JP5086300B2 - 錠型(padlock)プローブのローリングサークル複製 - Google Patents
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Description
DNAまたはRNAサンプル中の単一もしくは複数のヌクレオチド変異を検出するために種々の方法が使用されている(1、2)。多くの方法は、分析前に一般にPCRによりターゲット配列を増幅することに依存している。従って、対立遺伝子の変異の位置に関する有意な情報は失われてしまう。配列変異の位置に関する情報は、例えば、遺伝性疾患の研究において染色体上の幾つかの変異配列のハプロタイプを決定するため;ある遺伝子における二つの変異が同一コピーに存在するか、別々の対立遺伝子に存在するかを決定するため;あるいは細胞周期における対立遺伝子の複製タイミング(3)または悪性組織における変異細胞の分布を研究するために重要である。In situでのシングルコピー遺伝子配列におけるシングルヌクレオチドの識別は、現在のところ不可能であるが、最近、新しいクラスの遺伝子診断プローブ分子である錠型プローブ(4)を用いて、繰り返し配列上で有効に操作されることが示された(5)。これらの錠型プローブは、両端にターゲットに相補的な配列を有し、その間にターゲットに相補的でない配列を有する直鎖状オリゴヌクレオチドである。正しいターゲットDNA配列にハイブリダイズすると、両端は先頭と後部とが一緒になって、DNAリガーゼにより結合される。二本鎖DNAのらせん特性の結果、得られた環状プローブ分子は、ターゲットDNA鎖に連結(catenate)される。このプローブのデザインは、幾つかの重要な特徴を有している。まず、ライゲーションが起こるための二つの別々のオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションに必要なことは、完全なヒトゲノムの複雑性の中でシングルコピー遺伝子を検出するに充分な特異性を提供することである(6〜8)。二つめに、ライゲーション連結部におけるミスマッチにより、ライゲーションが大きく阻害され、これがターゲット配列中のシングルヌクレオチドの識別を可能にする(4、8〜10)。三つめに、プローブとターゲットDNA鎖との間のトポロジカル(topological)連結は、ハイブリダイゼーションの安定性とは無関係であるので、変性洗浄は、非特異的なハイブリダイゼーションを減少させることができる。四つめに、PCRもしくはLCRとは違って、分子内相互作用プローブの反応のみが記録され、これが大きなプローブセットを同時に適用する問題を回避する(11)。PCRプライマーの多くの対の組合わせは、任意のプライマーの組み合わせの間で形成される偽の増幅産物を急速に増加させる危険につながるが、これは錠型プローブには当てはまらない。最後に、プローブ端の結合が、反応前には存在しない新しいクラスの分子を作り出し、これらの環状分子は、ライゲートされたプローブを検出するために、ローリングサークル複製反応で増幅される(12、13)。
本発明の一つの側面において、この課題は、ターゲットの認識およびプローブの環状化の前、その間、もしくはその後に、ターゲット分子を切断することにより解決される。この側面において、本発明は、ターゲット核酸のターゲット配列を検出する方法を提供し、この方法は、以下の工程を含む:
i)ターゲット配列のための錠型プローブを提供する工程、
ii)錠型プローブとターゲット核酸とのハイブッリドを形成し、錠型プローブを環状化する工程;
iii)工程ii)の前、工程ii)の間、もしくは工程ii)の後に、ターゲット核酸をターゲット配列もしくはその近傍で切断する工程;
iv)錠型プローブのローリングサークル複製を行う工程。
i)5’端ターゲット配列および3’端ターゲット配列を有するターゲット核酸断片を作成するためにターゲット核酸を切断する工程、
ii)前記二つのターゲット配列に相補的な二つの隣接配列を有するプローブを提供する工程、
iii)前記ターゲット核酸断片と前記プローブとのハイブリッドを形成し、前記ターゲット核酸断片を環状化する工程、
iv)前記環状化されたターゲット核酸断片のローリングサークル複製を行う工程。好ましくは、この工程は、前記プローブをプライマーとして使用して行われる。
i)前記ターゲット配列に相補的な5’端および3’端配列、および中間配列を有する第一の錠型プローブを提供する工程、
ii)前記第一の錠型プローブの中間配列に相補的な5’端および3’端配列を有する第二の錠型プローブを提供する工程、
iii)前記第一の錠型プローブを前記ターゲット核酸にハイブリダイズし、前記第二の錠型プローブを前記第一の錠型プローブにハイブリダイズすることによりハイブリッドを形成し、前記二つの錠型プローブを環状化する工程、
iv)前記ハイブリッドを精製する工程、
v)前記ハイブリッドを制限処理し、これにより第一の錠型プローブを切断する工程、
vi)前記第二の錠型プローブのローリングサークル複製を行う工程。
a)第一のポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド鎖を有する、前記ターゲットのための第一のアフィニティープローブ、
b)第二の末端ポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド鎖を有する、前記ターゲットのための第二のアフィニティープローブ、および
c)第一のポリヌクレオチド配列に相補的な5’端および3’端配列、および第二のポリヌクレオチドの3’端に相補的な中間配列を有する錠型プローブ。
材料および方法
Interactivaにより合成されたオリゴヌクレオチド:
M13−Fo1s(56nt)は、6ホスホロチオエートを含む
M13−Fo2(56nt)は、ホスホロチオエートを含まない
M13−Ls1(23nt)は、FokI切断部位を含む
M13−T3sは、鋳型として使用する
M13−K1(34nt)は、FokI切断アダプターとして使用する。
M13c70−rol(70nt)は、錠型プローブとして使用する
プライマーMval(21nt)は、MvalによるM13切断のために使用する
RvRolcpr(21nt)は、HpaIIによるPCR産物の切断のために使用する。
10mM Tris Ac(pH 7.5)、10mM MgAc2、50mM KAc、30μCi γ32P−ATP(3000 mCi/mmol、NEN Dupont)の50μL中で、37℃で10分間、30ユニットのT4ポリヌクレオチドキナーゼ(Amersham)を用いてプローブの5’を放射性標識し、オリゴヌクレオチドをSephadex G-50 μspinカラム(Pharmacia)で精製した。
標識されているオリゴヌクレオチドを混合し、1pmol M13−T3S、2pmol M13−Fo1sまたはM13−Fo2を、3pmol M13−Ls1またはM13−K1とともに、10mM Tris Ac(pH 7.5)、10mM MgAc2、50mM KAc、1mM ATP、0.1μg/μL BSAの20μL中で、65℃で10分間インキュベートすることによりハイブリダイズさせ、10分間室温に冷却した。FokIを0.5ユニット/μLの濃度まで添加し、37℃で60分間、その反応をインキュベートした。酵素を65℃で20分間、熱により不活性化し、その反応を10分間室温に冷却した。
0.75pmol M13mp18+strand(Pharmacia)、0.25pmol M13c70−Rol(標識)および1.5pmol M13−K1を混合し、上述のとおりハイブリダイズさせた。FokI切断は、上述のとおり行った。
10mM Tris Ac(pH 7.5)、10mM MgAc2、50mM KAc、1mM ATP、0.2μg/μL BSAの20μL中で、0.75pmol M13mp18+strand(Pharmacia)、0.25pmol M13c70−Rol(標識)および1.5pmol Mval−プライマーを、65℃で10分間インキュベートし、10分間室温に冷却した。2ユニットのMvalを添加し、その反応を37℃で60分間インキュベートした。酵素を65℃で15分間、熱により不活性化し、その反応を10分間室温に冷却した。
50mM Tris−HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、20mM (NH4)2SO4、1mM ジチオトレイトールおよび0.2μg/μL BSA、0.25mM dNTP、5μCi α32P dCTP(3000Ci/mmol、NEN Dupont)および2μg/μL Phi29 DNAポリメラーゼ(Amershamから提供)に、1μL酵素反応液を添加し、37℃で60分間インキュベートした。酵素を65℃で20分間、熱により不活性化した。
10mM Bis Tris Propane−HCl、10mM MgCl2、1mM ジチオトレイトール(pH7.0)および1pmol/μL RvRolcprに、1μLのPCR反応液を添加し、65℃で10分間インキュベートし、10分間室温に冷却した。1ユニットのHpaIIを添加し、反応を37℃で一晩インキュベートした。酵素を65℃で20分間、熱により不活性化した。
M13−Fo1s
CAGCAGGATGTCTTCTAGTsGsCsCsAsAsGCTTGCATGCCTGCAGGTCGACTCTAGAGGAT
M13−Fo2
CAGCAGGATGCCTTCTAGTGCCAAGCTTGCATGCCTGCAGGTCGACTCTAGAGGAT
M13−Ls1
AGAAGACATCCTGsCsTsGsTsTsTsTsTsTsTs
M13−T3s
ATCCTCTAGAGTCGACCTGCAGGCATGCAAGCT↑TGGCACTGGC↑CGTCGTTTTACCAAACTCsAsAsGsAsAsGsGsAsCsC
M13−K1
CACATCCGTGCACGGATGTGGTAAAAC↑GACGGCC
M13c70−ro1
TGCCTGCAGGTCGACTTTTTTTTTTATGTTAAGTGACCGGCAGCATTTTTTTTTTAGTGCCAAGCTTGCA
プライマー MvaI
TGGGTAACGCCAGGGTTTTCC
RvRo1cpr
ATGTTAAGTTGACCGGCAGCA
FokIによる鎖特異的な切断およびホスホロチオエートによる保護(図6)
酵素滴定。この実験は、長さ29ヌクレオチドおよび39ヌクレオチドの二つの部分的に相補的なオリゴヌクレオチドを使用する。両ヌクレオチドを32P残基を付加してキナーゼ処理することにより5’端を標識した。左側のセット1から8までにおいて、両ヌクレオチドは標準型のヌクレオチドから成り、タイプIIS制限エンドヌクレアーゼFokIの添加により、両鎖ともに切断された。これにより、29mer断片が消失し、17mer断片が現れた。同様に。39merは8merに取って代わった。右側のセット1から8までにおいて、29merは、異なった方法で制限酵素が切断した位置で、ホスホロチオエート残基を含有していた。実験により、ホスホロチオエート残基が他の鎖の切断を阻害することなく、修飾鎖の切断を妨害していることが示された。(この特性は、この酵素について以前に実証されていなかったが、認識配列内に切断部位を有する幾つかのタイプII酵素については確立されていた。)
FokIを用いた鎖特異的な切断、その後のPhi29重合(図7)
ここで制限処理のために分枝した基質を使用した。56merは、その5’端において23merに相補的であり、その3’端において(放射性標識)71merに相補的である。23merは、酵素FokIの認識配列を含むが、切断部位はその枝の向こう側に位置する。レーン3に示されるサンプルは、未処理のものである。レーン1のサンプルは、制限酵素で処理され、33の短い断片を生成する。レーン4には、ポリメラーゼPhi29およびヌクレオチドが存在し、予想されるとおりレーン3と比較して重要ではない。最後にレーン2では、制限処理の後に重合が続く。切断産物の小さな断片のみが数ヌクレオチドによって伸長され、制限処理切断により生成された5’突出末端を補充する。この実験により、Szybalskiによって先に示されたように、枝を横切った切断が可能であることが実証された。ローリングサークル複製を開始するために必要とされるような、この実験における弱い重合の理由は、明らかではない。(100nt断片は、71merの予期しない伸長産物である。)
FokIを用いた鎖特異的な切断およびホスホロチオエートによる保護、その後のPhi29重合(図8)
この実験は、56merがホスホロチオエートで修飾されることにより、制限処理切断から保護されたことを除いて、先の実験と同じである。レーン3:出発材料。レーン1:制限処理切断。レーン4:ポリメラーゼおよびヌクレオチドの添加;多くの56merは未変化のまま残る(しかし、上記実験で述べたように、どういうわけか伸長したものもある)。レーン2:ここでは、33mer切断産物の多くが伸長し、未切断の56merをコピーし、錠認識のためのターゲット鎖に切断反応を指図することによりローリングサークル複製の開始を命令するのと同様に、ターゲットにローリングサークル複製反応を引き起こすことを可能にする。
FokIによる鎖特異的な切断およびホスホロチオエートによる保護(図9)
放射性リン酸で56mer鎖を5’標識した以外、先の実験の簡単な変形である。保護されてない鎖は予想どおり切断されるが、保護されている鎖は、保護されてない位置で通常よりずっと離れて切断され、これは、より大きな配列がホスホロチオエートで修飾されることにより保護されなければならないことを示している。
FokIアダプターを用いてFokIによる切断(図10)
この実験において、この場合プローブが結合した位置の下流で錠−ターゲット鎖を切断するために別の手段が使用される。自己相補的な断片を含むオリゴヌクレオチドは、制限酵素による認識およびこのアダプターがターゲット鎖にハイブリダイズする位置での切断を指揮する。レーン3:制限酵素なし。レーン1:短い断片の43塩基が得られる制限処理。レーン4:ポリメラーゼの添加による効果なし。レーン2:43merの切断産物の一部がポリメラーゼにより伸長され、未標識の56merオリゴヌクレオチドを鋳型として56merを生成する。
ターゲット鎖の切断によるローリングサークル複製の開始(図11)
この実験において、先の実験の外部アダプター使用して、錠型プローブによる認識のための環状シングル鎖M13ターゲットを切断した。放射性ヌクレオチドおよび5’標識された錠型プローブの取り込みにより標識を行った。ここで示すこの実験は、M13を鋳型として、ライゲーションしていない錠がローリングサークル複製を引き起こしているため確定的ではない。このことは、例8に示すゲルで検討される。
ターゲット鎖の切断によるローリングサークル複製の開始(図12)
ターゲット鎖の切断が、オリゴヌクレオチドをハイブリダイズすることにより二本鎖にした固有の制限部位を利用したこと以外は、先の実験と同様である。また、二つのタイプの重合分子は、例8に特徴を示す。
ローリングサークル産物の制限酵素による切断(図13)
ここで例6および7に示される実験を更に調べ、ポリメラーゼPhi29が、環状化された錠型プローブのローリングサークル複製を行うことができること、並びにターゲットM13鎖をFokIアダプター(例6)もしくはMvalの固有の認識配列を用いて切断した後、当該反応が、ターゲット配列により引き起こされることを明らかにした。リガーゼは、錠型プローブが接続されたか否かを示す。REは、錠型プローブが結合した部位の下流でターゲット分子を切断するための手段として使用される、FokI(レーン1〜8)もしくはMval(レーン9〜16)の何れかを示す。全てのサンプルは、Phi29ポリメラーゼで処理された。偶数レーンに示される伸長反応の産物は、オリゴヌクレオチドRvRo1cprの存在下で、制限酵素HpaIIにより処理され、ローリングサークル産物をモノマーに切断した。その切断により、M13ゲノムの鋳型に対するものとして、環状化された錠型プローブをコピーすることにより生じる重合産物の同定が可能になった。ライゲーションのためのターゲットとして機能するM13分子を、錠型プローブが結合した位置の下流で切断することにより、ターゲット鎖からローリングサークル複製が引き起こされることを、レーン8および16に見える酵素反応の70mer産物が明らかに示している。この反応は、錠型プローブのコピーを生成する。
Claims (3)
- 以下の工程を含む、二つの非隣接ターゲット配列を有するターゲット核酸を検出する方法:
(i)5’端ターゲット配列および3’端ターゲット配列を有するターゲット核酸断片を作成するためにターゲット核酸を切断する工程、
(ii)前記二つのターゲット配列に相補的な二つの隣接配列を有するプローブを提供する工程、
(iii)前記ターゲット核酸断片と前記プローブとのハイブリッドを形成し、前記ターゲット核酸断片を環状化する工程、および
(iv)前記プローブをローリングサークル複製のためのプライマーとして用いて、前記環状化されたターゲット核酸断片のローリングサークル複製を行う工程。 - 前記プローブが固定されている、請求項1に記載の方法。
- 二つの非隣接ターゲット配列を有するターゲット核酸を検出するために請求項1または2に記載の方法で使用するためのプローブであって、前記ターゲット核酸の切断により作成されるターゲット核酸断片の5’端ターゲット配列および3’端ターゲット配列に相補的な二つの隣接配列を有するプローブ。
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