アミノ−3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ナフチル]−メチル}−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。算出されたLCMS=635.2、観察されたLCMS=634.8(M+1)+。
CH2I2(1mL)中の(4S,5R)−3−{[5−アミノ−3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−ナフチル]メチル}−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(19.9mg、0.0314mmol)の懸濁液へ、亜硝酸t−ブチル(90%、6.5mg、8.3μL、0.0627mmol)を添加した。無水CHCl3(0.5mL)を添加し、形成した沈殿物を溶解した。溶液を80℃で5時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、生じたスラリーをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(Si、12×160mm、ヘキサン中0−20%EtOAcの勾配)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−5−ヨード−2−ナフチル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.47(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=746.1、観察されたLCMS=745.8(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ8.11(d,J=7.2Hz,1H);7.92(d,J=4.7Hz,1H);7.88−7.85(m,1.5H);7.84(s,1H);7.75(s,0.5H);7.67(s,2H);7.22(t,J=7.7Hz,1H);7.16(d,J=8.5Hz,0.5H);7.12(d,J=8.5Hz,0.5H);6.76−6.70(m,1H);5.54(d,J=8.1Hz,0.5H);5.34(d,J=8.0Hz,0.5H);5.01(d,J=15.7Hz,0.5H);5.00(d,J=15.7H,0.5H);4.22(d,J=15.7Hz,0.5H);3.98(d,J=15.7Hz,0.5H);3.81−3.72(m,4H);3.28−3.20(m,1H);1.32−1.24(m,4.5H);1.21(d,J=6.9Hz,1.5H);0.57(d,J=6.5Hz,1.5H);0.37(d,J=6.5Hz,1.5H)。
段階A:(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−プロプ−2−イン−1−イル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
N2下で室温にて、無水THF(30mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.00g、3.19mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(192mg、鉱物油中60%分散液、4.79mmol)を添加した。室温で30分間の攪拌後、臭化プロパルギル(トルエン中の80重量%溶液、712μL、570mg、4.17mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和NH4Cl(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、40×160mm、ヘキサン中0−40%EtOAcの勾配)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−プロプ−2−イン−1−イル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.31(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=352.1、観察されたLCMS=352.1(M+1)+。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.88(s,1H);7.76(s,2H);5.74(d,J=8.2Hz,1H);4.45−4.39(m,2H);3.81(dd,J=2.5,17.8Hz,1H);2.33(t,J=2.5Hz,1H);0.84(d,J=6.6Hz,4H)。
無水DMF(0.5mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−プロプ−2−イン−1−イル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(100mg、0.285mmol)、1−ブロモ−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシベンゼン(トルエン中27.4重量%、233mg、0.259mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(18.2mg、0.0259mmol)、ヨウ化銅(I)(4.9mg、0.0259mmol)、トリフェニルホスフィン(13.6mg、0.0518mmol)及びジエチルアミン(283mg、406μL、3.88mmol)の混合物を脱気し、マイクロ波照射した(120℃、60分)。反応混合物を0.1NHCl(10mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(Si、12×160mm、ヘキサン中0−30%EtOAcの勾配)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)プロプ−2−イン−1−イル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.38(20%EtOAc/ヘキサン)。算出されたLCMS=518.2、観察されたLCMS=518.2(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.89(s,1H);7.78(s,2H);7.26(d,J=8.4Hz,1H);6.56(d,J=12.0Hz,1H);5.76(d,J=8.3Hz,1H);4.70(d,J=17.8Hz,1H);4.53−4.47(m,1H);4.08(d,J=17.8Hz,1H);3.82(s,3H);3.17−3.09(m,1H);1.22(d,J=6.9Hz,6H);0.90(d,J=6.5Hz,3H)。
N2下で0℃にて、無水DMF中のアセタールドキシン(3.55g、60.1mmol)の攪拌溶液へ、N−クロロスクシンイミド(10.4g、78.1mmol)を添加した。反応物を室温に温め、3時間攪拌した。水(100mL)を添加し、混合物をEt2O(4×80mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、N−ヒドロキシエタンイミドイルクロリドを無色の油状物として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.96(br s,1H),2.26(s,3H)。
段階A:メチル4’−メトキシ−2−メチル−3’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−4−カルボキシラート
メチル3’−ヨード−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(500mg、1.31mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(353mg、1.57mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物(214mg、0.262mmol)、酢酸カリウム(257mg、2.616mmol)及び1,4−ジオキサン(2.5mL)をマイクロ波容器中で密閉した。反応混合物を140℃で20分間、次いで130℃で更に30分間マイクロ波照射した。粗製反応物を塩水で処理し、続いてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、粗製のメチル4’−メトキシ−2−メチル−3’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−4−カルボキシラートを暗色の油状物として得た。この油状物を次の反応でそのまま使用した。算出されたLCMS=382.20、観察されたLCMS=383.41(M+1)+。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体9)(500mg、0.966mmol)、メチル4’−メトキシ−2−メチル−3’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−4−カルボキシラート(554mg、1.45mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物(158mg、20%)、炭酸カリウム水溶液(966μL、2M、1.93mmol)及びエタノール(5mL)を80℃の油浴中で1時間加熱した。次いで、減圧下において、揮発性物質を粗混合物から取り除いた。ポット残渣を水で処理し、続いてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、続いてろ過し、濃縮して、暗色の油状物を得た。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(SiO2、Biotageの40+Mカートリッジ、ヘキサン中の0−40%EtOAc)、メチル3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(152mg)を黄色のガラス状物として得た。算出されたLCMS=692.15、観察されたLCMS=693.19(M+1)。
メチル3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(120mg、0.966mmol)、イソプロペニルボロン酸(74.4mg、0.865mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(23.5mg、20%)、炭酸カリウム水溶液(1.21mL、1M、1.21mmol)及びTHF(1.2mL)を80℃の油浴中で1時間25分加熱した。次いで、減圧下において、揮発性物質を粗混合物から取り除いた。ポット残渣を水で処理し、続いてEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、続いてろ過し、濃縮して、暗色の油状物を得た。MeCN(0.1%TFA、v/v)/H2O(0.1%TFA、v/v)勾配の混合物で溶出する逆相分取HPLC(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)により、生じた油状物を精製した。関連画分をプールし、真空で蒸発して、淡黄色の油状物を得た。油状物をCH2Cl2で溶解し、次いでNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。有機層を分離し、水で逆洗浄し、分離して、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、メチル3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−イソプロペニルピリジン−3−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラートを淡黄色のガラス状物として得た。算出されたLCMS=698.22、観察されたLCMS=699.23(M+1)。
水素のバルーン雰囲気下において、メチル3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−イソプロペニルピリジン−3−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(131mg、0.189mmol)及び触媒量のパラジウム担持炭素並びにCH3OH(5mL)を20℃で1時間20分激しく攪拌した。反応混合物をろ過し、次いでろ液を真空濃縮して、メチル3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−イソプロピルピリジン−3−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラートを淡黄色のガラス状物として得た。算出されたLCMS=700.24、観察されたLCMS=701.29(M+1)。
1,4−ジオキサン(3mL)中のメチル3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−イソプロピルピリジン−3−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(102mg、0.146mmol)の溶液へ、水(1.8mL)中の水酸化リチウム一水和物(27mg、0.643mmol)の溶液を添加した。反応物を3日間攪拌した。粗混合物をHCl(水溶液、1N、1mL)で酸性化した。MeCN(0.1%TFA、v/v)/H2O(0.1%TFA、v/v)勾配の混合物で溶出する逆相分取HPLC(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)により、粗生成物を精製した。所望の酸(60A%、より早い溶出ピーク)及び出発エステルを示す分取LCクロマトグラムで二つのピークを記録した。対応する画分をプールし、水性混合物に真空蒸発した。生じた混合物をEtOAcで抽出した。分離した有機相を水で逆洗浄し、分離して、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル−6−イソプロピルピリジン−3−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸(59.27mg)をガラス状物及び回収出発エステルとして得た。算出されたLCMS=686.22、観察されたLCMS=687.44(M+1)+。1HNMRシグナルはアトロプ異性のため二重である。1HNMR(CEDCl3,500MHz)8.13(d,J=8Hz,1H),8.02−7.95(m,1H),7.94−7.88(m,1H),7.85(s,1H),7.70−7.62(m,3H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.38(s,0.5H),7.35−7.28(m,1H),7.20−7.10(m,1.5H),5.67(d,J=7Hz,0.7H),5.58(d,J=8.0Hz,0.3H),5.05(d,J=16Hz,0.3H),4.75(d,J=16Hz,0.7H),4.67(d,J=16Hz,0.7H),4.60(d,J=16Hz,0.3H),4.40−4,32(m,1H),3.92(s,0.9H),3.88(s,2.1H),3.74−3.60(m,1H),2.39(s,2.1H),2.35(s,0.9H),1.46(s,3H),1.45(s,3H),0.73(d,J=6.5Hz,2.1H),0.65(d,J=5.5Hz,0.9H)。
実施例59の段階Bに記載されている方法と同様の方法を使用し、この化合物を調製した。算出されたLCMS=698.2、観察されたLCMS=698.0(M+1)+。
EtOH(2mL)、水(1mL)及び水酸化カリウム(3.5N、200μL)中のメチル3’−[6−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(23.9mg、0.034mmol)の混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、1NHClを使用してpH5に調節した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。分取HPLCにより残留物を精製し、表題化合物を得た。算出されたLCMS=684.2、観察されたLCMS=684.0(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(S,0.5H),8.02(s,0.5H),8.00−7.93(m,1H);7.88(s,0.5H),7.86(s,0.5H),7.71(s,1H);7.63(s,1H);7.41−7.26(m,3H);7.20−7,20(m,1.5H);7.17(s,0.5H);7.09(d,J=8.4Hz,0.5H);7.07(d,J=8.5Hz,0.5H);5.58(d,J=8.3Hz,0.5H);5.25(d,J=8.2Hz,0.5H);4.97(d,J=6.5Hz,0.5H);4.94(d,J=6.4Hz,0.5H);4.09(d,J=15.1Hz,0.5H);3.91(s,1.5H);3.88(d,J=13.3Hz,2H);3.84(m,0.5H);3.79(m,0.5H);3.03−2.98(m,4H);2.74(br,s,1H);2.43(s,1.5H);2.37(s,1.5H);2.18−2.14(m,2H);0.55(d,J=6.5Hz,1.5H);0.41(d,J=6.6Hz,1.5H)。
AcOH(0.5mL)中のベンジル5−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボキシラート(12mg、0.016mmol)の溶液へ、触媒量のPd/C(10%)を添加した。混合部物をH2雰囲気下で室温にて2時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を飽和NaHCO3水溶液で塩基性pHに調節した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。MeCN/水で溶出する分取逆相HPLC(C−18)により残留物を精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。算出されたLCMS=611.2、観察されたLCMS=610.8(M+1)+。1HNMR(500MHz,CDCl3、1:1のアトロプ異性体の混合物):δ7.87(s,1H);7.70(s,2H);7.42(s,0.5H);7.33(s,0.5H);7.14(s,0.5H);7.13(s,0.5H);7.04(d,J=8.5Hz,0.5H);7.00(d,J=8.5Hz,0.5H);6.70(d,J=5.4Hz,0.5H);6.67(d,J=5.3Hz,0.5H);5.57(d,J=8.1Hz,0.5H);5.39(d,J=8.0Hz,0.5H);4.85(d,J=15.4Hz,0.5H);4.81(d,J=15.5Hz,0.5H);4.33(s,4H);4.08(d,J=15.4Hz,0.5H);3.83(d,J=15.4Hz,0.5H);3.78(s,3H);3.86−3.75(m,1H);3.26−3.18(m,1H);2.61(br s,1H);1.31−1.25(m,4H);1.19(d,J=6.9Hz,2H);0.52(d,J=6.5Hz,1.5H);0.34(d,J=6.5Hz,1.5H)。
MeOH(0.2mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(8.3mg、0.0136mmol)の溶液へ、NaCNBH3(1.0mg、0.0163mmol)、AcOH(3.85μL、0.068mmol)及びホルムアルデヒド(38%)(1.3μL、0.0176mmol)を添加した。生じた混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。算出されたLCMS=625.2、観察されたLCMS=624.9(M+H)+。
実施例92に記載されている方法に従って、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン及びアセトアルデヒドから(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[2−エチル−6−(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イオインドール−5−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを合成した。算出されたLCMS=639.2、観察されたLCMS=638.9(M+H)+。
段階A:メチル(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アセタート
MeOH(40mL)中のメチル(4−メトキシフェニル)アセタート(1mL、6.3mmol)の溶液へ、Ag2SO4(1.96g、6.3mmol)、続いてI2(1.6g、6.3mmol)を添加した。反応物を室温で1時間激しく攪拌し、次いで固体をろ過により除去した。ろ液をEtOAc(200mL)で希釈し、NaHSO3水溶液(2×50mL)及び塩水(2×50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、メチル(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アセタートを得た。Rf=0.27(15%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.2,1.8Hz,1H);6.76(d,J=8.4Hz,1H);3.85(s,3H);3.68(s,3H);3.52(s,2H)。
丸底フラスコにメチル(3−ヨード−4−メトキシフェニル)アセタート(503mg、1.64mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(521mg、2.05mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(134mg、0.164mmol)、KOAc(322mg、3.28mmol)及びDMSO(23mL)を投入した。反応物をN2で脱気し、40℃で1時間、60℃で1時間、次いで80℃で12時間加熱した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(3×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−80%EtOAc/ヘキサン)、メチル[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセタートを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.55(d,J=2.3Hz,1H);7.32(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.67(s,3H),3.56(s,2H),1.35(s,12H)。
段階A:メチル(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセタート
トルエン(20mL)中の(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)酢酸(500mg、2.72mmol)の溶液へ、MeOH(3mL)及びTMSジアゾメタン(ヘキサン中の2M溶液2.04mL、4.08mmol)を添加した。15分後、反応物をHOAc(250μL)の添加により反応停止した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−25%EtOAc/ヘキサン)、メチル(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アセタートを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.15(t,J=8.6Hz,1H),6.62−6.68(m,2H),3.78(s,3H),3.70(s,3H),3.60(s,2H)。
丸底フラスコにメチル(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アセタート(TMSジアゾメタンとの処理により対応する酸から調製した。)(192.4mg、0.78mmol)、ビス(ピナコラート)ジボラン(247mg、0.973mmol)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(0)(52mg、0.078mmol)、KOAc(153mg、1.56mmol)及びジオキサン(6mL)を投入した。反応物をN2で脱気し、80℃で2時間加熱した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(3×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、メチル[4−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセタートを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.61(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),7.35(m,1H),6.99(t,J=8.7Hz,1H),3.69(s,3H),3.60(s,2H),1.36(s,12H)。
段階A:エチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}シクロヘキス−3−エン−1−カルボキシラート
THF(17mL)中のエチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシラート(500μL、3.14mmol)の−78℃の溶液へ、LiHMDS(THF中の1M溶液3.93mL、3.93mmol)を添加した。−78℃で1時間攪拌した後、THF(7mL)中の2−[N,N−ビス(トリフルオロメチル−スルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン(1.23g、3.14mmol)をカニューレにより添加した。反応物を室温に温め、12時間攪拌した。次いで、反応物を水(100mL)中に注ぎ、EtOAc/ヘキサン(150mL、2:1)で抽出した。合わせた有機物を水(2×50mL)及び塩水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−25%EtOAc/ヘキサン)、エチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}シクロヘキス−3−エン−1−カルボキシラートを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):5.77(m,1HH),4.16(q,J=7.1Hz,2H),2.58(m,1H),2.39−2.48(m,3H),2.13(m,1H),2.92(m,1H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)。
フラスコに(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸(495mg、2.84mmol)、エチル4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}シクロヘキス−3−エン−1−カルボキシラート(686mg、2.27mmol)、Pd(PPh3)4(262mg、0.227mmol)、1M Na2CO3(6.81mL、6.81mmol)、EtOH(2.8mL)及びDME(8.6mL)を投入した。反応物をN2で脱気し、フラスコを密閉して、反応物を100℃に2時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ヘキサン(100mL)及びEtOAc(20mL)で希釈した。混合物を水(2×25mL)及び塩水(2×25mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−10%EtOAc/ヘキサン)、エチル4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキス−3−エン−1−カルボキシラートを得た。Rf=0.25(5%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.37(dd,J=7.1,2.3Hz),7.20(m,1H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),6.05(s,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),2.36−2.62(m,4H),2.17(m,1H),1.84(m,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
EtOAc(15mL)中のエチル4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキス−3−エン−1−カルボキシラート(270mg、0.955mmoL)の溶液へ、10%Pd/C(45mg)を添加した。反応物をH2雰囲気下(バルーン)に置き、室温で激しく攪拌した。30分後、触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮して、シス及びトランス生成物の混合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより所望のトランス異性体を分離し(0−10%EtOAc/ヘキサン)、エチルトランス−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシラートを得た。Rf=0.25(5%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.21(d,J=7.3Hz,1H),7.02−7.06(m,2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),2.48(m,1H),2.32(m,1H),2.08−2.12(m,2H),1.91−1.98(m,2H),1.53−1.67(m,2H),1.37−1.46(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
段階A:1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イルトリフルオロメタンスルホナート
THF(50mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(1.5g、9.6mmol)の−78℃の攪拌した溶液へ、LiHMDS(THF中の1M溶液11.1mL、11.1mmol)を添加した。−78℃で1時間の攪拌後、THF(20mL)中の2−[N,N−ビス(トリフルオロメチル−スルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン(3.8g、9.6mmol)をカニューレにより添加した。反応物を室温に温め、12時間攪拌した。次いで、反応物を水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を水(2×50mL)及び塩水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(5−30%EtOAc/ヘキサン)、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ5.66(m.1H),3.96−4.01(m,4H),2.51−2.55(m,2H),2.39−2.41(m,2H),1.90(t,J=6.6Hz,2H)。
フラスコに(4−メトキシフェニル)ボロン酸(515mg、3.39mmol)、1,3−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イルトリフルオロメタンスルホナート(780mg、2.71mmol)、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(35mg、0.054mmol)、1M K2CO3(10mL、10mmol)及びTHF(10mL)を投入した。反応物をN2で脱気し、50℃に16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈した。混合物を水(2×25mL)及び塩水(2×25mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(5−40%EtOAc/ヘキサン)、8−(4−メトキシフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エンを得た。Rf=0.20(25%EtOAc/ヘキサン)。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.31−7.34(m,2H),6.82−6.85(m,2H),5.90(m,1H),4.02(s,4H),3.80(s,3H),2.62−2.66(m,2H),2.45−2.46(m,2H),1.92(t,J=6.5Hz,2H)。
EtOH(20mL)中の8−(4−メトキシフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン(526.8mg、2.14mmol)の溶液へ、10%Pd/C(50mg)を添加した。。反応物をH2雰囲気下(バルーン)に置き、室温で激しく攪拌した。1.5時間後、触媒をろ過により除去した。ろ液を濃縮して、8−(4−メトキシフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカンを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.14−7.17(m,2H),6.82−6.85(m,2H),3.98(s,4H),3.79(s,3H),2.52(m,1H),1.64−1.86(m,8H)。
THF(20mL)中の8−(4−メトキシフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(590mg、2.38mmol)の溶液へ、6NHCl(1.2mL)を添加した。反応物を室温で4時間攪拌し、次いでEtOAc(50mL)で希釈して、水(2×40mL)及び飽和NaHCO3/塩水(2×40mL、1:1)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−25%EtOAc/ヘキサン)、4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキサノンを得た。1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.15−7.18(m,2H),6.85−6.88(m,2H),3.80(s,3H),2.99(m,1H),2.46−2.54(m,4H),2.17−2.22(m,2H),1.87−1.95(m,2H)。
4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキサノン(400mg、1.958mmol)をMeOH(20mL)中に溶解し、0℃に冷却した。NaBH4(222mg、5.87mmol)を添加し、反応物を0℃で30分間攪拌した。次いで、反応物を水5mLで反応停止し、5分間攪拌して、その後EtOAc(50mL)で希釈した。有機層を水(3×50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−70%EtOAc/ヘキサン)、トランス−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキサノールを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.12(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=8.7Hz,2H),3.79(s,3H),3.68(m,1H),2.46(m,1H),2.07−2.12(m,2H),1.86−1.94(m,3H),1.38−1.54(m,4H)。
段階A:シス−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキサノール
THF(22mL)中の4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキサノン(456.7mg、2.24mmol)(上記の中間体34に記載どおり調製した。)の−78℃の溶液へ、L−セレクトリド(THF中の1M溶液6.71ml、6.71mmol)を添加した。反応物を0℃に3時間加温した。次いで、0℃にて、反応物をアセトン3mLの滴下及びH2O7.5mLで反応停止した。次に、30%H2O23mLをゆっくりと滴下方式で添加した。この混合物を0℃で5分間攪拌し、次いでEtOAc(50mL)で希釈した。有機層を水(2×25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−70%EtOAc/ヘキサン)、シス−4−(4−メトキシフェニル)シクロヘキサノールを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.16(d,J=8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),4.12(bs,1H),3.79(s,3H),2.50(m,1H),1.62−1.90(m,8H)。
段階A:4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキサノン
上記の中間体33及び34に記載されている方法を使用し、8−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカンを調製した。
フラスコに(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(265mg、0.511mmol)、メチル[4−メトキシ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセタート(156.5mg、0.511mmol)、1M K2CO3(4mL、4mmol)及びTHF(4mL)を投入した。反応物をN2で脱気し、次いで、反応物を激しく攪拌しながら1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(16.7mg、0.026mmol)を添加した。激しい攪拌を室温で15分間継続し、次いで反応物をEtOAc(40mL)で希釈して、水及び塩水(各20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−70%EtOAc/ヘキサン)、メチル{3−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]−4−メトキシフェニル}アセタートを得た。Rf=0.21(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=617.4(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.92−7.83(m,8H),4.88−5.68(m,2H),3.58−4.19(m,10H),0.63(s,3H)。
フラスコにメチル{3−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−クロロピリジン−3−イル]−4−メトキシフェニル}アセタート(42mg、0.0681mmol)、シクロプロピルボロン酸(58.5mg、0.681mmol)、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(8.9mg、0.014mmol)、THF(1mL)及び1M K2CO3(1mL、1mmol)を投入した。反応物をN2で脱気し、60℃に8時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、EtOAc(35mL)で希釈して、水及び塩水(各10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−70%EtOAc/ヘキサン)、メチル{3−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−シクロプロピルピリジン−3−イル]−4−メトキシフェニル}アセタートを得た。LCMS=623.4(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.90−7.84(m,8H),4.82−5.66(m,2H),3.57−4.13(m,10H),2.06(m,1H),1.00−1.06(m,4H),0.62(bs,3H)。
MeOH(4mL)中のメチル{3−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−シクロプロピルピリジン−3−イル]−4−メトキシフェニル}アセタート(43mg、0.069mmol)の溶液へ、4M KOH(200μL、0.8mmol)を添加した。反応物を室温で4時間攪拌し、次いでHOAc(75μL)で反応停止し、EtOAc(30mL)で希釈して、水及び塩水(各10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−100%EtOAc/ヘキサン)、{3−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−シクロプロピルピリジン−3−イル]−4−メトキシフェニル}酢酸を得た。LCMS=609.4(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),7.72(s,2H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.27(m,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),7.07(bs,1H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),5.53(bs,1H),4.85(d,J=16.0Hz,1H),3.86−4.20(m,2H),3.78(s,3H),3.61(s,2H),2.07(m,1H),1.00−1.10(m,4H),0.54−0.70(m,3H)。
THF(2mL)中の{3−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−シクロプロピルピリジン−3−イル]−4−メトキシフェニル}酢酸(32.8mg、0.055mmol)の溶液へ、BH3(THF中の1M溶液0.22mL、0.22mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで水(2mL)で反応停止した。反応物をEtOAc(35mL)で希釈し、水及び塩水(各10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−100%EtOAc/ヘキサン)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−({6−シクロプロピル−3−[2−フルオロ−5−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ピリジン−2−イル}メチル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.44(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=583.4(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.85(s,1H),7.69(s,2H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.08−7.27(m,4H),5.55(d,J=7.8Hz,1H),4.93(bs,1H),3.82−4.10(m,4H),2.85(t,J=5.8Hz,2H),2.08(m,1H),1.02−1.06(m,4H),0.71(d,J=6.7Hz,3H)。
丸底フラスコへ、メチル4−ブロモ−3−メチルベンゾアート(200mg、0.878mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(277mg、1.089mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(70mg、0.0873mmol)、KOAc(171mg、1.75mmol)及びDMSO(10mL)を投入した。反応物をN2で脱気し、40℃で1時間、60℃で1時間、次いで80℃で12時間加熱した。反応物をEtOAc(25mL)及びヘキサン(75mL)で希釈し、有機物を水(2×25mL)及び塩水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し(0−15%EtOAc/ヘキサン)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアートを得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.82(s,1H),7.80(s,2H),3.91(s,3H),2.57(s,3H),1.35(s,12H)。
段階A:メチル5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボキシラート
5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(2g、8.03mmol)をMeOH(40mL)中で室温にて攪拌した。この攪拌した混合物へ、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(12.04mL、2M、24.09mmol)を添加した。添加後即座にアリコートのLCMSを取得し、未反応の出発酸がまだ存在することを示した。追加の(トリメチルシリル)ジアゾメタン(6mL、2M、12mmol)を添加した。LCMSが、反応の完了を示した。粗混合物中へTFAを約0.5mL添加し、反応を停止した。揮発性物質を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより(SiO2、Biotageの40Mカートリッジ)、生じた粗混合物を精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン勾配の混合物(0%−30%)で溶出した。関連画分をプールし、蒸発して、無色の結晶性固体を表題化合物として得た。算出されたLCMS=263.94、観察されたLCMS=264.79。
メチル5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボキシラート(段階A、1g、3.80mmol)の冷却の(−10℃から0℃)THF(19.00mL)溶液へ、内部温度を0℃以下にしながら、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(1M、9.50mL、9.50mmol)を添加した。添加後即座に取得したアリコートが、反応の完了を示した。粗混合物をNH4Cl(水溶液)で反応停止した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じたポット残渣を塩水で後処理し、EtOAcで抽出して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発して、暗色の混合物を得た。MeCN/水+0.1%TFA(10分間で10−80%有機、次いで2分間で約100%)で溶出する分取HPLCにより暗色の残留物を精製した(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)。関連画分をプールし、真空蒸発して、水性混合物を得た。生じた混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、茶色の油状物を得た。減圧下で更に乾燥させた後、この油状物を結晶性固体に固化した。算出されたLCMS=235.94、観察されたLCMS=236.88。
DMF(1.554mL、20.07mmol)及びCH2Cl2(49.9mL)の混合物を0℃で冷却した。この冷却した混合物へ、塩化オキザリル(5.01mL、57.2mmol)を添加した。生じた混合物を更に1時間攪拌冷却した(0℃)。揮発性物質を減圧下で除去し、青白色の固体を取得して、THF(49.9mL)及びMeCN(49.9mL)の混合物中で懸濁した。生じた混合物を氷浴中で冷却した。この冷却した混合物へ、5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−カルボン酸(5g、20.07mmol)を1時間にわたり少量ずつ添加した。生じた混合物を0℃にて更に30分間熟成した後、−78℃に冷却した。この冷却した混合物中へ、NaBH4(10.04mL、20.07mmol)(トリエチレングリコールジメチルエーテル中の2M)を40分で添加した。反応混合物を2時間攪拌冷却し、次いでMeOH/氷浴中で更に1時間加温した後、HCl(1N)で反応停止した。反応粗製物を室温で一晩放置した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じた混合物をNaOH(1N、水性)により塩基性化した。分離した水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発して、琥珀色の粘稠性液体を得た。この琥珀色のゲル状物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、Biotageの65iカートリッジ)。カラムをEtOAc/ヘキサン勾配の混合物(0−20%)で溶出した。全関連画分をプールし、蒸発して、白い結晶性固体を表題化合物として得た。算出されたLCMS=235.94、観察されたLCMS=236.88。
CH2Cl2(46.7mL)中の[5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]メタノール(段階B、2.20g、9.34mmol)の冷却溶液(0℃)へ、トリフェニルホスフィン(3.19g、12.14mmol)、続いて四臭化炭素(4.03g、12.14mmol)を添加した。生じた混合物を1時間攪拌冷却した。アリコートのLCMS痕跡が、反応の完了を示した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物質の半分をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、Biotageの40Mカートリッジ)。カラムをアセトン/ヘキサンの定組成混合物(2.5%、v/v)で溶出した。精製を達成しなかった。全画分及び反応粗製物を合わせ、MeCN/水+0.1%TFA(10分で51−62%有機、2分間62%維持、20mL/分)で溶出する分取HPLCにより精製した(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)。関連画分を合わせ、減圧下で蒸発した。所望の化合物を水で共沸し、EtOAcで抽出して、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、濃縮し、薄茶色の油状物を表題化合物として得た。算出されたLCMS=297.86、観察されたLCMS=298.87。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体1、326mg、1.041mmol)をTHF(7mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液へ、NaH(27.3mg、1.136mmol)を一度に全部添加した。生じた気泡/泡状混合物を氷浴中で1時間攪拌し、続いてTHF(3mL)中の5−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(段階C、282mg、0.946mmol)を添加した。生じた黄色の混合物を氷浴中で攪拌し、室温に加温した。次いで、反応粗製物をNH4Cl(水性、飽和)により反応停止した。生じた混合物を塩水で後処理し、乾燥させ、(Na2SO4)、ろ過して、蒸発し、黄色の油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、Biotageの40Mカートリッジ)。カラムをEtOAc/ヘキサン勾配の混合物(0−20%)で溶出した。関連画分をプールし、無色のガラス状物/ゴム状物へ表題化合物として蒸発した。算出されたLCMS=530.99、観察されたLCMS=532.00。
段階A:(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[6−クロロ−3−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
THF(30mL)中の中間体9(2.12g、4.10mmol)、2−クロロ−5−メトキシフェニルボロン酸(0.736g、4.10mmol)及びK2CO3(2.26g、16.38mmol)の攪拌して脱気した混合物へ、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.557g、0.819mmol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。LCMSは、出発物質が残されていないことを示した。水を添加し、混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。CH2Cl2/ヘキサン(8:2)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ7.90(s,0.5H),7.88(s,0.5H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.58(d,J=8Hz,0.5H),7.53(d,J=8Hz,0.5H),7.46−7.37(m,2H),6.97(d,J=3.0Hz,0.5H),6.95(d,J=3.0Hz,0.5H),6.88(d,J=3.0Hz,0.5H),6.82(d,J=3.0Hz,0.5H),5.86(d,J=8.0Hz,0.5H),5.61(d,J=8.0Hz,0.5H),4.94(d,J=16.0Hz,0.5H),4.75(d,J=17.0Hz,0.5H),4.61(m,0.5H),4.14(m,0.5H),4.13(d,J=16.0Hz,0.5H),4.05(d,J=17Hz,0.5H),3.83(s,3H),0.78(d,J=7.0Hz,1.5H),0.74(d,J=6.5Hz,1.5H)。LCMS M+H 579.29。
THF(10mL)中の段階Aからの表題化合物(323mg、0.59mmol)、シクロプロピルボロン酸(239mg、2.79mmol)、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(76mg、0.112mmol)及びK2CO3(539mg、3.90mmol)の混合物を還流下で24時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水を添加し、混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。EtOAc/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ7.89(s,1H),7.77(s,2H),7.50−7.37(m,2H),7.20(m,1H),6.88−6.80(m,2H),5.70(m,1H),4.90(m,1H),4.48(m,0.5H),4.30(m,0.5H),4.05(m,1H),3.87(s,1.5H),3.84(s,1.5H),2.18(m,1H),1.11(m,4H),0.76(d,J=6.5Hz,1.5H),0.69(d,J=6.5Hz,1.5H)。
−78℃にて、CH2Cl2(3mL)中の段階Bの表題化合物(170mg、0.29mmol)の溶液へ、CH2Cl2中のBBr3の溶液(1.45mL、1.45mmol、1M溶液)を添加した。溶液を−78℃で10分間攪拌し、次いで室温に10分間加温した。TLCは、出発物質が残されていないことを示した(EtOAc/ヘキサン(2:8))。水及びCH2Cl2を添加した。溶液を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。EtOAc/ヘキサン(3:7)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。1HNMR(500MHz,CDCl3,2:1のアトロプ異性体の混合物):δ7.91(s,2/3H),7.88(s,1/3H),7.76(s,1.3H),7.72(s,0.7H),7.46−7.28(m,2H),7.18(m,1H),6.88−6.80(m,2H),5.80(d,J=8.5Hz,2/3H),5.58(d,J=8.5Hz,1/3H),4.92(d,J=15.5Hz,1/3H),4.73(d,J=17.0Hz,2/3H),4.50(m,1H),4.13−3.96(m,1H),2.10(m,1H),1.07(m,4H),0.78(d,J=6.5Hz,2H),0.73(d,J=7.0Hz,1H)。
−78℃にて、CH2Cl2(10mL)中の段階Cからの表題化合物(130mg、0.228mmol)の溶液へ、Tf2O(128mg、0.455mmol)を添加し、続いて2,6−ルチジン(98mg、0.911mmol)を添加した。溶液を−78℃で10分間攪拌し、次いで室温に1時間加温した。水を添加した。次いで、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。EtOAc/ヘキサン(15:85)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ7.90(s,0.5H),7.89(s,0.5H),7.76(s,1H),7.75(s,1H),7.63(t,J=9.0Hz,1H),7.43(d,J=7.5Hz,0.5H),7.39(d,J=8.0Hz,0.5H),7.34−7.23(m,3H),5.72(d,J=9.0Hz,0.5H),5.67(d,J=8.5Hz,0.5H),4.78(d,J=15.5Hz,0.5H),4.67(d,J=16.5Hz,0.5H),4.40(m,0.5H),4.12(m,0.5H),3.98(d,J=16.5Hz,0.5H),3.95(d,J=15.5Hz,0.5H),2.15(m,1H),1.11(m,4H),0.77(d,J=6.5Hz,1.5H),0.71(d,J=7.0Hz,1.5H)。
水/EtOH/トルエン(1:2:4)14mL中の段階Dからの表題化合物(60mg、0.085mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(47.1mg、0.171mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(19.7mg、20%mol)及びNa2CO3(18.1mg、0.17mmol)の混合物を2時間加熱還流した。TLC(CH2Cl2/ヘキサン(7:3))が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水(20mL)を添加した。有機物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。CH2Cl2/ヘキサン(8:2)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。LCMS M+H 703.45。
室温にて、1,4−ジオキサン及び水の2:1の混合物中のLiOH(10当量)と段階Eからの表題化合物(44mg、mmol)を一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を1NHClでpH約4に酸性化した。有機物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。逆相HPLCにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。LCMS M+H 689.38。
段階A:3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−シクロプロピルピリジン−3−イル]−4’−クロロ−2−フルオロビフェニル−4−カルボン酸
実施例113に記載されている方法に従った。
段階A:(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[6−クロロ−3−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
水/EtOH/トルエン(1:2:4)14mL中の中間体9(1.0g、1.93mmol)、2−フルオロ−5−ニトロフェニルボロン酸(0.51g、2.74mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(223mg、10%mol)及びNa2CO3(410mg、3.86mmol)の混合物を2時間加熱還流した。溶媒を除去した。水(20mL)を添加した。有機物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。CH2Cl2/ヘキサン(8:2)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。LCMS M+H 578.30。
THF(10mL)中の段階Aからの表題化合物(286mg、0.495mmol)、シクロプロピルボロン酸(213mg、2.46mmol)、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(67mg、0.099mmol)及びK2CO3(479mg、346mmol)の混合物を70℃で6時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水を添加し、混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。EtOAc/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ8.35(m,1H),8.25(m,1H),7.90(s,1H),7.76(s,2H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=9.0Hz,1H),7.28(m,1H),5.69(d,J=8.5Hz,1H),4.78(d,J=16Hz,1H),4.30(m,1H),4.06(m,1H),2.16(m,1H),1.11(m,4H),0.78(d,J=6.5Hz,3H)。
MeOH(5mL)中の段階Bからの表題化合物(171mg、0.293mmol)及び触媒量の10%Pd/Cの混合物へ、1atmでH2を30分間充填した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発した。逆相HPLCにより、表題化合物(異性体A)の(4S,5R)−3−{[3−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−シクロプロピルピリジン−2−イル]メチル}−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン及び別の異性体Bの(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(2−フルオロ−5−アミノフェニル)−6−プロピルピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを分離した。
CHCl3(5mL)中の段階Cからの化合物の異性体A(30mg、0.054mmol)、I2(20.64mg、0.081mmol)及び亜硝酸n−アミル(12.7mg、0.108mmol)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を冷却し、CH2Cl2(10mL)で希釈した。次いで、この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。EtOAc/ヘキサン(1:9)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を黄色の固体として得た。
水/EtOH/トルエン(1:2:4)14mL中の段階Dからの表題化合物(17mg、0.026mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(14.13mg、0.051mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.96mg、10%mol)及びNa2CO3(5.42mg、0.051mmol)の混合物を2時間加熱還流した。TLC(CH2Cl2/ヘキサン(7:3))が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水(20mL)を添加した。有機物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。EtOAc/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
室温にて、1,4−ジオキサン及び水の2:1の混合物中におけるLiOH(10当量)と、段階Eからの表題化合物(14mg、0.02mmol)を一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を1NHClでpH約4に酸性化した。有機層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。逆相HPLCにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。LCMS M+H 673.33。
段階A:(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−6−プロピルピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
CHCl3(5mL)中の実施例115の段階Cからの表題化合物で異性体B(30mg、0.112mmol)、I2(42.5mg、0.167mmol)及び亜硝酸n−アミル(26.2mg、0.223mmol)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を冷却し、CH2Cl2(10mL)で希釈した。次いで、この混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。EtOAc/ヘキサン(1:9)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を黄色の固体として得た。
水/EtOH/トルエン(1:2:4)14mL中の段階Aからの表題化合物(30mg、0.045mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(24.86mg、0.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.2mg、10%mol)及びNa2CO3(9.54mg、0.09mmol)の混合物を2時間加熱還流した。TLC(CH2Cl2/ヘキサン(7:3))が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水(20mL)を添加した。有機物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。EtOAc/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
室温にて、1,4−ジオキサン及び水の2:1の混合物中におけるLiOH(10当量)と、段階Bからの表題化合物(28mg、0.041mmol)を一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を1NHClでpH約4に酸性化した。有機層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。逆相HPLCにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。LCMS M+H 675.40。
段階A:(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−({3−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−6−[(1E)−プロプ−1−エン−1−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
水/EtOH/トルエン(1:2:4)70mL中における実施例113の段階Aからの表題化合物(1.10g、1.899mmol)、プロペニルボロン酸(0.816g、9.49mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.11g、5%mol)及びNa2CO3(1.0g、9.49mmol)の混合物を一晩加熱還流した。TLC(CH2Cl2/ヘキサン(7:3))が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水(20mL)を添加した。有機物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。EtOAc/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
MeOH(20mL)中における段階Aからの表題化合物(1.0g、1.71mmol)及び1%Vを伴う触媒量のPt/Cの混合物へ、1atmでH2を一晩充填した。LCMSが反応の終了を示した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発した。EtOAc/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
−78℃にて、CH2Cl2(3mL)中における段階Bからの表題化合物(0.95g、1.62mmol)の溶液へ、CH2Cl2中のBBr3の溶液(8.09mL、8.09mmol、1M溶液)を添加した。溶液を−78℃で10分間攪拌し、次いで室温まで30分間加温した。TLCが、出発物質が残されていないことを示した(EtOAc/ヘキサン(2:8))。水及びCH2Cl2を添加した。溶液を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。EtOAc/ヘキサン(3:7)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。LCMS M+H 573.22。
−78℃にて、CH2Cl2(10mL)中における段階Cからの表題化合物(145mg、0.253mmol)の溶液へ、Tf2O(143mg、0.506mmol)を添加し、続いて2,6−ルチジン(108mg、1.01mmol)を添加した。溶液を−78℃で10分間攪拌し、次いで室温に1時間加温した。水を添加した。その後、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。EtOAc/ヘキサン(15:85)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。
水/EtOH/トルエン(1:2:4)7mL中の段階Dからの表題化合物(176mg、0.25mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(138mg、0.171mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57.7mg、20%mol)及びNa2CO3(52.9mg、0.499mmol)の混合物を4時間加熱還流した。TLC(CH2Cl2/ヘキサン(7:3))が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水(20mL)を添加した。有機物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。CH2Cl2/ヘキサン(8:2)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。LCMS M+H 705.18。
室温にて、1,4−ジオキサン及び水の2:1の混合物中におけるLiOH(10当量)と、段階Eからの表題化合物(147mg、0.208mmol)を一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を1NHClでpH約4に酸性化した。有機物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。逆相HPLCにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。HPLC M+H 691.29。
段階A:(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[6−クロロ−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
THF(30mL)中の中間体9(4.00g、7.73mmol)、5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸(1.44g、7.73mmol)及びK2CO3(4.27g、30.9mmol)の攪拌し脱気した混合物へ、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.263g、0.386mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。LCMSが、出発物質が残されていないことを示した。水を添加し、混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。CH2Cl2/ヘキサン(8:2)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
水/EtOH/トルエン(1:2:4)70mL中の段階Aからの表題化合物(1.0g、1.726mmol)、プロペニルボロン酸(0.741g、8.63mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.10g、5%mol)及びNa2CO3(0.915g、8.63mmol)の混合物を一晩加熱還流した。TLC(CH2Cl2/ヘキサン(7:3))が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水(20mL)を添加した。有機物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。CH2Cl2/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
MeOH(20mL)中における段階Bからの表題化合物(1.0g、1.71mmol)及び1%Vを伴う触媒量のPt/Cの混合物へ、1atmでH2を一晩充填した。LCMSが反応の終了を示した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発した。EtOAc/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。
THF(10mL)中の段階Cからの表題化合物(100mg、0.17mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(70.6mg、0.256mmol)、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(11.6mg、0.017mmol)及びK2CO3(165mg、1.19mmol)の混合物を還流下で24時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水を添加し、混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。EtOAc/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。LCMS M+H 701.19。
室温にて、1,4−ジオキサン及び水の2:1の混合物中のLiOH(10当量)と、段階Eからの表題化合物(17mg、0.024mmol)を一晩攪拌した。溶媒を除去し、水溶液を1NHClでpH約4に酸性化した。有機物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。逆相HPLCにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。LCMS M+H 687.32。
段階A:5−ブロモ−4−(ブロモメチル)−2−フェニル−1,3−チアゾール
CCl4(20mL)中の5−ブロモ−4−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール(1.00g、3.93mmol)、NBS(0.84g、4.72mmol)及び触媒量のAIBNの混合物を24時間加熱還流した。1HNMRによって、出発物質を示さなかった。溶媒を除去した。EtOAc/ヘキサン(3:97)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.90(m,3H),7.48(m,2H),4.61(s,2H)。
THF(100mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.6g、1.92mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%分散液)(64mg、2.68mmol)を粉末として添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。THF(20mL)中の表題化合物(0.766g、2.3mmol)の溶液を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Clで反応停止し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。EtOAc/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H),7.88(m,2H),7.81(s,2H),7.49(m,3H),5.74(d,J=8.5Hz,1H),5.01(d,J=15.5Hz,1H),4.34(d,J=15.5Hz,1H),4.29(m,1H),0.89(d,J=7.0Hz,3H)。
水/EtOH/トルエン(1:2:4)7mL中の段階Bからの表題化合物(50mg、0.088mmol)、4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニルボロン酸(37.5mg、0.177mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10.2mg、10%mol)及びNa2CO3(20.6mg、0.195mmol)の混合物を1時間加熱還流した。TLC(CH2Cl2/ヘキサン(1:1))が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水(20mL)を添加した。有機物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。EtOAc/ヘキサン(2:8)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.00(m,2H),7.88(s,1H),7.76(s,2H),7.50(m,3H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),6.72(d,J=12.0Hz,1H),6.59(d,J=11.0Hz,1H),5.50(m,1H),4.92(d,J=15.0Hz,1H),4.34(m,1H),4.23(m,1H),3.22(m,1H),1.30(t,J=6.5Hz,6H),0.76(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS M+H 653.12。
段階A:メチル3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−シクロプロピルピリジン−3−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
メチル3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−プロピルピリジン−3−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(実施例59、100mg、0.144mmol)、シクロプロピルボロン酸(62.0mg、0.721mmol)、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(19.62mg、0.029mmol)、K2CO3水溶液(1M、1.010mL、1.010mmol)及びTHF(1.002mL)を80℃で3.5時間攪拌し、次いで室温にゆっくりと一晩冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じたポット残渣を塩水で後処理し、EtOAcで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、暗色の混合物に蒸発した。MeCN/水+0.1%TFA(10分で10%−100%有機、2分で100%維持)で溶出する逆相分取HPLC(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)により混合物を精製した。関連画分をプールし、真空で蒸発して、水性混合物を得た。水性混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。算出されたLCMS=698.22、観察されたLCMS=699.30(M+H)+。
メチル3’−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−シクロプロピルピリジン−3−イル]−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(70mg、0.100mmol)、水酸化リチウム一水和物(21.02mg、0.501mmol)、1,4−ジオキサン(1.670mL)及び水(1.670mL)を室温で攪拌した。LCMSが、反応時間1時間において約8%の転化を示した。反応時間18時間において、反応アリコートのLCMS痕跡が、反応完了を示した。反応混合物をHCl(水性、1N)により酸性化した。揮発性物質を減圧下で除去した。MeCN/水+0.1%TFA(10分で10%−100%有機、2分で100%維持)で溶出する逆相分取HPLC(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)により生じたポット残渣を精製した。関連画分をプールし、真空蒸発して、水性混合物を得た。生じた水性混合物をEtOAcで抽出し、水で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、濃縮し、淡黄色の固体を表題化合物として得た。算出されたLCMS=684.21、観察されたLCMS=685.96(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3,2:1のアトロプ異性体の混合物):δ8.02−7.90(m,3H),7.85(s,1H),7.70(s,2H),7.50−7.44(m,1H),7.37−7.28(m,1.5H),7.16−7.09(m,2.5H),5.70(d,J=7Hz,0.67H),5.63(d,J=7.5Hz,0.33),5.02(d,J=15.5Hz,0.5H),4.72(d,J=15.5Hz,0.5H),4.59(d,J=16Hz,0.5H),4.46(d,J=16Hz,0.5H),4.44−4.36(m,0.67H),4.14−4.22(m,0.33H),3.92−3.84(m,3H),2.71(br s,0.67H),2.61(br s,0.33H),2.39(s,2H),2.35(s,1H),2.51−1.40(m,2H),1.15−1.10(m,2H),0.74(d,J=6.5Hz,2H),0.65(d,J=5.5Hz,1H)。
段階A:メチル2’−フルオロ−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート
水/EtOH/トルエン(1:2:4)20mL中の4−ブロモ−3−フルオロアニソール(500mg、2.44mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(中間体37、875mg、3.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(282mg、5%mol)及びNa2CO3(569mg、5.37mmol)の混合物を4時間加熱還流した。TLC(CH2Cl2/ヘキサン(1:1))が、反応の完了を示した。溶媒を除去した。水(10mL)を添加した。有機物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を塩水で洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。CH2Cl2/ヘキサン(6:4)を溶出剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物を得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.92(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.16(t,J=8.5Hz,1H),6.80(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.77(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),2.28(s,3H)。
室温にて、MeOH(20mL)中のAg2SO4(1.47g、4.74mmol)及びI2(1.20g、4.74mmol)の混合物へ、MeOH/EtOAc(10:1)(10mL)中の段階Aからの表題化合物(1.30g、4.74mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。溶液の色が茶色から淡黄色に変わった。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。EtOAc/ヘキサン(5:95)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.92(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.28(d,J=9.0Hz,1H),6.69(d,J=11.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),2.27(s,3H)。
メチル2’−フルオロ−5’−ヨード−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(段階B、139.6mg、0.349mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(106mg、0.419mmol)、KOAc(68.5mg、0.698mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物(57.0mg、0.070mmol)及び1,4−ジオキサン(3.5mL)をマイクロ波容器内で密閉し、130℃で20分間マイクロ波照射した。反応工程は、最初、同一のLCMS保持時間及びTLCのRf(20%EtOAc/ヘキサン)のため明確でなかった。マイクロ波加熱を140℃で10分間再開した。LCMSが、最初の20分間のマイクロ波加熱(130℃)後、反応の完了を確認した。後処理のため、反応粗製物(粗製物−C1)を粗製物−C2と合わせた。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5−ブロモ−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体38、50mg、0.094mmol)、メチル2’−フルオロ−4’−メトキシ−2−メチル−5’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−4−カルボキシラート(43.4mg、0.108mmol)、Cs2CO3(64.5mg、0.198mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物(11.55mg、0.014mmol)及び1,4−ジオキサン(2mL)をマイクロ波容器内で密閉し、140℃で計20分間(2×10分)マイクロ波照射した。反応アリコートのLCMS痕跡が反応の完了を示した。反応粗製物をろ過し、粗製物−D1として暗色の油状物に濃縮した。
メチル5’−[4−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル]−2’−フルオロ−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(43.8mg、0.061mmol)を1,4−ジオキサン(1.86mL)及び水(1.16mL)中に溶解した。上記の攪拌溶液へ、水酸化リチウム一水和物(12.70mg、0.303mmol)を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応粗製物をHCl(1N、水性)で酸性化し、乳白色の混合物を得た。MeCNを添加することにより、この白い混合物を透明な溶液に溶解した。MeCN/水+0.1%TFA(10分で10%−100%有機、2分間100%維持、20mL/分)で溶出する分取HPLC(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)により透明の溶液を精製した。関連画分をプールし、真空蒸発して、水性混合物を得た。生じた水性混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して、濃縮し、淡褐色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたLCMS=709.15、観察されたLCMS=710.06(M+H)+。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.38(s,1H),7.99(s,1H),7.91(s,3H),7.85(d,J=8Hz,1H),7.31(d,J=8Hz,1H),7.22(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=11.5Hz,1H),5.85(br s,1H),4.75(br d,J=17Hz,1H),4.35(t,J=7.25Hz,1H),4.18(br s,1H),3.90(s,3H),2.60(s,3H),2.26(s,3H),0.69(br d,J=5.5Hz,3H)。
5’−[4−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−イル]−2’−フルオロ−4’−メトキシ−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸(実施例121、11.6mg、0.016mmol)、3−クロロペルオキシ安息香酸(11.28mg、0.065mmol)及びCH2Cl2(1mL)を室温で攪拌した。アリコートのLCMSが、所望の生成物の形成及び20分の出発物質の完全消費を示した。揮発性物質を反応粗製物から蒸発した。MeCN/水(10分で25%−100%有機、2分間100%維持、20mL/分)で溶出する分取HPLC(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)によりポット残渣を精製し、無色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたLCMS=741.14、観察されたLCMS=741.99(M+H)+。1HNMR(500MHz,CD3OD):δ8.85(s,1H),8.00(s,1H),7.93(br s,3H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=11.5Hz,1H),5.93(br s,1H),4.91(br d,J=17Hz,1H),4.48−4.34(m,2H),3.92(s,3H),3.42(s,3H),2.29(s,3H),0.74(br d,J=6.5Hz,3H)。
段階A:2−(ブロモメチル)−3−メトキシピラジン
2−メトキシ−3−メチルピラジン(0.943mL、8.06mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.505g、8.46mmol)及び2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(0.132g、0.806mmol)をCCl4(65.5mL)(油浴=100℃)中で2.5時間加熱還流した。LCMSが生成物の形成を示した。粗混合物を冷却し、ろ過して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、Biotageノ40Mカートリッジ)。カラムをCH2Cl2/ヘキサンの混合物(0%−100%)で溶出した。関連画分をプールし、トルエンで同時蒸着して、生成物のトルエン溶液(30mL)を得た。この溶液を次の段階でそのまま使用する。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体1、2.018g、6.44mmol)をTHF(64.4mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。この冷却溶液へ、NaH(0.271g、6.76mmol)を一度に全部添加した。生じた泡状混合物を更に1時間攪拌冷却し、続いて、THF/トルエン(30mL/30mL)の混合物中の2−(ブロモメチル)−3−メトキシピラジン(1.308g、6.44mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に一晩加温した。次いで、反応物を冷却し、NH4OH(水性、飽和)により反応停止し、EtOAc/塩水で後処理した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発して、淡黄色の固体を得た。生じた黄色の固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、Biotageの40Mカートリッジ)。カラムをEtOAc/CH2Cl2の混合物(0%−10%)で溶出した。関連画分をプールし、表題化合物として白い個体に蒸発した。算出されたLCMS=435.10、観察されたLCMS=436.21(M+H)+。
CH2Cl2(3mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3−メトキシピラジン−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1000mg、2.297mmol)の冷却混合物へ(−78℃)、BBr3(11.49mL、11.49mmol)を添加漏斗を通して滴下した。生じた混合物を1時間攪拌冷却し(−78℃)、次いで室温に一晩加温した。一晩の攪拌後、反応は完了していなかった。反応混合物を室温で更に4日間攪拌し、アリコートのLCMSが、反応の完了を示した。粗混合物を砕氷中に注いだ。生じた有機層を分離した。水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発して、ガラス状物を得た。このガラス状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、Biotageの40Mカートリッジ)。カラムをEtOAc/CH2Cl2勾配の混合物(0%−100%)で溶出した。関連画分をプールし、蒸発して、黄色の固体を表題化合物として得た。算出されたLCMS=421.09、観察されたLCMS=421.95(M+H)+。
無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.284mL、1.681mmol)、2,6−ルチジン(0.261mL、2.241mmol)及びCH2Cl2(1mL)の冷却混合物へ(−78℃)、CH2Cl2(1mL)中の(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(3−ヒドロキシピラジン−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(472mg、1.120mmol)を添加した。生じた混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで冷浴を氷浴に替えた。反応混合物を更に2時間攪拌冷却した(0℃)。粗混合物を水/CH2Cl2/Na2SO4/ろ過/濃縮で後処理し、オレンジ色の油状物を得た。EtoAc(30%v/v)/ヘキサンの混合物で展開する分取TLC(シリカゲル)によりこの油状物を精製し、黄色の油状物を表題化合物として得た。算出されたLCMS=553.04、観察されたLCMS=554.02(M+H)+。
3−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)ピラジン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(段階D、80mg、0.145mmol)、(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ボロン酸(30.3mg、0.173mmol)、Cs2CO3(118mg、0.361mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物(11.81mg、0.014mmol)及び1,4−ジオキサン(1mL)をマイクロ波容器中に密閉し、140℃で25分間マイクロ波照射した。LCMSが、所望の生成物の形成を示した。粗混合物をMeCNで希釈し、ろ過した。MeCN/水+0.1%TFA(10分で10−100%有機、次いで2分で100%、20mL/分)で溶出する分取HPLC(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)によりろ液を精製した。関連画分をプールし、真空蒸発して、水性混合物を得た。生じた水性混合物をEtOAcで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、茶色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたLCMS=533.07、観察されたLCMS=534.19(M+H)+。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(33mg、0.062mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(中間体37、14.39mg、0.052mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(6.30mg、9.27μmol)、K2CO3(0.155mL,0.309mmol)及びTHF(1mL)をマイクロ波容器内で密閉し、140℃で20分間マイクロ波照射した。アリコートのLCMSが、40%の転化を示した。マイクロ波加熱を140℃で更に30分間再開した。アリコートのLCMSが、約10%の残りの未反応出発物質を示した。マイクロ波加熱を140℃で更に12分間再開した。生じた粗製物質をMeCNで希釈し、ろ過した。MeCN/水+0.1%TFA(10分間で10−100%有機、次いで2分で100%維持、20mL/分)で溶出する分取HPLC(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)によりろ液を精製し、茶色のガラス状物を得た。茶色のガラス状物を分取TLCにより更に精製し(SiO2、30%EtOAc/ヘキサン)、無色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたLCMS=647.17、観察されたLCMS=648.38(M+H)+。
メチル3’−[3−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)ピラジン−2−イル]−4’−フルオロ−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(段階F、16mg、0.025mmol)及び水酸化リチウム一水和物(5.18mg、0.124mmol)を1,4−ジオキサン(0.914mL)/水(0.571mL)中で室温にて2日間攪拌した。粗混合物をHCl(1N)で酸性化し、MeCN/水+0.1%TFA(10分で10−100%有機、次いで2分で100%を維持、20mL/分)で溶出する分取HPLC(Kromasil 100−5C18、100×21.1mm)により精製した。関連画分をプールし、真空蒸発して、水性混合物を得た。生じた水性混合物をEtOAcで抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、無色のガラス状物を表題化合物として得た。算出されたLCMS:633.15、観察されたLCMS:634.25(M+H)+。1HNMR(500MHz,CDCl3,1:1のアトロプ異性体の混合物):δ8.70(d,J=2.5Hz,1H),8.68(d,J=2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.95(dd,J=8,1.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.51−7.46(m,2H),7.37(d,J=8Hz,1H),7.31(t,J=8Hz,1H),5.74(d,J=8.5Hz,1H),4.95(d,J=17Hz,1H),4.44−4.36(m,2H),2.37(s,3H),0.77(d,J=6Hz,3H)。
Claims (5)
- 式Iを有する化合物又は医薬として許容されるその塩。
[式中、Yが、−(CHR 1 )−(R 1 は、H及びC 1 −C 2 アルキルから選択される。)であり;
R 5 が、水素であり;
Xが、−O−であり;
Zが、−C(=O)−であり;
Rが、Hであり;
R 2 が、A 2 であり(A 2 は、ハロゲン、1から3個のハロゲンで場合によって置換さ
れている−C 1 −C 3 −アルキル及び1から3個のハロゲンで場合によって置換されてい
る−OC 1 −C 3 −アルキルから独立に選択される1から3個の置換基で場合によって置
換されているフェニルである。);
BがA 1 であり、及び構造:
を有し、
(Dは、ナフチル、ピリジル、キノリル、インダニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロ
ナフチル、イソオキサゾリル、1,3−チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ジヒド
ロイソインドリル、ジヒドロイソベンゾフラニル及びベンゾジオキソラニルからなる群か
ら選択され、Dは、(a)ハロゲン、(b)1から3個のハロゲンで場合によって置換さ
れている−C 1 −C 5 アルキル、(c)−C 2 −C 3 −アルケニル、(d)−C 3 −C 6
−シクロアルキル、(e)−C 5 −C 6 −シクロアルケニル、(f)1から3個のハロゲ
ンで場合によって置換されている−OC 1 −C 3 アルキル、(g)−SC 1 −C 3 −アル
キル、(h)−SO 2 C 1 −C 3 アルキル、(i)−C(=O)OCH 2 フェニル、(j
)ハロゲン、CH 3 、CF 3 、−OCH 3 及び−OCF 3 から独立に選択される1から3
個の置換基で場合によって置換されているフェニル、(k)−NR 3 R 4 (R 3 及びR 4
は、各々独立に、H及びCH 3 から選択される。)、(l)−CN並びに(m)−NO 2
から独立に選択される1から2個の置換基で場合によって置換されており;並びに
A 3 は、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選
択され、A 3 は、(a)ハロゲン、(b)1から3個のハロゲンで場合によって、並びに
−OH、−CO 2 H及び−CO 2 C 1 −C 3 アルキルから選択される1つの基で場合によ
って置換されている−C 1 −C 5 アルキル、(c)−C 2 −C 3 −アルケニル、(d)1
から3個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−OH、−CO 2 H及び−C
O 2 CH 3 から選択される1つ基で場合によって置換されている、[i]−CO 2 H、[
ii]−OH及び[iii]−C 1 −C 5 アルキルから選択される1つの基で場合によっ
て置換されている−C 3 −C 6 −シクロアルキル、(e)−C 5 −C 6 −シクロアルケニ
ル、(f)ハロゲン、CH 3 、CF 3 、−OCH 3 、−OCF 3 から独立に選択される1
から2個の置換基で場合によって、及び1つの基−CO 2 H又は−CO 2 C 1 −C 3 アル
キルで場合によって置換されているフェニル、並びに(g)1から3個のハロゲンで場合
によって置換されている−OC 1 −C 3 アルキルから独立に選択される1から3個の置換
基で場合によって置換されている。)] - R 2 が、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項4に記載の化合物。
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