JP5193033B2 - ヒスタミンh3受容体薬剤、製剤及び治療的使用 - Google Patents
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Description
[式中、R1は、独立して、−N(R2)(R3)、−N(R2)SO2−フェニル(ここに、フェニルは、R4で適宜置換されていてもよい)、−N(R2)SO2−CH2−フェニル(ここに、フェニルは、R4で適宜置換されていてもよい)、−N−ピロリジニル(ここに、ピロリジンは、R4で適宜置換されていてもよい)、−N−ピペリジニル(ここに、ピペリジンは、R4で適宜置換されていてもよい)、−N−モルホリニル、−N(R2)C(O)NH(R3)、−C(O)N(R2)(R3)、−SO2N(R2)(R3)、−SO2−N−ピロリジニル(ここに、ピロリジンは、R4で適宜置換されていてもよい)、−SO2−N−ピペリジニル(ここに、ピペリジンは、R4で適宜置換されていてもよい)、−SO2−N−モルホリニル又は−X−(CH2)n−R5(ここに、Xは−S−又は−CH2−であり、nは0、1、2、3又は4である)であり、式中、nが0である場合、(CH2)nは結合であり、R2は、独立して、−H又は−(C1−C4)アルキル(1個から3個のハロゲンで適宜置換されていてもよい)であり、R3は、独立して、−(C1−C6)アルキル(1個から3個のハロゲンで適宜置換されていてもよい)、−(C2−C4)アルキレン−N−ピロリジニル、−(C2−C4)アルキレン−N−ピペリジニル、−(C2−C4)アルキレン−N−モルホリニル、−(C1−C4)アルキレン−2−ピリジニル、−(C1−C4)アルキレン−3−ピリジニル又は−(C1−C4)アルキレン−4−ピリジニルであり、R4は、独立して、−CH3、−CF3、−CN又は−SO2CH3であり、R5は、独立して、−N(R2)(C1−C6)アルキル(1個から3個のハロゲンで適宜置換されていてもよい)、−N(R2)((C3−C7)シクロアルキル)、−N(R2)(−CH2−フェニル)、−N−ピロリジニル、−N−ピペリジニル、−N−モルホリニル、−N−ピペラジン−N−メチル、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−2−ピリミジニル又は−4−ピリミジニルであり、但し、式中、Xが−S−であり且つnが0又は1である場合、R5は、−N(R2)(C1−C6)アルキル(1個から3個のハロゲンで適宜置換されていてもよい)、−N(R2)((C3−C7)シクロアルキル)、−N(R2)(−CH2−フェニル)、−N−ピロリジニル、−N−ピペリジニル、−N−モルホリニル又は−N−ピペラジン−N−メチルではなく、R6は、独立して、−H又は−(C1−C3)アルキル(1個から3個のハロゲンで適宜置換されていてもよい)であり、R7は、独立して、−H又は−(C1−C3)アルキル(1個から3個のハロゲンで適宜置換されていてもよい)である]。
[式中、R1は、独立して、−N(R2)(R3)、−N(R2)SO2−フェニル(ここに、フェニルは、R4で適宜置換されていてもよい)、−N(R2)SO2(CH2)フェニル(ここに、フェニルは、R4で適宜置換されていてもよい)、−N−ピロリジニル(ここに、ピロリジンは、R4で適宜置換されていてもよい)、−N−ピペリジニル(ここに、ピペリジンは、R4で適宜置換されていてもよい)、−N−モルホリニル、−N(R2)C(O)NH(R3)、−C(O)N(R2)(R3)、−SO2N(R2)(R3)、−SO2N−ピロリジニル(ここに、ピロリジンは、R4で適宜置換されていてもよい)、−SO2N−ピペリジニル(ここに、ピペリジンは、R4で適宜置換されていてもよい)、−SO2N−モルホリニル又は−X(CH2)n(R5)(ここに、Xは−S−又は−CH2−であり、nは0、1、2、3又は4である)であり、R2は、独立して、−H又は−(C1−C4)アルキルであり、R3は、独立して、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルキレン−N−ピロリジニル、−(C2−C4)アルキレン−N−ピペリジニル、−(C2−C4)アルキレン−N−モルホリニル、−(C1−C4)アルキレン−2−ピリジニル、−(C1−C4)アルキレン−3−ピリジニル、又は−(C1−C4)アルキレン−4−ピリジニルであり、R4は、独立して、−CH3、−CF3、−CN又は−SO2Meであり、R5は、独立して、−N(R2)(C1−C6)アルキル、−N(R2)(シクロアルキル)、−N(R2)(CH2−フェニル)、−N−ピロリジニル、−N−ピペリジニル、−N−モルホリニル、−N−ピペラジン−N−メチル、−2−ピリジニル、−3−ピリジニル、−4−ピリジニル、−2−ピリミジニル又は−4−ピリミジニルであり、但し、Xが−S−であり且つnが0又は1である場合、R5は、−N(R2)(C1−C6)アルキル、−N(R2)(シクロアルキル)、−N(R2)(CH2)フェニル、−N−ピロリジニル、−N−ピペリジニル、−N−モルホリニル、又は−N−ピペラジン−N−メチルであり、R6は、独立して、−H又は−(C1−C3)アルキルであり、R7は、独立して、−H又は−(C1−C3)アルキルである]。
中間体1
[4−(2−ピロリジン−1−イル)−フェニル−エチルアミノ)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(4−フルオロ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(352mg、1.27mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(913mg、8.0mmol)をDMSO(2mL)を有する4.0mlのバイアルで混合し、次いで、33%のKF/Al2O3(320mg)を添加する。そのバイアルを、160℃で3日間加熱する。反応混合物を濾過し、濾液をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、蒸発させる。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中のCH2Cl2:2MのNH3は20:1である)を用いて精製して、69mg(15%)の標題化合物を得る。MS(APCI+)371(M+1)+
[4−(3−ピペリジン−イル−プロピルアミノ)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(4−ブチルアミノ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(4−ジエチルアミノ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
4−ピペリジン−1−イル安息香酸(96mg、0.47mmol)、(S)(+)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン(86mg、0.56mmol)及びPS−カルボジイミド(424mg、0.56mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の5%のDMFを有する反応バイアルに入れて、十分に混合する。その反応バイアルを、テフロンキャップで封止して、室温で3日間振盪する。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中のCH2Cl2:2MのNH3は45:1である)を用いて精製して、50mg(31%)の標題化合物を得る。MS(APCI+)342(M+H)+
1−ブチル−3−[4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−尿素
N,N−ジプロピル−4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミド
(4−ジメチルアミノ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
[4−(2−クロロ−エチル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
手順C:
4−(2−クロロエチル)安息香酸(1.00g、5.4mmol)を、塩化チオニル(6.0mL)に溶解し、50℃で30分間撹拌する。過剰量の塩化チオニルを真空除去し、残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解して、酸塩化物溶液を作る。トリエチルアミン(656mg、6.5mmol)及び(S)(+)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン(1.00g、6.5mmol)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解して、0℃に冷却する。酸塩化物溶液を、0℃でこの混合物に添加し、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中のCH2Cl2:2MのNH3は40:1である)で精製して、1.35g(80%)の標題化合物を得る。MS(APCI+)321(M+H)+
[4−(2−シクロペンチルアミノ−エチル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
[4−(2−クロロ−エチル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(190mg、0.59mmol)及びシクロロペンチルアミン(151mg、1.77mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)中の5%のDMFを有する4.0mlのバイアルで混合し、次いで、沃化ナトリウム(10mg)を添加する。そのバイアルを、テフロンキャップで封止し、100℃で3日間加熱し、次いで室温に冷却できる。反応混合物を窒素ガスの下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中のCH2Cl2:2MのNH3は20:1である)で精製して、46mg(22%)の標題化合物を得る。MS(APCI+)370(M+H)+
[4−(2−シクロペンチルアミノ−エチル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩
[4−(2−ベンジルアミノ−エチル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
[4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−フェニル]−メタノン
{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)エチル]−フェニル}−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
[4−(2−ジエチルアミノ−エチル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
N−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−テレフタルアミド酸メチルエステルトリエチルアミン(250mg、2.5mmol)及び3−ピペリジノプロピルアミン(284mg、2.0mmol)を、CH2Cl2(5mL)に溶解する。2.0mlのCH2Cl2中の塩化テレフタル酸モノメチルエステル(197mg、2.0mmol)を、混合物に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。反応物をCH2Cl2で希釈して、ブラインで洗浄する。分離した有機層をNa2SO4で乾燥して、蒸発させる。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中のCH2Cl2:2MのNH3)で精製して、473mg(78%)の標題化合物を得る。MS(APCI+)305(M+H)+
N−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンザミン
(S)(+)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン(287mg、1.86mmol)を、乾燥したテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、トリメチルアルミニウム(トルエン中、0.92mL、2.0Mの溶液)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。N−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−テレフタルアミド酸メチルエステル(470mg、1.54mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、その溶液を反応混合物に添加して、室温で一晩撹拌する。反応混合物を、CH2Cl2で希釈して、ブラインで洗浄する。分離した有機層を、Na2SO4で乾燥して、蒸発させる。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH中のCH2Cl2:2MのNH3は10:1である)で精製して、490mg(74%)の標題化合物を得る。MS(APCI+)427(M+H)+
4−(ピペリジン−1−スルホニル)−安息香酸
手順F:
4−(クロロスルホニル)安息香酸(CAS10130−89−9)(441mg、2.0mmol)及びトリエチルアミン(202mg、2.0mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、窒素下で撹拌しながら、ジクロロメタン(5mL)中のピペリジン(340mg、4.0mmol)を室温で混合物に添加する。18時間後、その反応混合物を濃縮する。粗物質を、NaHCO3水溶液中で懸濁し、ジエチルエーテルで洗浄して、分離する。酢酸エチルを水性層に添加して、pHを1NHClで2に調製する。層を分離し、水性層をEtOAc(2×)で抽出する。EtOAcの抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜8%、MeOH/CH2Cl2勾配)で精製して、350mg(65%)の標題化合物を得る。MS(ES+)270.1(M+H)+
[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
4−(ピペリジン−1−スルホニル)−安息香酸(323mg、1.2mmol)を、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−カルボジイミド塩酸塩(EDCI)(287mg、1.5mmol)を部分的に添加しながら、10%のDMF/CH2Cl2中で撹拌する。ヒドロキシベンゾトリアゾール(203mg、1.5mmol)を添加し、反応物を室温では30〜40分間撹拌する。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、2.7mmol))及び(S)(+)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン(CAS 51207−66−0)(154mg、1.0mmol)を添加して、反応物を18時間撹拌する。反応物を、CH2Cl2で希釈し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、真空濃縮する。粗混合物を、SCXクロマトグラフィー(MeOHで洗浄し、次いで2MのNH3/MeOHで抽出する)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配:MeOH/CH2Cl2中の10%2MのNH3〜100%CH2Cl2)で精製して、250mg(61%)の標題化合物を得る。(MS(ES+)406.2(M+H)+
4−(モルホリン−4−スルホニル)−安息香酸標題中間体を、4−(クロロスルホニル)安息香酸(CAS10130−89−9)(662mg、3.0mmol)及びモルホリン(522mg、6.0mmol)から、実質的に手順Fと類似の方法で調製して、450mg(55%)の標題化合物を得る。MS(ES+)272.3.(M+H)+
[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
4−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−スルホニル)−安息香酸標題中間体を、4−(クロロスルホニル)安息香酸(CAS10130−89−9)(375mg、1.7mmol)及び3−(メチルスルホニル)ピロリジン(CAS433980−62−2)(343mg、2.3mmol)から、実質的に手順Fと類似の方法で調製して、250mg(44%)の標題化合物を得る。MS(ES)332.0(M−H)-
[4−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
4−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステルジクロロメタン(15mL)/ピリジン(15mL)の混合物中の4−アミノ−安息香酸メチルエステル(0.594g、3.93mmol)の撹拌溶液に、4−メタンスルホニル塩化ベンゼンスルホニル(1.0g、3.93mmol)を添加して、その混合物を外界温度で6時間反応させる。反応物を酢酸エチルで希釈し、1NHClで洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1.26g(87%)の標記化合物を得る。MS(ES−)(m/e)368.0(M−1)-
4−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸テトラヒドロフラン(10mL)/メタノール(10mL)の混合物中の4−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(0.456g、1.26mmol)の撹拌溶液に、2Nの水酸化ナトリウム(2ml、4.0mmol)を添加して、反応物を1時間加熱還流する。次いで、反応液物を濃縮乾燥し、残渣を95%のジクロロメタン/5%のイソプロパノールに溶解して、0.1NHClで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、0.403g(90%)の純粋な標題化合物を得る。MS(ES−)m/e354.0(M−1)-
C−フェニル−N−[4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−メタンスルホンアミド塩酸塩
4−メタンスルホニル−N−[4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
4−メタンスルホニル−N−メチル−N−[4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
メタンスルホン酸3−ピリジン−4−イル−プロピルエステル
手順I:
0℃の氷浴中のジクロロメタン(20mL)中の3−ピリジン−4−イル−プロパン−1−オール(0.71mL、5.47mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.95mL、6.83mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.44mL、5.74mmol)を添加し、氷浴を除去する。混合物を、反応終了後に室温で15分間撹拌する。溶液中に生成物を残留させ、次の反応で用いられる。
4−(3−ピリジン−4−イル−プロピルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
手順J:
ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−メルカプト−安息香酸メチルエステル(506mg、3.01mmol)及び炭酸カリウム(1.245g、9.01mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(11mL、2.73mmol)中のメタンスルホン酸3−ピリジン−4−イル−プロピルエステル(中間体14参照)を添加する。ジクロロメタンを真空除去し、次いで、反応物を100℃で4時間加熱する。反応物を室温に冷却し、水で洗浄しながら、酢酸エチルで抽出する。有機部分を真空濃縮する。得られた残渣を、ラジアルクロマトグラフィーを用いて精製し、メタノール及びジクロロメタンで溶離して、174mg(22%)の標題化合物を得る。MS(ES+)m/e288.1(M+1)+
4−(3−ピリジン−4−イル−プロピルスルファニル)−安息香酸ナトリウム塩
手順K:
1:1のテトラヒドロフラン/メタノール(4ml)中の4−(3−ピリジン−4−イル−プロピルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(174mg、0.605mmol)(中間体10)及び2Nの水酸化ナトリウム(0.42mL、0.848mmol)の撹拌溶液を、還流温度まで18時間加熱する。反応物を室温に冷却し、次いで、真空濃縮し、180mg(99%)の標題化合物を得る。MS(ES+)m/e274.0(M+1)+
(4−ブロモ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−イル)メタノン
手順L:
テトラヒドロフラン(0.15M)中の4−ブロモ安息香酸−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(3.5g、11.7mmol)[CAS:80586−82−9]の撹拌溶液に、(S)−(+)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン(1.9mL、11.7mmol)を添加し、混合物を4時間加熱還流する。反応物を室温に冷却し、水で洗浄しながら、10%のイソプロパノール/ジクロロメタンで抽出する。有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルカラム上で精製し、メタノール及びジクロロメタン中の2Mのアンモニアで溶離して、2.80g(71%)の標題化合物を得る。MS(ES+)m/e337.1(M+1)+
N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−テレフタルアミド酸メチルエステル
手順M:
ジクロロメタン(20mL)中のテレフタル酸モノメチルエステル(500mg、2.5mmol)及び塩化オキサリル(0.44mL、5.03mmol)の撹拌溶液に、3滴のジメチルホルムアミドを添加して、反応物を室温で2時間撹拌する。反応液を真空濃縮し、次いで、ジクロロメタンに再溶解する。溶液を、ジクロロメタン(20mL)中の3−(2−アミノエチル)ピリジン(308mg、2.52mmol)及びn−メチルモルホリン(0.28mL、2.52mmol)の撹拌溶液にゆっくり添加する。20分後、反応物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄しながら、10%のイソプロパノール/ジクロロメタンで抽出する。有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空濃縮する。得られた残渣を、ラジアルクロマトグラフィーを用いて精製し、メタノール及びジクロロメタンで溶離して、613mg(86%)の標題化合物を得る。MS(ES+)m/e285.1(M+1)+
4−(ピリジン−3−イルスルファニル)−安息香酸
手順N:
ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−ヨードピリジン(823mg、4.01mmol)、メチル−4−メルカプトベンゾアート(500mg、2.97mmol)、炭酸カリウム(677mg、4.90mmol)及び銅の粉末(4mg、0.653mmol)の混合物を、還流温度まで18時間加熱する。熱を除去し、反応液をジクロロメタンを有するCelite(商標登録)で濾過する。濾液を真空濃縮し、残渣をエーテル及びヘキサンから再結晶化して、689mg(99%)の標題化合物を得る。MS(ES+)m/e232.0(M+1)+
[4−(3−ピリジン−4−イル−プロピルスルファニル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩
2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(106mg、0.605mmol)を、0℃の氷浴中のジクロロメタン(6mL)中の4−(3−ピリジン−4−イル−プロピルスルファニル)−安息香酸ナトリウム塩(180mg、0.605mmol)(中間体11)及びN−メチルモルホリン(0.13mL、1.21mmol)の撹拌溶液に添加する。氷浴を除去して、反応物を30分間撹拌する。(S)−(+)−1−(2−ピロリジニルメチル)ピロリジン(93mg、0.605mmol)を添加し、室温で18時間撹拌し続ける。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄しながら、ジクロロメタンで抽出する。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空濃縮する。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーを用いて精製し、メタノール及びジクロロメタン中の2Mアンモニアで溶離する。得られた遊離塩基を、必要最低限量のジクロロメタンに溶解し、エーテル中の1M塩酸を、溶液が濁るまで添加する。エーテル/ヘキサン(1/1)を添加し、物質を真空濃縮し、100mg(34%)の標題化合物を得る。MS(ES+)m/e410.3(M+1)+
[4−(3−ピリジン−3−イル−プロピルスルファニル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩
[4−(ピリジン−4−イルスルファニル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン二塩酸塩
トルエン中の(4−ブロモ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−イル)メタノン(95mg、0.282mmol)(中間体12参照)、4−メルカプトピリジン(63mg、0.563mmol)及び臭化銅(8mg、0.563mmol)に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(0.08mL、0.563mmol)を添加し、反応液を加熱還流する。2時間後、更に臭化銅(80mg、5.63mmol)を添加して、加熱し続ける。これを更に2時間繰り返し、還流を18時間続ける。この後、生生物構造は認められない。反応液を真空濃縮する。ジメチルホルムアミド(2mL)及び炭酸カリウム(85mg、0.620mmol)を添加して、反応液を48時間加熱還流する。熱を除去して、反応は室温で48時間続く。反応液を、Celite(商標登録)で濾過し、次いで、水で洗浄しながら、酢酸エチルで抽出する。有機部分を真空濃縮する。得られた残渣をラジアルクロマトグラフィーを用いて精製し、メタノール及びジクロロメタン中の2Mアンモニアで溶離する。得られた遊離塩基を必要最低限量のジクロロメタンに溶解し、エーテル中の1M塩酸を、溶液が濁るまで添加する。エーテル/ヘキサン(1/1)を添加し、物質を真空濃縮して、34mg(27%)の標題化合物を得る。MS(ES+)m/e368.2(M+1)+
N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンザミド二塩酸塩
[4−(ピリミジン−4−イルスルファニル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン塩酸塩
ヒトヒスタミン1受容体(H1R)のcDNAを、CMVプロモーター(pcDNA3.1(+)、Invitogen)を含む哺乳類の発現ベクター内にクローン化し、FuGENEトランスフェクション試薬(Roche Diagnostics社)を使用してHEK293細胞内にトランスフェクトする。G418(500μ/ml)を使用してトランスフェクト細胞を選択する。選択に耐えたコロニーを増殖させ、放射性リガンド結合アッセイに基づくシンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて、96−ウェル皿内で増殖した細胞に対するヒスタミン結合アッセイを試験する。即ち、個々の選択されたクローンを発現している細胞を、ウェルに25,000細胞にて播種し、48時間増殖させることにより(37℃、5%CO2)、96−ウェル皿(クリアボトムプレート(Costar)、#3632)内でコンフルエントな単層として増殖させる。培養基を除去し、ウェルをPBS(−Ca2+又はMg2+)で2度すすぐ。全結合のために、50mMトリス−HCL(アッセイバッファ)、pH7.6、1mg小麦胚芽レクチンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、#RPNQ0001)及び0.8nM3H−ピリラミン(Net−594、NEN)を含有するSPA反応内(ウェル1個あたり総体積は200μlである)で細胞を分析する。アステミゾール(10μM、Sigma#A6424)を適切なウェルに添加して、非特異的結合を測定する。プレートをFasCalでカバーし、室温で120分間インキュベートする。インキュベートの後、プレートを1,000rpm(800g以下)にて室温で10分間、遠心分離する。プレートをWallacTrilux1450マイクロベータシンチレーションカウンター内で計数する。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン(H1R40)を用いて、結合試験用の膜を調製する。約10gの細胞ペレットを30mlアッセイバッファに再懸濁させ、ボルテックスにより混合し、(4℃で40,000g)10分間遠心分離する。ペレットの再懸濁、ボルテックス及び遠心分離は、更に2回繰り返す。最終的な細胞ペレットを30mlに再懸濁し、ポリトロン組織ホモジナイザーでホモジナイズする。CoomassiePlusプロテインアッセイ試薬(Pierce)を用いてタンパク質を決定する。SPA受容体−結合アッセイにて、ウェル1個につき5μgのタンパク質を使用する。
上述したようにヒトヒスタミン2受容体のcDNAをクローン化、発現及びHEK293細胞内にトランスフェクトする。細胞に結合しているヒスタミンを、上述したSPAにより分析する。全結合のために、50mMトリス−HCl(アッセイバッファ)、pH7.6、1mg小麦胚芽レクチンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、#RPNQ0001)及び6.2nM3H−チオチジン(Net−688、NEN)を含有するSPA反応内(ウェル1個あたり総容量は200μlである)で細胞を分析する。シメチジン(10μM、Sigma#C4522)を適切なウェルに添加して、非特異的結合を測定する。
ヒトヒスタミン3受容体のcDNAを、上記の(A.H1R膜の調製)に説明したようにクローン化して発現させる。G418(500μ/mL)を使用してトランスフェクト細胞を選択し、増殖させ、上述したSPAによりヒスタミン結合を試験する。全結合のために、50mMトリス−HCL(アッセイバッファ)、pH7.6、1mg小麦胚芽レクチンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、#RPNQ0001)及び1nM(3H)−n−α−メチルヒスタミン(NEN、NET1027)を含有する、上述したSPA反応内(ウェル当たり総容量は200μlである)で細胞を分析する。チオペリミドを添加して、非特異的結合を測定する。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン(H3R8)を用いて、上述した結合試験用の膜を調製する。SPA受容体−結合アッセイにて、ウェル1個につき5μgのタンパク質を使用する。
ヒトGPRv53受容体のためのcDNAを、上記の(A.H1R膜の調製)に説明したようにクローン化し発現させる。トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択する。HEK293 GPRv5350細胞を、5%FBS及び500ug/mlG418を添加したDMEM/F12(Gibco)内でコンフルエントまで増殖させ、DelbeccoのPBS(Gibco)で洗浄し、スクレーピングにより回収する。全細胞をポリトロン組織ホモジナイザーより結合バッファ、50mMトリスpH7.5中でホモジナイズする。細胞溶解物50ugを、96ウェル皿内において、結合バッファ中で3nM(3H)ヒスタミン及び化合物と共に室温で2時間インキュベートする。Tomtecセルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター(PerkinElmer)で溶解物を濾過する。融解するシンチレーターシート(PerkinElmer)を用いて、フィルターをWallacTrilux1450マイクロベータシンチレーションカウンターにおいて5分間計数する。
cAMP ELISA
上述したように調製したHEK293 H3R8細胞を50,000細胞/ウェルの密度にて播種し、5%FBS及び500ug/mlのG418を添加したDMEM/F12(Gibco)中で一晩増殖させる。翌日、組織培地を除去し、4mMの3−イソブチル1−メチルキサンチン(Sigma)を含有する50μl細胞培地で交換して、室温で20分間インキュベートする。50μlの細胞培地にアンタゴニストを添加して、室温で20分間インキュベートする。次に、1×10-10〜1×10-5Mの用量応答におけるR(−)αメチルヒスタミン(RBI)を50μl細胞培地中にてウェルに添加し、室温で5分間インキュベートする。次いで、20μMホルスコリン(Sigma)を含有する50μlの細胞培地を各ウェルに添加し、室温で20分間インキュベートする。組織培地を除去し、細胞を0.1MHClに溶解し、cAMPをELISA(Assay Designs社)により測定する。
アゴニスト存在下でのH3R膜に対する[35S]GTPγ[S]結合の阻害に関して、選択された化合物のアンタゴニスト活性を試験する。96−ウェルのプレート(Costar)内で、200ulの最終体積の20mMのHEPES、100mMのNaCl、5mMのMgCl2及び10uMのGDP、pH7.4中にて室温で分析を実施する。H3R8を発現しているHEK293細胞株(20ug/ウェル)から単離した膜及びGDPを、50μl体積のアッセイバッファ中にて各ウェルに添加する。次いで、アンタゴニストを50μl体積のアッセイバッファ中にてウェルへ添加し、室温で15分間インキュベートする。次いで、用量応答1×10-10〜1×10-5M又は100nMの固定濃度のいずれかのアゴニストR(−)αメチルヒスタミン(RBI)を50μl体積のアッセイバッファ中にてウェルに添加し、室温で5分間インキュベートする。200pMの最終濃度のGTPγ[35S]を50μl体積のアッセイバッファ中にて各ウェルに添加した後、20mg/mlのWGAを被覆したSPAビーズ(Amersham)50μlを添加する。プレートをWallacTrilux1450マイクロベータシンチレーションカウンター内で1分間計数する。放射性リガンドの受容体に対する特異的結合を50%より大きく阻害した化合物を連続的に希釈してK[i](nM)を決定する。
Claims (5)
- 式I:
で構造的に表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩:
[式中、
R1は、独立して、−SO2N(R2)(R3)、−SO2−N−ピロリジニル(ここに、ピロリジンは、R4で適宜置換されていてもよい)、−SO2−N−ピペリジニル(ここに、ピペリジンは、R4で適宜置換されていてもよい)又は−SO2−N−モルホリニルであり;
R2は、独立して、−H又は−(C1−C4)アルキル(1個から3個のハロゲンで適宜置換されていてもよい)であり;
R3は、独立して、−(C1−C6)アルキル(1個から3個のハロゲンで適宜置換されていてもよい)、−(C2−C4)アルキレン−N−ピロリジニル、−(C2−C4)アルキレン−N−ピペリジニル、−(C2−C4)アルキレン−N−モルホリニル、−(C1−C4)アルキレン−2−ピリジニル、−(C1−C4)アルキレン−3−ピリジニル、又は−(C1−C4)アルキレン−4−ピリジニルであり;
R4は、独立して、−CH3、−CF3、−CN又は−SO2CH3であり;
R6は、独立して、−H又は−(C1−C3)アルキル(1個から3個のハロゲンで適宜置換されていてもよい)であり;
R7は、独立して、−H又は−(C1−C3)アルキル(1個から3個のハロゲンで適宜置換されていてもよい)である]。 - R6が−CH3であり、R7が−Hである、請求項1に記載の化合物。
- N,N−ジプロピル−4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミド;
[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;および
[4−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。 - 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
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