TW202340145A - 氘化有機化合物及其用途 - Google Patents

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TW202340145A TW112100104A TW112100104A TW202340145A TW 202340145 A TW202340145 A TW 202340145A TW 112100104 A TW112100104 A TW 112100104A TW 112100104 A TW112100104 A TW 112100104A TW 202340145 A TW202340145 A TW 202340145A
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金百利 凡諾佛
約爾迪 瑟瑞斯
奎斯那 瓦多達里西
維克拉姆 蘇達桑
大衛 加維
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美商恩格瑞爾療法公司
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Abstract

本文提供所述之式I化合物、其製備程序、其作為醫藥的用途及包含其及用於其製備的中間物的醫藥組成物。式I化合物在例如調節多巴胺及血清素神經傳導及治療可同樣受益於此之病症(諸如思覺失調症及抑鬱症)中係有用的。

Description

氘化有機化合物及其用途
以下提供所述之式I化合物、其製備程序、其作為醫藥的用途及包含其及用於其製備的中間物的醫藥組成物。式I化合物在例如調節多巴胺及血清素神經傳導及治療可同樣受益於此之病症(諸如思覺失調症及抑鬱症)中係有用的。
多巴胺參與在多種中樞神經系統功能中，包括自主運動、進食、情感、回饋、睡眠、注意力、工作記憶及學習。血清素亦參與在多種中樞神經系統功能中，包括情緒、認知、回饋、學習、記憶及多種生理過程。因此，多巴胺及/或血清素功能異常可導致諸如思覺失調症及抑鬱症的疾病。
當自突觸前終端釋放，多巴胺活化G蛋白耦合多巴胺受體家族的成員D1至D5。多巴胺受體(D1至D5)分為二組，類D1(D1及D5)及類D2(D2、D3及D4)。類D1受體的活化會活化腺苷酸環化酶及增加cAMP水平。類D2受體為抑制性的。類D2受體的活化會抑制腺苷酸環化酶的活化。
類D1受體在突觸後的多巴胺接受細胞上發現，而類D2多巴胺受體表現在突觸後的多巴胺標的細胞上及突觸前的多巴胺性神經元上。
十四種血清素受體亞型(分組到亞家族中)介導血清素(5-HT)的效果。5-HT1A受體亞型為一種主要的受體亞型，其在縫核神經(raphe nuclei)之血清素神經元中作為突觸前自體受體存在，且在前額葉皮質、海馬迴、中隔及下視丘中作為突觸後異受體(heteroreceptor)存在。在縫核神經中之5-HT1A受體的訊息機制可能與在其他腦區域中之5-HT1A受體不同。5-HT1A突觸後受體的活化可引起多巴胺釋放的增加。5-HT2A受體亞型富含於皮質中並與磷脂酸肌醇周轉(turnover)相關，且亦調節多巴胺釋放。5-HT2A受體拮抗劑具有抗精神疾病性質，而5-HT2A受體促效作用被認為與認知增強及致幻性質相關。麥角酸二乙醯胺(LSD)及賽洛西賓(psilocybin)的致幻效果被認為由其5-HT2A受體促效作用所引起。5-HT2A促效作用亦已被報導促進神經可塑性及減輕抑鬱症。
抗精神疾病藥係用於控制精神疾病，特別是思覺失調症。抗精神疾病藥的一大特徵為D2受體拮抗作用。D2受體拮抗作用有效於減少思覺失調症的正向症狀(例如，幻覺及妄想)，但常常也製造出錐體外副作用(包括帕金森氏症、靜坐不能及遲發性運動障礙)、泌乳素增加，且可能加劇思覺失調症的負向症狀(例如，失去對生活及活動的興趣與動機、社交退縮及失樂症)。非典型抗精神疾病藥的關鍵特徵係為D2受體拮抗作用與5-HT2A受體拮抗作用的組合，其可解釋相較於典型抗精神疾病藥，它們具增強功效且降低錐體外運動副作用(EPS)。許多精神疾病患者亦患有抑鬱症，該抑鬱症在現行藥物下可能無法治療。然而，一些非典型抗精神疾病藥係用於附加至血清素抗抑鬱藥，以改善重鬱症中的反應。
由於多巴胺及血清素的不平衡可能導致多種病症，且現行藥物可能無法有效地調節二者的水平，需要可調節多巴胺及血清素神經傳導的新化合物，以作為治療涉及多巴胺及血清素不平衡之疾病的方法。
提供式I化合物：
Figure 112100104-A0202-12-0003-2
其中：
R1、R2、R3、R4及R5獨立地選自H及D；及
R1、R2及R3之至少一者係為D；
呈游離或鹽的型態。
進一步提供包含式I化合物之醫藥組成物，製備式I化合物的程序及式I化合物的醫藥用途，例如作為抗失樂劑及用於治療思覺失調症及抑鬱症。
透過下文所提供的詳細描述，本發明之進一步應用區域將變得明顯。應了解詳細描述及特定實施例雖然指出本發明之較佳實施態樣，但僅欲用於說明之目的，而非意欲限制本發明的範圍。
圖1顯示順(R,R)奈莫必利(nemonapride)於人類肝細胞中的消耗(disappearance)。
圖2顯示實施例1之化合物(A2)於人類肝細胞中的消耗。
圖3顯示順(R,R)奈莫必利及實施例1之化合物(A2)在0.5mg/kg之單一PO劑量後，在大鼠中的血漿濃度(ng/ml)。
圖4顯示在0.5mg/kg之單一PO劑量後，相較於血漿水平，在大鼠中實施例1之化合物(A2)長期的腦富集(enrichment)。
圖5顯示在5mg/kg之單一PO劑量後，相較於血漿水平，在大鼠中實施例1之化合物(A2)長期的腦富集。
圖6顯示當以0.5mg/kg之單一PO劑量投予，在大鼠中順(R,R)奈莫必利及實施例1之化合物(A2)的平均腦濃度(ng/ml)。
圖7顯示在單一口服投予2.5mg/kg後，在大鼠中順(R,R)奈莫必利及實施例1之化合物(A2)的平均血漿濃度(ng/ml)。
圖8顯示在單一口服投予2.5mg/kg後，相較於血漿水平，在大鼠中實施例1之化合物(A2)長期的腦富集。
圖9顯示在單一口服投予2.5mg/kg至大鼠後，順(R,R)奈莫必利及實施例1之化合物(A2)的平均腦濃度(ng/ml)。
圖10顯示當以2.5mg/kg之劑量口服投予至大鼠，順(R,R)奈莫必利及實施例1之化合物(A2)之D2受體佔有率。
圖11顯示在單一口服投予2.5mg/kg至大鼠後，順(R,R)奈莫必利之平均血漿及腦濃度(ng/ml)。
圖12A顯示當以0.5、1及2.5mg/kg之劑量投予實施例1之化合物(A2)至大鼠，概率性獎勵試驗中的反應偏差。
圖12B顯示當以0.5、1及2.5mg/kg之劑量投予實施例1之化合物(A2)至大鼠，概率性獎勵試驗中的辨識力。
圖13顯示對於口服1mg/kg之口服劑量的實施例1之化合物(A2)的藥物代謝動力學(pharmacokinetic，下稱藥動學)：藥物效應動力學(pharmacodynamics，下稱藥效學)模型。
以下對較佳實施態樣的描述僅為例示性性質，且不意欲限制本發明、其應用或用途。
在本揭露中之定義與所引用之參考文獻相衝突的情況，以本揭露為準。
D2-及D3-受體係表現於突觸後之多巴胺標的細胞及突觸前之多巴胺神經元二者上。多巴胺受體主要係位於非多巴胺神經元上。多巴胺神經元上的多巴胺受體被稱作自體受體。自體受體有助於調控多巴胺神經元活性，並控制多巴胺之合成、釋放及吸收。
突觸前類D2多巴胺自體受體調控多巴胺的釋放。低劑量的類D2受體拮抗劑可優先地阻斷突觸前自體受體並增加多巴胺釋放，然而高劑量可能 阻斷突觸後受體並減少多巴胺神經傳導。相對高的類D2受體佔有率與抗精神疾病效果相關，而較低的佔有率與抗抑鬱效果相關。
失樂症係重鬱症(MDD)的核心症狀，且與對經核准的選擇性血清素回收抑制劑(SSRIs)及血清素正腎上腺素回收抑制劑(SNRIs)及精神治療(如認知行為治療(CBT))及神經刺激(如經顱磁刺激(TMS))的反應不適當相關。仍需要對以失樂症為特徵的MDD的有效治療。儘管有一系列可用的療法，但多達50%之患有MDD的人對治療沒有反應，且僅約30%的患者在接受現行可用的抗抑鬱劑後完全恢復，而對具有失樂症的MDD個體而言治療的結果甚至更差。
多巴胺/兒茶酚胺的缺乏引發抑鬱症及失樂症的症狀。增加的多巴胺神經傳導可以減輕抑鬱症及失樂症的症狀。然而，雖然高劑量的多巴胺D2/D3促效劑可活化多巴胺突觸後受體，其亦可能係低耐受的(如噁心/嘔吐)。低劑量的多巴胺D2/D3受體拮抗劑可優先阻斷前突觸多巴胺自體受體及增加多巴胺釋放而不會是低耐受的。
除了MDD，失樂症亦存在於躁鬱症、思覺失調症、創傷後壓力疾患及物質使用障礙症中。儘管其存在於許多病症中，但未有用於治療失樂症的核准藥物。
降低之血清素活性牽涉到焦慮及抑鬱症。增加血清素神經傳導可減輕焦慮及抑鬱症的症狀，且有助於焦慮抑鬱症。
奈莫必利之IUPAC名稱為(±)-順-N-(1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺。奈莫必利於美國專利第4,210,660號中描述為強中樞神經系統抗抑鬱劑，特別是強抗精神疾病藥。
奈莫必利係多巴胺D2/D3/D4受體拮抗劑。奈莫必利在日本及南韓被核准來治療思覺失調症。奈莫必利係以3mg及10mg錠劑供應。對於思覺失調症，奈莫必利的核准每日劑量係9至36mg，餐後以分開劑量口服給藥。劑量可增加至每天60mg。
奈莫必利之處方資訊指出當將奈莫必利以3mg及6mg口服投予至健康成人時，其消除半衰期為2.3至4.5小時。奈莫必利之尿液代謝物係源自去苄化及N-去甲基化。參見Emilace藥品仿單。
除了是多巴胺D2/D3/D4受體拮抗劑之外，奈莫必利亦是5-HT1A促效劑。此外，已報導奈莫必利結合至5-HT2A受體，然而，發明人不知道任何報導其對該受體之功能性效果的公開文獻。不過，奈莫必利作為抗精神疾病藥可預期其係5-HT2A受體拮抗劑，因為非典型抗精神疾病藥的關鍵特徵係為D2受體拮抗作用與5-HT2A拮抗作用或反促效作用的組合。
當藥物作為立體異構物的混合物使用，不可能預測各立體異構物具有何種性質(如生物學標靶、藥動學)，特別是具有多種生物學標靶的藥物。
本文所揭露之式I化合物係為D2/D3/D4受體拮抗劑，5-HT1A促效劑及5-HT2A部分促效劑。相較於其非氘化類似物，實施例1之氘化化合物顯示較高的5-HT2A促效作用(見實施例3)。D2/D3/D4受體拮抗作用與5-HT1A及5-HT2A促效作用的組合係獨特的活性輪廓，相較於其他D2/D3/D4受體拮抗劑，其可允許多巴胺及血清素神經傳導的不同調節作用。其他測試的經取代的苯甲醯胺(R-瑞莫必利(remoxipride)、S-瑞莫必利、R-舒必利(sulpiride)、R-舒服必利(sulfopride)及S-舒服必利))在體外甚至不會結合至5-HT2A受體(克坦斯林標記之競爭性檢測(labeled-Ketansrin competition assay)。
如上所述，D2/D3/D4受體拮抗作用與5-HT1A及5-HT2A促效作用的組合係獨特的活性輪廓，相較於其他D2/D3/D4受體拮抗劑，其可允許多巴胺及血清素神經傳導的不同調節作用。例如，D2/D3/D4突觸後受體拮抗作用藉由降低多巴胺神經傳導來減少精神疾病，特別是思覺失調症。靶向
Figure 112100104-A0202-12-0008-62
60%之受體佔有率的高劑量可能與D2拮抗劑介導的副作用(諸如錐體外運動副作用(EPS)及增加的泌乳素)相關。然而，5-HT1A促效作用可限制該等與高劑量D2拮抗劑相關之副作用，因此提供在以高劑量作為抗精神疾病藥使用時具有固有安全性特徵的化合物。部分5-HT1A促效作用亦提供抗焦慮效果。此外，作為部分5-HT2A促效劑，相較於迷幻的抗抑鬱劑，本文所揭露的氘化化合物可顯示增強的抗抑鬱劑效果，例如快速、持久且具抗焦慮效果，而同時其致幻及害怕/焦慮效果不會如同完全5-HT2A促效劑那樣明顯。而且，D2拮抗作用亦可阻斷5-HT2A的致幻效果。
因此，作為D2/D3拮抗劑及5-HT2A部分促效劑，低劑量(例如低於用於治療思覺失調症之奈莫必利之該等劑量)的式I化合物可提供類迷幻的抗抑鬱劑的功效，但亦具有固有之對5-HT2A介導之致幻作用的保護作用，而不會害怕/焦慮。此外，作為D2/D3拮抗劑及5-HT1A促效劑，高劑量式I化合物可作為抗精神疾病藥，但具有固有的對與高劑量D2拮抗劑相關之副作用的保護作用。
本文所揭露之氘化化合物之藥動學係有益的。N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順(R,R)奈莫必利)及實施例1之氘化化合物(A2)之血漿藥動學係相似的(見實施例5)。然而，儘管血漿藥動學相似，實施例5及6顯示在第1、2、8及24小時，相較於其未氘化相似 物，式I化合物(實施例1之氘化化合物)具有富集且保持的腦水平及較高的受體佔有率水平。例如，圖6及9顯示在第8小時，實施例1之化合物(A2)的腦水平相似於順(R,R)奈莫必利所測量到的最高水平，其在更短的時間出現。實施例1的氘化化合物亦顯示相較於該化合物的血漿水平為擴大的腦富集。腦：血漿暴露支持一天一次投藥。富集的腦水平、較高的受體佔有率水平及相較於血漿水平為擴大的腦富集係有益的特徵，其允許以較低頻率的投藥達到較高且更持續的受體佔有率，且可與較少的周邊副作用相關。此外，實施例1之氘化化合物的受體佔有率曲線(見圖10)，相較於其未氘化類似物，顯示在峰和波谷之間更和緩的改變(較平坦的曲線)，其應提供更一致且穩定的多巴胺及血清素神經傳導水平。受體佔有率水平可以方便的投藥方案維持在所欲的範圍內。相較之下，奈莫必利以每天數次劑量使用。
作為D2/D3/D4受體拮抗劑、5-HT1A受體促效劑及5-HT2A受體部分促效劑的化合物調節多巴胺及血清素神經傳導，且因此有用於治療涉及多巴胺及血清素訊號路徑的病症，例如涉及D2、D3、D4、5-HT1A及/或5-HT2A受體的病症。
提供一種式I化合物：
Figure 112100104-A0202-12-0009-3
其中：
R1、R2、R3、R4及R5獨立地選自H及D；及
R1、R2及R3之至少一者係為D；
呈游離或鹽的型態。
進一步提供如以下之式I化合物：
1.1 式I，其中，該化合物係呈醫藥上可接受之鹽的型態。
1.2 式I，其中，該化合物係呈游離的型態。
1.3 式I、1.1或1.2中任一者，其中，R1、R2及R3係為D。
1.4 式I或1.1至1.3中任一者，其中，R4及R5係為D。
1.5 式I或1.1至1.4中任一者，其中，R1、R2、R3、R4及R5之各者係為D。
1.6 式I或1.1至1.5中任一者，其中，該化合物係：
Figure 112100104-A0202-12-0010-4
其呈游離或鹽的型態，如呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態，如呈游離的型態。
1.7 式I或1.1至1.6中任一者，其中，在位置上指定為氘原子(即，D)意指該位置上氘原子的豐度顯著大於該位置上氘原子的天然豐度(如大 於0.1%、或大於0.5%、或大於1%或大於5%)。任何未指定為特定同位素的原子係以天然同位素豐度存在。
1.8 式I或1.1至1.7中任一者，其中，該呈游離或鹽型態(如醫藥上可接受的鹽型態)的化合物在一或多個指定為氘原子(即，D)的位置上(如在所有位置)具有大於50%的氘原子(即，D)引入，如大於60%、或大於70%、或大於80%、或大於90%、或大於95%、或大於96%、或大於97%、或大於98%或大於99%。例如，式I或1.1至1.7中任一者，其中，該呈游離或鹽型態(如醫藥上可接受的鹽型態)的化合物在各個指定為氘原子(即，D)的位置上具有大於50%的氘原子(即，D)引入，如大於60%、或大於70%、或大於80%、或大於90%、或大於95%、或大於96%、或大於97%、或大於98%或大於99%。
1.9 式I或1.1至1.8中任一者，其中，該化合物係實質上立體異構性地純(pure)。例如，其中該化合物具有大於90%的立體異構過剩率(excess)、如等於或大於95%的立體異構過剩率、如等於或大於96%的立體異構過剩率、如等於或大於97%的立體異構過剩率、如等於或大於98%的立體異構過剩率、如等於或大於99%的立體異構過剩率。例如，其中，該化合物係實質上非對映異構性地(diastereomerically)及/或對映異構性地(enantiomerically)純，如其中，該化合物係實質上非對映異構性地及對映異構性地純。
1.10 式I或1.1至1.9中任一者，其中，該化合物係實質上非對映異構性地純。例如，其中該化合物具有大於90%的非對映異構過剩率，如等於或大於95%的非對映異構過剩率、如等於或大於96%的非對映異 構過剩率、如等於或大於97%的非對映異構過剩率、如等於或大於98%的非對映異構過剩率、如等於或大於99%的非對映異構過剩率。
1.11 式I或1.1至1.10中任一者，其中，該化合物係實質上對映異構性地純。例如，其中該化合物具有大於90%的對映異構過剩率、如等於或大於95%的對映異構過剩率、如等於或大於96%的對映異構過剩率、如等於或大於97%的對映異構過剩率、如等於或大於98%的對映異構過剩率、如等於或大於99%的對映異構過剩率。
1.12 式I或1.1至1.11中任一者，其中，該化合物具有如式I所顯示的立體化學組態(configuration)。
1.13 式I或1.1至1.12中任一者，其中，該化合物係在具有醫藥上可接受之載體的醫藥組成物中。例如，式I或1.1至1.12中任一者，其中有效量的化合物係在具有醫藥上可接受之載體的醫藥組成物中。
進一步提供一種醫藥組成物(組成物1)，其包含式I化合物(如式1.1至1.13中之任一者)：
Figure 112100104-A0202-12-0012-5
其中：
R1、R2、R3、R4及R5獨立地選自H及D；及
R1、R2及R3之至少一者係為D；
呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態。
進一步提供如下之組成物1：
1.1 組成物1，其中，該組成物包含醫藥上可接受之載體。
1.2 組成物1或1.1，其中，該組成物包含如上文所述式I或1.1至1.13之任一者的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物。
1.3 組成物1、1.1或1.2中任一者，其中，該化合物係呈游離型態。
1.4 組成物1或1.1至1.3中任一者，其中，該式I化合物係：
Figure 112100104-A0202-12-0013-6
呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態，如呈游離型態。
1.5 組成物1或1.1至1.4中任一者，其中，在位置上指定為氘原子(即，D)意指在該位置上氘原子的豐度顯著大於該位置上氘原子的天然豐度(如大於0.1%、或大於0.5%、或大於1%或大於5%)。任何未指定為特定同位素的原子係以天然同位素豐度存在。
1.6 組成物1或1.1至1.5中任一者，其中，該呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物在一或多個指定為氘原子(即，D)的位置上(如在所有位置)具有大於50%的氘原子(即，D)引入，如大於60%、或大於70%、或大於80%、或大於90%、或大於95%、或大於96%、或 大於97%、或大於98%或大於99%。例如，組成物1或1.1至1.5中任一者，其中，該呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物在各個指定為氘原子(即，D)的位置上具有大於50%的氘原子(即，D)引入，如大於60%、或大於70%、或大於80%、或大於90%、或大於95%、或大於96%、或大於97%、或大於98%或大於99%。
1.7 組成物1或1.1至1.6中任一者，其中，該組成物係呈口服或腸胃外劑型，如口服劑型，例如錠劑、膠囊劑、溶液劑或懸液劑，例如膠囊劑或錠劑。
1.8 組成物1或1.1至1.7中任一者，其中，該組成物包含治療有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物，如治療有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物用於預防或治療本文所揭露之病症，如治療有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物用於本文所揭露之任何方法。
1.9 組成物1或1.1至1.8中任一者，其中，該組成物係實質上不含式I之任何其他立體異構型態。例如，組成物1或1.1至1.8中任一者，其中，該組成物係實質上不含式I之任何其他非對映異構及/或對映異構型態，如其中，該組成物係實質上不含式I之任何其他非對映異構及對映異構型態。
1.10 組成物1或1.1至1.9中任一者，其中，該組成物包含少於10% w/w(重量/重量)之式I之任何其他立體異構型態，如少於5% w/w之式I之任何其他立體異構型態、如少於4% w/w之式I之任何其他立體異構型態、如少於3% w/w之式I之任何其他立體異構型態、如少於2% w/w 之式I之任何其他立體異構型態、如少於1% w/w之式I之任何其他立體異構型態。
1.11 組成物1或1.1至1.10中任一者，其中，該組成物包含少於10% w/w之式I之任何其他非對映異構型態，如少於5% w/w之式I之任何其他非對映異構型態、如少於4% w/w之式I之任何其他非對映異構型態、如少於3% w/w之式I之任何其他非對映異構型態、如少於2% w/w之式I之任何其他非對映異構型態、如少於1% w/w之式I之任何其他非對映異構型態。
1.12 組成物1或1.1至1.11中任一者，其中，該組成物包含少於10% w/w之式I之任何其他對映異構型態，如少於5% w/w之式I之任何其他對映異構型態、如少於4% w/w之式I之任何其他對映異構型態、如少於3% w/w之式I之任何其他對映異構型態、如少於2% w/w之式I之任何其他對映異構型態、如少於1% w/w之式I之任何其他對映異構型態。
1.13 組成物1或1.1至1.12中任一者，其中，該化合物具有如式I所顯示的立體化學組態。
1.14 組成物1或1.1至1.13中任一者，其中，該組成物包含1至60mg的式I化合物。例如，組成物1或1.1至1.13中任一者，其中，該組成物包含1至10mg、如1至9mg(如1至8mg)的式I化合物。例如，組成物1或1.1至1.13中任一者，其中，該組成物包含3mg或10mg的式I化合物。例如，組成物1或1.1至1.13中任一者，其中，該組成物包含1mg至少於3mg(如2mg)的式I化合物。
1.15 組成物1或1.1至1.14中任一者，其中，該組成物係用於每天投藥一次、二次或三次。例如，組成物1或1.1至1.14中任一者，其中，該組成物係用於每天投藥一次。
進一步提供在有需要的患者中預防或治療中樞神經系統病症(如，腦病症)(例如受益於調節多巴胺及/或血清素傳導之中樞神經系統病症(如，腦病症))的方法，其中，該方法包含對該患者投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物(如上文所述式I或1.1至1.13中之任一者)、或包含呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物的醫藥組成物(如上文所述式1.13或組成物1或1.1至1.15中之任一者)、或呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式Ia化合物或化合物A(見下文)、或包含呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式Ia化合物或化合物A的醫藥組成物(見下文)。進一步提供在有需要之患者中預防或治療受益於D2受體拮抗作用、D3受體拮抗作用、D4受體拮抗作用、5-HT1A受體促效作用(如5-HT1A受體部分促效作用)及/或5-HT2A受體促效作用(如5-HT2A受體部分促效作用)之中樞神經系統病症(如，腦病症)的方法，其中，該方法包含對該患者投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物(如上文所述式I或1.1至1.13中之任一者)、或包含呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物的醫藥組成物(如上文所述式1.13或組成物1或1.1至1.15中之任一者)、或呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式Ia化合物或化合物A(見下文)、或包含呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式Ia化合物或化合物A的醫藥組成物(見下文)。例如，提供如下所述之方法。
提供一種在有需要之患者中治療或預防病症(如腦病症)的方法(方法1)，其中，該方法包含對該患者投予有效量的式Ia化合物：
Figure 112100104-A0202-12-0017-7
其中：
式Ia化合物在圖中二個標有星號的立體中心具有順式立體化學，
R1、R2、R3、R4及R5獨立地選自H及D；
呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態。
進一步提供如下方法1：
1.1 方法1，其中，該方法包含投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的(±)-順-N-(1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺(即，奈莫必利)，其中(±)-順-N-(1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺在氯仿中並未顯現旋光性。例如，其中該方法包含投予呈游離型態的(±)-順-N-(1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺(即，奈莫必利)，其中(±)-順-N-(1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺在氯仿中並未顯現旋光性。
1.2 方法1，其中，該方法包含投予有效量的化合物A：
Figure 112100104-A0202-12-0018-8
其呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態。例如，其中該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物A具有大於90%的立體異構過剩率、如等於或大於95%的立體異構過剩率、如等於或大於96%的立體異構過剩率、如等於或大於97%的立體異構過剩率、如等於或大於98%的立體異構過剩率、如等於或大於99%的立體異構過剩率。例如，其中該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物A係實質上非對映異構性地及/或對映異構性地純，如其中，該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物A係實質上非對映異構性地及對映異構性地純。例如，其中該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物A具有大於90%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於95%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於96%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於97%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於98%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於99%的非對映異構及/或對映異構過剩率。例如，其中該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物A具有大於90%的非對映異構及對映異構過剩率、 如等於或大於95%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於96%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於97%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於98%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於99%的非對映異構及對映異構過剩率。
1.3 方法1，其中，該方法包含投予式I化合物：
Figure 112100104-A0202-12-0019-9
其中：
R1、R2、R3、R4及R5獨立地選自H及D；及
R1、R2及R3之至少一者係為D；
呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態。
1.4 方法1.3，其中，R1、R2、R3、R4及R5係為D。
1.5 方法1.3或1.4，其中，該方法包含對該患者投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物，如上文所述式I或1.1至1.13。例如，方法1.3或1.4，其中，該方法包含對該患者投予包含呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物的醫藥組成物，如上文所述組成物I或1.1至1.15。
1.6 方法1.3至1.5中任一者，其中，該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物具有大於90%的立體異構過剩率、如等於或大於95%的立體異構過剩率、如等於或大於96%的立體異構過剩率、如等於或大於97%的立體異構過剩率、如等於或大於98%的立體異構過剩率、如等於或大於99%的立體異構過剩率。例如，其中該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物係實質上非對映異構性地及/或對映異構性地純，如其中，該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物係實質上非對映異構性地及對映異構性地純。例如，其中該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物具有大於90%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於95%的非對映異構及/或對映異構過剩率、等於或大於96%的非對映異構及/或對映異構過剩率、等於或大於97%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於98%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於99%的非對映異構及/或對映異構過剩率。例如，其中該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物具有大於90%的非對映異構及對映異構過剩率，如等於或大於95%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於96%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於97%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於98%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於99%的非對映異構及對映異構過剩率。
1.7 方法1或1.1至1.6中任一者，其中，該化合物係呈游離型態。
1.8 方法1.3，其中，該方法包含投予有效量的化合物B：
Figure 112100104-A0202-12-0021-10
其呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態，如呈游離型態。
1.9 方法1.8，其中，該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物B具有大於90%的立體異構過剩率、如等於或大於95%的立體異構過剩率、如等於或大於96%的立體異構過剩率、如等於或大於97%的立體異構過剩率、如等於或大於98%的立體異構過剩率、如等於或大於99%的立體異構過剩率。例如，其中該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物B係實質上非對映異構性地及/或對映異構性地純，如其中，該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物B係實質上非對映異構性地及對映異構性地純。例如，其中該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物B具有大於90%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於95%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於96%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於97%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於98%的非對映異構及/或對映異構過剩率、如等於或大於99%的非對映異構及/或對映異構過剩率。例如，其中該有效量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物B具有大於 90%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於95%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於96%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於97%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於98%的非對映異構及對映異構過剩率、如等於或大於99%的非對映異構及對映異構過剩率。
1.10 方法1或1.3至1.9中任一者，其中，在位置上指定為氘原子(即，D)意指在該位置上氘原子的豐度顯著大於該位置上氘原子的天然豐度(如大於0.1%、或大於0.5%、或大於1%或大於5%)。任何未指定為特定同位素的原子係以天然同位素豐度存在。
1.11 方法1或1.3至1.10中任一者，其中，該呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物在一或多個指定為氘原子(即，D)的位置上(如在所有位置)具有大於50%的氘原子(即，D)引入，如大於60%、或大於70%、或大於80%、或大於90%、或大於95%、或大於96%、或大於97%、或大於98%或大於99%。例如，方法1或1.3至1.10中任一者，其中，該呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物在各個指定為氘原子(即，D)的位置上具有大於50%的氘原子(即，D)引入，如大於60%、或大於70%、或大於80%、或大於90%、或大於95%、或大於96%、或大於97%、或大於98%或大於99%。
1.12 方法1或1.1至1.11中任一者，其中，該病症係腦病症。例如，方法1或1.1至1.11中任一者，其中，該病症係神經精神疾病病症，於其中失樂症係顯著的。
1.13 方法1或1.1至1.12中任一者，其中，該病症係情感(情緒)病症或焦慮病症。
1.14 方法1或1.1至1.13中任一者，其中，該病症係抑鬱症(如與失樂症相關的抑鬱症)、焦慮病症、精神疾病(如在神經退化性病況中的精神疾病，諸如阿茲海默氏症、帕金森氏症或失智症中的精神疾病(如失智症相關精神疾病))、思覺失調症、情感思覺失調症、創傷後壓力疾患(PTSD)、注意力缺失/過動症(ADHD)、妥瑞症、神經性厭食症、心因性暴食症、暴食症、身體變形症、強迫症、成癮、躁鬱症(包括雙極鬱症(bipolar depression)、雙極躁症(bipolar mania)及混合特徵的雙極病症)或偏頭痛。例如，方法1或1.1至1.13中任一者，其中，該焦慮症係恐慌症、社交焦慮症、畏懼症或廣泛性焦慮疾患。或者，方法1或1.1至1.13中任一者，其中，該方法係預防或治療失智症的行為及心理症狀，包括躁動、抑鬱、焦慮、冷漠及/或精神疾病。
1.15 方法1或1.1至1.14中任一者，其中，該病症係與失智症相關的失樂症或抑鬱症、自殺意念、焦慮性抑鬱症、發炎性抑鬱症(inflammatory depression)、難治型抑鬱症、輕鬱症、雙極性抑鬱症、精神性抑鬱症或精神***後抑鬱症(post-psychotic depression)。例如，方法1或1.1至1.14中任一者，其中，該病症係焦慮性抑鬱症。或者，例如方法1或1.1至1.14中任一者，其中，該病症係抑鬱型憂鬱。
1.16 方法1或1.1至1.15中任一者，其中，該病症係重鬱症。
1.17 方法1或1.1至1.14中任一者，其中，該病症係物質使用障礙症。
1.18 方法1或1.1至1.14中任一者，其中，該方法係預防或治療思覺失調症的負向症狀。或者，方法1或1.1至1.14中任一者，其中，該方法係改善思覺失調症的認知。
1.19 方法1或1.1至1.11中任一者，其中，該呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物係作為止吐劑投予。
1.20 方法1或1.1至1.19中任一者，其中，該方法包含一天投予9至60mg呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物(即，9至60mg總每日劑量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物)。例如，方法1或1.1至1.19中任一者，其中，該方法包含一天投予9至36mg呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物(即，9至36mg總每日劑量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物)。
1.21 方法1或1.1至1.20中任一者，其中，該方法包含以提供55%至80% D2/D3受體佔有率之量投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物，如藉由正子斷層造影來測定。例如，其中該方法包含以提供約65% D2/D3受體佔有率之量投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物，如藉由正子斷層造影來測定。或者，例如其中該方法包含以提供約60% D2/D3受體佔有率之量投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物，如藉由正子斷層造影來測定。
1.22 方法1.20或1.21，其中，該病症係精神疾病(如神經退化病況中的精神疾病，諸如阿茲海默氏症、帕金森氏症及失智症(如失智症相關精神疾病)、思覺失調症、情感思覺失調症或躁鬱症(如雙極躁症))。
1.23 方法1.20或1.21，其中，該方法係預防或治療思覺失調症的負向症狀。或者，方法1.20或1.21，其中，該方法係改善思覺失調症中的認知。
1.24 方法1或1.1至1.19中任一者，其中，該方法包含一天投予1至9mg(如1至8mg，如1.5至6mg)呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物(即，1至9mg總每日劑量、如1至8mg總每日劑量、如1.5至6mg總每日劑量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物)。例如，方法1或1.1至1.19中任一者，其中，該方法包含一天投予1至8mg呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物(即，1至8mg總每日劑量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物)。例如，方法1或1.1至1.19中任一者，其中，該方法包含一天投予1至3mg呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物(即，1至3mg總每日劑量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物)。例如，方法1或1.1至1.19中任一者，其中，該方法包含一天投予1至小於3mg(如一天2mg)呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物(即，1至小於3mg總每日劑量的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物)。
1.25 方法1、1.1至1.19或1.24中任一者，其中，該方法包含以提供10%至60%(如40%至60%、或如10%至55%、如10%至50%、如30%至50%、或如15%至50%、如15%至45%、如20%至40%、如10%至30%)D2/D3受體佔有率的量投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物，如藉由正子斷層造影來測定。或者，例如方法1、1.1至1.19或1.24中任一者，其中，該方法包含以提供
Figure 112100104-A0202-12-0025-61
40%(如約40%)， 如<40% D2/D3受體佔有率的量投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物，如藉由正子斷層造影來測定。
1.26 方法1.24或1.25，其中，該病症係抑鬱症(如與失智症相關的抑鬱症)、焦慮症、創傷後壓力疾患(PTSD)、注意力缺失/過動症(ADHD)、妥瑞症、神經性厭食症、心因性暴食症、暴食症、身體變形症、強迫症、成癮、躁鬱症、具混合特徵的躁鬱症或偏頭痛。例如，方法1.24或1.25，其中，該焦慮症係恐慌症、社交焦慮症、畏懼症或廣泛性焦慮疾患。
1.27 方法1.24至1.26中任一者，其中該病症係失樂症或與失樂症相關的抑鬱症、自殺意念、焦慮性抑鬱症、發炎性抑鬱症、難治型抑鬱症、輕鬱症、雙極性抑鬱症、精神性抑鬱症或精神***後抑鬱症。例如，其中該病症係焦慮性抑鬱症。
1.28 方法1.24至1.27中任一者，其中，該病症係重鬱症。
1.29 方法1.24或1.25，其中，該病症係物質使用障礙症。
1.30 方法1或1.1至1.29中任一者，其中，該方法包含投予包含呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物的醫藥組成物。例如，方法1或1.1至1.29中任一者，其中，該方法包含投予上文所述式1.13或組成物1或1.1至1.15中任一者。
1.31 方法1或1.1至1.30中任一者，其中，該方法包含一天一次、二次或三次(如一天一次)投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式Ia化合物。例如，方法1或1.1至1.30中任一者，其中，該方法包含一天 一次、二次或三次(如一天一次)投予包含呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式Ia化合物的醫藥組成物。
1.32 方法1或1.1至1.31中任一者，其中該方法包含一天一次、二次或三次(如一天一次)投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物。例如，方法1或1.1至1.31中任一者，其中，該方法包含一天一次、二次或三次(如一天一次)投予包含呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的式I化合物的醫藥組成物。
1.33 方法1或1.1至1.32中任一者，其中該方法包含一天一次、二次或三次(如一天一次)投予呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物B。 例如，方法1或1.1至1.32中任一者，其中，該方法包含一天一次、二次或三次(如一天一次)投予包含呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物B的醫藥組成物。
進一步提供用於上文所述方法1或1.1至1.33中任一者的式I化合物(如式1.1至1.13中任一者)或本文所揭露之醫藥組成物(如式1.13或組成物1或1.1至1.15中任一者)。
進一步提供式I化合物(如式1.1至1.13中任一者)或本文所揭露之醫藥組成物(如式1.13或組成物1或1.1至1.15中任一者)於上文所述方法1或1.1至1.33中任一者的用途。
進一步提供式I化合物(如式1.1至1.13中任一者)於製備用於上文所述方法1或1.1至1.33中任一者的藥物(如式1.13或組成物1或1.1至1.15中任一者)的用途。
進一步提供式II及式III中間化合物，其各自呈游離或鹽(如醫藥上可接受之鹽)型態。
例如，進一步提供式II化合物：
Figure 112100104-A0202-12-0028-11
其中，R31、R32及R33獨立地選自H及D；
X係OH或脫離基；以及
R31、R32及R33之至少一者係為D；
呈游離或鹽(如醫藥上可接受之鹽)型態。
進一步提供如下式II化合物：
2.1 式II，其中，該化合物係呈醫藥上可接受之鹽的型態。
2.2 式II或2.1，其中，R31、R32及R33係為D。
2.3 式II、2.1或2.2中任一者，其中，X係OH。
2.4 式II、2.1或2.2中任一者，其中，X係脫離基(如經活化之酯，如O-醯基異脲(O-acylisourea)或鹵化物)。例如，式II、2.1或2.2中任一者，其中，該式II化合物係與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺反應。
2.5 式II、2.1至2.3中任一者，其中，該化合物係：
Figure 112100104-A0202-12-0029-12
呈游離或鹽(如醫藥可接受之鹽)型態，如呈游離型態。
亦進一步提供式III化合物：
Figure 112100104-A0202-12-0029-13
其中：
R34及R35係為D；
呈游離或鹽(如醫藥可接受之鹽)型態。
進一步提供如下式III化合物：
3.1 式III，其中，該化合物係呈醫藥上可接受之鹽的型態。
3.2 式III或3.1中任一者，其中該化合物係：
Figure 112100104-A0202-12-0029-14
呈游離或鹽(如醫藥可接受之鹽)型態，如呈游離型態。
進一步提供合成呈游離或鹽(如醫藥可接受之鹽)型態的式I化合物(如式1.1至1.13中任一者)的程序。
進一步提供如下程序1：
1.1 程序1，其中該程序包含將式II化合物(如式2.1至2.5中任一者)與式III化合物(如式3.1至3.2中任一者)反應。
1.2 程序1或1.1，其中，該程序在胺(如三乙胺、如三乙胺及二甲基甲醯胺)存在下發生。
1.3 程序1、1.1或1.2，其中，該程序在有機溶劑(如二甲基甲醯胺)中發生。
1.4 程序1或1.1至1.3中任一者，其中，該程序與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺及羥基苯并***發生。例如，任何程序，於其中該程序與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、羥基苯并***、三乙胺及二甲基甲醯胺發生。
1.5 程序1或1.1至1.4中任一者，其中，該程序包含將以下式IIa化合物與活化劑(如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺)反應：
Figure 112100104-A0202-12-0030-15
其中，R31、R32及R33獨立地選自H及D，且R31、R32及R33之至少一者係為D，其呈游離或鹽(如醫藥上可接受之鹽)型態。
1.6 程序1.5，其中，該程序形成式IIb化合物：
Figure 112100104-A0202-12-0031-16
其中，R31、R32及R33獨立地選自H及D，且R31、R32及R33之至少一者係為D，其呈游離或鹽(如醫藥上可接受之鹽)型態。
1.7 程序1.6，其中式IIb化合物係原位(in situ)形成。
對於本文所揭露之化合物，當該位置上的氘原子豐度係富集的，結構之氫原子位置被認為以氘原子取代。氘原子的天然豐度為約0.02%，所以當在該位置上的氘原子的引入頻率大於0.02%，化合物在該特定位置有「富集的(enriched)」氘原子。因此，對於本文所揭露之氘化化合物，任何指定為氘原子(即，D)的位置上可有富集的氘原子，其水平大於0.1%、或大於0.5%、或大於1%、或大於5%、諸如大於50%、或大於60%、或大於70%、或大於80%、或大於90%、或大於95%、或大於96%、或大於97%、或大於98%或大於99%。對於本文所揭露的化合物，任何未指定為特定同位素的原子，係以天然同位素豐度存在。
本文所揭露的化合物，如式I(如式1.1至1.3中任一者)、式Ia、式II(如式2.1至2.5中任一者)、式III(如式3.1至3.2中任一者)、式IIa、式IIb、 化合物A及化合物B中任一者可以游離或鹽型態存在，如作為酸加成鹽。如本文所用，除非另有說明，諸如「式之化合物(compound of formula)」的用語係理解為包含任何型態的化合物，例如游離或酸加成鹽型態，或其中該化合物含有酸性取代基，呈鹼加成鹽型態。式I化合物(如式1.1至1.13中任一者)、式Ia化合物、化合物A及化合物B意欲用作醫藥品，因此較佳係醫藥上可接受的鹽。不適合用於醫藥用途之鹽可能係有用的，例如用於分離或純化游離之式I化合物或式Ia化合物或其醫藥上可接受的鹽，因此其亦包括在內。
分離或純化本文所揭露之化合物(例如式I(如式1.1至1.13中任一者)、式Ia、式II(如式2.1至2.5中任一者)、式III(如3.1至3.2中任一者)、式IIa、式IIb、化合物A及化合物B)的立體異構物，任何游離或醫藥上可接受之鹽的型態可藉由本領域中已知之習用方法達成，如管柱純化、製備型薄層層析法、製備型HPLC、研製、模擬移動床及諸如此類。
本文所揭露之化合物及中間物的純立體異構型態係異構物，其實質上不含所述化合物或中間物之相同基本分子結構之其他對映異構及非對映異構型態。「實質上立體異構性地純(substantially stereoisomerically pure)」包括具有大於90%立體異構過剩率之化合物或中間物(即，大於90%之一異構物，即少於10%之任何其他可能的異構物)。術語「實質上非對映異構性地純(substantially diastereomerically pure)」及「實質上對映異構性地純(substantially enantiomerically pure)」應相似地理解，但分別相關於上述材料的非對映異構過剩率及對映異構過剩率。
本文所揭露的化合物，如式I(如式1.1至1.13中任一者)、式Ia、式II(如式2.1至2.5中任一者)、式III(如3.1至3.2中任一者)、式IIa、式IIb、 化合物A及化合物B中任一者，呈任何游離或醫藥上可接受之鹽的型態，可藉由使用所述及本文所例示的方法及藉由與其相似的方法及藉由化學領域中已知的方法來製造。該等方法包括但不限於以下所描述者。如果無法購得，用於這些程序的起始材料可藉由選自化學領域的步驟使用與已知化合物之合成相似的或類似的技術來製造。
式I(如式1.1至1.13中任一者)、式Ia、式II(如式2.1至2.5中任一者)、式III(如3.1至3.2中任一者)、式IIa、式IIb、化合物A及化合物B中任一者的醫藥上可接受的鹽可由含有鹼性或酸性部分(moiety)的親代化合物藉由習用化學方法來合成。一般而言，該等鹽可藉由將游離鹼型態之該等化合物與化學計量的適當酸於適當溶劑中反應來製備。
針對治療方法，用詞「有效量(effective amount)」意欲涵蓋治療特定疾病或病況的治療有效量。
在實施本發明時採用的劑量將理所當然地依(例如)將要治療的具體疾病或病況、所使用之具體化合物、投予模式及所欲之療法而變動。
本文所揭露的化合物，如式I(如式1.1至1.13中任一者)、式Ia、化合物A及化合物B中任一者，呈任何游離或醫藥上可接受之鹽的型態，可藉由任何適當的途徑投予，包括口服、腸胃外或經皮，但較佳係口服投予。
包含本文所揭露之化合物(如式I(如式1.1至1.13中任一者或組成物1或1.1至1.15中任一者)、式Ia、化合物A或化合物B，呈任何游離或醫藥上可接受之鹽的型態)的醫藥組成物可使用習用稀釋劑或賦形劑及醫師領域(galenic art)中已知的技術來製備。因此口服劑型可包括錠劑、膠囊劑、溶液劑、懸液劑及諸如此類。
[實施例]
縮寫
AcOH=乙酸
Boc=叔丁氧羰基
DIAD=二異丙基偶氮二羧酸酯
DCM=二氯甲烷
DMAP=4-二甲基胺基吡啶
DMF=二甲基甲醯胺
EDCI=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
EtOAc或EA=乙酸乙酯
h=小時
HOBt=羥基苯并***
MeOH=甲醇
MsCl=甲磺醯氯
rt(或RT)=室溫
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
實施例1
A2的合成：5-氯-N-((2R,3R)-1-(二氘(苯基)甲基)-2-甲基吡咯啶-3-基)-2-甲氧基-4-(三氘甲基胺基)苯甲醯胺
Figure 112100104-A0202-12-0035-17
化合物15：叔-丁基(R)-2-甲基-3,5-二側氧吡咯啶-1-羧酸酯
Figure 112100104-A0202-12-0035-18
在氮氣、0℃下對Boc-L-丙胺酸(500g，2.64mol)、米氏酸(Meldrum’s acid，400g，2.78mol)及DMAP(388g，3.18mol)於CH2Cl2(5L)中之經攪拌溶液添加EDCI(608g，3.18mol)。接著讓所得溶液回溫至室溫(rt)，並攪拌超過16h。將其以水(1.5L)淬火，以5% KHSO4(3L x 3)之***液、水(3L x 1)及鹽水洗滌有機相，然後以無水MgSO4乾燥，並濃縮以給出殘餘物。添加EtOAc(4L)，且將反應混合物回流2小時。濃縮溶液，並將殘餘物在-10℃下於EtOAc(1L)中攪拌2h，然後過濾。蒐集濾餅以給出作為白色固體的標題化合物(150g，27%產率)。進一步將母液回流2小時，然後在-10℃下於EA中攪拌，並過濾以給出作為白色固體的標題化合物(40g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.45(q,J=6.8Hz,1H),3.22(s,2H),1.57(s,9H),1.51(d,J=6.8Hz,3H).MS m/z(ESI)：158[M+H-56]+
化合物16：叔-丁基(2R,3R)-3-羥基-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-羧酸酯
Figure 112100104-A0202-12-0036-19
在0℃下對化合物15(40g，187.6mmol)於DCM(400ml)中之經攪拌溶液添加AcOH(200mL)，接著以三批添加NaBH4(21.3g，562.8mmol)。然後讓所得溶液回溫至室溫，並攪拌超過16h。在0℃下以5% NaHCO3淬火反應混合物。其以DCM(200mL x 3)萃取。以5% NaHCO3溶液洗滌合併之有機層。以無水MgSO4乾燥有機相並濃縮，以給出殘餘物，該殘餘物在異丙醚中攪拌及過濾，以給出標題化合物16(24g，59.4%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.53-4.47(m,1H),4.29-4.22(m,1H),2.75-2.55(m,2H),1.53(s,9H),1.31(d,J=6.8Hz,3H).MS m/z(ESI)：160[M+H-56]+
化合物17：叔-丁基(2R,3R)-3-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸酯
Figure 112100104-A0202-12-0036-20
在0℃下對化合物16(87g，405mmol)於乾THF(1L)中之溶液添加BH3-SMe2(600mL，1200mmol)溶液，並將其在0℃下攪拌30分鐘。然後回流混合物4h。在0℃下冷卻所得混合物並以飽和NH4Cl淬火。接著以EtOAc(1L x 3)萃取。以無水MgSO4乾燥有機相並濃縮，以給出化合物17(70g，86%產率)。 1H),3.22-2.89(m,2H),1.87-1.54(m,2H),1.38(s,9H),0.85(d,J=6.8Hz,3H).MS m/z(ESI)：146[M+H-56]+
化合物18：
Figure 112100104-A0202-12-0037-21
在0℃下對化合物17(15.74g，78.2mmol)、4-硝基苯甲酸(13.72g，82.1mmol)及PPh3(16.42g，62.6mmol)於乾THF(250ml)中之***液添加DIAD(16.6g，82.1mmol)，持續30分鐘。讓反應混合物回溫至室溫16h。所得混合物以水冷卻及淬火。以EtOAc(200ml x 3)萃取混合物，以無水MgSO4乾燥然後濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，以提供化合物18(24.7g，90.1%產率).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31-8.17(m,4H),5.20(d,J=4Hz,1H),4.17-3.86(m,1H),3.59-3.46(m,2H),2.35-2.11(m,2H)1.48(s,9H),1.28(d,J=6.8Hz,3H).MS m/z(ESI)：295[M+H-56]+
化合物19：(2R,3S)-2-甲基吡咯啶-3-基4-硝苯甲酸酯
Figure 112100104-A0202-12-0037-22
在室溫下攪拌化合物18(23.4g，66.8mmol)及TFA(120mL)於DCM(240mL)中之混合物1h，然後將其濃縮以給出化合物19(16.7g，100%產率)。LCMS：M+1=251
化合物20：(2R,3S)-1-苯甲醯基2-甲基吡咯啶-3-基4-硝苯甲酸酯
Figure 112100104-A0202-12-0038-23
在0℃下對化合物19(16.7g，66.8mmol)於甲苯(520ml)中之溶液添加2N NaOH(520ml,104mmol)，然後添加於甲苯(200ml)中之氯化苯甲醯(9.6g，66.8mmol)。分離混合物，並以DCM(250ml x 3)萃取水相。以MgSO4乾燥合併之有機相並濃縮，以給出化合物20(21.3g，90%產率)。LCMS：M+1=355
化合物21：((2R,3S)-3-羥基-2-甲基吡咯啶-1-基)(苯基)甲酮
Figure 112100104-A0202-12-0038-25
對化合物20(21.3g，60.1mmol)於MeOH(400mL)中之經攪拌溶液添加6N NaOH(11ml，66mmol)。攪拌反應混合物40分鐘，並在減壓下濃縮。以DCM(200ml)及水(100ml)稀釋殘餘物。以DCM(250ml x 3)萃取水相。以MgSO4乾燥有機相並濃縮，以給出殘餘物。該殘餘物以石油醚(10ml)及EtOAc(2ml)處理，以提供標題化合物21(9.85g，79.8%產率)。LCMS：M+1=206
化合物22：(2R,3S)-2-甲基-1-(苯基甲基-d2)吡咯啶-3-醇
Figure 112100104-A0202-12-0039-26
在-15℃下對化合物21(3g，14.6mmol)於乾THF(50mL)中之經攪拌溶液以數批的方式緩慢地添加氘化鋁鋰(614mg，14.6mmol)。接著將反應混合物回溫並在室溫下攪拌18h。以20% KOH水溶液(3.5mL)將混合物冷卻至0℃及淬火。過濾混合物，並以二***洗滌沉澱物。以Na2SO4乾燥合併之有機相並濃縮，以給出殘餘物。該殘餘物藉由矽膠層析法來純化，以提供標題化合物22(2.68g，95%產率)。LCMS：M+1=194
化合物23：(2R,3R)-3-疊氮基-2-甲基-1-(苯甲基-d2)吡咯啶
Figure 112100104-A0202-12-0039-27
在0℃下對化合物22(1.5g，7.8mmol)、DMAP(2.36g，0.78mmol)及Et3N(95mg，23.4mmol)於乾CH2Cl2中之經攪拌溶液添加MsCl(1.8g，15.62mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h，接著以飽和NaHCO3水溶液淬火，且以CHCl3(30mL x 3)萃取水層。以鹽水洗滌合併之有機相，並以無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機相，且以DMF(40ml)稀釋殘餘物，並添加NaN3(1.65g,23.4mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16h。其以水淬火，以EtOAc(100ml x 3)萃 取。以MgSO4乾燥有機相並濃縮，以給出殘餘物。該殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，以提供標題化合物23(1.7g,99%產率)。LCMS：M+1=219
化合物24：
Figure 112100104-A0202-12-0040-28
在H2下攪拌化合物23(1.36g，6.2mmol)及10%之Pd/C(151mg)於MeOH(50mL)中之混合物18小時。過濾反應混合物，且在減壓下蒸發溶劑，以提供化合物24(1.12g,93%產率)。LCMS：M+1=193
化合物11：甲基4-(叔-丁氧羰基胺基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯
Figure 112100104-A0202-12-0040-30
對甲基4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯(5g，23.2mmol)、DMAP(1.4g，11.7mmol)及三乙胺(13.2mL)於THF(175mL)中之混合物添加Boc2O(5.6g，25.5mmol)，且在38℃下攪拌反應混合物6h。將其濃縮以給出殘餘物，該殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，以提供化合物11(4.4g，60%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),1.49(s,9H).MS m/z(ESI)：316[M+H-56]+
化合物12：甲基4-(叔-丁氧羰基(三氘甲基)胺基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酯
Figure 112100104-A0202-12-0041-31
對化合物11(1.96g，6.2mmol)於乾DMF(40mL)中之溶液添加NaH(370mg，9.3mmol)，並在室溫下攪拌該反應物30分鐘，接著添加CD3I(1.8g，12.4mmol)，並在室溫下攪拌反應物3h。將反應物冷卻至0℃，並以飽和NH4Cl水溶液淬火。其以EtOAc(100mL)萃取，且以水、鹽水洗滌有機相，並以無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機相，且殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，以提供標題化合物12(2.02g，97.6%產率)。NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(s,1H),6.85(s,1H),3.90(s,6H),1.36(s,9H).MS m/z(ESI)：277[M+H-56]+
化合物13：4-(叔-丁氧羰基(三氘甲基)胺基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸
Figure 112100104-A0202-12-0041-32
對化合物12(1.68g，5.1mmol)於THF(65mL)及水(20mL)中之溶液添加LiOH‧H2O(844mg，20mmol)，且攪拌該混合物12h。以1N HCl將反應物酸化至pH=3，接著以EtOAc(50mL x 3)萃取，且以鹽水洗滌合併之有機相，並以無水Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機相，且殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，以提供標題化合物13(1.46g，90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H),6.96(s,1H),4.08(s,3H),1.39(s,9H).MS m/z(ESI)：263[M+H-56]+
化合物14：5-氯-2-甲氧基-4-(三氘甲基胺基)苯甲酸
Figure 112100104-A0202-12-0042-33
在室溫下攪拌化合物13(1.44g，4.5mmol)及TFA(12mL)於CH2Cl2(25mL)中之混合物1h。濃縮反應混合物，以給出化合物14(0.73g，73.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.61(s,1H),6.20(s,1H),6.18(s,1H),3.83(s,3H).MS m/z(ESI)：219[M+H]+
A2：5-氯-N-((2R,3R)-1-(二氘(苯基)甲基)-2-甲基吡咯啶-3-基)-2-甲氧基-4-(三氘甲基胺基)苯甲醯胺
Figure 112100104-A0202-12-0042-34
在室溫下攪拌化合物24(100mg，0.52mmol)、化合物14(114mg，0.52mmol)、HOBt(105mg，0.78mmol)、EDCI(150mg，0.78mmol)及TEA(158mg，1.56mmol)於乾DMF(2ml)中之混合物16h。以水淬火所得之混合物，並以EtOAc(15mL x 3)萃取，以鹽水洗滌，以無水MgSO4乾燥，並濃縮，以給出殘餘物。該殘餘物藉由矽膠層析法來純化，以提供化合物A2(85mg，41.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),8.00(s,1H),7.52-7.35(m,5H),6.13(s,1H),4.69(s,2H),4.00(s,3H),2.97(s,1H),2.63(s,1H),2.21-2.05(m,2H),1.59(s,1H),1.13(s,3H).MS m/z(ESI)：393[M+H]+
實施例2-使用過濾結合檢定在重組人類多巴胺及血清素受體上之放射配體結合競爭活性
以膜製備進行放射配體結合實驗。受體登記編號、細胞背景及參考化合物係列於表1中。
Figure 112100104-A0202-12-0043-35
測試來自實施例1之化合物(A2)在人類多巴胺D2S、D3及D4.4、以及血清素5-HT1A、5-HT2A及5-HT7A上之放射配體結合競爭活性，且結果係提供於表2。
Figure 112100104-A0202-12-0044-36
a. (±)-順-N-(1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺
b. N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺
c. 括弧中數字的平均
實施例3-使用IPOne HTRF、cAMP HTRF及GTP γ S檢定在重組人類多巴胺及血清素受體上之促效劑或拮抗劑活性
以膜製備進行SPA 35S-GTPgS實驗。以重組細胞株進行IP-One及cAMP HTRF檢定。受體登記編號、細胞背景及參考化合物係列於表3中。
Figure 112100104-A0202-12-0044-37
測試來自實施例1之化合物(A2)在人類多巴胺D2S、D3及D4.4受體上的拮抗劑活性、在人類血清素5-HT1A受體上的促效劑活性、在人類血清素5-HT2A受體上的促效劑及拮抗劑活性及在人類血清素5-HT7A受體上的拮抗劑活性。結果係於表4及5中。
測試化合物的促效劑活性係以參考促效劑於其EC100濃度下之活性的百分比來表示。測試化合物的拮抗劑活性係以參考促效劑於其EC80濃度下之抑制性的百分比來表示。
Figure 112100104-A0202-12-0045-38
a. (±)-順-N-(1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺
b. N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺
c. 括弧中數字的平均
Figure 112100104-A0202-12-0046-39
a. 在最大濃度時的最高抑制%或活性%
b. (±)-順-N-(1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-甲基胺基苯甲醯胺
c. N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺
d. 括弧中數字的平均
如上所示，實施例1之氘化化合物係為D2/D3/D4拮抗劑、5-HT1A促效劑及5-HT2A部分促效劑。
實施例4-體外代謝
研究化合物係在集合的冷凍保存人類(混合性別)肝細胞中進行探討。使用5μM起始濃度進行培育，且在0、60及120分鐘的時間點取樣。使 用UPLC-QE-orbitrap-MS分析樣本。培育體積：300μl於48孔盤中。細胞數目：1百萬活細胞/ml。測試化合物：5μM(於DMSO中的儲備溶液)。培育培養基：pH 7.4、Bioreclamation IVT體外KHB培養基。震盪：600rpm。時間點：0、60、120分鐘，有或沒有細胞。溫度：37℃。取樣體積：60μl。培育中DMSO含量：0.5%。培育中止：2倍體積的75%乙腈。控制組：維拉帕米消耗率(verapamil disappearance rate)。
對肝細胞樣本的樣本製備：在室溫下以2272 x g離心樣本20分鐘，並移液至UPLC盤來分析。
數據係顯示於圖1及2及於以下之表中。在圖1及2二者中，虛線係沒有細胞，而實線係有細胞。
Figure 112100104-A0202-12-0047-40
Figure 112100104-A0202-12-0047-41
實施例5-體內藥動學
對群組A之雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠以0.5mg/kg及5mg/kg投藥(透過PO)測試化合物(N=3動物/劑量水平)。在投予後第5、10及30分鐘、以及第1、2、4、8及24小時獲取血液樣本。在第24小時之血液收集後，在收獲腦組織前對動物進行腦灌流。
對群組B之雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠以0.5mg/kg及5mg/kg投藥(透過PO)測試化合物(N=9動物/劑量水平)。在指定的時間點(第1、4及8小時)，各給藥群組取三隻動物進行抽血，接著在收集樣本前進行腦灌流。
測試化合物係實施例1的氘化化合物(A2)及N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順(R,R)奈莫必利)。
大鼠係以股動脈導管手術性插管來用於血液收集。大鼠的大約重量為250至350g。水係供隨意攝取。在口服投藥前禁食過夜。在投藥後4h提供食物。
用於PO投予的藥物配方係具有0.1% TweenTM80的0.5%水性甲基纖維素(4000cps)。一旦製備，渦流震盪/均質化該懸浮液並持續地攪拌直到投予。給藥濃度：針對0.5mg/kg給藥為0.1mg/mL，且針對5mg/kg給藥為1mg/mL。投予途徑：口服管灌。給藥體積：5mL/kg。連續抽血：每個時間點200μL。最終抽血：500μL。
血液樣本係透過自動化取樣系統獲取在含有鉀EDTA抗凝劑的管中，直到投藥後24h。血漿係藉由在收集後30分鐘內離心及在乾冰上急凍來取得。取各藥物調配物之等分樣品，適當地稀釋，並與血漿樣本同時藉由LC-MS/MS來分析。
血漿(收穫自血液樣本)及腦組織(經均質化及加工)係藉由LC/MS/MS分析。血漿係透過在樣本收集後30分鐘內離心而收穫自血液。腦組織係在動物經過灌流以移除剩餘的心血管血液後收集。
藥物溶液、血漿(收穫自血液)及腦組織(經均質化及加工)係儲存於-20℃下，直到分析。
在添加含有內標準品之有機溶劑以沉澱蛋白質前，將血漿樣本在室溫下解凍。
將腦組織解凍並在水(3至4倍體積)中均質化，且均質物的等分樣品係藉由LC/MS/MS分析。
結果顯示於圖3至6。
N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順(R,R)奈莫必利)及實施例1的氘化化合物(A2)之間的血漿藥動學係相似的(參見圖3，亦參見圖7)。在圖3中，順(R,R)奈莫必利數據係以虛線顯示，且實施例1的氘化化合物(A2)之平均(N=3)係以實線顯示。
在單一PO給藥0.5mg/kg及5mg/kg之大鼠中，相較於血漿水平，實施例1化合物(A2)之擴大的腦富集分別顯示於圖4及圖5。在各圖中，平均腦濃度(ng/ml)以虛線顯示，且平均血漿濃度(ng/ml)以實線顯示。雖然血漿濃度降低，但腦濃度增加(參見圖5，亦參見圖8)。
相較於N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順(R,R)奈莫必利)，實施例1之氘化化合物(A2)具有富集的腦水平(參見圖6，皆以0.5mg/kg之單一PO給藥投予)。對於N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順(R,R)奈莫必利)及 實施例1之氘化化合物(A2)的腦對血漿比例(brain to plasma ratio)之比較係於表8中(皆以0.5mg/kg之單一PO給藥投予)。
Figure 112100104-A0202-12-0050-42
實施例6-在膜製備中之離體放射結合以判定在中樞D 2 受體上受體佔有率的時間過程
此研究係為了判定口服投予實施例1之氘化化合物(A2)及正向比較物(positive comparator)奧氮平(olanzapine)(10mg/kg，po)後，在各種時間點(1、2、4、8及24小時)在中樞D2受體的受體佔有率，使用[3H]雷氯必利(raclopride)及大鼠紋狀體膜。使用液體閃爍計數器來定量放射活性。
動物
三十五隻Sprague-Dawley大鼠。提供自由飲食之標準顆粒飼料及過濾水。
藥物治療
測試當天，對動物口服投予載體、單一劑量(2.5mg/kg)的實施例1的氘化化合物(A2)、N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順(R,R)奈莫必利)(2.5mg/kg)或奧氮平(10mg/kg，po)。大鼠在藥物投予1(N=5大鼠)、2(N=5大鼠)、4(N=5大鼠)、8(N=5大鼠)及24(N=5大 鼠)小時後犧牲，或在投予載體及奧氮平(載體之N=5大鼠，且奧氮平之N=5大鼠)後1小時犧牲。載體係0.5%甲基纖維素。
藥動學
藉由心臟穿刺取得解剖後血液樣本(大約5ml)並置於K/EDTA管中。輕柔地倒置解剖後血液樣本、離心(在4℃下以1900g進行5分鐘)，且取得1ml的血漿用於PK判定。所有血漿樣本係冷凍及儲存於-80℃。
移除全腦，以鹽水潤洗，並吸乾。將左紋狀體跟右紋狀體解剖出來並在於乾冰上冷凍前秤重。將來自各半腦的紋狀體分開冷凍。將組織包裹在鋁箔中，放置於袋中，並在-20℃下儲存直到分析當天。
[ 3 H]雷氯必利結合
均質物製備
將紋狀體分別在冰冷的50mM Tris、pH 7.4、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2及10μM巴吉林中使用緊密的均質設備均質化至6.25mg濕重的組織/ml，且立即使用於結合檢定中。
檢定
在23℃下將紋狀體均質物(400μl，相當於2.5mg濕重組織/管)以50μl之1.6nM[3H]雷氯必利及50μl檢定緩衝液(總結合)或50μl之1μM(-)舒必利(用於定義非特定結合)培育30分鐘。檢定緩衝液由50mM Tris、pH 7.4、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2及10μM巴吉林所組成。洗滌緩衝液由50mM Tris、pH 7.4所組成。兩管用於判定總結合，且兩管用於判定非特定結合。
膜結合放射活性係藉由在真空下通過過濾器來回復，使用細胞收穫機在0.5%聚乙烯亞胺(PEI)中預浸泡。過濾器係快速地以冰冷的緩衝液洗滌，且藉由液體閃爍計數器來測定放射活性。
數據分析
藉由自各動物之平均總結合(dpm)中減去平均非特定結合(dpm)產生特定結合(dpm)的值。
結果顯示於圖7至11。
N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順(R,R)奈莫必利)及實施例1之氘化化合物(A2)之間的血漿藥動學係相似的(參見圖7，亦參見圖3)。在圖7中，針對順(R,R)奈莫必利數據的平均數據係以虛線顯示，且針對實施例1之氘化化合物(A2)的平均數據係以實線顯示(單一口服投予2.5mg/kg之各化合物)。
在單一口服投予2.5mg/kg之化合物之大鼠中，實施例1之氘化化合物(A2)的擴大的腦富集相較於血漿水平係顯示於圖8。在圖8中，平均腦濃度(ng/ml)以虛線顯示，且平均血漿濃度(ng/ml)以實線顯示。
相較於N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順(R,R)奈莫必利)，實施例1之氘化化合物(A2)具有富集的且保持的腦水平(參見圖9)(單一口服投予2.5mg/kg之各化合物)。針對N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順(R,R)奈莫必利)及實施例1之氘化化合物(A2)之腦對血漿比例的比較係於表9中(單一口服投予2.5mg/kg之各化合物)。
表9
Figure 112100104-A0202-12-0053-43
此外，相較於N-[(2R,3R)-1-苄基-2-甲基吡咯啶-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基胺基)苯甲醯胺(順(R,R)奈莫必利)，在1h、2h、8h及24h時實施例1之氘化化合物(A2)具有較高的受體佔有水平(參見圖10)。
實施例7-基於觸控螢幕之大鼠概率性獎勵試驗
概率性獎勵試驗(PRT)使用視覺識別方法以量化對辨識缺陷及表徵藥物所誘導之改善二者的獎勵反應。各組大鼠受過基於觸控螢幕之PRT的訓練，並暴露至不對稱的概率性突發事件以對豐厚地獎勵刺激產生反應偏差(Pizzagalli,D.等人，Biological Psychiatry,2005,57,319-327；Kangas,B.等人，Translational Psychiatry,2020,10(1)：285；Wooldridge,L.等人，International Journal of Neuropsychopharmacology,2021,24,409-418)。接著，以載體及三劑量的實施例1的氘化化合物(A2)測試個體。
方法
個體
於本研究中使用雄性Sprague Dawley大鼠。
裝置
齧齒類觸控感應式實驗腔室的細節及圖示可於Kangas,B.等人，Behavioural Pharmacology,2017,28,623-629中找到。簡言之，訂製的珀斯佩玻璃 (Plexiglas)腔室(25x30x35cm)係位於聲音及光減弱的外殼(40x60x45cm)中。17”的觸控感應式螢幕(1739L,ELO TouchSystems,Menlo Park,CA)包含該外殼的內側右手邊牆。在該外殼外側的灌流幫浦(PHM-100-5,Med Associates,St.Albans,VT)係用於遞送加糖的濃縮牛奶溶液進入訂製設計之鋁容器的淺槽中。該容器埋在底槓上方3cm及左手側內牆的中間處。觸控螢幕及液體容器兩者對於該個體皆易於觸及。埋於觸控螢幕上方的條形音響(NQ576AT,Hewlett-Packard,Palo Alto,CA)係用以發出可聽見的回饋。所有實驗事件及數據收集係於E-Prime Professional 2.0(Psychology Software Tools,Inc.,Sharpsburg,PA)中編程。
程序
初始訓練
經修飾的反應-塑形技術係用於訓練大鼠，以與觸控螢幕連結(Kangas,B.et al.,Journal of Neuroscience Methods,2012,209,331-336)。在黑色背景上的5x5cm藍色方塊出現在觸控螢幕的不同區塊(左、右或中間)，前提是其底邊永遠比底槓高10cm。此使大鼠需要以其後腿直起上半身以觸及該螢幕，並使觸控螢幕與其腳掌反應。各反應係以0.1mL之30%加糖濃縮牛奶強化，且遞送係配合880ms黃色螢幕閃光及440Hz音調，接著是5秒的試驗間隔(ITI)中斷期。在刺激呈現後確實地觀察反應(延遲<5秒)，接著開始線長識別訓練(line-length discrimination training)。
線長識別訓練
獨立試驗以同時在左方及右方反應盒上5cm處出現白線開始。線的寬度都是7cm，但線的長度為30cm或15cm，且以準隨機方式在100個試驗期中變化(各長度50個試驗)。個體學到依據白線的長度對左方或右方的反應 箱反應(即，長線=反應左邊，短線=反應右邊，反之亦然)。反應箱的指定在個體間係平衡的。正確反應係如上述般強化，且接著5秒的ITI，而不正確的反應將立即導致5秒的ITI。矯正程序(Kangas,B.等人，Journal of the Experimental Analysis of Behavior,2008,90,103-112)在初始識別訓練期間實施-重複各不正確的試驗直到做出正確反應-且在各試驗型態中於實驗期重複<5次後停止。不矯正之識別期持續直到在3個連續期中對二種線長的準確度皆>75%正確。
概率性獎勵試驗
在線長識別訓練後，導入概率性強化排程。基於人類試驗流程，安排3：1富/貧(rich/lean)概率性排程，使得60%的對一線長的正確反應(例如長線=富的選擇)及20%的對另一線長的正確反應(例如短線=貧的選擇)被獎勵。富/貧線分配在個體間係平衡的，且各試驗型態的50個試驗係在準隨機序列中呈現。在開始藥物測試前這些概率性突發事件係跨5個連續期來評估。
PRT藥物測試
在建立概率性突發事件後，安排急性藥物測試流程，其包括間歇的維持期(在其中對所有試驗的正確反應皆被強化)、控制期(在其中安排3：1(60%：20%)富/貧概率性突發事件)及每周不超過一次的藥物測試期(在其中藉由口服投予載體或一劑量之實施例1之氘化化合物(A2)(0.5、1或2.5mg/kg)來測試，在3：1(60%：20%)之隨機期前4至5小時)。實施例1之氘化化合物(A2)的劑量係使用拉丁方設計以混合順序在個體間測試。載體及所有實施例1之氘化化合物(A2)的劑量係於所有個體中測試。
數據分析
概率性突發事件的實施產生兩個初級依賴量：反應偏差及試驗辨識力。這些可藉由於富及貧試驗型態中測驗正確及不正確反應的數目來量化，其分別使用衍生自訊號偵測理論的log b及log d方程式(Kangas,B.等人，Journal of the Experimental Analysis of Behavior,2008,90,103-112；Luc O.等人，Perspectives on Behavior Science,2021,44(4),517-540；McCarthy,D.,Signal Detection：Mechanisms,Models,and Applications(eds Nevin,J.等人),Behavioral Detection Theory：Some Implications for Applied Human Research,1991(Erlbaum,New Jersey))。
Figure 112100104-A0202-12-0056-44
由在富試驗期間正確反應及貧試驗期間不正確反應的高數量產生高偏差值，其增加log b的分子。高辨識力值藉由在富及貧試驗兩者期間正確反應的高數量產生，其增加log d的分子。(對所有參數添加0.5，以避免例如在給定試驗型態中沒有錯誤，此將使log轉換為不可能。)將所有數據(log b、log d、準確性、反應時間)進行變異數重複量測分析(ANOVA)。
藥物
實施例1之氘化化合物(A2)溶解於0.5%甲基纖維素溶液中。藥物劑量係在實驗期之前4至5小時口服投予。
結果及討論
如圖12A所示，實施例1之氘化化合物(A2)在1mg/kg時顯著增強獎勵反應偏差(log b)。
如圖12B所示，實施例1之氘化化合物(A2)在0.5mg/kg及2.5mg/kg時顯著增強辨識力，在1mg/kg時有趨勢。
數據顯示靶向低而非高D2 RO之實施例1之氘化化合物(A2)的劑量顯著增加獎勵反應性。
在測試劑量中沒有觀察到僵住症。
數據顯示實施例1之氘化化合物(A2)在低劑量可減少失樂症，不會引發椎體外副作用。
數據表明約40至60%的D2/3受體佔有率提供抗失樂症效果，約65至80%的D2/3受體佔有率提供抗精神病效果，且在超過80%受體佔有率時出現僵住症。
實施例8-條件性迴避反應
使用成年雄性Wistar大鼠。將利培酮(0.5mg/kg；Sigma Aldrich)溶解於水中之10%DMSO中，並在測試前30分鐘以1mg/kg的劑量體積i.p.注射。實施例1之氘化化合物(A2)(0.5、2.5及5mg/kg)在於水中之0.5%甲基纖維素中調配，並在測試前4小時以1mg/kg之劑量體積口服投予。
條件性迴避反應(CAR)測試係用於抗精神病藥物篩選的動物模型。
Dunnett的事後比較分析(Dunnett’s post hoc analysis)揭示相較於載體，利培酮(0.5mg/kg)及實施例1之氘化化合物(A2)(2.5及5mg/kg)顯著降低迴避百分率以及迴避反應的數目。
Dunnett的事後比較分析揭示相較於載體，利培酮(0.5mg/kg)增加逃脫失敗。沒有任何劑量之實施例1之氘化化合物(A2)在此測量中具有顯著的治療效應。
以實施例1之氘化化合物(A2)(2.5及5mg/kg)急性治療之大鼠顯示降低之迴避反應及迴避百分率，表明抗精神病活性的潛力。沒有任何劑量之實施例1之氘化化合物(A2)顯示對逃脫失敗的任何效應。
實施例9-搖頭反應
使用成年雄性Sprague Dawley大鼠。實施例1之氘化化合物(A2)(1、5及10mg/kg)在0.5%甲基纖維素溶液中調配，並在測試前4小時以1ml/kg之劑量體積口服投予(PO)。將DOI(3mg/kg)溶解於鹽水中，並以1ml/kg之劑量體積IP投予(測試前10分鐘)。
在適當的預處理時間(對於DOI為10分鐘，對於實施例1之氘化化合物(A2)為4小時)對動物投予載體、DOI或測試化合物，並返回其籠舍，接著使用攝像機記錄搖頭10分鐘。搖頭反應為快速、節奏性的徑向運動頭部搖晃。藉由ANOVA分析數據，在適當的情況下，接著事後比較分析。
Dunnett的事後分析發現相較於載體，DOI顯著地增加搖頭的數目。沒有任何劑量之實施例1之氘化化合物(A2)對此測量有任何顯著的效應。
相較於載體，實施例1之氘化化合物(A2)的急性口服投予(1、5及10mg/kg)顯示搖頭數目沒有顯著增加。在急性i.p.注射後，DOI(3mg/kg)在大鼠中顯著增加搖頭反應。
實施例10-DOI誘導搖頭反應
使用成年雄性Sprague Dawley大鼠。實施例1之氘化化合物(A2)(1、5及10mg/kg)在0.5%甲基纖維素溶液中調配，並在測試前4小時以1ml/kg之劑量體積口服投予(PO)。將DOI(3mg/kg)溶解於鹽水中，並以1ml/kg之劑量體積IP投予(測試前10分鐘)。將酮舍林(1mg/kg)溶解於鹽水中，並在DOI前30分鐘以1mg/kg之劑量體積IP注射。
在適當的預處理時間(對於實施例1之氘化化合物(A2)為4小時，對於酮舍林為30分鐘)對動物投予載體、酮舍林或測試化合物，並返回其籠舍。以DOI注射大鼠，並在DOI注射10分鐘後使用攝像機記錄搖頭10分鐘。搖頭反應為快速、節奏性的徑向運動頭部搖晃。藉由ANOVA分析數據，在適當的情況下，接著事後比較分析。
Dunnett的事後分析發現相較於載體，DOI顯著地增加搖頭的數目。酮舍林及實施例1之氘化化合物(A2)(1、5及10mg/kg)顯著減弱DOI誘導的搖頭反應。
相較於載體，實施例1之氘化化合物(A2)(1、5及10mg/kg)之急性口服投予降低DOI誘導的搖頭。酮舍林(1mg/kg)亦降低在急性i.p.注射後DOI所誘導之搖頭反應的次數。
Figure 112100104-A0202-11-0002-1

Claims (19)

  1. 一種式I之化合物：
    Figure 112100104-A0202-13-0001-46
    其中：
    R1、R2、R3、R4及R5獨立地選自H及D；及
    R1、R2及R3之至少一者係為D；
    呈游離或鹽的型態。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係呈游離型態。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，其中，R1、R2及R3係為D。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中，R1、R2、R3、R4及R5之各者係為D。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物，其中，該化合物係為：
    Figure 112100104-A0202-13-0001-47
    呈游離或鹽的型態。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，其中，該呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物在一或多個指定為氘原子的位置上具有大於90%的氘原子引入。
  7. 一種醫藥組成物，其中，該醫藥組成物包含請求項1至6中任一項所述的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物及醫藥上可接受的載劑。
  8. 一種用於在有需要之患者中治療腦病症的方法，其中，該方法包含向該患者投予請求項1至6中任一項所述的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物或請求項7所述的醫藥組成物。
  9. 如請求項8所述的方法，其中，該病症為情感病症或焦慮病症。
  10. 如請求項8所述的方法，其中，該病症為抑鬱症、焦慮病症、精神疾病、思覺失調症、情感思覺失調症、創傷後壓力疾患(PTSD)、注意力缺失/過動症(ADHD)、妥瑞症、神經性厭食症、心因性暴食症、暴食症、身體變形症、強迫症、成癮、躁鬱症或偏頭痛。
  11. 如請求項10所述的方法，其中，該焦慮病症為恐慌症、社交焦慮症、畏懼症或廣泛性焦慮疾患。
  12. 如請求項8所述的方法，其中，該病症為失樂症、與失樂症相關的抑鬱症、自殺意念、焦慮性抑鬱症、發炎性抑鬱症、難治型抑鬱症、輕鬱症、雙極性抑鬱症、精神性抑鬱症或精神***後抑鬱症。
  13. 如請求項8所述的方法，其中，該病症為焦慮性抑鬱症。
  14. 如請求項8所述的方法，其中，該病症為抑鬱型憂鬱。
  15. 如請求項8所述的方法，其中，該病症為重鬱症。
  16. 如請求項8所述的方法，其中，該病症為物質使用障礙症。
  17. 如請求項1至6中任一項所述的呈游離或醫藥上可接受之鹽的型態的化合物或請求項7所述的醫藥組成物於治療腦病症的用途。
  18. 一種如請求項1至6中任一項所述的化合物於製備用於治療腦病症之藥物的用途。
  19. 如請求項17或18所述之用途，其中，該腦病症係如請求項9至16中任一項所述者。
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