JP5694940B2 - 医療用途のための相分離した生体適合性ポリマー組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、いずれも2008年10月11日に出願された米国特許仮出願第61/104,724号および第61/104,728号に対して米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張するものであり、双方の開示はすべての目的で全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、新規な生分解性および/または生体吸収性ポリマーを含む、新しい種類の生体適合性ポリマーに関する。これらのポリマーは、特に制限されないが、X線不透過性に適合し、医療装置用途および制御放出治療製剤に有用である。
急速に発展しているバイオエンジニアリングの分野では、物理的および機械的特性を広範囲に選択できる、異なる型のポリマーのさまざまなライブラリの要求が生まれている。特定のポリマー特性が開発下の特定の用途の要求に最適に合致しうるように、多くの異なる材料のライブラリが使用できることが望ましい。
多様な実施形態によれば、相分離したポリマー組成物、このような組成物を含む医療装置、ならびにこのようなポリマー組成物および装置を用いた方法が提供される。
前記第1ポリマー相は、第1湿潤ガラス転移温度および第1湿潤融点から選択される少なくとも1つの第1湿潤熱転移温度を有し、前記第1湿潤熱転移温度が少なくとも38℃であり;
前記第1ポリマー相は数(n)の化学式(I)の第1繰り返し単位を含み:
X1およびX2はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から選択され;
y1およびy2はそれぞれX1基およびX2基の数を表し、それぞれ独立して0または1〜4の整数であり;
qおよびrはそれぞれ独立して0または1であり、この際、q+r=1または2であり;
各A1は独立して
各R3は独立してC1−C30のアルキル、C1−C30のへテロアルキル、C5−C30のアリール、C6−C30のアルキルアリール、およびC2−C30のヘテロアリールからなる群から選択され;
各R4は独立してH、C1−C30のアルキルおよびC1−C30のヘテロアルキルからなる群から選択され;
各R1は独立して、
R5は−CH=CH−、−CHJ1−CHJ2−、−(CH2)a−、任意で環ハロゲン化された
R6は−CH=CH−、−CHJ1−CHJ2−、−(CH2)a−、任意で任意で環ハロゲン化された
各aは独立して0または1〜8の整数であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立してBrおよびIからなる群から選択され;
各Zは独立してOまたはSであり;
Q1およびQ4はそれぞれ独立してH、CH2−R4、COOR4または約6〜約30の炭素原子を含む結晶性基であり;
Q2およびQ3はそれぞれ独立してH、CH2−R4または約6〜約30の炭素原子を含む結晶性基である;
前記第2ポリマー相は、第2湿潤ガラス転移温度および第2湿潤融点から選択される少なくとも1つの第2湿潤熱転移温度を有し、前記第2湿潤熱転移温度が36℃以下であり、
前記第2ポリマー相は、数(m)の第2繰り返し単位を含み;
前記数(n)および数(m)は、(a)ポリマー組成物が少なくとも約25℃〜約50℃の温度範囲にわたって相分離する、(b)ポリマー組成物をpH7.4の0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に37℃で24時間浸漬した後に測定した水分含量が4.5%以下である;および(c)ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して約6%〜約40%である;となるように前記第1ポリマー相および前記第2ポリマー相の相対量を制御するために選択される、生体適合性ポリマー組成物が提供される。
Ar1およびAr2は、任意でハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシド、およびスルホニルからなる群から独立して選択される1〜4の置換基で置換されたフェニル環であり;
R8およびR9はそれぞれ1〜10の炭素原子を含み、独立して任意で置換されたアルキレン、任意で置換されたヘテロアルキレン、任意で置換されたアルケニレンおよび任意で置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択され;
化学式(IId)中のgおよびhはそれぞれ独立して約1〜約500の整数であり;
DおよびD1は24までの炭素原子を有し、独立して任意で置換されたアルキレン、任意で置換されたヘテロアルキレン、任意で置換されたアルケニレン、および任意で置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択される;または、
化学式(IIa)中のD、X8およびX9はHX8−D1−X9Hがヒドロキシエンドキャップマクロマー、メルカプトエンドキャップマクロマー、またはアミノエンドキャップマクロマーを定義するように選択される;または、
化学式(IIe)中のD1、X3およびX4はHX3−D1−X4Hがヒドロキシエンドキャップマクロマー、メルカプトエンドキャップマクロマー、またはアミノエンドキャップマクロマーを定義するように選択される。
本発明は、特に制限されないが破壊靭性および/または疲労靭性が強化され、X線不透過性に適合し、特に制限されないが医療装置用途および制御放出治療製剤に有用な、新しい種類の相分離したポリマー材料に関する。
本明細書中、「マクロマー」、「マクロマー(性)の」の用語および同様の用語は当業者に公知の通常の意味を有し、したがって前記マクロマーが他のモノマーと共重合しうるように選択される末端基で官能基化されたオリゴマーおよびポリマー材料を指して用いられうる。広範な様々なマクロマーおよびこれらを作製する方法は当業者に公知である。好適なマクロマーの例としては、ヒドロキシエンドキャップポリ乳酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリグリコール酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ(乳酸−コ−グリコール酸)マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリカプロラクトンマクロマー、ポリ(アルキレンジオール)マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ(アルキレンオキシド)マクロマー、およびヒドロキシエンドキャップポリジオキサノンマクロマーが挙げられる。
VP=V1+V2+V3
前記3成分の体積は、それぞれの質量および密度を用いて以下のように定義される:
V1=M1/D1、ここでM1およびD1はそれぞれ成分1の質量および密度である;
V2=M2/D2、ここでM2およびD2はそれぞれ成分2の質量および密度である;
V3=M3/D3、ここでM3およびD3はそれぞれ成分3の質量および密度である。
第1成分の体積分率=V1/VP
第2成分の体積分率=V2/VP
第3成分の体積分率=V3/VP。
一実施形態によれば、少なくとも第1ポリマー相および第2ポリマー相を含む、生体適合性ポリマー組成物が提供される。いくつかの実施形態においては、前記生体適合性ポリマー組成物は、生体吸収性、生分解性、または両方である。いくつかの実施形態においては前記ポリマー組成物は放射線不透過性であるが、他の実施形態においては放射線不透過性ではない。いくつかの放射線不透過性ポリマー組成物は、ポリマー組成物を放射線不透過性にするために有効な量の放射線不透過化剤を含む。他のポリマー組成物は本質的に放射線不透過性である;例えば、組成物を本質的に放射線不透過性にするために組成物中の1以上のポリマーに結合した十分なハロゲン原子を含む。いくつかの実施形態においては、ポリマー組成物は、1以上のポリマー成分のハロゲン化の組み合わせによって、および放射線不透過化剤の含有によって、放射線不透過性になる。いくつかの実施形態においては、前記ポリマー組成物は、前記ポリマー組成物中に分散されうる、および/または前記第1ポリマー相、前記第2ポリマー相、または両方に共有結合されうる、生物活性化合物(biologically active compound)(例えば、薬剤)を含む。上記ポリマー組成物の多様な形態を以下により詳細に説明する。
式中、上記第2モノマー構造の変数は、本明細書中に記載した対応するポリマーと同様に定義される。上述のように、D、X8およびX9は、HX8−D−X9Hがヒドロキシエンドキャップマクロマー、メルカプトエンドキャップマクロマー、またはアミノエンドキャップマクロマーを定義するように選択されうる。同様に、D1、X3およびX4はHX3−D1−X4Hがヒドロキシエンドキャップマクロマー、メルカプトエンドキャップマクロマー、またはアミノエンドキャップマクロマーを定義するように選択されうる。例えば、HX3−D1−X4HおよびHX8−D−X9Hは、それぞれ独立して、ヒドロキシエンドキャップポリ乳酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリグリコール酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ(乳酸−コ−グリコール酸)マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリカプロラクトンマクロマー、ポリ(アルキレンジオール)マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ(アルキレンオキシド)マクロマーおよびヒドロキシエンドキャップポリジオキサノンマクロマーから選択されるマクロマーを表しうる。
本明細書中に記載されるポリマー組成物の多様な実施形態、好ましくは組織適合性モノマーから誘導されるものは、有益な物理的および化学的特性を有する多様な有用な製品の製造に用いられうる。前記有用な製品は、前記ポリマーの分解温度がガラス転移温度または結晶溶融温度よりも高い場合、押出および射出成形などの通常のポリマー熱形成技術によって成形されうる。または、圧縮成形、射出成形、溶媒キャスティング、スピンキャスティング、湿式紡糸などの通常の非熱的技術が用いられうる。2以上の方法の組み合わせが用いられうる。前記ポリマーから調製される成形品は、とりわけ医療用インプラントの応用のための生体適合性、生分解性および/または生体吸収性の生体材料に有用である。
調製例1:I2DATマクロマー(1,5−ペンタンジオールのI2DATジエステル)
オーバーヘッドスターラーおよびディーン−スタークトラップを備えた500mLのフラスコに、1,5−ペンタンジオール(8.75g,84mmol)、I2DAT(71g,0.17mol)、4−トルエンスルホン酸(1.6g,8.4mmol)およびヘプタン200mLを入れた。窒素導入アダプタをコンデンサの上部に取り付け、窒素雰囲気に維持した。このフラスコをマントルヒーターを用いて加熱した。回収した水を定期的に測定し、理論量の水が回収されるまで還流を続けた。試薬中に存在する水分により、予測よりも多くの水が回収されうる。水発生が停止すると反応が停止した。微量の遊離ヨウ素により、ヘプタンが桃色から紫色に変化した。反応混合物を攪拌しながら冷却した。粗生成物を濾過によって回収した。精製のために、粗生成物を100mLのアセトンに溶解させた。この溶液に、攪拌しながら5%NaHCO3溶液400mLを添加し、生成物が結晶化するまで攪拌を継続した。マクロマー生成物を濾過によって回収し、50mLの5%NaHCO3溶液で、次いで2×50mLのDI水で洗浄した。マクロマー生成物を真空オーブンで乾燥させ、1H−NMRおよびHPLCによって特性を調べた。マクロマー生成物について1H−NMRおよびGPCによって特性を調べた。分子量(GPC、ポリスチレン標準)は10,000であった。
100mLの丸底フラスコに、3つの試薬、1,3−プロパンジオール(1.02g,13.4mmol)、L−ラクチド(36.3g,252mmol)およびオクタン酸第一スズ(0.5g,1.26mmol)を入れた。フラスコの内容物を攪拌し、真空下で乾燥させた。次いでこのフラスコを、温度を130〜140℃に維持したシリコンオイルバスに入れた。ラクチドが溶け始め、透明な液体が得られた。2時間後に観察すると、反応混合物は不透明(白色)であり、約130℃で依然として液体であった。この原料を24時間反応させた。冷却すると白色固体が得られた。1H−NMRから未反応の1,3−プロパンジオールがないことが示された。THFを移動相として用いたGPC(GPC、ポリスチレン標準)においてMn=3800およびMw=7500の二峰性のピークがみられた。
250mLの丸底フラスコに、Mn1500のPLLA−ジオール7.50g(0.005mol)を添加した。このフラスコに塩化メチレン60mLおよびピリジン1.53g(0.019mol)をさらに添加し、オーバーヘッドスターラーで攪拌した。得られた透明な溶液に、トリホスゲン0.42g(ホスゲン0.006当量)を塩化メチレン2mLに溶解させた溶液をシリンジポンプを用いて2時間かけてゆっくりと添加した。15分間攪拌した後、GPCによるMWは60,000であった。反応混合物を0.2MのHClで2回洗浄し、その後メタノールで沈殿させた。はじめに生成した粘性の油は1時間攪拌後固化して白色の結晶質固体となった。これを40℃の真空オーブンで24時間乾燥させた。
オーバーヘッドスターラーを備えた1Lの4つ口フラスコに、ポリ(ヘキサメチレンカーボネート2000)(PHMC2K)53.4g(27mmol)、塩化メチレン200mLおよびピリジン8.23g(0.104mol)を入れた。攪拌すると透明な溶液が得られた。20mLのサンプル瓶に、トリホスゲン2.33g(ホスゲン3.2当量)を塩化メチレン8mLに溶解させ、シリンジポンプを用いて反応フラスコに2時間かけて添加した。反応混合物を15分間攪拌し、次いでTHF−水の9:1混合物250mLでクエンチした。これをメタノール1500mLでオーバーヘッドスターラーを用いてビーカーに沈殿させた。1時間静置し、その後上澄みをデカンテーションで除いて捨てた。底部のにかわ状の沈殿をメタノール200mLで攪拌しながら洗浄した。次いで、これを200mLのDI水で洗浄した。残留物をPTFE皿に移し、真空下で24時間50℃で乾燥させた。ポリマー生成物は乾燥中ゲルになり、冷却すると硬化した。DSCにより融点が31.5℃であることが示された。
250mLの丸底フラスコに、スズ(II)2−エチルヘキソエート0.280g(0.691mmol)、1,3−プロパンジオール3.64g(0.0478mol)およびイプシロン−カプロラクトン57.1g(0.500mol)を添加した。このフラスコを乾燥窒素でパージし、次いで窒素陽圧下に維持した。次いでこのフラスコを150℃に維持したオイルバスで8時間、マグネティックスターラーを用いて攪拌しながら加熱した。次いで、これを約40℃に冷却し、テトラヒドロフラン(THF)120mLに溶解させた。溶液を240mLのヘキサンを用いて沈殿させ、油性の沈殿を得た。この油性の沈殿を新しいヘキサンを用いて白色のろう状の固体が得られるまで攪拌した。1H−NMR分光を用いた末端基分析により、生成物の数平均分子量(Mn)が約1300であることが示された。
メカニカルスターラー、シリンジポンプおよび温度計を備えた1Lの4つ口丸底フラスコに、3,5−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチルエステル20g(I2DTE,85重量%)、PCL−10000 1.89g(8重量%)およびPCL−1250 1.65g(7重量%)を添加した。PCLジオールは調製例5に記載した一般的な方法で調製した。次いで、このフラスコに塩化メチレン133mLおよびピリジン26.5mLを添加した。得られた透明な溶液を攪拌しながら、これにトリホスゲン3.8gを塩化メチレン12mLに溶解させた溶液をシリンジポンプを用いて2〜3時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を15分間攪拌した。得られた粘性溶液に水200mLを加えて攪拌し、層を分離させた。上層を分離して捨てた。下層を、1Lの実験室ブレンダー中で2−プロパノール220mLを用いて沈殿させた。得られた油性の沈殿をブレンダー中で2−プロパノールを用いて繰り返しすりつぶすことによって固化させた。得られた粉末状のI2DTE−PCL10k−PCL1.25kポリマー生成物を40℃の真空オーブンで一定重量まで乾燥させた。
I2DTE−PCL10k−PCL1.25kポリマーは、反応混合物を40〜60ミクロンのフリットガラス漏斗を用いて濾過したことを除いては、I2DTE、PCL−10000およびPCL1250を用いて上述の調製例6と同様に調製した。濾液の沈殿およびさらなる作業を粒子制御環境で行なった。得られたI2DTE−PCL10k−PCL1.25kポリマーは、粒子制御条件下で調製されていない対応するポリマーと比較して、改善された機械的特性を示すことがわかった。
メカニカルスターラー、シリンジポンプおよび温度計を備えた1Lの4つ口丸底フラスコに、3,5−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチルエステル20g(I2DTE,80重量%)およびポリ(ヘキサメチレンカーボネート)−ジオール(Mn=12,000)(調製例4と同様の方法で調製した)5g(20重量%)を添加した。次いで、このフラスコに塩化メチレン150mLおよびピリジン10.3mLを添加した。得られた透明な溶液を攪拌しながら、これにトリホスゲン4.4gを塩化メチレン17mLに溶解させた溶液をシリンジポンプを用いて2〜3時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を15分間攪拌した。得られた粘性溶液を、THF15mLと水1.5mLとの混合物を添加することによってクエンチした。15分後、クエンチした反応混合物を、1Lの実験室ブレンダー中で250mLの2−プロパノールを用いて沈殿させた。得られた油性の沈殿をブレンダー中で2−プロパノールを用いて繰り返しすりつぶすことによって固化させた。粉末の形態で得られた生成物を40℃の真空オーブンで一定重量になるまで乾燥させた。得られたI2DTE−PHMC12kポリマーはガラス転移温度が125℃であった。上述の「I2DTE−PHMC12k」の表記で示されるように、本明細書中でPHMCを含むポリマーは上記のPCLを含むポリマーと同様に表される。
オーバーヘッドスターラー、ディーン−スタークトラップおよび温度計を備えた500mLの丸底フラスコに、1,6−ヘキサンジオール11.8g(0.10mol)、DAT33.6g(0.202mol)、p−トルエンスルホン酸1.90g(0.01mol)およびヘプタン200mLを添加した。このフラスコを、オーバーヘッドスターラーで攪拌しながらマントルヒーターを用いて加熱した。ディーン−スタークトラップに約3.8mLの水を回収し、水はこれ以上増加しなかった。加熱を停止し、反応混合物を室温まで冷却した。上澄みをデカンテーションによって除去し、フラスコの残留物を窒素流中で乾燥させた。灰白色の沈殿をアセトン100mLに溶解させ、5%NaHCO3溶液で繰り返し洗浄することによって沈殿させた。次いで固形物を脱イオン水(DI)で洗浄し、濾過によって分離し、乾燥させた。生成物をジエチルエーテル(固形分に対して10mL/g)を用いた抽出によってさらに精製し、HDATマクロマー生成物を得た。
オーバーヘッドスターラーを備えた1Lの4つ口フラスコに、HDAT(調製例9に記載の方法で調製した)9.5g(22.8mmol)、塩化メチレン80mLおよびピリジン6.8g(86mmol)を入れた。攪拌すると透明な溶液が生成した。20mLのサンプル瓶中でトリホスゲン2.37g(ホスゲン24.0mmol)を塩化メチレン8mLに溶解させ、シリンジポンプを用いて反応フラスコに2時間かけて添加した。反応混合物を15分間攪拌し、次いで水100mLを加えて攪拌することによってクエンチした。これをIPA135mLで、オーバーヘッドスターラーを用いてビーカー中に沈殿させた。油性の沈殿を数部分のIPAで粉末にし、生成物を固形物として得た。残留物をPTFE皿に移し真空下で24時間、50℃で乾燥させた。得られたポリ(HDATカーボネート)−ジオールマクロマーのDSCから、Tgが2.5℃であり、重量平均分子量(Mw)が約38,000、数平均分子量(Mn)が約19,000(GPCによるMwおよびMn、ポリスチレン標準)であった。
メカニカルスターラー、シリンジポンプおよび温度計を備えた1Lの4つ口丸底フラスコに、3,5−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチルエステル20g(I2DTE,90重量%)、およびポリ(HDATカーボネート)−ジオール(Mn=19,000)2.22g(10重量%)を添加した。次いで、このフラスコに塩化メチレン180mLおよびピリジン10.2mLを添加した。得られた透明な溶液を攪拌しながら、これにトリホスゲン3.8gを塩化メチレン12mLに溶解させた溶液をシリンジポンプを用いて2〜3時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を15分間攪拌した。得られた粘性溶液を、THF15mLと水1.5mLとの混合物を添加することによってクエンチした。15分後、クエンチした反応混合物を、1Lの実験室ブレンダー中で2−プロパノール250mLを用いて沈殿させた。得られた油性の沈殿を、ブレンダー中で2−プロパノールを用いて繰り返しすりつぶすことによって固化させた。粉末の形態で得られた生成物を40℃の真空オーブンで一定重量になるまで乾燥させた。得られたl2DTE−HDAT12kポリマーはガラス転移温度が129℃であった。
メカニカルスターラー、シリンジポンプおよび温度計を備えた1Lの4つ口丸底フラスコに、3,5−ジヨードデスアミノチロシルチロシンエチルエステル20g(I2DTE,85重量%)、PCL10K 1.89g(8重量%)およびプロパンジオール1.65g(7重量%)を添加した。次いで、このフラスコに塩化メチレン133mLおよびピリジン16.8mLを添加した。得られた透明な溶液を攪拌しながら、これにトリホスゲン5.9gを塩化メチレン18mLに溶解させた溶液をシリンジポンプを用いて2〜3時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を15分間攪拌した。得られた粘性溶液を、THF15mLと水1.5mLとの混合物を添加することによってクエンチした。15分後、クエンチした反応混合物を、1Lの実験室ブレンダー中で2−プロパノール250mLを用いて沈殿させた。得られた油性の沈殿を、ブレンダー中で2−プロパノールを用いて繰り返しすりつぶすことによって固化させた。粉末の形態で得られた生成物を40℃の真空オーブンで一定重量になるまで乾燥させた。得られたI2DTE−PCL10Kポリマーはガラス転移温度が98℃であった。
I2DTE/PCL共重合体の疲労試験をDMAを用いて以下のように行なった:0.004±0.0002インチの厚さのポリマーフィルムを、乾燥ポリマー粉末から圧縮成形によって調製した。フィルムを1インチ長さおよび0.2インチ幅の長方形の試片に切断し、pH7.4の0.1MのPBS中に37℃で所定の時間(表2参照)設置した。浸漬後、まだ濡れている試料を疲労試験のためのDMA QO800の浸漬フィルムクランプに挟んだ。疲労試験は、DMA単一周波数応力モードで、浸漬した試料を特定の温度で等温保持し、選択された周波数で一定の応力で変形(振動)させて行なった。試験は、試験試料の破断まで、または試料の変形が浸漬DMAクランプで許容されるクランプ分離の全長に達するまで行なわれた。試験開始前に、試験試料に最小の力で予備荷重をかけた。以下のDMA試験パラメータを用いた:
予備荷重条件:予備荷重=0.01N,力追従125%;初期振幅=10ミクロン;37℃での浸漬時間=可変(表2参照)。
表3に示すI2DTE/PCL共重合体の引張試験を、浸漬クランプを備えたInstron 3343を用いて、水中に浸漬した状態で、37℃、変形速度10インチ/分で行なった。I2DTE−PTMO2.9kおよびI2DTE−PTMO2.0kポリマーは、PCLジオールマクロマーまたはPHMCジオールマクロマーに代えて、表示された分子量のPTMO(ポリテトラメチレンオキシドジオールマクロマー)を用いたことを除いては、それぞれ、上記I2DTE−PCLおよびI2DTE−PHMCポリマーと同様の方法で調製した。同様に、I2DTE−PCL10K−PEG2Kポリマーは、PCLジオールマクロマーの一部に代えて、表示された分子量のPEG(ポリエチレングリコールジオールマクロマー)を用いたことを除いては、上記I2DTE−PCLポリマーと同様の方法で作製した。試験に先立って、表3に示すように試料をPBS中、37℃で所定の期間(0、1週間、および3か月)エージングした。
ポリマーの水分含量を、カールフィッシャー(KF)電量滴定によって、市販のKF電量滴定装置Aquastar AQC34を用いて決定した。熱圧縮ポリマーフィルムをpH7.4の0.1MのPBS中に37℃で浸漬し、24時間浸漬して平衡水分含量に到達させ、その後カールフィッシャー法による水分含量の決定の前にふき取って表面から過剰の水を除去した。各種ポリマーの水分含量の結果(総量に対する重量%)を表4に示す。
500mLの丸底フラスコに、デスアミノチロシルチロシンエチルエステル(DTE)15g(0.042mol)、4−ヒドロキシ安息香酸エチル(エンドキャッピング剤)0.011g(0.07mmol)、ピリジン12.45g(0.16mol)、および塩化メチレン150mLを入れ、窒素雰囲気下で攪拌した。トリホスゲン(6.65g,ホスゲン0.067モル)を塩化メチレン37mLに溶解させ、この溶液をフラスコにシリンジポンプを用いて2時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を17時間攪拌した。反応混合物を、4Lのブレンダー中で2−プロパノール1Lを用いて沈殿させた。得られたゲル状の生成物を、2−プロパノール0.5Lを用いて繰り返しすりつぶした。固体生成物を濾過によって分離し、脱イオン水を用いてすりつぶし、最後に真空オーブンで乾燥させた。1H−NMRから、イミン(−C=N−)のアミド(−CH−NH−)に対する比は2:1であることが示された。
250mLの丸底フラスコに、ポリ(DTEカーボネート)(PDTEC;0.026mol 繰り返し単位)10g、ピリジン(2.57g,0.026mol)および塩化メチレン100mLを入れた。得られた溶液に、トリホスゲン(1.29g,ホスゲン0.013mol)を塩化メチレン5mLに溶解させた溶液を90分間かけて攪拌しながら添加した。反応混合物を常温で24時間攪拌し、その後ブレンダー中で2−プロパノール500mLで沈殿させた。得られた黄色のポリマーを250mLの2−プロパノールで2回洗浄し、濾過によって分離し、40℃の真空オーブンで乾燥させた。このポリマーを、1H−NMRおよびゲル浸透クロマトグラフィーによって特性決定した。1H−NMRから、−CH−NH−基の30%が−C=N−基に変換されたことがわかった。
Claims (60)
- 少なくとも第1ポリマー相および第2ポリマー相を含み;
前記第1ポリマー相は、第1湿潤ガラス転移温度および第1湿潤融点から選択される少なくとも1つの第1湿潤熱転移温度を有し、前記第1湿潤熱転移温度が少なくとも38℃であり;
前記第1ポリマー相は、数(n)の化学式(I)の第1繰り返し単位を含み:
X1およびX2はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から選択され;
y1およびy2はそれぞれX1基およびX2基の数を表し、それぞれ独立して0または1〜4の整数であり;
qおよびrはそれぞれ独立して0または1であり、この際q+r=1または2であり;
各A1は独立して
各R3は独立してC1−C30のアルキル、C1−C30のへテロアルキル、C5−C30のアリール、C6−C30のアルキルアリール、およびC2−C30のヘテロアリールからなる群から選択され;
各R4は独立してH、C1−C30のアルキルおよびC1−C30のへテロアルキルからなる群から選択され;
各R1は独立して
R5は−CH=CH−、−CHJ1−CHJ2−、−(CH2)a−、任意で環ハロゲン化された
R6は−CH=CH−、−CHJ1−CHJ2−、−(CH2)a−、任意で環ハロゲン化された
各aは独立して0または1〜8の整数であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立してBrおよびIからなる群から選択され;
各Zは独立してOまたはSであり;
Q1およびQ4はそれぞれ独立してH、CH2−R4、COOR4または6〜30の炭素原子を含む結晶性基であり;
Q2およびQ3はそれぞれ独立してH、CH2−R4または6〜30の炭素原子を含む結晶性基である;
前記第2ポリマー相は、第2湿潤ガラス転移温度および第2湿潤融点から選択される少なくとも1つの第2湿潤熱転移温度を有し、前記第2湿潤熱転移温度が36℃以下であり、
前記第2ポリマー相は、数(m)の化学式(IId)の第2繰り返し単位を含み;
前記数(n)および数(m)は、(a)ポリマー組成物が少なくとも25℃〜50℃の温度範囲にわたって相分離する、(b)ポリマー組成物をpH7.4の0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に37℃で24時間浸漬した後に測定した水分含量が4.5%以下である;および(c)ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して6%〜40%である;となるように前記第1ポリマー相および前記第2ポリマー相の相対量を制御するために選択される、生体適合性ポリマー組成物。 - ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して7%〜33%である、請求項1に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して7%〜26%である、請求項1に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して7%〜20%である、請求項1に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して7%〜16%である、請求項1に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して9%〜16%である、請求項1に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して9%〜13%である、請求項1に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して10%〜13%である、請求項1に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して10%〜12%である、請求項1に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物をpH7.4の0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に37℃で24時間浸漬した後に測定した水分含量が3%以下である、請求項1〜9のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 前記数(n)および数(m)は、 (i)幅0.2インチ、ゲージ長1.0インチおよび厚さ0.004インチの大きさの引張試験試片を提供すること;(ii)前記引張試験試片をpH7.4の0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で37℃で7日間エージングすること;および(iii)エージングした引張試験試片を水に浸しながら37℃で10インチ/分の速度で引っ張ること;を含む引張試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物の破断点伸びが30%超であり、ヤング率が130ksi超であり、降伏強度が4.0ksi超であるように、ポリマー組成物の延性特性を制御するようにさらに選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 破断点伸びが50%超である、請求項11に記載のポリマー組成物。
- 破断点伸びが70%超である、請求項11に記載のポリマー組成物。
- ヤング率が180ksi超であり、降伏強度が6.4ksi超である、請求項1〜13のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 前記数(n)および数(m)は、(i)幅5.0mm、ゲージ長15mmおよび厚さ0.1mmの大きさの疲労試験試片を提供すること;(ii)前記疲労試験試片をpH7.4の0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で37℃で7日間エージングすること;および(iii)エージングした疲労試験試片を水に浸しながら37℃で、単一周波数応力モードで、周波数1.2Hzで、10MPaの応力下で振動変形させること;を含む疲労試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物が少なくとも60分間、元の状態のままであるように、ポリマー組成物の疲労特性を制御するようにさらに選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 少なくとも80分間、元の状態のままである、請求項15に記載のポリマー組成物。
- 少なくとも100分間、元の状態のままである、請求項15に記載のポリマー組成物。
- ブロック共重合体を含み、前記ブロック共重合体は、少なくとも1ブロックの前記第1繰り返し単位および少なくとも1ブロックの前記第2繰り返し単位を含み、前記ブロック共重合体は、前記第1繰り返し単位の半分超が前記第1ポリマー相中に存在し、前記第2繰り返し単位の半分超が前記第2ポリマー相中に存在するように相分離される、請求項1〜17のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 化学式(IIa)、化学式(IIb)、化学式(IIc)、および化学式(IIe)からなる群から選択される化学式を有する第3繰り返し単位をさらに含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載のポリマー組成物:
Ar1およびAr2は、任意でハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシド、およびスルホニルからなる群から独立して選択される1〜4の置換基で置換されたフェニル環であり;
R8およびR9はそれぞれ1〜10の炭素原子を含み、独立して任意で置換されたアルキレン、任意で置換されたヘテロアルキレン、任意で置換されたアルケニレンおよび任意で置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択され;
化学式(IIe)中のgおよびhはそれぞれ独立して1〜500の整数であり;
DおよびD 2 は24までの炭素原子を有し、独立して任意で置換されたアルキレン、任意で置換されたヘテロアルキレン、任意で置換されたアルケニレン、および任意で置換されたヘテロアルケニレンからなる群から選択され、
前記第3繰り返し単位が化学式(IIe)で表される構造を有する場合、前記第2繰り返し単位の変数gおよびhは、前記第3繰り返し単位の変数gおよびhと異なる。 - 化学式(IIc)または(IIe)のX 3 −D 2 −X 4 および化学式(IIa)のX 8 −D−X 9 はそれぞれ独立して、ヒドロキシエンドキャップポリ乳酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリグリコール酸マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ(乳酸−コ−グリコール酸)マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリカプロラクトンマクロマー、ポリ(アルキレンジオール)マクロマー、ヒドロキシエンドキャップポリ(アルキレンオキシド)マクロマー、およびヒドロキシエンドキャップポリジオキサノンマクロマーから選択されるマクロマーから誘導される、請求項19に記載のポリマー組成物。
- 化学式(IIe)中、X3、X4、X5、X7、X11、X12およびX13はすべてOであり;
R8およびR9はいずれも−(CH2)5−であり、D 2 はC1−C24アルキレンである、請求項19に記載のポリマー組成物。 - q=1であり、r=1であり;X1はIであり;y1=2であり;y 2 =0であり;R1は
- q=1であり、r=1であり;X 1 はIであり;y 1 =2であり;y 2 =0であり;R 1 は
- q=1であり、r=1であり;X 1 はIであり;y 1 =2であり;y 2 =0であり;R 1 は
- q=1であり、r=1であり;X 1 はIであり;y 1 =2であり;y 2 =0であり;R 1 は
- q=1であり、r=1であり;X 1 はIであり;y 1 =2であり;y 2 =0であり;R 1 は
- q=1であり、r=1であり;X 1 はIであり;y 1 =2であり;y 2 =0であり;R 1 は
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の重量分率が、総重量に対して6%〜20%である、請求項19〜27のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の重量分率が、総重量に対して8%〜18%である、請求項19〜27のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の重量分率が、総重量に対して10%〜15%である、請求項19〜27のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 生体吸収性、生分解性、または両方である、請求項1〜30のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 前記化学式(I)の第1繰り返し単位は、ポリマー組成物を本質的に放射線不透過性にするために十分なハロゲン原子を含むように選択される、請求項1〜31のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- q=1であり;r=1であり;Q1がCOOR4であり;Q2、Q3およびQ4がすべてハロゲンである、請求項1〜32のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- A1が
- q=0である、請求項1〜34のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- r=0である、請求項1〜34のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- ポリマー組成物を放射線不透過性にするために有効な量の放射線不透過化剤をさらに含む、請求項1〜36のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 生物活性化合物をさらに含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 前記生物活性化合物は、前記第1繰り返し単位に共有結合される、請求項38に記載のポリマー組成物。
- 前記第1ポリマー相は、37℃未満の温度で少なくとも部分的に結晶質である、請求項1〜39のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 前記化学式(I)の第1繰り返し単位は、前記第1ポリマー相が、37℃未満の温度で前記第1ポリマー相を少なくとも部分的に結晶質にするために十分な結晶性側鎖を含むように選択される、請求項1〜40のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 請求項1〜41のいずれか1項に記載のポリマー組成物を含む、医療装置。
- 前記ポリマー組成物は、生物活性化合物をさらに含む、請求項42に記載の医療装置。
- 前記生物活性剤は、化学療法剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド性抗炎症剤、および創傷治癒剤からなる群から選択される、請求項42または43に記載の医療装置。
- ステントである、請求項42、43または44に記載の医療装置。
- 前記数(n)および数(m)は、(i)幅5.0mm、ゲージ長15mmおよび厚さ0.1mmの大きさの疲労試験試片を提供すること;(ii)前記疲労試験試片をpH7.4の0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で37℃で7日間エージングすること;および(iii)エージングした疲労試験試片を水に浸しながら37℃で、単一周波数応力モードで、周波数1.2Hzで、10MPaの応力下で振動変形させること;を含む疲労試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物が少なくとも60分間、元の状態のままであるように、ポリマー組成物の疲労特性を制御するようにさらに選択される、請求項42〜45のいずれか1項に記載の医療装置。
- 請求項22に記載のポリマー組成物を含む、医療装置。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して7%〜33%である、請求項47に記載の医療装置。
- ステントである、請求項47または48に記載の医療装置。
- 前記数(n)および数(m)は、(i)幅5.0mm、ゲージ長15mmおよび厚さ0.1mmの大きさの疲労試験試片を提供すること;(ii)前記疲労試験試片をpH7.4の0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で37℃で7日間エージングすること;および(iii)エージングした疲労試験試片を水に浸しながら37℃で、単一周波数応力モードで、周波数1.2Hzで、10MPaの応力下で振動変形させること;を含む疲労試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物が少なくとも60分間、元の状態のままであるように、ポリマー組成物の疲労特性を制御するようにさらに選択される、請求項47、48または49に記載の医療装置。
- 請求項25に記載のポリマー組成物を含む、医療装置。
- ポリマー組成物中の前記第2ポリマー相の体積分率が、総体積に対して7%〜33%である、請求項51に記載の医療装置。
- ステントである、請求項51に記載の医療装置。
- 前記数(n)および数(m)は、(i)幅5.0mm、ゲージ長15mmおよび厚さ0.1mmの大きさの疲労試験試片を提供すること;(ii)前記疲労試験試片をpH7.4の0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で37℃で7日間エージングすること;および(iii)エージングした疲労試験試片を水に浸しながら37℃で、単一周波数応力モードで、周波数1.2Hzで、10MPaの応力下で振動変形させること;を含む疲労試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物が少なくとも60分間、元の状態のままであるように、ポリマー組成物の疲労特性を制御するようにさらに選択される、請求項51、52または53に記載の医療装置。
- 数(n)の化学式(I)の第1繰り返し単位を含み:
X1およびX2はそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から選択され;
y1およびy2はそれぞれX1基およびX2基の数を表し、それぞれ独立して0または1〜4の整数であり;
qおよびrはそれぞれ独立して0または1であり、この際q+r=1または2であり;
各A1は独立して
各R3は独立してC1−C30のアルキル、C1−C30のへテロアルキル、C5−C30のアリール、C6−C30のアルキルアリール、およびC2−C30のヘテロアリールからなる群から選択され;
各R4は独立してH、C1−C30のアルキルおよびC1−C30のへテロアルキルからなる群から選択され;
各R1は独立して
R5は−CH=CH−、−CHJ1−CHJ2−、−(CH2)a−、任意で環ハロゲン化された
R6は−CH=CH−、−CHJ1−CHJ2−、−(CH2)a−、任意で環ハロゲン化された
各aは独立して0または1〜8の整数であり;
J1およびJ2はそれぞれ独立してBrおよびIからなる群から選択され;
各Zは独立してOまたはSであり;
Q1およびQ4はそれぞれ独立してH、CH2−R4、COOR4または6〜30の炭素原子を含む結晶性基であり;
Q2およびQ3はそれぞれ独立してH、CH2−R4または6〜30の炭素原子を含む結晶性基である;
数(m)の化学式(IId)の第2ポリマー繰り返し単位を含み、
ポリマー組成物をpH7.4の0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に37℃で24時間浸漬した後に測定した水分含量が4.5%以下であり;第2ポリマー繰り返し単位および数値(n)および(m)は、(i)幅5.0mm、ゲージ長15mmおよび厚さ0.1mmの大きさの疲労試験試片を提供すること;(ii)前記疲労試験試片をpH7.4の0.1Mリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で37℃で7日間エージングすること;および(iii)エージングした疲労試験試片を水に浸しながら37℃で、単一周波数応力モードで、周波数1.2Hzで、10MPaの応力下で振動変形させること;を含む疲労試験条件下で試験したとき、ポリマー組成物が少なくとも15分間、元の状態のままであるように、ポリマー組成物の疲労特性を制御するように選択される、生体適合性ポリマー組成物。 - 直鎖C1−C30ポリ(アルキレンジオール)および分岐C1−C30ポリ(アルキレンオキシド)からなる群から選択される第3ポリマー繰り返し単位をさらに含む、請求項55に記載のポリマー組成物。
- 前記第2ポリマー繰り返し単位の半分超が前記第2ポリマー相中に存在する、請求項55または56に記載のポリマー組成物。
- ブロック共重合体を含み、前記ブロック共重合体は少なくとも1ブロックの前記第1繰り返し単位および少なくとも1ブロックの前記第2繰り返し単位を含み、前記ブロック共重合体は、前記第2相が前記ポリマー組成物の第2繰り返し単位の半分超を含むように
相分離される、請求項55〜57のいずれか1項に記載のポリマー組成物。 - 組成物のポリマーが、少なくとも1ブロックの前記第1繰り返し単位および少なくとも1ブロックの前記第2繰り返し単位を含むランダムブロック共重合体を含む、請求項55〜58のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
- 組成物のポリマーが、少なくとも1ブロックの前記第1繰り返し単位および少なくとも1ブロックの前記第2繰り返し単位を含むランダムブロック共重合体からなる、請求項55〜58のいずれか1項に記載のポリマー組成物。
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