JP2008510841A - イソチアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明はまた、上記イソチアゾール誘導体に変換できる中間体の製造方法、及び製造された中間体に関する。
R1は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−C(O)( C1−C10アルキル)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−C(O)(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R1基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そしてH以外の上記R1基は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
R2は、R1の定義に与えた置換基、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−OR5のリストから選択され、tは0〜5の整数であり、そして上記R2基は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
R3は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R3基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;上記R3基の−(CH2)t−部分構造は、tが2〜5の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H又はC1−C6アルキルである)の製造方法に関し;
る)であり;上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、式Iの化合物についての上記定義の通りである)を、溶剤中でアンモニア源と反応させて式Iの化合物を与えることを含む。この反応は、好ましくは約−50℃〜約150℃の温度及びほぼ大気圧〜約200 psiの圧力で、より好ましくは約50℃〜約70℃の温度で約10〜約40 psiで、より一層好ましくは約30℃〜約50℃の温度及び約45〜約80 psiで行われる。アンモニア源は好ましくは無水アンモニアであるが、アンモニア源は本発明の成功にとって重要でない。他の非限定的なアンモニア源は、水酸化アンモニウム、液体アンモニア、塩化アンモニウム、ソーダアミド、及びホルムアミドを包含する。
ミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、及び2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルの何れであってもよく、そしてR1基は場合によりヒドロキシ、ヒドロキシメチル
及びメチルで置換されている。
好ましい実施形態において、本発明は、R2がHであり、R1が−(CH2)4−1−ピロリジンであり、R3が2,6−ジフルオロ−4−ブロモベンジルであり、そしてR8がメチルである方法及び化合物に関する。好ましくは、この実施形態において、式IIの化合物を無水アンモニアと、メタノール中で、50℃〜70℃で10〜40 psiで反応させる。より一層好ましくは、この実施形態において、式IIの化合物を無水アンモニアと、メタノール及びテトラヒドロフラン中で、30℃〜50℃で45〜80 psiで反応させる。
5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(6−ジメチルアミノ−ヘキシル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミドの塩酸塩;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル)−ペンチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4-(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−ヒドロキシ−6−ピペリジン−1−イル)−ヘキシル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−(3−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{3−[エチル−(2−ヒ
ドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{3−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−アミノ−プロピル)−3−メチル−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−(3−{4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド、並びにそれらの医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物からなる群から選択される方法に関する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、式Iについての上記定義の通りである)の製造方法に関し;この方法は、(1)式IVの化合物
HNR1R2 III
(式中、R1及びR2は、式IIについての下記定義の通りである)を加えて式IIの化合物を与えるか、又は、(2)式IIIの化合物を、溶剤中で、塩基を加えるか若しくは加えるこ
となく、カルボニル源と反応させ;次いで式IVの化合物を加えて式IIの化合物を与えることを含む。
R’OCOX’
(式中、R’はC1−C4アルキル又はC6−C10アリールであり、そしてX’は脱離基、例えばクロロ基である)で表される。別法として、好適なカルボニル源の他の非限定的な例は、1,1'−カルボニルジイミダゾール、4−ジメチルアミノピリジンの存在下のジ−tert−ブチル−ジカルボネート、及びホスゲン又はその等価物、例えばジホスゲン若しくはトリホスゲンを包含する。
この反応には、当業者に公知の任意の好適な塩基を利用することができる。好適な塩基の非限定的な例は、第三級アミン(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン)、アルカリ金属炭酸塩、及びアルカリ金属炭酸水素塩を包含する。
この反応は、当業者に公知の任意の好適な溶剤中で行うことができる。好ましくは、この反応は、ハロゲン化炭化水素溶剤、例えばジクロロメタン又はクロロホルム;エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、及び2−メチルテトラヒドロフラン;双極性非プロトン性溶剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン、及びジメチルアセトアミド、並びにそれらの混合物の存在下に行われる。
より好ましい実施形態において、本発明は、式IIの化合物が、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである方法に関する。
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(6−ジメチルアミノ−ヘキシル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル)−ペンチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
−ピペリジン−1−イル)−ペンチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4-(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−ヒドロキシ−6−ピペリジン−1−イル)−ヘキシル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−(3−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{3−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−メチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−アミノ−プロピル)−3−メチル−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−(3−{4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
及びそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される方法に関する。
R9は、C1−C10アルキル、C6−C10アリール、4〜10員ヘテロ環式であり、上記アリール及びヘテロ環式R9基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R9基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で独立して置換されており;そして
nは、0、1又は2である)を、溶剤中でアンモニア源と反応させて式IVの化合物を与えることを含む。この反応は、好ましくは約−50℃〜約150℃の温度及びほぼ大気圧〜約200 psiの圧力で、より好ましくは約20℃〜約60℃の温度でほぼ大気圧〜約50 psiで、より一層好ましくは約40℃〜約50℃の温度及び約45〜約55 psiで行われる。アンモニア源は好ましくは無水アンモニアであるが、アンモニア源は本発明の成功にとって重要でない。他の非限定的なアンモニア源は、水酸化アンモニウム及び液体アンモニアを包含する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、式IVの化合物が、5−アミノ−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである方法に関する。
R3X VI
(式中、R3は上記定義の通りであり、そしてXは、ハロゲン(例えば、塩素、臭素又はよう素)、ヒドロキシル、C1−C4アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル(例えば、トシレート、ノシレート(nosylate)、ベシレート又はブロシレート(brosylate))又はイミデート(例えば、トリクロロメチルイミデート)である)と、酸、塩基、又はMitsunobu試薬R'3P及びR”OC(O)N=NC(O)OR”(式中、各R'及びR”は独立して、C1−C4アルキル又はC6−C10アリールであり、そして上記R'及びR”アルキル及びアリール基は、場合により1〜3個のR10基で置換されており);
この反応はまた、好ましくは溶剤の存在下に行われる。好ましくは、Xがハロゲン、スルホン酸エステル又はヒドロキシルであるときは、溶剤はハロゲン化炭化水素溶剤、例えばジクロロメタン若しくはクロロホルム、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、ジオキサン若しくは2−メチルテトラヒドロフラン、又は双極性非プロトン性溶剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリジノン若しくはジメチルアセトアミドである。好ましくは、Xがイミデートであるときは、溶剤は極性溶剤、例えばニトロメタン、アセトニトリル若しくは2,2,2−トリフルオロエタノール、又はハロゲン化炭化水素溶剤、例えばジクロロメタン若しくはクロロホルムである。
R1は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−C(O)(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R1基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そしてH以外の上記R1基は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
又は、R1及びR2は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、4〜10員の飽和単環式若しくは多環式環又は5〜10員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上記飽和及びヘテロアリール環は、R1及びR2が結合している窒素に加えて、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含み、上記−N(R6)−は、R1及びR2が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により=N−又は−N=であり、上記飽和環は、場合により1又は2個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−N(R6)−のR6基を含めて、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
R8は、H、C1−C10アルキル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−C(O)(C6−C10アリール)、−C(O)(4〜10員ヘテロ環式)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)O(C1−C10アルキル);−C(O)O(C6−C10アリール)、−C(O)O(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており、但し、同時にR1がHであり、R2がピロリジン−1−イル−ブチルであり、かつR3がC1−C3アルキルであるときは、R8はエチルではない。
モルホリノ及びエチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノで置換されていてもよく、そ
してR2はHである。
好ましい実施形態において、本発明は、R2がHであり、R1が−(CH2)4−1−ピロリジンであり、R3が2,6−ジフルオロ−4−ブロモベンジルであり、そしてR8がメチルである式IIaの化合物に関する。
R3は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R3基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;上記R3基の−(CH2)t−部分構造は、tが2〜5の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
R8は、H、C1−C10アルキル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−C(O)(C6−C10アリール)、−C(O)(4〜10員ヘテロ環式)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)O(C1−C10アルキル);−C(O)O(C6−C10アリール)、−C(O)O(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており、但し、R3がC1−C3アルキルであるときは、R8はエチルではない。
好ましい実施形態において、本発明は、R3が2,6−ジフルオロ−4−ブロモベンジルであり、そしてR8がメチルである式IVaの化合物に関する。
R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の
整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R3基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;上記R3基の−(CH2)t−部分構造は、tが2〜5の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
R8は、H、C1−C10アルキル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−C(O)(C6−C10アリール)、−C(O)(4〜10員ヘテロ環式)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)O(C1−C10アルキル);−C(O)O(C6−C10アリール)、−C(O)O(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;
アリール及びヘテロ環式R9基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R9基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;そして
nは、1又は2である。
一つの実施形態において、上記定義の通りの式Iの化合物は、式IIaの化合物を溶剤中でアンモニア源と反応させることによって製造される。
加えて、式IIの化合物を与えることによって製造される。
本発明において、「ハロ」という用語は、別に指摘しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを包含する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、別に指摘しない限り、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有し、そしてまた「アルキル」の定義で上記した通りの直鎖状、環式又は分枝状の部分構造を有する1価の炭化水素基を包含する。
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、別に指摘しない限り、O−アルキル基を包含し、ここで、「アルキル」は上記定義の通りである。
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、別に指摘しない限り、芳香族炭化水素から1個の水素を除去することにより誘導される有機基、例えばフェニル又はナフチルを包含する。
酸性の性質の本発明の化合物は、種々の薬理的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩であり、特にナトリウム及びカリウム塩を包含する。
本明細書で用いられる「溶媒和物」という用語は、非共役分子間力により結合した理論量又は非理論量の溶剤を更に含む本発明の化合物又はその塩を包含する。好ましい溶剤は揮発性であり、無毒性であり、そして/又はヒトへの局所投与に適合するものである。
本発明の一定の化合物は、不斉中心を有することがあり、従って異なるエナンチオマー形態で出現し得る。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物の使用に関する。本発明の化合物はまた、互変異性体として出現し得る。本発明は、全てのこのような互変異性体及びそれらの混合物の使用に関する。
式Iの化合物は、KDR/FLK−1受容体を結合又は調節するための薬剤として有用であり、従って哺乳動物における過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である。
な保護基(PG)で保護して一般式Xの化合物を与えることができる(反応e)、これを次いで好適な溶剤中で酸化剤で処理して一般式IXの化合物を製造することができる(反応f)。一般式IXの化合物を次いで脱保護して5−(アルキル)スルホニル(又はスルフィニル)イソチアゾールVIIを与えることができる。この機構を以下のスキーム2で説明する
。
アゾールの位置5(5)の第一級アミンをウレイド官能基で置換して一般式IIの化合物を与えることができる。アンモニア源での第二の処理は、アルキルエステルをアミドに変換し、一般式Iの化合物を与える。
スキームで議論又は説明したそれぞれの反応において、圧力は別に指摘しない限り重要でない。約0.5気圧〜約5気圧の圧力が一般的に許容され、そして周囲圧力、すなわち約1気圧が便宜上好ましい。
2,2−ビス−メトキシカルボニル−1−メチルスルファニル−エテンチオールアニオンの製造
3−ヒドロキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造
入した。この水/炭酸水素ナトリウム混合物を窒素雰囲気下5℃に冷却した。ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(1.2当量, 41.1g)を5分間かけて加え、この混合物を15〜30分間攪拌した。実施例1からの2,2−ビス−メトキシカルボニル−1−メチルスルファニル−エテンチオールアニオン/アセトニトリル溶液を60〜70分間かけて加えた。この混合物を1時間かけて25℃に加温し、次いで25℃で16時間保持した。大部分のアセトニトリルを真空蒸留(130 Torr, 50℃)で除去した。残留物を室温に冷却し、37%塩酸(32 mL)を加えてpH〜1に酸性化した。固体を25℃で16時間粒状化した。このスラリーを濾過し、フィルターケーキを水100 mLで3回、1:3の酢酸エチル:ヘキサン(v/v)200 mLで1回、及び1:3の酢酸エチル:ヘキサン(v/v)100 mLで1回洗浄した。ウェットケーキ(50.5g)を真空オーブン中で16時間乾燥して3−ヒドロキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルを与え、45.4g(収率73%)を得た。1H NMR: (DMSOd6) δ 11.92 (s, 1 H); 3.74 (s, 3H); 2.53 (s, 3H). MS: (API-ES, pos) 206 (M+H)+, 塩基.
3−メトキシカルボニルオキシ−5−メチルスルファニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造
5−メタンスルホニル−3−メトキシカルボニルオキシ−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造
3−ヒドロキシ−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造
(s, 3H); 3.55 (s, 3H). MS (API-ES pos): 238 (M+H)+; 206 (M-MeO)+, 塩基.
トルエン−4−スルホン酸4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルエステルの製造
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造
5−アミノ−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造
イミダゾール−1−カルボン酸(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−アミドの製造
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの製造
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミドの製造
ルエステル(1.00当量, 27.0g)をメタノール(270 mL, 10容量)及びテトラヒドロフラン(270 mL, 10容量)中でスラリー化した。この混合物を0℃に冷却し、600 ppmで攪拌した。温度を10℃未満に保ちながら、無水アンモニアガスを注意深く装入した。約10 psiの定常圧力が維持されたとき、この混合物を40℃に加熱した。圧力を約45 psiに上昇した。圧力を50 psiに調節し、600 rpm及び40℃で90時間攪拌した。次いで攪拌速度を1000 rmpに調節し、更に24時間攪拌した。アンモニアを真空で除去し、この混合物を20℃に冷却し、反応器から取り出した。この混合物を濾過して不溶性固体(関連する非生成物)を除去した。濾液を2−プロパノール(270 mL, 10容量)で希釈し、テトラヒドロフラン及びメタノールを大気圧で蒸留した。更に2−プロパノール(135 mL, 5容量)を加え、次いでこの混合物を総容量約250 mLまで蒸留した。このスラリーを20℃に冷却し、18時間攪拌した。固体を濾過し、次いで真空下で乾燥して、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド19.9g(収率76%)を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1 H); 8.18 (m, 1 H); 7.55 (m, 3H); 6.80 (s, 1H); 5.41 (s, 2H); 3.08 (m, 2H); 2.47 (m, 6H); 1.62 (m, 4H); 1.42 (m, 4H). MS (API-ES pos) 532/534 (M+H)+, 塩基.
Claims (16)
- 式I:
R1は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−C(O)(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R1基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そしてH以外の上記R1基は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
R2は、R1の定義に与えた置換基のリスト、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−OR5から選択され、tは0〜5の整数であり、そして上記R2基は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
又は、R1及びR2は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、4〜10員の飽和単環式若しくは多環式環又は5〜10員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上記飽和及びヘテロアリール環は、R1及びR2が結合している窒素に加えて、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含み、上記−N(R6)−は、R1及びR2が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により=N−又は−N=であり、上記飽和環は、場合により1又は2個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−N(R6)−のR6基を含めて、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
R3は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R3基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;上記R3基の−(CH2)t−部分構造は、tが2〜5の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR5、−NR6C(O)OR5、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−S(O)jR7(ここで、jは0〜2の整数である)、−NR5(CR6R7)tOR6、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−S(CH2)t(C6−C10アリール)、−O(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数であり、そ
してtは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R4基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そして上記R4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数である)、−OR5及びR5の定義に挙げた置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R5は、独立して、H、C1−C10アルキル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、及び−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R5基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;そしてH以外の上記R5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;そして
各R6及びR7は、独立して、H又はC1−C6アルキルである]
の化合物又はその医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物の製造方法であって、この方法は、式II:
- 式Iの化合物が、下記の化合物:
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−
4−カルボン酸アミド;
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(6−ジメチルアミノ−ヘキシル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミドの塩酸塩;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル)−ペンチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3−
ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−ヒドロキシ−6−ピペリジン−1−イル)−ヘキシル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−(3−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{3−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{3−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−メチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(3−アミノ−プロピル)−3−メチル−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−[3−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
5−(3−{4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸アミド;
並びに上記化合物の医薬上許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 式II:
R1は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−C(O)(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R1基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そしてH以外の上記R1基は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
R2は、R1の定義に与えた置換基リスト、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−OR5から選択され、tは0〜5の整数であり、そして上記R2基は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
又は、R1及びR2は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、4〜10員の飽和単環式若しくは多環式環又は5〜10員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上記飽和及びヘテロアリール環は、R1及びR2が結合している窒素に加えて、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含み、上記−N(R6)−は、R1及びR2が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により=N−又は−N=であり、上記飽和環は、場合により1又は2個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−N(R6)−のR6基を含めて、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
R3は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R3基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(
=O)部分構造で置換されており;上記R3基の−(CH2)t−部分構造は、tが2〜5の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR5、−NR6C(O)OR5、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−S(O)jR7(ここで、jは0〜2の整数である)、−NR5(CR6R7)tOR6、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−S(CH2)t(C6−C10アリール)、−O(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数であり、そしてtは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R4基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そして上記R4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数である)、−OR5及びR5の定義に挙げた置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R5は、独立して、H、C1−C10アルキル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、及び−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R5基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;そしてH以外の上記R5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり、そして
R8は、H、C1−C10アルキル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−C(O)(C6−C10アリール)、−C(O)(4〜10員ヘテロ環式)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)O(C1−C10アルキル);−C(O)O(C6−C10アリール)、−C(O)O(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている]
の化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法であって、この方法は、(1)式IV:
反応させ、次いで式III:
HNR1R2 III
(式中、R1及びR2は、式IIについての下記定義の通りである)の化合物を加えて式IIの化合物を得るか、又は、(2)式IIIの化合物を、溶剤中で、塩基を加えるか若しくは加えることなく、カルボニル源と反応させ、次いで式IVの化合物を加えて式IIの化合物を得ることを含む、上記方法。 - 式IIの化合物が、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである、請求項14に記載の方法。
- 式IIの化合物が、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである、請求項21に記載の方法。
- 式IIの化合物が、下記化合物:
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(6−ジメチルアミノ−ヘキシル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2−フルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル)−ペンチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(3−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(5−ヒドロキシ−6−ピペリジン−1−イル)−ヘキシル)−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエ
ステル;
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−ヒドロキシ−5−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−イソプロピルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−(3−{4−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(4−ヒドロキシ−5−ピペリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−(3−{4−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレ
イド)−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ヒドロキシ−5−ピロリジン−1−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−{3−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−{3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−ブロモ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{3−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−クロロ−2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−5−(3−{3−[エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル}−ウレイド)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−メチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(3−アミノ−プロピル)−3−メチル−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−[3−(4−ジエチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−3−(2,3,6−トリフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
5−(3−{4−[ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル}−ウレイド)−3−(2,6−ジフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
及びそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。 - 式IV:
R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R3基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;上記R3基の−(CH2)t−部分構造は、tが2〜5の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR5、−NR6C(O)OR5、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−S(O)jR7(ここで、jは0〜2の整数である)、−NR5(CR6R7)tOR6、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−S(CH2)t(C6−C10アリール)、−O(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数であり、そしてtは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R4基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そして上記R4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数である)、−OR5及びR5の定義に挙げた置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R5は、独立して、H、C1−C10アルキル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、及び−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R5基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;そしてH以外の上記R5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、H、C1−C10アルキル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−C(O)(C6−C10アリール)、−C(O)(4〜10員ヘテロ環式)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(C
H2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)O(C1−C10アルキル);−C(O)O(C6−C10
アリール)、−C(O)O(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている]
の化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法であって、この方法は、式V:
R9は、C1−C10アルキル、C6−C10アリール、4〜10員ヘテロ環式であり、上記アリール及びヘテロ環式R9基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R9基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で独立して置換されており;そしてnは、0、1又は2である)の化合物を、溶剤中でアンモニア源と反応させて式IVの化合物を得ることを含む、上記方法。 - 式IVの化合物が、5−アミノ−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである、請求項6に記載の方法。
- 式V:
R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R3基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;上記R3基の−(CH2)t−部分構造は、tが2〜5の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR5、−NR6C(O)OR5、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−S(O)jR7(ここで、jは0〜2の整数である)、−NR5(CR6R7)tOR6、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、
−S(CH2)t(C6−C10アリール)、−O(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数であり、そ
してtは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R4基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そして上記R4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数である)、−OR5及びR5の定義に挙げた置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R5は、独立して、H、C1−C10アルキル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、及び−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R5基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;そしてH以外の上記R5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、H、C1−C10アルキル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−C(O)(C6−C10アリール)、−C(O)(4〜10員ヘテロ環式)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)O(C1−C10アルキル);−C(O)O(C6−C10アリール)、−C(O)O(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R9は、C1−C10アルキル、C6−C10アリール、4〜10員ヘテロ環式であり;上記アリール基及びヘテロ環式R9基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R9基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;そして
nは、0、1又は2である]
の化合物又はその医薬上許容される塩の製造方法であって、この方法は、式VII:
R3X VI
(式中、R3は上記定義の通りであり、そしてXは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C4アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル又はイミデートである)の化合物と、酸、塩基、又はR’3P及びR”OC(O)N=NC(O)OR”(式中、各R'及びR”は独立して、C1−C4アルキル又は第一のC6−C10アリールであり、そして上記R'及びR”アルキル及びアリール基は、場合によりC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−O
R5、−NR6C(O)OR5、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−S(O)jR7(ここで、jは0〜2の整数である)、−NR5(CR6R7)tOR6、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−S(CH2)t(C6−C10アリール)、−O(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数であり、そしてtは0〜5の整数である)で置換されており;上記C1−C10アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記−(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−S(CH2)t(C6−C10アリール)、−O(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)基は、場合により第二のC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そして上記の基中のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数である)、−OR5及びR5の定義に挙げた置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、ここで、R5、R6及びR7は、上記定義の通りであり、但し、R5、R6及びR7はHではあり得ない)と、溶剤中で反応させて式Vの化合物を得ることを含む、上記方法。 - 式Vの化合物が、3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである、請求項8に記載の方法。
- 式IIa:
式中、R1は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−C(O)(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R1基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そしてH以外の上記R1基は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
R2は、R1の定義に与えた置換基のリスト、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−OR5から選択され、tは0〜5の整数であり、そして上記R2基は、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
又は、R1及びR2は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、4〜10員の飽和単環式若しくは多環式環又は5〜10員ヘテロアリール環を形成してもよく、ここで、上記飽和及びヘテロアリール環は、R1及びR2が結合している窒素に加えて、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含み、上記−N(R6)−は、R1及びR2が上記ヘテロアリール基として一緒になっているときには、場合により=N−又は−N=であり、上記飽和環は、場合により1又は2個の炭素−炭素二重結合を含むことにより部分不飽和であってよく、そして上記飽和及びヘテロアリール環は、上記−N(R6)−のR6基を含めて、場合により1〜3個のR4基で置換されており;
R3は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R3基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;上記R3基の−(CH2)t−部分構造は、tが2〜5の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR5、−NR6C(O)OR5、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−S(O)jR7(ここで、jは0〜2の整数である)、−NR5(CR6R7)tOR6、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−S(CH2)t(C6−C10アリール)、−O(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数であり、そしてtは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R4基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そして上記R4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数である)、−OR5及びR5の定義に挙げた置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R5は、独立して、H、C1−C10アルキル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、及び−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R5基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;そしてH以外の上記R5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり、そして
R8は、H、C1−C10アルキル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−C(O)(C6−C10アリール)、−C(O)(4〜10員ヘテロ環式)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)O(C1−C10アルキル);−C(O)O(C6−C10アリール)、−C(O)O(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される
1〜2個の置換基で置換されており、但し、同時にR1がHであり、R2がピロリジン−1−イル−ブチルであり、かつR3がC1−C3アルキルであるときは、R8はエチルではない。 - 3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである、請求項10に記載の式IIaの化合物。
- 式IVa:
式中、R3は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R3基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;上記R3基の−(CH2)t−部分構造は、tが2〜5の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR5、−NR6C(O)OR5、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−S(O)jR7(ここで、jは0〜2の整数である)、−NR5(CR6R7)tOR6、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−S(CH2)t(C6−C10アリール)、−O(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数であり、そしてtは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R4基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そして上記R4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数である)、−OR5及びR5の定義に挙げた置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R5は、独立して、H、C1−C10アルキル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、及び−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテ
ロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R5基は、場合によりC6−C10アリー
ル基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;そしてH以外の上記R5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり;そして
R8は、H、C1−C10アルキル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−C(O)(C6−C10アリール)、−C(O)(4〜10員ヘテロ環式)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)O(C1−C10アルキル);−C(O)O(C6−C10アリール)、−C(O)O(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)で
あり;上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており、但し、R3がC1−C3アルキルであるときは、R8はエチルではない。 - 5−アミノ−3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである、請求項12に記載の式IVaの化合物。
- 式Va:
式中、R3は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、又は−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R3基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;上記R3基の−(CH2)t−部分構造は、tが2〜5の整数であるときには、場合により炭素−炭素二重又は三重結合を含み、そして上記R3基は、場合により1〜5個のR4基で置換されており;
各R4は、独立して、ハロ、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR5、−NR6C(O)OR5、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−S(O)jR7(ここで、jは0〜2の整数である)、−NR5(CR6R7)tOR6、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−SO2(CH2)t(C6−C10アリール)、−S(CH2)t(C6−C10アリール)、−O(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、及び−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数であり、そしてtは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、
2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R4基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;上記ヘテロ環式部分構造中の1又は2個の炭素原子は、
場合によりオキソ(=O)部分構造で置換されており;そして上記R4基のアルキル、アリール及びヘテロ環式部分構造は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6SO2R5、−SO2NR5R6、−NR6C(O)R5、−C(O)NR5R6、−NR5R6、−(CR6R7)mOR6(ここで、mは1〜5の整数である)、−OR5及びR5の定義に挙げた置換基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R5は、独立して、H、C1−C10アルキル、−(CH2)t(C6−C10アリール)、及び−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)から選択され;上記アルキル基は、場合によりO、S及び−N(R6)−から選択される1又は2個のヘテロ部分構造を含み、但し、2個のO原子、2個のS原子、又はO及びS原子は、互いに直接に結合しておらず;上記アリール及びヘテロ環式R5基は、場合によりC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員ヘテロ環式基に縮合しており;そしてH以外の上記R5置換基は、場合によりニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR6C(O)R7、−C(O)NR6R7、−NR6R7、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
各R6及びR7は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり;
R8は、H、C1−C10アルキル、−C(O)(C1−C10アルキル)、−C(O)(C6−C10アリール)、−C(O)(4〜10員ヘテロ環式)、−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(4〜10員ヘテロ環式)、−C(O)O(C1−C10アルキル);−C(O)O(C6−C10アリール)、−C(O)O(4〜10員ヘテロ環式)(ここで、tは0〜5の整数である)であり;上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R8基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;
R9は、C1−C10アルキル、C6−C10アリール、4〜10員ヘテロ環式であり、上記アリール及びヘテロ環式R9基は、場合によりC6−C10アリール基に縮合しており;そして上記アリール及びヘテロ環式R9基は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、及びニトロ基から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されており;そして
nは、1又は2である。 - 3−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−5−メタンスルホニル−イソチアゾール−4−カルボン酸メチルエステルである、請求項14に記載の式Vaの化合物。
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