JP5026833B2 - 光学活性（ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンおよびその前駆体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンおよびその前駆体の製造方法に関する。
下式で表されるエポチロン誘導体は、抗癌剤として有用である。
エポチロン誘導体の合成において、Ｃ７〜Ｃ１２のビルディングブロックとしては、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンが有用であり、当該化合物は光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸からそのエステルを経て誘導することができる（特許文献１および２、非特許文献１および２を参照）。２−メチル−６−オキソヘプタン酸については、種々の製法が提案されている（非特許文献３〜８を参照）。しかしながら、非特許文献３〜６に記載の製法は、対応する天然物を抽出・単離し、それを酸化する方法であるため、原料入手に問題があった。また、非特許文献６に記載の製法は、（Ｒ）体の製法である。さらに、非特許文献７および８に記載の製法は、過マンガン酸カリウムを用いて２，６−ジメチルシクロヘキサノンを酸化する方法であるが、得られる生成物は２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体であり、光学的に不活性であった。
本発明は、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンおよびその前駆体である光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル等を簡便に効率よく工業的に製造することができる方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＲＳ混合物）を、特定のエステラーゼを作用させることにより光学分割すると、高い光学純度で（Ｓ）体が得られるという知見を得、この光学分割を利用すれば、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンを簡便に効率よく工業的に製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式（ＩＩ）：
［１］ 式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル基を表す。）
で表される２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（以下、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）ともいう）に、Ｒ体を優先的に加水分解し得る、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属の微生物由来のエステラーゼを作用させることにより光学分割する、式（ＩＩＩ）：
で表される２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（以下、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）ともいう）に、Ｒ体を優先的に加水分解し得る、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属の微生物由来のエステラーゼを作用させることにより光学分割する、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（以下、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）ともいう）の製造方法。
で表される光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（以下、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）ともいう）の製造方法。
［２］ 光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）のカルボニル基を保護して、式（ＩＶ）：
（式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＣ１−５アルキル基を表すか、または互いに結合してＣ２−５アルキレン基を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（以下、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）ともいう）を得る工程をさらに含む上記［１］に記載の製造方法。
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（以下、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）ともいう）を得る工程をさらに含む上記［１］に記載の製造方法。
［３］ 光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を還元して、式（Ｖ）：
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（以下、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）ともいう）を得る工程をさらに含む上記［２］に記載の製造方法。
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（以下、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）ともいう）を得る工程をさらに含む上記［２］に記載の製造方法。
［４］ ２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）に、Ｒ体を優先的に加水分解し得る、アスペルギルス属の微生物由来のエステラーゼを作用させることにより光学分割して、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）を得る工程；
光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）のカルボニル基を保護して、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を得る工程；
光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を還元して、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）を得る工程；および
光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）を脱保護して、式（Ｉ）：
光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）のカルボニル基を保護して、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を得る工程；
光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を還元して、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）を得る工程；および
光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）を脱保護して、式（Ｉ）：
で表される光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（以下、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（Ｉ）ともいう）を得る工程；
を含む、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（Ｉ）の製造方法。
を含む、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（Ｉ）の製造方法。
［５］ 光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）の光学純度が９５〜１００％ｅｅである上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ Ｒ１がメチル基である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ Ｒ２およびＲ３が、共にメチル基であるか、または互いに結合してエチレン基またはプロピレン基を表す上記［２］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ アスペルギルス属の微生物がアスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）である上記［１］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］ アスペルギルス属の微生物がアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株である上記［１］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］ 式（ＩＶ’）：
（式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ１’はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であり、かつＲ２’およびＲ３’は共にメチル基であるか、あるいは、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ１’はメチル基であり、かつＲ２’およびＲ３’は互いに結合してエチレン基またはプロピレン基を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（以下、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ’）ともいう）。
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（以下、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ’）ともいう）。
［１１］ Ａが酸素原子であり、かつＲ１’、Ｒ２’およびＲ３’が共にメチル基である上記［１０］に記載の光学活性（Ｓ）−ケタールエステル。
本発明の製造方法によれば、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（Ｉ）およびその前駆体である光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）を簡便に効率よく工業的に製造することができる。
以下に、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書において使用する基の定義を以下に説明する。
「Ｃ１−５アルキル基」とは、炭素数１〜５個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。中でも、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基であり、より好ましくはメチル基である。
まず、本明細書において使用する基の定義を以下に説明する。
「Ｃ１−５アルキル基」とは、炭素数１〜５個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。中でも、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基であり、より好ましくはメチル基である。
「Ｃ２−５アルキレン基」とは、炭素数２〜５個の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、例えば、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基等が挙げられる。好ましくは、エチレン基、プロピレン基である。
Ｒ１は、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基であり、より好ましくはメチル基である。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、共にメチル基であるか、あるいは一緒になってエチレン基またはプロピレン基を形成する。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、共にメチル基であるか、あるいは一緒になってエチレン基またはプロピレン基を形成する。
本発明では、まず、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）に、Ｒ体を優先的に加水分解し得る、アスペルギルス属の微生物由来のエステラーゼを作用させることにより光学分割して、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）を製造する（工程ａ）。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）には、−ＣＯ２Ｒ１基のα位の炭素原子を不斉中心とする２種の光学異性体（Ｓ体とＲ体）が存在するが、本発明の製造方法に用いられる２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）は、これらの光学異性体を等量含むラセミ体であっても、一方の光学異性体を過剰に（任意の割合で）含む混合物であってもよい。好ましくはラセミ体である。なお、式（ＩＩ）における波線は、メチル基との単結合を表し、該メチル基が結合する炭素原子を不斉中心として、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）が、上記のラセミ体または上記の一方の光学異性体を過剰に（任意の割合で）含む混合物であることを表す。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）は、例えば、上記特許文献１、２、７、非特許文献１、２等の記載を参照して、２−メチル−６−オキソヘプタン酸をエステル化することによって得ることができる。また、この２−メチル−６−オキソヘプタン酸は、例えば、非特許文献７、８等を参照して、工業的に容易に入手可能な２，６−ジメチルシクロヘキサノンを、過マンガン酸カリウムを用いて酸化することによって得ることができる。
工程ａで使用されるエステラーゼは、Ｒ体を優先的に加水分解し得るものである。本発明では、Ｒ体を優先的に加水分解し得る、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）の微生物由来のエステラーゼ（以下、単にエステラーゼともいう）が使用され、好ましくは、Ｒ体を優先的に加水分解し得る、アスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）由来のエステラーゼ、より好ましくは、アスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼが使用される。また、これらのエステラーゼは、これらの微生物が有する酵素遺伝子が導入されることによって形質転換された組換え微生物が産生するエステラーゼであっても、これら微生物から突然変異剤もしくは紫外線等の処理により誘導された突然変異体由来のエステラーゼであっても、あるいは遺伝子工学的手法によりこれらエステラーゼのアミノ酸配列中の特定アミノ酸が１個ないし数個、欠如、付加あるいは置換されてなる変異型エステラーゼ等であってもよい。これらの微生物は、通常の方法、例えば、滅菌した液体培地に該微生物を接種し、２０〜４０℃で往復振とう培養する方法等によって容易に液体培養することができる。また、必要に応じて固体培養してもよい。なお、動物由来のものとしては、例えば、ステアプシン、パンクレアチン、豚内蔵、羊内蔵を由来とするもの等が挙げられる。植物由来のものとしては、例えば、小麦胚芽を由来とするもの等が挙げられる。
エステラーゼの形態は、特に限定されるものではなく、精製エステラーゼ、粗エステラーゼ、エステラーゼ含有物、微生物培養液、微生物培養物、菌体、菌体培養液、およびそれらを処理したもの等の種々の形態で用いることができるが、工業的な製造方法を提供する観点から、上記のような種々の形態のエステラーゼを固定化したものを用いることが好ましい。固定化の方法としては、該エステラーゼを、例えば、シリカゲル、セラミックス等の無機担体、セルロース等の天然樹脂、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体等の合成樹脂等へ、吸着法、ポリアクリルアミド法、含硫多糖類ゲル法、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法等の公知の方法を用いて固定化する方法が挙げられる。これらの中で、吸着法によって固定化されたエステラーゼが好ましく用いられる。
エステラーゼの使用量は、加水分解が立体選択性よく良好に進行するよう、エステラーゼの形態、酵素活性等に応じて適宜選択すればよい。例えば、エステラーゼが精製エステラーゼまたは粗エステラーゼの形態である場合、その使用量は、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）１重量部に対して、通常０．００１〜２重量部の範囲であり、好ましくは０．００２〜０．５重量部の範囲である。また、微生物培養物、菌体及びそれらの処理物の形態である場合の使用量は、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）１重量部に対して、通常０．０１〜２００重量部の範囲であり、好ましくは０．１〜５０重量部の範囲である。
エステラーゼによる加水分解は、水、或いは水と有機溶媒の混合溶媒中で行われる。
水の使用量は、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）１重量部に対して、通常０．５〜２００重量部、好ましくは０．５〜２０重量部である。
水の使用量は、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）１重量部に対して、通常０．５〜２００重量部、好ましくは０．５〜２０重量部である。
有機溶媒としては、疎水性有機溶媒と親水性有機溶媒が挙げられ、疎水性有機溶媒としては、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル類；メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン類；トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類等が挙げられる。親水性有機溶媒としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの疎水性有機溶媒および親水性有機溶媒はそれぞれ、単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよく、あるいは、疎水性有機溶媒と親水性有機溶媒とを組み合わせて用いてもよい。
有機溶媒の使用量は、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）１重量部に対して、通常は２００重量部以下であり、好ましくは０．１〜１００重量部である。
また、エステラーゼによる加水分解は、エステラーゼの種類にもよるが、加水分解の立体選択性が低下しないような値、通常はｐＨ４〜１０、好ましくはｐＨ６〜８に維持して行われる。
ｐＨを上記範囲とするには、緩衝水溶液が用いられ、緩衝水溶液としては、例えば、リン酸アルカリ金属塩水溶液（リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等）等の無機酸塩の緩衝水溶液、酢酸アルカリ金属塩水溶液（酢酸ナトリウム水溶液、酢酸カリウム水溶液等）等の有機酸塩の緩衝水溶液等が挙げられる。この緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜０．３Ｍ、より好ましくは０．０５〜０．１Ｍである。なお、この緩衝液は溶媒も兼ねる。
ｐＨを上記範囲とするには、緩衝水溶液が用いられ、緩衝水溶液としては、例えば、リン酸アルカリ金属塩水溶液（リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等）等の無機酸塩の緩衝水溶液、酢酸アルカリ金属塩水溶液（酢酸ナトリウム水溶液、酢酸カリウム水溶液等）等の有機酸塩の緩衝水溶液等が挙げられる。この緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜０．３Ｍ、より好ましくは０．０５〜０．１Ｍである。なお、この緩衝液は溶媒も兼ねる。
また、上記の範囲にｐＨを維持するために、必要に応じて、反応系に塩基を添加して調整してもよい。かかる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；アンモニア等が挙げられる。これらの塩基は、単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。塩基は、通常は水溶液として添加されるが、有機溶媒と水との混合溶媒の溶液として添加してもよい。この有機溶媒としては、上記と同様のものが挙げられる。また、塩基は、固体として添加してもよく、懸濁液として添加してもよい。
加水分解を行う方法は、特に限定されるものではなく、例えば、水（例えば、緩衝水溶液）、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）およびエステラーゼ（例えば、樹脂等に固定化したもの）を混合する方法が挙げられる。有機溶媒を用いる場合には、該有機溶媒中で水、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）およびエステラーゼを混合すればよい。
反応温度は、高すぎるとエステラーゼの安定性が低下する傾向にあり、低すぎると反応速度が低下する傾向にある。反応温度は、好ましくは５〜６５℃程度の範囲であり、より好ましくは１０〜５０℃程度の範囲である。反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常１〜１００時間である。
上記加水分解によって、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）中のＲ体が立体選択的に、その立体配置を保持したままカルボン酸に加水分解される（即ち、光学活性（Ｒ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸が生成する）。
かくして、未反応の光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）および加水分解生成物である光学活性（Ｒ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸を含む反応混合物が得られる。
反応混合物中のこれらの化合物を分離するために、又は反応で使用したエステラーゼ、緩衝剤（緩衝水溶液の構成成分）等とこれらの化合物とを分離するために、さらに後処理操作を行ってもよい。後処理操作としては、例えば、反応混合物中の溶媒を留去した後にシリカゲルクロマトグラフィーを用いて分離精製する方法、分液操作により分離精製する方法等が挙げられる。具体的には、加水分解後の反応混合物を、例えば、次のような処理に供することによって、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）を単離することができる。まず、反応混合物中に不溶のエステラーゼ、固定化担体等が存在する場合は、反応混合物を必要に応じて濾過助剤を通して濾過し、これらの不溶物を除去する。ここで、濾過性を改善するために、エステラーゼに加熱変性または酸変性の処理を施してもよく、あるいは、ボディーフィード濾過（反応混合物に濾過助剤を混合して濾過する）を行ってもよい。次いで、必要により、濾液のｐＨを６〜９に調整した後、水層と有機層とに分液し、有機層として光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）の溶液を得る。ここで、分液性を改善するために、濾液にメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類を添加してもよい。加水分解において疎水性有機溶媒を用いた場合等には、得られた反応混合物をそのまま分液してもよいが、加水分解において疎水性有機溶媒を用いなかった場合、その使用量が少ないために容易には分液できない場合、あるいは水の使用量が少ないために容易には分液できない場合等には、疎水性有機溶媒または水等を適宜加えた後に分液すればよい。疎水性有機溶媒としては、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル類、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられる。
反応混合物中のこれらの化合物を分離するために、又は反応で使用したエステラーゼ、緩衝剤（緩衝水溶液の構成成分）等とこれらの化合物とを分離するために、さらに後処理操作を行ってもよい。後処理操作としては、例えば、反応混合物中の溶媒を留去した後にシリカゲルクロマトグラフィーを用いて分離精製する方法、分液操作により分離精製する方法等が挙げられる。具体的には、加水分解後の反応混合物を、例えば、次のような処理に供することによって、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）を単離することができる。まず、反応混合物中に不溶のエステラーゼ、固定化担体等が存在する場合は、反応混合物を必要に応じて濾過助剤を通して濾過し、これらの不溶物を除去する。ここで、濾過性を改善するために、エステラーゼに加熱変性または酸変性の処理を施してもよく、あるいは、ボディーフィード濾過（反応混合物に濾過助剤を混合して濾過する）を行ってもよい。次いで、必要により、濾液のｐＨを６〜９に調整した後、水層と有機層とに分液し、有機層として光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）の溶液を得る。ここで、分液性を改善するために、濾液にメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類を添加してもよい。加水分解において疎水性有機溶媒を用いた場合等には、得られた反応混合物をそのまま分液してもよいが、加水分解において疎水性有機溶媒を用いなかった場合、その使用量が少ないために容易には分液できない場合、あるいは水の使用量が少ないために容易には分液できない場合等には、疎水性有機溶媒または水等を適宜加えた後に分液すればよい。疎水性有機溶媒としては、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル類、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル類等が挙げられる。
次いで、得られた光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）の有機溶媒溶液から有機溶媒を留去することによって、目的の光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）を取り出すことができる。得られた光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）はさらに、蒸留、カラムクロマトグラフィー処理等によって精製してもよい。
なお、加水分解生成物である光学活性（Ｒ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸は、分液後の水層に含まれており、これは、水を留去すること、あるいは中和処理後に有機溶媒を用いて抽出すること等によって、容易に水層から取り出すことができる。得られた光学活性（Ｒ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸は、エステル化およびラセミ化の処理に供することによって、２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）として再利用することができる。
このようにして得られた光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）の光学純度は、好ましくは９０〜１００％ｅｅであり、より好ましくは９５〜１００％ｅｅであり、最も好ましくは９８〜１００％ｅｅである。
この光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）は、以下の工程ｂ〜ｄにより、目的とする光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（Ｉ）へと導くことができる。
（工程ｂ）
この工程は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）のカルボニル基を保護して、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を得る工程である。なお、本発明においては、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）は、光学活性（Ｓ）−チオケタールエステルを含むものとする。
この工程は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）のカルボニル基を保護して、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を得る工程である。なお、本発明においては、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）は、光学活性（Ｓ）−チオケタールエステルを含むものとする。
カルボニル基の保護方法は、特に限定されるものではなく、カルボニル基をケタール基（Ａ＝Ｏ）またはチオケタール基（Ａ＝Ｓ）に変換する（即ち、カルボニル基を保護する）ために当該分野で通常用いられている任意の方法を採用することができる。例えば、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）を、有機溶媒中、酸触媒存在下、Ｒ２およびＲ３に対応するアルコール類またはオルトギ酸エステル類或いはチオール類と反応させる方法が挙げられる。
有機溶媒としては、反応の進行を妨げない限り特に限定されるものではなく、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル類；トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）の種類等に応じて適宜調整すればよく、通常、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）１重量部に対して０．５〜５０重量部である。
酸触媒としては、特に限定されるものではなく、例えば、塩酸、塩化アンモニウム等の無機酸；カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物等の有機酸；アンバーリスト等の強酸性イオン交換樹脂類等が挙げられる。酸触媒の使用量は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）１当量に対して、好ましくは０．００１〜０．５当量であり、より好ましくは０．００５〜０．２当量である。
Ｒ２およびＲ３に対応するアルコール類としては、特に限定されるものではなく、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール等が挙げられる。アルコール類の使用量は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）１当量に対して、好ましくは１〜５０当量であり、より好ましくは２〜１０当量であり、場合によっては溶媒量であってもよい。
Ｒ２およびＲ３に対応するオルトギ酸エステル類としては、特に限定されるものではなく、例えば、オルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸プロピル等が挙げられる。オルトギ酸エステルの使用量は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）１当量に対して、好ましくは１〜５０当量であり、より好ましくは２〜１０当量である。
Ｒ２およびＲ３に対応するチオール類としては、特に限定されるものではなく、例えば、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、イソプロパンチオール、ブタンチオール、１，２−エタンジチオール、１，３−プロパンジチオール等が挙げられる。チオール類の使用量は、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）１当量に対して、好ましくは１〜５０当量であり、より好ましくは２〜１０当量であり、場合によっては溶媒量であってもよい。
反応温度は、好ましくは１０〜１２０℃であり、より好ましくは２０〜６０℃である。反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常１０分〜５０時間である。
上記反応で得られた反応混合物を、例えば、分液操作等に供することによって、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を単離することができる。単離した光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）は、必要に応じて蒸留、クロマトグラフィー等の慣用の手段により精製することができる。
（工程ｃ）
この工程は、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を還元して、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）を得る工程である。なお、本発明においては、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）は、光学活性（Ｓ）−チオケタールアルコールを含むものとする。
この工程は、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を還元して、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）を得る工程である。なお、本発明においては、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）は、光学活性（Ｓ）−チオケタールアルコールを含むものとする。
還元方法は、特に限定されるものではなく、カルボン酸エステルをアルコールに還元するために当該分野で通常用いられている任意の方法を採用することができる。例えば、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を、有機溶媒中、還元剤と反応させる方法が挙げられる。
有機溶媒としては、反応の進行を妨げない限り特に限定されるものではなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）の種類等に応じて適宜調整すればよく、通常、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）１重量部に対して１〜１００重量部である。
還元剤としては、通常、エステルを還元してアルコールを与えるものが用いられる。例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素アルカリ金属塩；水素化トリエチルホウ素リチウム等の水素化トリアルキルホウ素アルカリ金属塩；水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウムアルカリ金属塩；水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化ジアルキルアルミニウム；等が挙げられる。還元剤の使用量は、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）１当量に対して、好ましくは０．５〜２０当量であり、より好ましくは１〜１０当量である。
反応温度は、好ましくは−７８〜６０℃であり、より好ましくは−４０〜３０℃である。反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常１〜７０時間である。
（工程ｄ）
この工程は、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）を脱保護して、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（Ｉ）を得る工程である。
脱保護方法は、特に限定されるものではなく、工程ｂで保護されたカルボニル基を脱保護する（即ち、ケタール基（Ａ＝Ｏ）またはチオケタール基（Ａ＝Ｓ）をカルボニル基に変換する）ために当該分野で通常用いられている任意の方法を採用することができる。例えば、水或いは有機溶媒中、酸処理する方法が挙げられる。
この工程は、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）を脱保護して、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（Ｉ）を得る工程である。
脱保護方法は、特に限定されるものではなく、工程ｂで保護されたカルボニル基を脱保護する（即ち、ケタール基（Ａ＝Ｏ）またはチオケタール基（Ａ＝Ｓ）をカルボニル基に変換する）ために当該分野で通常用いられている任意の方法を採用することができる。例えば、水或いは有機溶媒中、酸処理する方法が挙げられる。
有機溶媒としては、反応の進行を妨げない限り特に限定されるものではなく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン等のケトン類；トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン等の炭化水素類；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）の種類等に応じて適宜調整すればよく、通常、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）１重量部に対して２〜５０重量部である。これらの有機溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、また、水と混合して用いてもよい。
酸としては、特に限定されるものではなく、例えば、塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、オキザリル酸等の有機酸；アンバーリスト等の強酸性イオン交換樹脂類等が挙げられる。酸の使用量は、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）１当量に対して、好ましくは０．００１〜５０当量であり、より好ましくは０．１〜１０当量である。
反応温度は、好ましくは０〜１００℃であり、より好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分〜２４時間である。
なお、チオケタール基（Ａ＝Ｓ）の場合には、上記の酸処理以外に、金属塩、酸化剤、ハロゲン化剤等の反応試剤を用いる方法もあり、反応性の点から、当該方法が好ましい。
金属塩としては、過塩素酸銀（Ｉ）、酸化銀、硝酸銀等の銀塩；塩化水銀、酸化水銀等の水銀塩；硝酸タリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩＩ）等のタリウム塩；塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）等の銅塩が挙げられる。酸化剤としては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、セリウムアンモニウムニトリル、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、分子状酸素等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド等が挙げられる。これら反応試剤の使用量は、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）１当量に対して、好ましくは１〜２０当量であり、より好ましくは１〜１０当量である。
金属塩としては、過塩素酸銀（Ｉ）、酸化銀、硝酸銀等の銀塩；塩化水銀、酸化水銀等の水銀塩；硝酸タリウム（ＩＩＩ）、トリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩＩ）等のタリウム塩；塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）等の銅塩が挙げられる。酸化剤としては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、セリウムアンモニウムニトリル、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、分子状酸素等が挙げられる。ハロゲン化剤としては、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド等が挙げられる。これら反応試剤の使用量は、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）１当量に対して、好ましくは１〜２０当量であり、より好ましくは１〜１０当量である。
反応溶媒としては、有機溶媒、或いは有機溶媒と水の混合溶媒が用いられる。有機溶媒としては、反応の進行を妨げない限り特に限定されるものではなく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン等のケトン類；トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン等の炭化水素類；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）の種類等に応じて適宜調整すればよく、通常、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）１重量部に対して１〜１００重量部である。これらの有機溶媒は、それぞれ単独で用いてもよい。
反応温度は、好ましくは−４５〜１６０℃であり、より好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常５分〜２０時間である。
このようにして得られた光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（Ｉ）は、必要に応じて、蒸留、クロマトグラフィー等の慣用の手段により精製することができる。なお、工程ｂ〜ｄは、別個の工程として独立して行ってもよく、あるいは連続した単一の工程として行ってもよい。
あるいは、工程ａおよび工程ｂの代わりに、以下の工程ＡおよびＢを行ってもよい。
工程Ａ：２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）のカルボニル基を保護して、式（ＶＩ）：
工程Ａ：２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩ）のカルボニル基を保護して、式（ＶＩ）：
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである。）
で表されるケタールエステル（以下、ケタールエステル（ＶＩ）ともいう）を得る工程、および
工程Ｂ：ケタールエステル（ＶＩ）に、Ｒ体を優先的に加水分解し得る、アスペルギルス属の微生物由来のエステラーゼを作用させることにより光学分割して、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を得る工程。
で表されるケタールエステル（以下、ケタールエステル（ＶＩ）ともいう）を得る工程、および
工程Ｂ：ケタールエステル（ＶＩ）に、Ｒ体を優先的に加水分解し得る、アスペルギルス属の微生物由来のエステラーゼを作用させることにより光学分割して、光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）を得る工程。
なお、工程Ａは工程ｂと同様の方法により行うことができる。また、工程Ｂは工程ａと同様の方法により行うことができる。
光学活性（Ｓ）−ケタールエステル（ＩＶ）のうち、式（ＩＶ’）：
（式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ１’はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であり、かつＲ２’およびＲ３’は共にメチル基であるか、あるいは、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ１’はメチル基であり、かつＲ２’およびＲ３’は互いに結合してエチレン基またはプロピレン基を表す。）
である化合物は新規化合物である。また、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）も新規化合物である。
である化合物は新規化合物である。また、光学活性（Ｓ）−ケタールアルコール（Ｖ）も新規化合物である。
以下、本発明を参考例および実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体の合成（その１）
２，６−ジメチルシクロヘキサノン（１２０．０ｇ、０．９５ｍｏｌ）と水（６００ｍｌ）との混合物を激しく攪拌しながら、過マンガン酸カリウム（１９５．７ｇ、１．２４ｍｏｌ）の水（１３９０ｍｌ）の懸濁液を３０℃以下で約１時間かけて注意深く添加し、一晩室温で攪拌した。生成した二酸化マンガンを濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を３５％濃塩酸（約１５０ｍｌ）でｐＨ １．０とし、塩化ナトリウム（４００ｇ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ×５）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣のオイルを真空ポンプで減圧蒸留した。沸点１３０〜１４４℃／２６７Ｐａの留分を採集し、７９．９２ｇ（収率５３．２％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体を得た。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体の合成（その１）
２，６−ジメチルシクロヘキサノン（１２０．０ｇ、０．９５ｍｏｌ）と水（６００ｍｌ）との混合物を激しく攪拌しながら、過マンガン酸カリウム（１９５．７ｇ、１．２４ｍｏｌ）の水（１３９０ｍｌ）の懸濁液を３０℃以下で約１時間かけて注意深く添加し、一晩室温で攪拌した。生成した二酸化マンガンを濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を３５％濃塩酸（約１５０ｍｌ）でｐＨ １．０とし、塩化ナトリウム（４００ｇ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ×５）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣のオイルを真空ポンプで減圧蒸留した。沸点１３０〜１４４℃／２６７Ｐａの留分を採集し、７９．９２ｇ（収率５３．２％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体を得た。
参考例２
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体の合成（その２）
２，６−ジメチルシクロヘキサノン（９３．０ｇ、０．７３７ｍｏｌ）、水（１０５７ｍｌ）およびアセトン（３３３ｍｌ）を２Ｌのコルベンに仕込み、温水バスにて、内温５０℃まで昇温した。攪拌下、４５〜５５℃にて、約９時間半かけて過マンガン酸カリウム（３２６ｇ、２．０６ｍｏｌ）を９分割して添加した。同温度にて約２時間攪拌した。同温度にて、生成した二酸化マンガンを直径１２ｃｍのヌッチェを用いて濾過し、水（３００ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）で濾上物を洗いこんだ。濾液をバス温４０℃、１４．７〜１７．３ｋＰａで減圧下攪拌し、アセトンを留去した。
こうして得られた水溶液に食塩（３３０ｇ）を添加して溶解し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。さらにＴＨＦ（２００ｍｌ）で洗浄後、ＴＨＦ（５００ｍｌ）を加え、３５％合成塩酸（１０７ｍｌ）を滴下し、水溶液のｐＨを８．７から０．８１まで酸性にした。ＴＨＦ層と水層とに分液した後、水層をさらにＴＨＦ（１５０ｍｌ）で抽出し、最初のＴＨＦ層と合わせた。
得られたＴＨＦ溶液に塩化マグネシウム（４．０ｇ）を添加し、３０分間攪拌した。ＴＨＦ層から分離してくる水層を分液して除去した。この後ＴＨＦをバス温４０℃にて減圧留去し、さらにバス温５０℃にて、マグネティックスターラーで攪拌しつつ真空ポンプ（１３３Ｐａ）にて６０分掃引し、１０６．２７ｇ（含量９３．９％（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）；対蒸留品）、純度換算収率８５．７％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体を得た。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体の合成（その２）
２，６−ジメチルシクロヘキサノン（９３．０ｇ、０．７３７ｍｏｌ）、水（１０５７ｍｌ）およびアセトン（３３３ｍｌ）を２Ｌのコルベンに仕込み、温水バスにて、内温５０℃まで昇温した。攪拌下、４５〜５５℃にて、約９時間半かけて過マンガン酸カリウム（３２６ｇ、２．０６ｍｏｌ）を９分割して添加した。同温度にて約２時間攪拌した。同温度にて、生成した二酸化マンガンを直径１２ｃｍのヌッチェを用いて濾過し、水（３００ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）で濾上物を洗いこんだ。濾液をバス温４０℃、１４．７〜１７．３ｋＰａで減圧下攪拌し、アセトンを留去した。
こうして得られた水溶液に食塩（３３０ｇ）を添加して溶解し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。さらにＴＨＦ（２００ｍｌ）で洗浄後、ＴＨＦ（５００ｍｌ）を加え、３５％合成塩酸（１０７ｍｌ）を滴下し、水溶液のｐＨを８．７から０．８１まで酸性にした。ＴＨＦ層と水層とに分液した後、水層をさらにＴＨＦ（１５０ｍｌ）で抽出し、最初のＴＨＦ層と合わせた。
得られたＴＨＦ溶液に塩化マグネシウム（４．０ｇ）を添加し、３０分間攪拌した。ＴＨＦ層から分離してくる水層を分液して除去した。この後ＴＨＦをバス温４０℃にて減圧留去し、さらにバス温５０℃にて、マグネティックスターラーで攪拌しつつ真空ポンプ（１３３Ｐａ）にて６０分掃引し、１０６．２７ｇ（含量９３．９％（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）；対蒸留品）、純度換算収率８５．７％）の２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体を得た。
参考例３
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体の合成
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体４３ｇ（純度９９．６５％、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール２１４．２５ｇに溶解させた後、濃硫酸２．１４ｇを加えて混合した。次いで、混合物を６５℃に昇温後、同温度で５時間反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。次いで、反応混合物を元の重量の４分の１程度になるまで減圧下で濃縮した後、水３０ｇを加えた。さらにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１２８．５５ｇを加えた後、攪拌下、室温にて５％炭酸水素ナトリウム水溶液５５．０６ｇを滴下した。得られた混合物を室温にて充分に攪拌した後、分液し、水層をさらにＭＴＢＥ６４．２７ｇで分液した。得られた有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体の粗生成物４５．４ｇ（含量９４．３％、収率９２％）を無色油状物として得た。得られた粗生成物をそのまま次の反応に使用した（なお、得られた粗生成物は、必要に応じて蒸留（沸点１０７℃／１３３３Ｐａ）後、次の反応に使用してもよい）。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体の合成
２−メチル−６−オキソヘプタン酸のラセミ体４３ｇ（純度９９．６５％、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール２１４．２５ｇに溶解させた後、濃硫酸２．１４ｇを加えて混合した。次いで、混合物を６５℃に昇温後、同温度で５時間反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。次いで、反応混合物を元の重量の４分の１程度になるまで減圧下で濃縮した後、水３０ｇを加えた。さらにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１２８．５５ｇを加えた後、攪拌下、室温にて５％炭酸水素ナトリウム水溶液５５．０６ｇを滴下した。得られた混合物を室温にて充分に攪拌した後、分液し、水層をさらにＭＴＢＥ６４．２７ｇで分液した。得られた有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体の粗生成物４５．４ｇ（含量９４．３％、収率９２％）を無色油状物として得た。得られた粗生成物をそのまま次の反応に使用した（なお、得られた粗生成物は、必要に応じて蒸留（沸点１０７℃／１３３３Ｐａ）後、次の反応に使用してもよい）。
実施例１
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体のアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼを用いた加水分解による光学分割（その１）
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５．０ｇに２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１．０ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）を懸濁させた。懸濁液を１０℃に冷却後、固定化されたアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼ（公開特許公報２００３−７０４７１記載の方法により調製した）０．７ｇ（水分率５６％、酵素活性４０２８ＫＵ／Ｋｇ、ドライ換算）を加え、４％ＮａＯＨ水溶液を適宜加えてｐＨを６〜７に維持しながら、１０℃にて２３時間撹拌した。その後、反応液の一部を取って、ＨＰＬＣ〔Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ（ダイセル社製）〕にて分析し、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルの光学純度及び反応収率を求めた。その結果、光学純度は１００％ｅｅ、反応収率は４７％（光学純度より算出した値）であった。
参考として、加水分解生成物である光学活性（Ｒ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の光学純度は９０．４％ｅｅ、反応収率は５２．５％（光学純度より算出した値）であった。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体のアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼを用いた加水分解による光学分割（その１）
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５．０ｇに２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１．０ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）を懸濁させた。懸濁液を１０℃に冷却後、固定化されたアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼ（公開特許公報２００３−７０４７１記載の方法により調製した）０．７ｇ（水分率５６％、酵素活性４０２８ＫＵ／Ｋｇ、ドライ換算）を加え、４％ＮａＯＨ水溶液を適宜加えてｐＨを６〜７に維持しながら、１０℃にて２３時間撹拌した。その後、反応液の一部を取って、ＨＰＬＣ〔Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ（ダイセル社製）〕にて分析し、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルの光学純度及び反応収率を求めた。その結果、光学純度は１００％ｅｅ、反応収率は４７％（光学純度より算出した値）であった。
参考として、加水分解生成物である光学活性（Ｒ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の光学純度は９０．４％ｅｅ、反応収率は５２．５％（光学純度より算出した値）であった。
実施例２
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体のアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼを用いた加水分解による光学分割（その２）
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５．０ｇに２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１．０ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２．０ｇとを懸濁させた。懸濁液を１０℃に冷却後、固定化されたアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼ（公開特許公報２００３−７０４７１記載の方法により調製した）０．７ｇ（水分率５６％、酵素活性４０２８ＫＵ／Ｋｇ、ドライ換算）を加え、４％ＮａＯＨ水溶液を適宜加えてｐＨを６〜８に維持しながら、１０℃にて２３時間撹拌した。その後、反応液の一部を取って、ＨＰＬＣ〔Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ（ダイセル社製）〕にて分析し、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルの光学純度及び反応収率を求めた。その結果、光学純度は１００％ｅｅ、反応収率は４７％（光学純度より算出した値）であった。
参考として、加水分解生成物である光学活性（Ｒ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の光学純度は８８．２％ｅｅ、反応収率は５３％（光学純度より算出した値）であった。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体のアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼを用いた加水分解による光学分割（その２）
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５．０ｇに２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１．０ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２．０ｇとを懸濁させた。懸濁液を１０℃に冷却後、固定化されたアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼ（公開特許公報２００３−７０４７１記載の方法により調製した）０．７ｇ（水分率５６％、酵素活性４０２８ＫＵ／Ｋｇ、ドライ換算）を加え、４％ＮａＯＨ水溶液を適宜加えてｐＨを６〜８に維持しながら、１０℃にて２３時間撹拌した。その後、反応液の一部を取って、ＨＰＬＣ〔Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ（ダイセル社製）〕にて分析し、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルの光学純度及び反応収率を求めた。その結果、光学純度は１００％ｅｅ、反応収率は４７％（光学純度より算出した値）であった。
参考として、加水分解生成物である光学活性（Ｒ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の光学純度は８８．２％ｅｅ、反応収率は５３％（光学純度より算出した値）であった。
実施例３
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体のアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼを用いた加水分解による光学分割（その３）
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５．０ｇに２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１．０ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）とＭＴＢＥ２．０ｇとを懸濁させた。懸濁液を１０℃に冷却後、固定化されたアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼ（公開特許公報２００３−７０４７１記載の方法により調製した）０．１ｇ（水分率５６％、酵素活性４０２８ＫＵ／Ｋｇ、ドライ換算）を加え、４％ＮａＯＨ水溶液を適宜加えてｐＨを６〜８に維持しながら、１０℃にて９９時間撹拌した。その後、反応液の一部を取って、ＨＰＬＣ〔Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ（ダイセル社製）〕にて分析し、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルの光学純度及び反応収率を求めた。その結果、光学純度は９９．８％ｅｅ、反応収率は４８．５％（光学純度より算出した値）であった。
参考として、加水分解生成物である光学活性（Ｒ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の光学純度は９４．２％ｅｅ、反応収率は５１．５％（光学純度より算出した値）であった。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体のアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼを用いた加水分解による光学分割（その３）
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５．０ｇに２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１．０ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）とＭＴＢＥ２．０ｇとを懸濁させた。懸濁液を１０℃に冷却後、固定化されたアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼ（公開特許公報２００３−７０４７１記載の方法により調製した）０．１ｇ（水分率５６％、酵素活性４０２８ＫＵ／Ｋｇ、ドライ換算）を加え、４％ＮａＯＨ水溶液を適宜加えてｐＨを６〜８に維持しながら、１０℃にて９９時間撹拌した。その後、反応液の一部を取って、ＨＰＬＣ〔Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ（ダイセル社製）〕にて分析し、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルの光学純度及び反応収率を求めた。その結果、光学純度は９９．８％ｅｅ、反応収率は４８．５％（光学純度より算出した値）であった。
参考として、加水分解生成物である光学活性（Ｒ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の光学純度は９４．２％ｅｅ、反応収率は５１．５％（光学純度より算出した値）であった。
実施例４
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体のアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼを用いた加水分解による光学分割（その４）
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５０．０ｇに２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１０．６ｇ（含量９４．３％、５．７５ｍｍｏｌ）とＭＴＢＥ２０．０ｇとを懸濁させた。懸濁液を１０℃に冷却後、固定化されたアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼ（公開特許公報２００３−７０４７１記載の方法により調製した）２．０ｇ（水分率５６％、酵素活性４０２８ＫＵ／Ｋｇ、ドライ換算）を加え、４％ＮａＯＨ水溶液を適宜加えてｐＨを７．０〜７．５に維持しながら、１０℃にて５１時間撹拌した。その後、反応液をラヂオライト（濾過助剤、商品名：昭和化学工業製）を用いて濾過し、エステラーゼを除去した。得られた濾液を、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）２５ｇおよび１２．５ｇで２回抽出した後、得られた有機層を合わせ、１５％食塩水で洗浄することにより、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのＭＩＢＫ溶液（光学純度９８．９％ｅｅ、収率４１．５％）を得た。なお、光学純度は、実施例１と同様に、ＨＰＬＣ〔Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ（ダイセル社製）〕にて分析した。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体のアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼを用いた加水分解による光学分割（その４）
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５０．０ｇに２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１０．６ｇ（含量９４．３％、５．７５ｍｍｏｌ）とＭＴＢＥ２０．０ｇとを懸濁させた。懸濁液を１０℃に冷却後、固定化されたアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼ（公開特許公報２００３−７０４７１記載の方法により調製した）２．０ｇ（水分率５６％、酵素活性４０２８ＫＵ／Ｋｇ、ドライ換算）を加え、４％ＮａＯＨ水溶液を適宜加えてｐＨを７．０〜７．５に維持しながら、１０℃にて５１時間撹拌した。その後、反応液をラヂオライト（濾過助剤、商品名：昭和化学工業製）を用いて濾過し、エステラーゼを除去した。得られた濾液を、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）２５ｇおよび１２．５ｇで２回抽出した後、得られた有機層を合わせ、１５％食塩水で洗浄することにより、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのＭＩＢＫ溶液（光学純度９８．９％ｅｅ、収率４１．５％）を得た。なお、光学純度は、実施例１と同様に、ＨＰＬＣ〔Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ（ダイセル社製）〕にて分析した。
実施例５
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体のアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼを用いた加水分解による光学分割（その５）
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５０．０ｇに２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１０．６ｇ（含量９４．３％、５．７５ｍｍｏｌ）とＭＴＢＥ２０．０ｇとを懸濁させた。懸濁液を１０℃に冷却後、固定化されたアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼ（公開特許公報２００３−７０４７１記載の方法により調製した）２．０ｇ（水分率５６％、酵素活性４０２８ＫＵ／Ｋｇ、ドライ換算）を加え、４％ＮａＯＨ水溶液を適宜加えてｐＨを７．５〜８．０に維持しながら、１０℃にて４８時間撹拌した。その後、反応液をラヂオライト（濾過助剤、商品名：昭和化学工業製）を用いて濾過し、エステラーゼを除去した。得られた濾液を、ＭＩＢＫ２５ｇおよび１２．５ｇで２回抽出した後、得られた有機層を合わせ、１５％食塩水で洗浄することにより、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのＭＩＢＫ溶液（光学純度９８．８％ｅｅ、収率４０．３％）を得た。なお、光学純度は、実施例１と同様に、ＨＰＬＣ〔Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ（ダイセル社製）〕にて分析した。
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体のアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼを用いた加水分解による光学分割（その５）
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５０．０ｇに２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１０．６ｇ（含量９４．３％、５．７５ｍｍｏｌ）とＭＴＢＥ２０．０ｇとを懸濁させた。懸濁液を１０℃に冷却後、固定化されたアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株由来のエステラーゼ（公開特許公報２００３−７０４７１記載の方法により調製した）２．０ｇ（水分率５６％、酵素活性４０２８ＫＵ／Ｋｇ、ドライ換算）を加え、４％ＮａＯＨ水溶液を適宜加えてｐＨを７．５〜８．０に維持しながら、１０℃にて４８時間撹拌した。その後、反応液をラヂオライト（濾過助剤、商品名：昭和化学工業製）を用いて濾過し、エステラーゼを除去した。得られた濾液を、ＭＩＢＫ２５ｇおよび１２．５ｇで２回抽出した後、得られた有機層を合わせ、１５％食塩水で洗浄することにより、光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステルのＭＩＢＫ溶液（光学純度９８．８％ｅｅ、収率４０．３％）を得た。なお、光学純度は、実施例１と同様に、ＨＰＬＣ〔Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ（ダイセル社製）〕にて分析した。
参考例４
６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの合成
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステル１５．４ｇ（含量８４．４％、７５．５ｍｍｏｌ）をメタノール２４．２ｇ（０．７５ｍｏｌ）に溶解させた後、オルトギ酸メチル４０．１ｇ（０．３８ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えて混合した。次いで、混合物を６５℃まで昇温し、同温度で１．５時間反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。次に、反応混合物にトルエン３９ｇおよび３％炭酸水素ナトリウム水溶液２６ｇを加え、充分に撹拌した。反応混合物を分液後、得られた有機層を減圧濃縮することにより、６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物２２．８ｇ（含量６９．５％、反応収率９５％）を得た。得られた６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物は、そのまま次の反応へ用いた。
また、得られた６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物の一部をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４（２Ｈ，ｓ），１．２７−１．４７（３Ｈ，ｍ），１．５６−１．７４（３Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ），３．１５（６Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ）．
６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの合成
２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステル１５．４ｇ（含量８４．４％、７５．５ｍｍｏｌ）をメタノール２４．２ｇ（０．７５ｍｏｌ）に溶解させた後、オルトギ酸メチル４０．１ｇ（０．３８ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えて混合した。次いで、混合物を６５℃まで昇温し、同温度で１．５時間反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。次に、反応混合物にトルエン３９ｇおよび３％炭酸水素ナトリウム水溶液２６ｇを加え、充分に撹拌した。反応混合物を分液後、得られた有機層を減圧濃縮することにより、６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物２２．８ｇ（含量６９．５％、反応収率９５％）を得た。得られた６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物は、そのまま次の反応へ用いた。
また、得られた６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物の一部をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４（２Ｈ，ｓ），１．２７−１．４７（３Ｈ，ｍ），１．５６−１．７４（３Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ），３．１５（６Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ）．
参考例５
７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの合成（その１）
６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１．９０ｇ（含量８４．４％、７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４．８ｇに溶解させ、塩化リチウム０．９３ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム１．６６ｇ（含量９０％、３９．５ｍｍｏｌ）とを順次加えて混合した。次いで、反応混合物にメタノール８．８０ｇを室温で４時間かけて滴下した後、同温にて一晩撹拌した。次に、反応混合物に５％塩酸３２．０７ｇを室温にて滴下し、７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン０．９６ｇ（収率９０．７％）を含む均一溶液４５．３ｇを得た。
７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの合成（その１）
６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルのラセミ体１．９０ｇ（含量８４．４％、７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４．８ｇに溶解させ、塩化リチウム０．９３ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム１．６６ｇ（含量９０％、３９．５ｍｍｏｌ）とを順次加えて混合した。次いで、反応混合物にメタノール８．８０ｇを室温で４時間かけて滴下した後、同温にて一晩撹拌した。次に、反応混合物に５％塩酸３２．０７ｇを室温にて滴下し、７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン０．９６ｇ（収率９０．７％）を含む均一溶液４５．３ｇを得た。
参考例６
７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの合成（その２）
水素化アルミニウムリチウム０．７４ｇ（含量８０％、１５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７．０ｇに懸濁させ、得られた懸濁液を０℃まで冷却した。次いで、６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル２．３７ｇ（含量８４．４％、９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３．０ｇに溶解させた溶液を、懸濁液に０℃にて１．５時間かけて滴下した。次いで、同温にて反応混合物を３時間撹拌した後、メタノール１．４７ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）を滴下して未反応の水素化アルミニウムリチウムをクエンチした。次に、反応混合物に２％水酸化ナトリウム水溶液２．７４ｇを室温にて滴下した後、生じた水酸化アルミニウムをラヂオライト（濾過助剤、商品名：昭和化学工業製）を用いる濾過によって除去し、続いて酸処理をすることにより、７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン１．０７ｇ（収率８０．９％）を含む均一溶液を得た。
７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの合成（その２）
水素化アルミニウムリチウム０．７４ｇ（含量８０％、１５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７．０ｇに懸濁させ、得られた懸濁液を０℃まで冷却した。次いで、６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル２．３７ｇ（含量８４．４％、９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３．０ｇに溶解させた溶液を、懸濁液に０℃にて１．５時間かけて滴下した。次いで、同温にて反応混合物を３時間撹拌した後、メタノール１．４７ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）を滴下して未反応の水素化アルミニウムリチウムをクエンチした。次に、反応混合物に２％水酸化ナトリウム水溶液２．７４ｇを室温にて滴下した後、生じた水酸化アルミニウムをラヂオライト（濾過助剤、商品名：昭和化学工業製）を用いる濾過によって除去し、続いて酸処理をすることにより、７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン１．０７ｇ（収率８０．９％）を含む均一溶液を得た。
実施例６
（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの合成
（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステル２１．５２ｇ（含量９４．０％、０．１１７ｍｏｌ）をメタノール３７．２ｇ（１．１６ｍｏｌ）に溶解させた後、オルトギ酸メチル６２．４ｇ（０．５９ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．２２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え混合した。次いで反応混合物を６５℃まで昇温し、同温度で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。次に反応混合物にトルエン６１ｇ、３％炭酸水素ナトリウム水溶液４０．４ｇを加え、充分に撹拌した。分液後、得られた有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物２５．１４ｇ（含量９６．２％、反応収率９４．４％）を得た。上記（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物は、そのまま次の反応へ用いた。このとき、得られた（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物の一部をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルを得た。
［α］Ｄ ２７ ＝２２．６゜（５．０１％ ｉｎ ＥｔＯＨ）
（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの合成
（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸メチルエステル２１．５２ｇ（含量９４．０％、０．１１７ｍｏｌ）をメタノール３７．２ｇ（１．１６ｍｏｌ）に溶解させた後、オルトギ酸メチル６２．４ｇ（０．５９ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．２２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え混合した。次いで反応混合物を６５℃まで昇温し、同温度で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。次に反応混合物にトルエン６１ｇ、３％炭酸水素ナトリウム水溶液４０．４ｇを加え、充分に撹拌した。分液後、得られた有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物２５．１４ｇ（含量９６．２％、反応収率９４．４％）を得た。上記（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物は、そのまま次の反応へ用いた。このとき、得られた（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルの粗生成物の一部をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステルを得た。
［α］Ｄ ２７ ＝２２．６゜（５．０１％ ｉｎ ＥｔＯＨ）
実施例７
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの合成
水素化ホウ素リチウム０．６５ｇ（含量９０％、２６．６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ１５ｇを加えた懸濁液に、（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル５．１３ｇ（含量９６．２％、２２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｇに溶解させたものを、室温にて滴下した。次いで反応混合物を５５℃まで昇温し、同温度で９時間反応させることにより、（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタノールとした。次いで、この反応混合物にメタノール７．３２ｇを室温でおよそ1時間かけて滴下した後、同温にて４時
間撹拌した。次いで、この反応混合物に５％塩酸２５．０８ｇを室温にて滴下し、同温にて更に３０分撹拌した。この溶液をメチルイソブチルケトン１５ｇおよび１２．５ｇで２回抽出した後、得られた有機層を合わせ、１５％炭酸ナトリウム水溶液１０ｇで２回洗浄することにより、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン２．９５ｇ（収率８９．５％）を含むＭＩＢＫ溶液５１．７ｇを得た。これを減圧下で溶媒を留去することにより（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの粗生成物３．６８ｇを淡黄色油状物として得た。このものは精製することなく次の反応に使用しても良いし、必要に応じて減圧蒸留により精製しても良い。なお、得られた（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの粗生成物の一部を蒸留精製し、無色油状（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンを得た。
［α］Ｄ ２７ ＝−１３．９゜（５．０３％ ｉｎ ＥｔＯＨ）
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの合成
水素化ホウ素リチウム０．６５ｇ（含量９０％、２６．６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ１５ｇを加えた懸濁液に、（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタン酸メチルエステル５．１３ｇ（含量９６．２％、２２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｇに溶解させたものを、室温にて滴下した。次いで反応混合物を５５℃まで昇温し、同温度で９時間反応させることにより、（Ｓ）−６，６−ジメトキシ−２−メチルヘプタノールとした。次いで、この反応混合物にメタノール７．３２ｇを室温でおよそ1時間かけて滴下した後、同温にて４時
間撹拌した。次いで、この反応混合物に５％塩酸２５．０８ｇを室温にて滴下し、同温にて更に３０分撹拌した。この溶液をメチルイソブチルケトン１５ｇおよび１２．５ｇで２回抽出した後、得られた有機層を合わせ、１５％炭酸ナトリウム水溶液１０ｇで２回洗浄することにより、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン２．９５ｇ（収率８９．５％）を含むＭＩＢＫ溶液５１．７ｇを得た。これを減圧下で溶媒を留去することにより（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの粗生成物３．６８ｇを淡黄色油状物として得た。このものは精製することなく次の反応に使用しても良いし、必要に応じて減圧蒸留により精製しても良い。なお、得られた（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの粗生成物の一部を蒸留精製し、無色油状（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンを得た。
［α］Ｄ ２７ ＝−１３．９゜（５．０３％ ｉｎ ＥｔＯＨ）
参考例７
エステラーゼの取得
滅菌した液体培地（水１０００ｍｌにグリセロール５ｇ、酵母エキス６ｇ、リン酸１カリウム４ｇ、リン酸２カリウム９．３ｇを溶解したもの）１０ｍｌに５０ｍｇ／ｍｌのアンピシリン水溶液１０μｌとＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０５／ｐＹＨＮＫ２株のグリセロールストック（特開２００１−４６０８４号公報参照）０．１ｍｌとを加え３０℃で９時間振盪した（得られた培養液を培養液Ａと記す。）。
滅菌した液体培地（水１３０００ｍｌにグリセロール２２５ｇ、酵母エキス１５０ｇ、総合アミノ酸Ｆ２２５ｇ、リン酸１カリウム６０ｇ、硫酸マグネシウム３６ｇ、硫酸第１鉄７水和物０．６ｇ及び塩化カルシウム２水和物を溶解し、さらに水を加えて全量を１５００００ｍｌにしたもの）１５０００ｍｌに４Ｍリン酸水溶液と１４％（Ｗ／Ｗ）アンモニア水を加えｐＨ７．０とした。ここに、上記の培養液Ａ７．５ｍｌを加え３０℃で通気攪拌培養した。培養開始から１４時間経過後に滅菌した液体培地（水１１００ｇとグリセロール１５００ｇの混合物に酵母エキス２８０ｇ及び総合アミノ酸Ｆ４２０ｇを溶解したもの）を徐々に加えた。また、培養開始から１８時間後にisopropyl thio -β-D-galactosideを５０μＭとなるように加えた。
培養開始から４０時間後に、培養液にエタノール１９５０ｍｌを加え、さらに３０℃で２４時間攪拌した。その後、この混合物を６０００ｇとり、水６２００ｇと混合した。この溶液を連続遠心処理（２００００ｒｐｍ、流速１３０ｇ／ｍｉｎ）して、遠心上清液１１２００ｇを得た。この遠心上清液にラジオライト＃２００（昭和化学工業株式会社商品名） ２２０ｇを加えて攪拌し、さらにラジオライト＃２００を通して濾過することにより、タンパク質の清澄液を得た。
エステラーゼの取得
滅菌した液体培地（水１０００ｍｌにグリセロール５ｇ、酵母エキス６ｇ、リン酸１カリウム４ｇ、リン酸２カリウム９．３ｇを溶解したもの）１０ｍｌに５０ｍｇ／ｍｌのアンピシリン水溶液１０μｌとＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０５／ｐＹＨＮＫ２株のグリセロールストック（特開２００１−４６０８４号公報参照）０．１ｍｌとを加え３０℃で９時間振盪した（得られた培養液を培養液Ａと記す。）。
滅菌した液体培地（水１３０００ｍｌにグリセロール２２５ｇ、酵母エキス１５０ｇ、総合アミノ酸Ｆ２２５ｇ、リン酸１カリウム６０ｇ、硫酸マグネシウム３６ｇ、硫酸第１鉄７水和物０．６ｇ及び塩化カルシウム２水和物を溶解し、さらに水を加えて全量を１５００００ｍｌにしたもの）１５０００ｍｌに４Ｍリン酸水溶液と１４％（Ｗ／Ｗ）アンモニア水を加えｐＨ７．０とした。ここに、上記の培養液Ａ７．５ｍｌを加え３０℃で通気攪拌培養した。培養開始から１４時間経過後に滅菌した液体培地（水１１００ｇとグリセロール１５００ｇの混合物に酵母エキス２８０ｇ及び総合アミノ酸Ｆ４２０ｇを溶解したもの）を徐々に加えた。また、培養開始から１８時間後にisopropyl thio -β-D-galactosideを５０μＭとなるように加えた。
培養開始から４０時間後に、培養液にエタノール１９５０ｍｌを加え、さらに３０℃で２４時間攪拌した。その後、この混合物を６０００ｇとり、水６２００ｇと混合した。この溶液を連続遠心処理（２００００ｒｐｍ、流速１３０ｇ／ｍｉｎ）して、遠心上清液１１２００ｇを得た。この遠心上清液にラジオライト＃２００（昭和化学工業株式会社商品名） ２２０ｇを加えて攪拌し、さらにラジオライト＃２００を通して濾過することにより、タンパク質の清澄液を得た。
参考例８
エステラーゼの固定化
水洗したダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ（三菱化学株式会社商品名）（ダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ １２ｇと水３００ｍｌとを混合して３０分間攪拌し、濾過し、さらに水４００ｍｌで洗浄したもの）と参考例７により製造したタンパク質の清澄液６００ｇとを混合し、１０℃で１８時間攪拌した。その後、濾過し、水４００ｇで洗浄して、固定化酵素１２．５ｇを得た。
エステラーゼの固定化
水洗したダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ（三菱化学株式会社商品名）（ダイヤイオンＨＰ２０ＳＳ １２ｇと水３００ｍｌとを混合して３０分間攪拌し、濾過し、さらに水４００ｍｌで洗浄したもの）と参考例７により製造したタンパク質の清澄液６００ｇとを混合し、１０℃で１８時間攪拌した。その後、濾過し、水４００ｇで洗浄して、固定化酵素１２．５ｇを得た。
本発明の製造方法によれば、光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（Ｉ）およびその前駆体である光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステル（ＩＩＩ）を簡便に効率よく工業的に製造することができる。この光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オン（Ｉ）は、抗癌剤として使用されるエポチロン誘導体の合成において、Ｃ７〜Ｃ１２のビルディングブロックとして有用である。
Claims (11)
- 式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル基を表す。）
で表される２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステルに、Ｒ体を優先的に加水分解し得る、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属の微生物由来のエステラーゼを作用させることにより光学分割する、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステルの製造方法。 - 式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１はＣ１−５アルキル基を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステルのカルボニル基を保護して、式（ＩＶ）：
（式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＣ１−５アルキル基を表すか、または互いに結合してＣ２−５アルキレン基を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールエステルを得る工程をさらに含む請求項１に記載の製造方法。 - 式（ＩＶ）：
（式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１はＣ１−５アルキル基を表し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＣ１−５アルキル基を表すか、または互いに結合してＣ２−５アルキレン基を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールエステルを還元して、式（Ｖ）：
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールアルコールを得る工程をさらに含む請求項２に記載の製造方法。 - 式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
で表される２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステルに、Ｒ体を優先的に加水分解し得る、アスペルギルス属の微生物由来のエステラーゼを作用させることにより光学分割して、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステルを得る工程；
式（ＩＩＩ）で表される光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステルのカルボニル基を保護して、式（ＩＶ）：
（式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１は前記と同じ意味を表し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＣ１−５アルキル基を表すか、または互いに結合してＣ２−５アルキレン基を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールエステルを得る工程；
式（ＩＶ）で表される光学活性（Ｓ）−ケタールエステルを還元して、式（Ｖ）：
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は、前記と同じ意味を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールアルコールを得る工程；および
式（Ｖ）で表される光学活性（Ｓ）−ケタールアルコールを脱保護して、式（Ｉ）：
で表される光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンを得る工程；
を含む、式（Ｉ）で表される光学活性（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−２−オンの製造方法。 - 式（ＩＩＩ）で表される光学活性（Ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸エステルの光学純度が９５〜１００％ｅｅである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
- Ｒ１がメチル基である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
- Ｒ２およびＲ３が、共にメチル基であるか、または互いに結合してエチレン基またはプロピレン基を表す請求項２〜６のいずれかに記載の製造方法。
- アスペルギルス属の微生物がアスペルギルス・フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
- アスペルギルス属の微生物がアスペルギルス・フラバスＡＴＣＣ１１４９２株である請求項１〜８のいずれかに記載の製造方法。
- 式（ＩＶ’）：
（式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ１’はメチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基であり、かつＲ２’およびＲ３’は共にメチル基であるか、あるいは、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ１’はメチル基であり、かつＲ２’およびＲ３’は互いに結合してエチレン基またはプロピレン基を表す。）
で表される光学活性（Ｓ）−ケタールエステル。 - Ａが酸素原子であり、かつＲ１’、Ｒ２’およびＲ３’が共にメチル基である請求項１０に記載の光学活性（Ｓ）−ケタールエステル。
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