JP5100390B2

JP5100390B2 - イソチアゾール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP5100390B2
Application number: JP2007537876A
Authority: JP
Inventors: デイヴィッド・ビー・デイモン; ブライアン・ピー・ジョーンズ
Original assignee: ファイザー・インク; オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date: 2004-08-26
Filing date: 2005-08-02
Publication date: 2012-12-19
Anticipated expiration: 2025-08-02
Also published as: ES2378994T3; PT1784183E; RU2007106847A; US8884025B2; TWI361688B; HK1111359A1; US20090023924A1; US20150065726A1; US9371298B2; NO20071319L; CN101043888A; EP1784183A4; EP1784183B1; JP2012153705A; WO2006026034A3; BRPI0514667A; ZA200701016B; ATE542533T1; CN101043888B; JP2008510841A

Description

本発明は、哺乳動物における過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用なイソチアゾール誘導体の製造方法に関する。ヒトキナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ）又はネズミ胎仔肝キナーゼ１（ＦＬＫ−１）受容体に対して高い親和性を有するポリペプチド成長因子、例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、内皮細胞の増殖、より具体的には脈管新生及び血管新生に関連付けられてきたことが知られている。本発明は、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体に結合できるか又はそれを変調できる化合物の製造方法を提供する。これらの化合物は、脈管新生又は血管新生に関連する障害、例えば糖尿病、糖尿病性網膜症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び扁平上皮癌の治療に使用することができる。
本発明はまた、上記イソチアゾール誘導体に変換できる中間体の製造方法、及び製造された中間体に関する。

イソチアゾール誘導体及びそれらの中間体の製造方法は、国際特許公開 WO 99/62890（1999年12月9日公開）、並びに米国特許第6,235,764号；第6,380,214号；及び第6,548,526号（それぞれ2001年5月22日、2002年4月30日及び2003年4月15日発行）に開示されている。除草剤としての3−アルコキシイソチアゾール誘導体の製造方法は、米国特許第4,059,433号（1977年11月22日発行）に開示されている。5−アミノ−3−ヒドロキシ(アルコキシ,−アミノ−) イソチアゾールの製造方法は、Chemische Berichte (1964), 97(11), 3106-17に開示されている。

式Ｉの化合物

又はその医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物（式中、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−Ｃ(Ｏ)( Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ¹基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そしてＨ以外の上記Ｒ¹基は、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；
Ｒ²は、Ｒ¹の定義に与えた置換基、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−ＯＲ⁵のリストから選択され、ｔは０〜５の整数であり、そして上記Ｒ²基は、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；

又は、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、４〜１０員の飽和単環式若しくは多環式環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上記飽和及びヘテロアリール環は、Ｒ¹及びＲ²が結合している窒素に加えて、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、上記−Ｎ(Ｒ⁶)−は、Ｒ¹及びＲ²が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により＝Ｎ−又は−Ｎ＝であり、上記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−Ｎ(Ｒ⁶)−のＲ⁶基を含めて、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；
Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ³基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ³基の−(ＣＨ₂)_t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ³基は、場合により１〜５個のＲ⁴基で置換されており；

各Ｒ⁴は、独立して、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｓ(Ｏ)_jＲ⁷（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ⁵(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_tＯＲ⁶、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｓ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｏ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_mＯＲ⁶（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁴基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ⁴基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_mＯＲ⁶（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ⁵及びＲ⁵の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；

各Ｒ⁵は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁵基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ⁵置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁷、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
各Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）の製造方法に関し；

この方法は、式IIの化合物

（式中、Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数であ
る）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁸基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁸基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、式Ｉの化合物についての上記定義の通りである）を、溶剤中でアンモニア源と反応させて式Ｉの化合物を与えることを含む。この反応は、好ましくは約−50℃〜約150℃の温度及びほぼ大気圧〜約200 psiの圧力で、より好ましくは約50℃〜約70℃の温度で約10〜約40 psiで、より一層好ましくは約30℃〜約50℃の温度及び約45〜約80 psiで行われる。アンモニア源は好ましくは無水アンモニアであるが、アンモニア源は本発明の成功にとって重要でない。他の非限定的なアンモニア源は、水酸化アンモニウム、液体アンモニア、塩化アンモニウム、ソーダアミド、及びホルムアミドを包含する。

この反応は、好ましくは溶剤、例えばＣ₁−Ｃ₄アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール）、双極性非プロトン性溶剤（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、ジオキサン、2−メチルテトラヒドロフラン）、水、又はそれらの少なくとも２種の混合物の存在下に行われる。テトラヒドロフラン及びメタノール、又はそれらの混合物が特に好ましい。

本発明の実施形態は、Ｒ²がＨであり、そしてＲ¹が場合により−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_tＯＲ⁶及び−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである方法及び化合物に関する。別の実施形態において、Ｒ¹はプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択され、そして場合によりジメチルアミノ、ヒドロキシ、ピロリジニル、モルホリノ、及びエチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノで置換されていてもよく、そしてＲ²はＨである。

別の実施形態において、Ｒ²はＨであり、そしてＲ¹は−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり、上記ヘテロ環式基は場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており、そしてＲ¹基は、上記Ｒ¹基の任意の縮合部分を含めて、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい。

更に別の実施形態において、Ｒ²はＨであり、そしてＲ¹基の可変数ｔが２〜５の範囲であるときは、Ｒ¹基の４〜１０員ヘテロ環式部分構造は、モルホリノ、ピロリジニル、イ
ミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、及び2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルの何れであってもよく、そしてＲ¹基は場合によりヒドロキシ、ヒドロキシメチル
及びメチルで置換されている。

本発明の実施形態は、Ｒ³が−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)（ここで、ｔは１〜３の整数である）であり、そしてＲ³基が場合により１〜４個のＲ⁴基で置換されている方法及び化合物に関する。別の実施形態において、Ｒ³は場合により１〜４個のハロ置換基で置換されたベンジルである。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ²がＨであり、Ｒ¹が−(ＣＨ₂)₄−1−ピロリジンであり、Ｒ³が2,6−ジフルオロ−4−ブロモベンジルであり、そしてＲ⁸がメチルである方法及び化合物に関する。好ましくは、この実施形態において、式IIの化合物を無水アンモニアと、メタノール中で、50℃〜70℃で10〜40 psiで反応させる。より一層好ましくは、この実施形態において、式IIの化合物を無水アンモニアと、メタノール及びテトラヒドロフラン中で、30℃〜50℃で45〜80 psiで反応させる。

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物が、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−｛4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−｛4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(6−ジメチルアミノ−ヘキシル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミドの塩酸塩；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；

3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−｛4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル)−ペンチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；

3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(3−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4-(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−｛4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−ヒドロキシ−6−ピペリジン−1−イル)−ヘキシル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；

3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−｛3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド｝−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−[3−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；

5−｛3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−(3−｛4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル｝−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−(3−｛4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；

3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,3,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−｛3−[エチル−(2−ヒ
ドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−｛3−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；

5−[3−(3−メチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−[3−(3−アミノ−プロピル)−3−メチル−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−[3−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド；
5−(3−｛4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、並びにそれらの医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物からなる群から選択される方法に関する。

特に好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物が、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、並びにその医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物である方法に関する。

本発明はまた、式IIの化合物

又はその医薬上許容される塩（式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、式Ｉについての上記定義の通りである）の製造方法に関し；この方法は、（１）式IVの化合物

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、式IIの化合物についての上記定義の通りである）を、溶剤中で、塩基を加えるか若しくは加えることなく、カルボニル源と反応させ、次いで式IIIの化合物
ＨＮＲ¹Ｒ² III
（式中、Ｒ¹及びＲ²は、式IIについての下記定義の通りである）を加えて式IIの化合物を与えるか、又は、（２）式IIIの化合物を、溶剤中で、塩基を加えるか若しくは加えるこ
となく、カルボニル源と反応させ；次いで式IVの化合物を加えて式IIの化合物を与えることを含む。

カルボニル源は、当業者に公知の任意の好適なカルボニル源であってよい。一つの実施形態において、カルボニル源は下記式
Ｒ’ＯＣＯＸ’
（式中、Ｒ’はＣ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₆−Ｃ₁₀アリールであり、そしてＸ’は脱離基、例えばクロロ基である）で表される。別法として、好適なカルボニル源の他の非限定的な例は、1,1'−カルボニルジイミダゾール、4−ジメチルアミノピリジンの存在下のジ−tert−ブチル−ジカルボネート、及びホスゲン又はその等価物、例えばジホスゲン若しくはトリホスゲンを包含する。

この反応は、約−78℃〜約100℃、好ましくは約15℃〜約25℃の温度で行うことができる。
この反応には、当業者に公知の任意の好適な塩基を利用することができる。好適な塩基の非限定的な例は、第三級アミン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン）、アルカリ金属炭酸塩、及びアルカリ金属炭酸水素塩を包含する。
この反応は、当業者に公知の任意の好適な溶剤中で行うことができる。好ましくは、この反応は、ハロゲン化炭化水素溶剤、例えばジクロロメタン又はクロロホルム；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、及び2−メチルテトラヒドロフラン；双極性非プロトン性溶剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン、及びジメチルアセトアミド、並びにそれらの混合物の存在下に行われる。

好ましい実施形態において、式IVの化合物を、ジクロロメタン中で約−78℃〜約20℃の温度で、トリホスゲン及びトリエチルアミンで処理し、次いで式IIIの化合物、好ましくはＲ¹がＨであり、そしてＲ²が−(ＣＨ₂)_t−1−ピロリジノである式IIIの化合物を加える。
より好ましい実施形態において、本発明は、式IIの化合物が、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである方法に関する。

より好ましい実施形態において、Ｒ¹がＨであり、そしてＲ²が−(ＣＨ₂)₄−1−ピロリジンである式IIIの化合物を、テトラヒドロフラン中で約−10℃〜約10℃で、1,1'−カルボニルジイミダゾールで処理して生成物を製造し、これをジメチルスルホキシド及び炭酸カリウム中の式IVの化合物に約15℃〜約25℃で加えて、式IIの化合物を与える。この化合物は好ましくは3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである。

本発明の別の実施形態は、式IIの化合物が、
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−｛4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(6−ジメチルアミノ−ヘキシル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；

3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−｛4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル)−ペンチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；

3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(3−ヒドロキシ−5
−ピペリジン−1−イル)−ペンチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4-(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−｛4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−ヒドロキシ−6−ピペリジン−1−イル)−ヘキシル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；

3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−｛3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド｝−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；

5−[3−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−｛3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−(3−｛4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル｝−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−(3−｛4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−｛3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−｛3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；

3−(4−クロロ−2,3,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−｛3−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−｛3−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル｝−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−[3−(3−メチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−[3−(3−アミノ−プロピル）−3−メチル−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−[3−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
5−(3−｛4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル；
及びそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される方法に関する。

本発明はまた、式IVの化合物

又はその医薬上許容される塩（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、上記定義の通りである）の製造方法に関し；

この方法は、式Ｖの化合物

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、上記定義の通りであり；
Ｒ⁹は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、４〜１０員ヘテロ環式であり、上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁹基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁹基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で独立して置換されており；そして
ｎは、０、１又は２である）を、溶剤中でアンモニア源と反応させて式IVの化合物を与えることを含む。この反応は、好ましくは約−50℃〜約150℃の温度及びほぼ大気圧〜約200 psiの圧力で、より好ましくは約20℃〜約60℃の温度でほぼ大気圧〜約50 psiで、より一層好ましくは約40℃〜約50℃の温度及び約45〜約55 psiで行われる。アンモニア源は好ましくは無水アンモニアであるが、アンモニア源は本発明の成功にとって重要でない。他の非限定的なアンモニア源は、水酸化アンモニウム及び液体アンモニアを包含する。

この反応は、好ましくは溶剤、例えば水、Ｃ₁−Ｃ₄アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、ジオキサン、2−メチルテトラヒドロフラン）、並びに双極性非プロトン性溶剤（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン、及びジメチルアセトアミド）の存在下に行われる。

本発明の実施形態は、式Ｖの化合物を溶剤中でアンモニア源と反応させて、Ｒ³が−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)（ここで、ｔは１〜３の整数である）であり、そしてＲ³基が場合により１〜４個のＲ⁴基で置換されている式IVの化合物を与える方法に関する。別の実施形態において、Ｒ³基は場合により１〜４個のハロ置換基で置換されたベンジルである。

好ましい実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物を溶剤中でアンモニア源と反応させて、Ｒ³が2,6−ジフルオロ−4−ブロモベンジルであり、Ｒ⁸がメチルであり、Ｒ⁹がメチルであり；そしてｎが２である式IVの化合物を与える方法に関する。好ましくは、この実施形態において、式Ｖの化合物をメタノール又はジメチルスルホキシド中で、20℃〜60℃で大気圧〜50 psiで無水アンモニアと反応させる。より一層好ましくは、この実施形態において、式Vの化合物をテトラヒドロフラン中で、好ましくは約40℃〜約50℃で45〜55 psiで無水アンモニアと反応させる。
特に好ましい実施形態において、本発明は、式IVの化合物が、5−アミノ−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである方法に関する。

本発明はまた、式Ｖの化合物

又はその医薬上許容される塩（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は、上記定義の通りである）の製造方法に関し；

この方法は、式VIIの化合物

（式中、ｎ、Ｒ⁸及びＲ⁹は、上記定義の通りである）を、式VIの化合物
Ｒ³Ｘ VI
（式中、Ｒ³は上記定義の通りであり、そしてＸは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素又はよう素）、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル（例えば、トシレート、ノシレート(nosylate)、ベシレート又はブロシレート(brosylate)）又はイミデート(例えば、トリクロロメチルイミデート)である）と、酸、塩基、又はMitsunobu試薬Ｒ'₃Ｐ及びＲ”ＯＣ(Ｏ)Ｎ＝ＮＣ(Ｏ)ＯＲ”（式中、各Ｒ'及びＲ”は独立して、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₆−Ｃ₁₀アリールであり、そして上記Ｒ'及びＲ”アルキル及びアリール基は、場合により１〜３個のＲ¹⁰基で置換されており）；

Ｒ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｓ(Ｏ)_jＲ⁷（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ⁵(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_tＯＲ⁶、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｓ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｏ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_mＯＲ⁶（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）であり；上記Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｓ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｏ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ¹⁰基中のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_mＯＲ⁶（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ⁵及びＲ⁵の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、上記定義の通りであり、但し、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷はＨではあり得ない）と、溶剤中で反応させて式Ｖの化合物を与えることを含む。Ｘがハロゲン又はスルホン酸エステルであるときは、塩基が典型的に用いられる。好適な塩基の非限定的な例は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシド、アルカリ金属水素化物、並びに第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデカ−7−エン（「ＤＢＵ」）及び1,5−ジアザビシクロ−[4.3.0]ノナ−5−エン（「ＤＢＮ」）を包含する。Ｘがイミデートであるときには、酸が典型的に用いられる。非限定的な例は、無機酸、例えば塩酸及び硫酸、ブレンステッド酸、例えばトリフリック酸、又はルイス酸、例えばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、遷移金属塩化物（例えば、ＳｎＣｌ₄、ＴｉＣｌ₄）、ＢＦ₃エーテル化物、並びにランタニドトリフレート（例えば、Ｓｃ(ＯＴｆ)₃及びＬｎ(ＯＴｆ)₃）を包含する。Ｘがヒドロキシルであるときは、Mitsunobu試薬Ｒ'₃Ｐ及びＲ”ＯＣ(Ｏ)ＯＲ”が好ましく用いられる。好ましい試薬は、Ｒ'がＣ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₁−Ｃ₄アリールであり、そしてＲ”がＣ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₁−Ｃ₄アリールである試薬である。より好ましい試薬は、Ｒ'がフェニルであり、そしてＲ”がエチル又はイソプロピルである試薬である。

この反応は、約−20℃〜約100℃、好ましくは約15℃〜約35℃の温度で行うことができる。
この反応はまた、好ましくは溶剤の存在下に行われる。好ましくは、Ｘがハロゲン、スルホン酸エステル又はヒドロキシルであるときは、溶剤はハロゲン化炭化水素溶剤、例えばジクロロメタン若しくはクロロホルム、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、ジオキサン若しくは2−メチルテトラヒドロフラン、又は双極性非プロトン性溶剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン若しくはジメチルアセトアミドである。好ましくは、Ｘがイミデートであるときは、溶剤は極性溶剤、例えばニトロメタン、アセトニトリル若しくは2,2,2−トリフルオロエタノール、又はハロゲン化炭化水素溶剤、例えばジクロロメタン若しくはクロロホルムである。

本発明の好ましい実施形態は、式VIIの化合物を、Ｘがアリールスルホン酸エステルである式VIの化合物と、アルカリ金属炭酸塩塩基を含む双極性非プロトン性溶剤中で反応させて式Ｖの化合物を与える方法に関する。Ｒ³が2,6−ジフルオロ−4−ブロモベンジルであり；Ｘがp−トルエンスルホン酸エステルであり；Ｒ⁸がメチルであり；Ｒ⁹がメチルであり、ｎが２であり、アルカリ金属炭酸塩塩基は炭酸カリウムであり；そして溶剤はジメチルスルホキシドであるとき、特に好ましい。この好ましい方法は、約15℃〜35℃で行うことができる。

特に好ましい実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物が、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである方法に関する。

本発明はまた、式Ｉのイソチアゾール誘導体の製造に有用である式IIa、IVa及びVaの化合物に関し、それらは順次ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体の結合又は調節のために有用である。

本発明は、式IIaの化合物

又はその医薬上許容される塩に関し；式中、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ¹基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そしてＨ以外の上記Ｒ¹基は、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；

Ｒ²は、Ｒ¹の定義に与えた置換基、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−ＯＲ⁵のリストから選択され、ｔは０〜５の整数であり、そして上記Ｒ²基は、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；
又は、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、４〜１０員の飽和単環式若しくは多環式環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上記飽和及びヘテロアリール環は、Ｒ¹及びＲ²が結合している窒素に加えて、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、上記−Ｎ(Ｒ⁶)−は、Ｒ¹及びＲ²が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により＝Ｎ−又は−Ｎ＝であり、上記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−Ｎ(Ｒ⁶)−のＲ⁶基を含めて、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；

Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ³基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ³基の−(ＣＨ₂)_t−部分構造は、ｔが２〜５の
整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ³基は、場合により１〜５個のＲ⁴基で置換されており；

各Ｒ⁴は、独立して、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｓ(Ｏ)_jＲ⁷（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ⁵(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_tＯＲ⁶、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｓ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｏ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_mＯＲ⁶（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁴基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ⁴基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_mＯＲ⁶（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ⁵及びＲ⁵の定義に挙げた置換基リストから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；

各Ｒ⁵は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁵基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ⁵置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁷、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；

各Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁸基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁸基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、但し、同時にＲ¹がＨであり、Ｒ²がピロリジン−１−イル−ブチルであり、かつＲ³がＣ₁−Ｃ₃アルキルであるときは、Ｒ⁸はエチルではない。

本発明の実施形態は、Ｒ²がＨであり、そしてＲ¹が−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_tＯＲ⁶及び−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである式IIaの化合物に関する。別の実施形態において、Ｒ¹はプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルから選択され、そして場合によりジメチルアミノ、ヒドロキシ、ピロリジニル、
モルホリノ及びエチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノで置換されていてもよく、そ
してＲ²はＨである。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ²がＨであり、そしてＲ¹が−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり、上記ヘテロ環式基が、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており、そして上記Ｒ¹基が、上記Ｒ¹基の任意の縮合部分を含めて、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシメチルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい式IIaの化合物に関する。この実施形態において、好ましくは、Ｒ¹の４〜１０員ヘテロ環式は、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、及び2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルの一つから選択され、そして上記Ｒ¹基は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシメチル及びメチルで置換されており、そして上記Ｒ¹基のｔ可変数は、２〜５の範囲にある。

本発明の実施形態は、Ｒ³が−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)（ここで、ｔは１〜３の整数である）であり、そして上記Ｒ³基が場合により１〜４個のＲ⁴基で置換されている式IIaの化合物に関する。この実施形態において、好ましくは、Ｒ³は場合により１〜４個のハロ置換基で置換されたベンジルである。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ²がＨであり、Ｒ¹が−(ＣＨ₂)₄−１−ピロリジンであり、Ｒ³が2,6−ジフルオロ−4−ブロモベンジルであり、そしてＲ⁸がメチルである式IIaの化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、式IVaの化合物

又はその医薬上許容される塩に関し；式中、
Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ³基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ³基の−(ＣＨ₂)_t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ³基は、場合により１〜５個のＲ⁴基で置換されており；

各Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁸基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁸基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、但し、Ｒ³がＣ₁−Ｃ₃アルキルであるときは、Ｒ⁸はエチルではない。

好ましい式IVaの化合物において、Ｒ³は−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)（ここで、ｔは１〜３の整数である）であり、そしてＲ³は場合により１〜４個のＲ⁴基で置換されており、より好ましいＲ³は１〜４個のハロ置換基で置換されたベンジルである。
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ³が2,6−ジフルオロ−4−ブロモベンジルであり、そしてＲ⁸がメチルである式IVaの化合物に関する。

別の実施形態において、本発明は、式Ｖaの化合物

又はその医薬上許容される塩に関し；式中、
Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の
整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ³基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ³基の−(ＣＨ₂)_t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ³基は、場合により１〜５個のＲ⁴基で置換されており；

各Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁸基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁸基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；

Ｒ⁹は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、４〜１０員ヘテロ環式であり、上記
アリール及びヘテロ環式Ｒ⁹基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁹基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；そして
ｎは、１又は２である。

好ましい式Ｖaの化合物において、Ｒ³は−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)（ここで、ｔは１〜３の整数である）であり、そして上記Ｒ³基は場合により１〜４個のＲ⁴基で置換されており、より好ましくは、Ｒ³は場合により１〜４個のハロ置換基で置換されたベンジルであり、より一層好ましくは、Ｒ⁸及びＲ⁹はメチルである。

より一層好ましい実施形態において、本発明は、ｎが２であり、Ｒ³が2,6−ジフルオロ−4−ブロモベンジルであり、Ｒ⁸がメチルであり、そしてＲ⁹がメチルである式Ｖaの化合物に関する。
一つの実施形態において、上記定義の通りの式Ｉの化合物は、式IIaの化合物を溶剤中でアンモニア源と反応させることによって製造される。

別の実施形態において、上記定義の通りの式IIの化合物は、式IVaの化合物を、溶剤中で、塩基を加えるか若しくは加えることなく、カルボニル源と反応させ、次いで上記定義の通りの式IIIの化合物を加えるか、又は別法として、式IIIの化合物を、溶剤中で、塩基を加えるか若しくは加えることなく、カルボニル源と反応させ、次いで式IVaの化合物を
加えて、式IIの化合物を与えることによって製造される。

更に別の実施形態において、上記定義の通りの式IVの化合物は、式Ｖaの化合物を溶剤中でアンモニア源と反応させることによって製造される。
本発明において、「ハロ」という用語は、別に指摘しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを包含する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。

本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、別に指摘しない限り、直鎖状、環式又は分枝状の部分構造を有する１価の飽和炭化水素基を包含する。環式部分構造については、少なくとも３個の炭素原子が上記アルキル基に必要であることが理解される。
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、別に指摘しない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そしてまた「アルキル」の定義で上記した通りの直鎖状、環式又は分枝状の部分構造を有する１価の炭化水素基を包含する。

本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、別に指摘しない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そしてまた「アルキル」の定義で上記した通りの直鎖状、環式又は分枝状の部分構造を有する１価の炭化水素基を包含する。
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、別に指摘しない限り、Ｏ−アルキル基を包含し、ここで、「アルキル」は上記定義の通りである。
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、別に指摘しない限り、芳香族炭化水素から１個の水素を除去することにより誘導される有機基、例えばフェニル又はナフチルを包含する。

本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、別に指摘しない限り、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族炭化水素環の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される有機基を包含する。ヘテロアリール基は、それらの環系に少なくとも５個の原子を有しなければならず、そして場合により独立して０〜２個のハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はニトロ基で置換されている。

本明細書で用いられる「４〜１０員ヘテロ環式」という用語は、別に指摘しない限り、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族及び非芳香族ヘテロ環式基を包含し、ここで、各ヘテロ環式基はその環系に４〜１０個の原子を有する。非芳香族ヘテロ環式基は、それらの環系に４個のみの原子を有する基を包含するが、芳香族ヘテロ環式基はそれらの環系に少なくとも５個の原子を有しなければならない。４員ヘテロ環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員ヘテロ環式基の例は、チアゾリルであり、そして１０員ヘテロ環式基の例は、キノリニルである。非芳香族ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサアゼピニル、ジアゼピニル、チアアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、³H−インドリル及びキナゾリジニルである。芳香族ヘテロ環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上記化合物から誘導される上記の基は、Ｃ−結合又はＮ−結合していてよく、これはこのような結合が可能なときである。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−1−イル（Ｎ−結合）又はピロール−3−イル（Ｃ−結合）であってよい。

本明細書で用いられる「飽和環式基」という用語は、別に指摘しない限り、非芳香族の完全飽和環式部分構造を包含し、ここで、アルキルは上記定義の通りである。

本明細書で用いられる「医薬上許容される塩」というフレーズは、別に指摘しない限り、本発明の化合物に存在し得る酸性又は塩基性基の塩を包含する。塩基性の性質の本発明の化合物は、種々の無機及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような本発明の塩基性化合物の医薬上許容される酸付加塩を製造するために使用できる酸は、無毒性の酸付加塩であり、すなわち、薬理的に許容される陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩｛すなわち、1,1'−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩)｝を形成し得る酸である。
酸性の性質の本発明の化合物は、種々の薬理的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩であり、特にナトリウム及びカリウム塩を包含する。
本明細書で用いられる「溶媒和物」という用語は、非共役分子間力により結合した理論量又は非理論量の溶剤を更に含む本発明の化合物又はその塩を包含する。好ましい溶剤は揮発性であり、無毒性であり、そして／又はヒトへの局所投与に適合するものである。

本明細書で用いられる「水和物」という用語は、非共役分子間力により結合した理論量又は非理論量の水を更に含む本発明の化合物又はその塩を指す。
本発明の一定の化合物は、不斉中心を有することがあり、従って異なるエナンチオマー形態で出現し得る。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物の使用に関する。本発明の化合物はまた、互変異性体として出現し得る。本発明は、全てのこのような互変異性体及びそれらの混合物の使用に関する。

本発明はまた、同位体標識された化合物、及びそれらの医薬上許容される塩を包含し、これらは、１個又はそれ以上の原子が自然界に普通に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されているという事実以外は、式Ｉ、II、IIa、IV、IVa、Ｖ及びＶaに示した化合物と同一である。本発明の化合物に導入できる同位体の例は、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、及び³⁶Ｃｌを包含する。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、及び該化合物又は該プロドラッグの医薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。一定の同位体標識された本発明の化合物、例えば³Ｈ及び¹⁴Ｃのような放射性同位体が導入された化合物は、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち³Ｈ、及び炭素−１４、すなわち¹⁴Ｃ同位体は、それらの製造の容易さ及び検出能のために特に好ましい。更に、より重い同位体、例えばジューテリウム、すなわち²Ｈでの置換は、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の延長又は必要用量の減少に起因する一定の治療上の利点を与えることができ、従って場合によっては好ましい。同位体標識された本発明の式Ｉの化合物及びそれらのプロドラッグは、以下のスキーム及び／又は実施例及び製造例に開示する手順を行うことにより、容易に入手し得る同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって一般的に製造することができる。

遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個又はそれ以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合により式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を包含する。アミノ酸残基は、一般に３文字記号で示される２０種の天然アミノ酸を包含するが、これらに限定されず、そしてまた4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンをも包含する。

プロドラッグの更なる種類もまた包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。アミド及びエステル部分構造は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基（これらに限定されない）を組み込み得る。遊離ヒドロキシル基は、D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviwes (1996) 19, 115 に概説されているように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する基（これらに限定されない）を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、炭酸エステルプロドラッグ及びヒドロキシ基の硫酸エステルと同様に包含される。ヒドロキシ基を、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル（ここで、アシル基は、場合によりエーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基（これらに限定されない）で置換されたアルキルエステルであってよく、又はアシル基は上記のアミノ酸エステルである）として誘導体化することもまた包含される。この種のプロドラッグは、R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10 に記載されている。

この特許出願で引用した特許、特許出願、公開国際特許出願、及び科学出版物のそれぞれは、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

〔発明の詳細な説明〕
式Ｉの化合物は、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体を結合又は調節するための薬剤として有用であり、従って哺乳動物における過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である。

本発明の方法は、その第一の態様において、式Ｉのイソチアゾール誘導体の製造に関する。式Ｉの化合物は、下記反応スキーム及び説明により製造することができる。別に指摘しない限り、以下の反応スキーム及び説明におけるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は上記定義の通りである。

上記スキーム１を参照して、式Ｉの化合物は、マロン酸ジエステル(XIII)を塩基及び二硫化炭素で処理し（反応ａ）、次いでアルキル化剤で処理して(アルキル)スルファニル−エテンチオールアニオン(XI)を与えること（反応ｂ）によって製造することができる。(アルキル)スルファニル−エテンチオールアニオンを求電子的アミノ化剤でアミノ化すると、5−(アルキル)スルファニルイソチアゾール(VIII)が生成する（反応ｃ）。イソチアゾール(VIII)を好適な溶剤中で酸化剤により酸化すると、ｎ＝２であるときには5−(アルキル)スルホニルイソチアゾールを；又はｎ＝１であるときには5−(アルキル)スルフィニルイソチアゾール(VII)が生成する（反応ｄ）。別法として、イソチアゾールVIIIを好適
な保護基（ＰＧ）で保護して一般式Ｘの化合物を与えることができる（反応ｅ）、これを次いで好適な溶剤中で酸化剤で処理して一般式IXの化合物を製造することができる（反応ｆ）。一般式IXの化合物を次いで脱保護して5−(アルキル)スルホニル（又はスルフィニル）イソチアゾールVIIを与えることができる。この機構を以下のスキーム２で説明する
。

スキーム１に戻って、5−(アルキル)スルホニル／スルフィニルイソチアゾールVIIを、典型的には塩基性条件下で、一般式Ｒ³Ｘ(VI)の化合物で処理して、今はイソチアゾールの位置３(３)にアルコキシ官能基を有するイソチアゾール(Ｖ)を生成する（反応ｈ）。この反応は、化合物VIがトシル酸エステルであり、そして条件が双極性非プロトン性溶剤中に塩基を含むときには、特別かつ予想外に有利である。これらの条件下での反応は、著しく高いＯ：Ｎ選択率で進行し、この場合、アルキル化はイソチアゾール環の窒素原子の代わりにヒドロキシル基上で起こる。適切な条件下では、Ｏ：Ｎ選択率は比率３５：１のＯ：Ｎ選択率に近い。

種々の置換された3−ヒドロキシイソチアゾールのアルキル化が文献に報告されている。多種多様な求電子物質（ハロゲン化アルキル、硫酸アルキル、ジアゾメタン）、溶剤（水、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＥ）及び塩基（ＮａＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｌｉ₂ＣＯ₃、Ａｇ₂ＣＯ₃）を用いると、Ｏ−及びＮ−アルキル化生成物の混合物が全ての場合に観測された。例えば、3−ヒドロキシイソチアゾールのアルキル化に関する徹底的な研究は、Tetrahedron, 1970, (26), 2497-2506 に報告されている：

低いＯ：Ｎ選択率での3−ヒドロキシイソチアゾールのアルキル化反応を示す更なる文献は、下記を包含する：

本発明の方法におけるアルキル化工程（反応ｈ）は、極めて高いＯ：Ｎ選択率、すなわち、以下の実施例７（７）の実験手順に記載する条件については約３５：１で進行し、これは本明細書で引用した文献に発表された選択率比よりも遥かに高い。

再びスキーム１を参照して、アルコキシル化イソチアゾール(Ｖ)を好適な溶剤中で、アンモニア源で処理して、イソチアゾールの位置５(５)のスルホニル／スルフィニル部分構造を第一級アミン(IV)に変換する（反応ｉ）。一般式IVの化合物を、好適な溶剤中で、塩基を加えるか若しくは加えることなく、第二級アミン及びカルボニル源と混合し、イソチ
アゾールの位置５(５)の第一級アミンをウレイド官能基で置換して一般式IIの化合物を与えることができる。アンモニア源での第二の処理は、アルキルエステルをアミドに変換し、一般式Ｉの化合物を与える。

スキーム１に用いられる出発原料は市場で容易に入手できるか、又は当技術分野で周知の方法を用いて容易に製造することができる。
スキームで議論又は説明したそれぞれの反応において、圧力は別に指摘しない限り重要でない。約0.5気圧〜約５気圧の圧力が一般的に許容され、そして周囲圧力、すなわち約１気圧が便宜上好ましい。

以下に記載する実施例及び製造例により、本発明の化合物、このような化合物の製造方法、及び本発明の方法を更に説明及び例示する。本発明の範囲は、下記実施例及び製造例の範囲によっては決して限定されないと理解すべきである。下記実施例において、単一の不斉中心を有する分子は、別に指摘しない限り、ラセミ混合物として存在する。２個又はそれ以上の不斉中心を有する分子は、別に指摘しない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは当技術分野で公知の方法により得ることができる。

本発明を下記実施例により説明する。しかしながら、本発明は下記実施例の特定の詳細によって限定されないことが理解されるだろう。

〔実施例１〕
2,2−ビス−メトキシカルボニル−1−メチルスルファニル−エテンチオールアニオンの製造

反応容器にアセトニトリル（240 mL, 6容量）、次いで1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデカ−7−エン（2.1当量， 98.6ｇ）を装入した。この混合物を窒素雰囲気下に５℃に冷却した。マロン酸ジメチル（1.0当量, 40.0ｇ）を10〜15分間かけて加えた。この混合物を５℃で30〜45分間保持した。二硫化炭素（1.0当量, 23.1ｇ）を10〜15分間かけて加え、次いでこの混合物を５℃で60〜70分間保持した。硫酸ジメチル（1.05当量, 40.1ｇ）を10〜15分間かけて加え、次いでこの混合物を５℃で16時間保持した。最後に、2,2−ビス−メトキシカルボニル−1−メチルスルファニル−エテンチオールアニオンを含有する混合物を30分間かけて25℃に加温し、25℃で１〜２時間保持した。

〔実施例２〕
3−ヒドロキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造

別の反応容器に水（280 mL, 7容量）及び炭酸水素ナトリウム（1.5当量, 38.2ｇ）を装
入した。この水／炭酸水素ナトリウム混合物を窒素雰囲気下５℃に冷却した。ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸（1.2当量, 41.1ｇ）を５分間かけて加え、この混合物を15〜30分間攪拌した。実施例１からの2,2−ビス−メトキシカルボニル−1−メチルスルファニル−エテンチオールアニオン／アセトニトリル溶液を60〜70分間かけて加えた。この混合物を１時間かけて25℃に加温し、次いで25℃で16時間保持した。大部分のアセトニトリルを真空蒸留（130 Torr, 50℃）で除去した。残留物を室温に冷却し、37％塩酸（32 mL）を加えてpH〜１に酸性化した。固体を25℃で16時間粒状化した。このスラリーを濾過し、フィルターケーキを水100 mLで３回、1：3の酢酸エチル：ヘキサン(v/v)200 mLで１回、及び1：3の酢酸エチル：ヘキサン(v/v)100 mLで１回洗浄した。ウェットケーキ（50.5ｇ）を真空オーブン中で16時間乾燥して3−ヒドロキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルを与え、45.4ｇ（収率73％）を得た。¹H NMR: (DMSOd₆) δ 11.92 (s, 1 H); 3.74 (s, 3H); 2.53 (s, 3H). MS: (API-ES, pos) 206 (M+H)+, 塩基.

〔実施例３〕
3−メトキシカルボニルオキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造

3−ヒドロキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル（1.00当量, 10.0ｇ）及びジクロロメタン（100 mL, 10容量）をフラスコに装入し、窒素雰囲気下に25℃で保持した。トリエチルアミン（1.0当量, 6.78 mL, 4.88ｇ）を加えた。橙色溶液が生成し、これを０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（1.0当量, 3.74 mL, 4.56ｇ）を３分間かけて加えた。この混合物を25℃で２時間攪拌し、次いで水（50 mL, 5容量）に続いてブライン（50 mL, 5容量）で洗浄した。溶剤をアセトニトリル（100 mL, 10容量）と交換して、3−メトキシカルボニルオキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルを含有する黄褐色スラリーを得た。

〔実施例４〕
5−メタンスルホニル−3−メトキシカルボニルオキシ−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造

3−メトキシカルボニルオキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルのスラリーを０℃に冷却し、尿素過酸化水素付加化合物（2.8当量, 12.8ｇ）を加えた。トリフルオロ酢酸無水物（2.8当量, 19.2 mL,28.4ｇ）を20分間かけて滴下した。この混合物を０℃で45分間攪拌し、水（90 mL, 9容量）中の亜硫酸水素ナトリウム（2.0当量, 10.0ｇ）でクエンチし、25℃で攪拌した。大部分のアセトニトリルを真空蒸留で除去し、次いで水性残留物をジクロロメタン100 mLで１回、及び50 mLでもう１回抽出して、5−メタンスルホニル−3−メトキシカルボニルオキシ−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルを得た。

〔実施例５〕
3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造

5−メタンスルホニル−3−メトキシカルボニルオキシ−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル／ジクロロメタン抽出物を一緒にし、次いでメタノール（150 mL, 15容量）と置き換えた。水（100 mL, 10容量）中の98％硫酸（50 mL, 5容量）の溶液を加え、この混合物を65℃で６時間加熱した。この泡立つスラリーはしばらくすると透明溶液になり、若干の白色固体が生成した。この混合物を25℃に冷却し、16時間攪拌した。大部分のメタノールを真空下に除去した。水性残留物をジクロロメタン100 mLで１回、次いでジクロロメタン 50 mLで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。ジクロロメタンをヘキサン（100 mL, 10容量）と置き換え、固体が生成するまで25℃で攪拌した。固体を濾過し、フィルターケーキをヘキサンですすぎ、乾燥して、3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル9.27ｇ（収率80％）を得た。¹H NMR (DMSOd₆): δ 13.07 (s, 1 H); 3.83
(s, 3H); 3.55 (s, 3H). MS (API-ES pos): 238 (M+H)+; 206 (M-MeO)+, 塩基.

〔実施例６〕
トルエン−4−スルホン酸4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステルの製造

フラスコ中で窒素下に、(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタノール（1.10当量, 19.1ｇ）をジクロロメタン（185 mL, 10容量）に取り、p−トルエンスルホン酸無水物（1.1当量, 28.9ｇ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（1.2当量, 13.0 mL, 9.47ｇ）を20分間かけて滴下した。この混合物を25℃に加温し、１時間攪拌した。次いでこの混合物を１Ｎ塩酸185 mLで１回に続いて１Ｎ塩酸92.5 mLで１回洗浄した。トルエン−4−スルホン酸4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステルを含有する有機層を約55〜60 mLまで濃縮した。

〔実施例７〕
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造

別の容器中で、3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル（1.00当量, 18.5ｇ）をジメチルスルホキシド（185 mL, 10容量）に取り、炭酸カリウム（1.0当量, 10.8ｇ）を加えた。実施例６からのトルエン−4−スルホン酸4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステル／ジクロロメタン溶液を、3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチル／炭酸カリウム／ジメチルスルホキシドのスラリーに１時間かけて滴下した。この混合物を25℃で16.5時間攪拌した。ジクロロメタン（185 mL, 10容量）、次いで水（185 mL, 10容量）を加え、層を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。ジクロロメタンを真空下で除去して橙色ペースト状物が残った。この橙色ペースト状物を1:1のEtOAc：ヘキサン(v/v)10容量で希釈し、25℃で16時間スラリー化した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを1:1のEtOAc：ヘキサン(v/v)55〜60 mLで洗浄し、乾燥して、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル24.22ｇ（収率70％）を得た。¹H NMR: (DMSO-d6) δ 7.57 (m, 2H); 5.46 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.57 (s, 3H). MS (API-ES pos): 442/444 (M+H)+; 205/207 (1,5-ジフルオロ-3-ブロモトロピニウムイオン), 塩基.

〔実施例８〕
5−アミノ−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造

１Ｌオートクレーブ中で、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル（1.00当量, 28.0ｇ）をテトラヒドロフラン（840 mL, 30容量）に取った。容器を真空にし、50℃に加熱し、次いで無水アンモニアガス45 psi下に置いた。この混合物を600 rmpで３日間、次いで1000 rpmで更に21時間攪拌した。この混合物を25℃に冷却し、窒素でパージし、次いでテトラヒドロフランを回転蒸発器上で除去した。60:40のアセトニトリル／水(v/v)溶液（240 mL, 生成物の理論的質量に関して10容量）を残留物に加えた。このスラリーを70℃に１時間加熱し、次いで25℃で一夜攪拌した。このスラリーを濾過し、フィルターケーキを60:40のアセトニトリル／水(v/v)（40 mL）ですすいだ。この固体を真空下で乾燥して、5−アミノ−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル21.55ｇ（収率90％）を得た。¹H NMR (DMSOd₆) δ 7.87 (s, 2H); 7.52 (m, 2H); 5.26 (s, 2H); 3.60 (s, 3H). MS: (API-ES pos) 379/381 (M+H)+; 205/207 (1,5-ジフルオロ-3-ブロモトロピニウムイオン), 塩基.

〔実施例９〕
イミダゾール−1−カルボン酸(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−アミドの製造

フラスコ中で窒素下に、4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミン（1.3当量, 10.1ｇ）をテトラヒドロフラン（105 mL, 5容量）に取った。この混合物を０℃に冷却し、1,1'−カルボニルジイミダゾール（1.3当量, 11.6ｇ）を加えた。この混合物を０℃で20分間攪拌し、次いで10分間かけて20℃に加温し、20℃で30分間保持した。

〔実施例１０〕
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造

ジメチルスルホキシド（105 mL, ５容量）をイミダゾール−1−カルボン酸(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−アミド／テトラヒドロフラン混合物に加え、テトラヒドロフランを真空下で蒸留して除去した。この混合物を20℃に冷却し、次いで5−アミノ−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル（1.00当量, 21.0ｇ）を加え、次いで炭酸カリウム（2.0当量, 15.2ｇ）を加えた。この混合物を20℃で21.5時間攪拌した。酢酸エチル（210 mL, 10容量）、次いで水（210 mL, 10容量）を加えた。このスラリーを20℃で３〜４時間攪拌した。固体を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（63.0 mL, ３容量）ですすいだ。この固体を真空オーブン中で17時間乾燥して、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル27.36ｇ（収率90％）を得た。¹H NMR: (DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1 H); 8.11 (m, 1 H); 7.54 (m, 2H); 5.30 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.12 (m, 2H); 2.48 (m, 6H); 1.63 (m, 4H); 1.44 (m, 4H). MS (API-ES pos): 547/549 (M+H)+, 塩基.

〔実施例１１〕
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミドの製造

１Ｌオートクレーブ中で、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチ
ルエステル（1.00当量, 27.0ｇ）をメタノール（270 mL, 10容量）及びテトラヒドロフラン（270 mL, 10容量）中でスラリー化した。この混合物を０℃に冷却し、600 ppmで攪拌した。温度を10℃未満に保ちながら、無水アンモニアガスを注意深く装入した。約10 psiの定常圧力が維持されたとき、この混合物を40℃に加熱した。圧力を約45 psiに上昇した。圧力を50 psiに調節し、600 rpm及び40℃で90時間攪拌した。次いで攪拌速度を1000 rmpに調節し、更に24時間攪拌した。アンモニアを真空で除去し、この混合物を20℃に冷却し、反応器から取り出した。この混合物を濾過して不溶性固体（関連する非生成物）を除去した。濾液を2−プロパノール（270 mL, 10容量）で希釈し、テトラヒドロフラン及びメタノールを大気圧で蒸留した。更に2−プロパノール（135 mL, 5容量）を加え、次いでこの混合物を総容量約250 mLまで蒸留した。このスラリーを20℃に冷却し、18時間攪拌した。固体を濾過し、次いで真空下で乾燥して、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド19.9ｇ（収率76％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.98 (s, 1 H); 8.18 (m, 1 H); 7.55 (m, 3H); 6.80 (s, 1H); 5.41 (s, 2H); 3.08 (m, 2H); 2.47 (m, 6H); 1.62 (m, 4H); 1.42 (m, 4H). MS (API-ES pos) 532/534 (M+H)+, 塩基.

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ¹基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そしてＨ以外の上記Ｒ¹基は、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；
Ｒ²は、Ｒ¹の定義に与えた置換基のリスト、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−ＯＲ⁵から選択され、ｔは０〜５の整数であり、そして上記Ｒ²基は、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；
又は、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、４〜１０員の飽和単環式若しくは多環式環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上記飽和及びヘテロアリール環は、Ｒ¹及びＲ²が結合している窒素に加えて、場合によりＯ
、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、上記−Ｎ(Ｒ⁶)−は、Ｒ¹及びＲ²が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により＝Ｎ−又は−Ｎ＝であり、上記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−Ｎ(Ｒ⁶)−のＲ⁶基を含めて、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；
Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ³基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ³基の−(ＣＨ₂)_t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ³基は、場合により１〜５個のＲ⁴基で置換されており；
各Ｒ⁴は、独立して、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｓ(Ｏ)_jＲ⁷（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ⁵(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_tＯＲ⁶、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｓ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｏ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_mＯＲ⁶（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁴基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ⁴基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_mＯＲ⁶（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ⁵及びＲ⁵の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ⁵は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び
−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁵基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ⁵置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁷、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
各Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである］
の化合物又はその医薬上許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の製造方法であって、この方法は、式II：

［式中、Ｒ⁸は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、式Ｉの化合物についての上記定義の通りである］の化合物を、溶剤中でアンモニア源と反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む、上記方法。
式Ｉの化合物が、下記の化合物：
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−（３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（６−ジメチルアミノ−ヘキシル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（５−イソプロピルアミノ−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの塩酸塩；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−（３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル）−ペンチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−（３−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（５−ヒドロキシ−６−ピペリジン−１−イル−ヘキシル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−ヒドロキシ−５−イソプロピルアミノ−ペンチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−イソプロピルアミノ−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−（３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ウレイド）−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（４−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−（３−｛４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−｛３−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−｛３−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（３−｛３−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−ウレイド）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−メチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（３−アミノ−プロピル）−３−メチル−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−［３−（４−ジエチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−３−（２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−（３−クロロ−２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−（３−｛４−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ブチル｝−ウレイド）−３−（２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
並びに上記化合物の医薬上許容される塩、水和物及び溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
式IIa：

の化合物又はその医薬上許容される塩。
式中、Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ¹基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そしてＨ以外の上記Ｒ¹基は、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；
Ｒ²は、Ｒ¹の定義に与えた置換基のリスト、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−ＯＲ⁵から選択され、ｔは０〜５の整数であり、そして上記Ｒ²基は、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；
又は、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、４〜１０員の飽和単環式若しくは多環式環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上記飽和及びヘテロアリール環は、Ｒ¹及びＲ²が結合している窒素に加えて、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、上記−Ｎ(Ｒ⁶)−は、Ｒ¹及びＲ²が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により＝Ｎ−又は−Ｎ＝であり、上記飽和環は、場合により１又は２個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−Ｎ(Ｒ⁶)−のＲ⁶基を含めて、場合により１〜３個のＲ⁴基で置換されており；
Ｒ³は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、又は−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ³基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；上記Ｒ³基の−(ＣＨ₂)_t−部分構造は、ｔが２〜５の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記Ｒ³基は、場合により１〜５個のＲ⁴基で置換されており；
各Ｒ⁴は、独立して、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ⁵、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁵、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−Ｓ(Ｏ)_jＲ⁷（ここで、ｊは０〜２の整数である）、−ＮＲ⁵(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_tＯＲ⁶、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−ＳＯ₂(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｓ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｏ(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、及び−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_mＯＲ⁶（ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁴基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；上記ヘテロ環式部分構造中の１又は２個の炭素原子は、場合によりオキソ（＝Ｏ）部分構造で置換されており；そして上記Ｒ⁴基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ⁶ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁵、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−(ＣＲ⁶Ｒ⁷)_mＯＲ⁶（ここで、ｍは１〜５の整数である）、−ＯＲ⁵及びＲ⁵の定義に挙げた置換基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ⁵は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、及び
−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）から選択され；上記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓ及び−Ｎ(Ｒ⁶)−から選択される１又は２個のヘテロ部分構造を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、又はＯ及びＳ原子は、互いに直接に結合しておらず；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁵基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基、Ｃ₅−Ｃ₈飽和環式基、又は４〜１０員ヘテロ環式基に縮合しており；そしてＨ以外の上記Ｒ⁵置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ⁶Ｃ(Ｏ)Ｒ⁷、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立して、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、そして
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｃ(Ｏ)(４〜１０員ヘテロ環式)、−(ＣＨ₂)_t(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_t(４〜１０員ヘテロ環式)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(４〜１０員ヘテロ環式)（ここで、ｔは０〜５の整数である）であり；上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁸基は、場合によりＣ₆−Ｃ₁₀アリール基に縮合しており；そして上記アリール及びヘテロ環式Ｒ⁸基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びニトロ基から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、但し、同時にＲ¹がＨであり、Ｒ²がピロリジン−１−イル−ブチルであり、かつＲ³がＣ₁−Ｃ₃アルキルであるときは、Ｒ⁸はエチルではない。
３−（４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−［３−（４−ピロリ
ジン−１−イル−ブチル）−ウレイド］−イソチアゾール−４−カルボン酸メチルエステルである、請求項３に記載の式IIaの化合物。