JP4950075B2 - 呼吸器疾患の治療用の新規薬物 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、呼吸器疾患の治療用医薬組成物を製造するための下記一般式１の化合物の使用、並びに式１の新規化合物、その製造方法、及びそれを含む医薬製剤に関する。
Figure 0004950075
（式中、基R1、R2及びR3は、特許請求の範囲及び明細書で指定する意味を有しうる。）
〔発明の背景〕
β擬似剤(betamimetic)(β-アドレナリン作動性物質)は、先行技術から既知である。例えば、この点に関し、種々多様の疾患の治療用β擬似剤を提案している米国特許第4,341,778号及び欧州特許第43940号の開示を参照することができる。
疾患の薬物治療では、多くの場合、より長い持続時間の活性がある薬物を調製することが望ましい。原則として、長い持続時間の活性が、頻繁な間隔で薬物を再投与する必要ななしに、体内における治療効果を果たすために必要な該活性物質の濃度を長時間維持することを確実にする。さらに、活性物質を長い時間間隔で与えることは、患者の幸福に高度に貢献する。
１日１回の投与（単回投与）で治療的に使用できる医薬組成物を調製することが特に望ましい。１日１回の薬物の使用は、患者が比較的速くその日の特定時間に薬物を規則的に服用することを習慣づけるようにできるという利点を有する。
従って、本発明の目的は、一方で呼吸器疾患の治療で治療利益を与え、かつ、より長い持続時間の活性によっても特徴づけられ、ひいては長い持続時間の活性を有する医薬組成物を調製するために使用可能なβ擬似剤を調製することである。本発明の特定の目的は、その長く続く効果のため、１日１回の投与用の喘息の治療用薬物調製のため使用可能なβ擬似剤を調製することである。これらの目的に加え、本発明のさらなる目的は、格別に効力があるのみならず、β2-アドレノ-受容体に対する高度の選択性によっても特徴づけられるβ擬似剤を提供することである。
〔発明の詳細な説明〕
驚くべきことに、上記課題が、下記一般式１の化合物によって解決されることが分かった。従って、本発明は、様々な原因の閉塞性肺疾患、様々な原因の肺気腫、拘束性肺心疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、様々な原因の気管支炎、気管支拡張症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)及びすべての型の肺浮腫を含む群より選択される呼吸器疾患の治療用医薬組成物の調製のための、１種以上、好ましくは１種の下記一般式１の化合物の使用に関する。
Figure 0004950075
（式中、
R1及びR2は、同一又は異なってよく、水素、ハロゲン、又はC1-C4-アルキルを表し、或いはR1とR2とが一緒になって-C1-C6-アルキレンを表し、かつ
R3は、水素、ハロゲン、OH、C1-C4-アルキル又は-O-C1-C4-アルキルを表す。）
この目的では、式中、
R1及びR2が、同一又は異なってよく、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、又はブチルを表し、或いは R1とR2とが一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R3が、水素、フッ素、塩素、OH、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシを表す、
一般式１の化合物を使用することが好ましい。
また、この目的では、式中、
R1及びR2が、同一又は異なってよく、水素、メチル、エチル、又はプロピルを表し、或いは R1とR2とが一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、
R3が、水素、フッ素、OH、メチル又はメトキシを表す、
一般式１の化合物を使用することも好ましい。
好ましくは、一般式１の化合物を用いて、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)から成る群より選択される閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を調製する。特に好ましくは、気管支喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を調製するため、本発明の式１の化合物を使用する。
一般式１の化合物を用いて、COPD(慢性閉塞性肺疾患)又はα1-プロテイナーゼインヒビター欠乏にその原因がある肺気腫の治療用医薬組成物を調製することも好ましい。
一般式１の化合物を用いて、アレルギー性肺胞炎、仕事関連の有毒物質によって誘発される拘束性肺疾患（例えば、アスベスト症又は珪肺）、及び肺腫瘍によって引き起こされる制限（例えば、癌性リンパ管症(lymphangiosis carcinomatosa)、気管支肺胞癌種及びリンパ腫）から成る群より選択される拘束性肺疾患の治療用医薬組成物を調製することも好ましい。
一般式１の化合物を用いて、感染（例えばウイルス、細菌、真菌、原虫、蠕虫又は他の病原による感染）によって引き起こされる肺炎、様々な因子（例えば異物の吸引及び左心臓不全）によって引き起こされる間質性肺炎、放射線誘発性の間質性肺炎又は線維症、膠原病（例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス）、肉芽腫症（例えば、ベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症(IPF)）から成る群より選択される間質性肺疾患の治療用医薬組成物を調製することも好ましい。
一般式１の化合物を用いて、嚢胞性線維症又は粘液粘稠症の治療用医薬組成物を調製することも好ましい。
一般式１の化合物を用いて、気管支炎、例えば、細菌又はウイルス感染によって引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎及び中毒性気管支炎の治療用医薬組成物を調製することも好ましい。
式１の化合物を用いて、気管支拡張症の治療用医薬組成物を調製することも好ましい。
式１の化合物を用いて、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)の治療用医薬組成物を調製することも好ましい。
式１の化合物を用いて、肺浮腫、例えば、毒性物質及び外来物質の吸引又は吸入後の中毒性肺浮腫の治療用医薬組成物を調製することも好ましい。
特に好ましくは、本発明は、喘息の治療用医薬組成物を調製するための、式１の化合物の使用に関する。炎症性及び閉塞性の呼吸器疾患の１日１回処置用、特に喘息又はCOPDの１日１回処置用の医薬組成物を調製するための、式１の化合物の上記使用も特に重要である。
本発明は、上記疾患の治療方法であって、１種以上の上記一般式１の化合物を治療的に有効な量で投与することを特徴とする方法にも関する。本発明は、さらに、喘息の治療方法であって、１種以上の上記一般式１の化合物を１日１回治療的に有効な量で投与することを特徴とする方法にも関する。本発明は、さらに、COPDの治療方法であって、１種以上の上記一般式１の化合物を１日１回治療的に有効な量で投与することを特徴とする方法にも関する。
以下の化合物から成る群より選択される式１の化合物の上記使用が特に好ましい：
N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-メチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-{2-[3-(4-エチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-{2-[3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-5-{1-ヒドロキシ-2-[3-(6-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシ-5-{1-ヒドロキシ-2-[3-(6-メトキシ-4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド。
明瞭に上で名を挙げた化合物と同様の式１の化合物が先行技術から知られている場合もある。特にこの点に関し、文献EP 43940及びUS 4341778の開示が参考になる。
さらに、本発明は、式１の新規化合物自体に関する。これらは、特に、式中、
R1及びR2が、同一又は異なってよく、好ましくは同一であり、エチル又はプロピルを表し、或いは R1とR2とが一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、かつ
R3が、水素、フッ素、塩素、OH、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを表しうる、
式１の当該化合物である。
特に好ましくは、式中、
R1及びR2が、同一又は異なってよく、好ましくは同一であり、エチル又はプロピルを表し、或いは R1とR2とが一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、かつ
R3が、水素、フッ素、OH、メチル又はメトキシ、好ましくは水素を表しうる、
式１の化合物である。
特に好ましくは、式中、
R1及びR2が、同一であり、かつエチル又はプロピルを表し、かつ
R3が、水素、フッ素、OH、メチル又はメトキシ、好ましくは水素を表しうる、
式１の化合物である。
特に好ましくは、式中、
R1及びR2が R1及びR2とが一緒になって-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-又は-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-を表し、かつ
R3が、水素、フッ素、OH、メチル又はメトキシ、好ましくは水素を表しうる、
式１の化合物である。
特に好ましくは、式中、R3が水素を表し、かつR1及びR2が上記意味を有しうる、式１の化合物である。
特に好ましくは、式中、R3がフッ素を表し、かつR1及びR2が上記意味を有しうる、式１の化合物である。
特に好ましくは、式中、R1とR2が両方ともエチル又はプロピルを表し、かつR3が上記意味を有しうる、式１の化合物である。
以下の化合物から成る群より選択される式１の当該化合物が特に好ましい：
N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-[5-(2-{1,1-ジメチル-3-[スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-[5-(2-{1,1-ジメチル-3-[スピロ(シクロプロピル-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド;
N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド。
別の局面では、本発明は、医薬組成物としての式１の上記新規化合物に関する。本発明は、様々な原因の閉塞性肺疾患、様々な原因の肺気腫、拘束性肺心疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、様々な原因の気管支炎、気管支拡張症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)及びすべての型の肺浮腫を含む群より選択される呼吸器疾患の治療用医薬組成物の調製のための上記式１の新規化合物の使用にも関する。
別の局面では、本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ化合物の混合物の形態の式１の化合物の上記使用に関する。特に好ましくは、エナンチオマー的又はジアステレオマー的に純粋な化合物の形態の式１の化合物の上記使用であり、さらに下記式R-1の化合物のR-エナンチオマーの使用が本発明では格別に重要である。
Figure 0004950075
（式中、基R1、R2及びR3は、上記意味を有しうる。）
別の局面では、本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ化合物の混合物の形態の式１の上記新規化合物に関する。特に好ましくは、エナンチオマー的又はジアステレオマー的に純粋な化合物の形態の上記式１の新規化合物であり、さらに上式R-1のR-エナンチオマーが本発明では格別に重要である。
別の局面では、本発明は、薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩の形態、並びに任意に溶媒和物及び/又は水和物の形態でよい、式１の化合物の上記使用に関する。
別の局面では、本発明は、薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩の形態、並びに任意に溶媒和物及び/又は水和物の形態でよい、上記式１の新規化合物に関する。
薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネート、好ましくはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートを含む群から選択される塩を意味する。
本発明では、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の上記酸付加塩が特に好ましい。
アルキル基とは、特に断らない限り、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、例として、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。任意に、略号Me、Et、Prop又はBuを用いて、基メチル、エチル、プロピル又はブチルを表すことができる。特に断らない限り、定義プロピル及びブチルは、問題の基の可能なすべての異性形を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピルとiso-プロピルを含み、ブチルはiso-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチル等を包含する。
特に断らない限り、適切なアルキレン基は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐の二重結合したアルキルブリッジである。例として、メチレン、エチレン、n-プロピレン又はn-ブチレンが挙げられる。
特に断らない限り、アルキルオキシ基（又は-O-アルキル基も）の例は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基であって、酸素原子を介して連結されている。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシが挙げられる。任意に、略号MeO-、EtO-、PropO-又はBuO-を用いて、基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを表すことができる。特に断らない限り、定義プロピルオキシ及びブチルオキシは、問題の基の可能なすべての異性形を包含する。従って、例えばプロピルオキシはn-プロピルオキシとiso-プロピルオキシを含み、ブチルオキシはiso-ブチルオキシ、sec.ブチルオキシ及びtert.-ブチルオキシ等を包含する。任意に、本発明の範囲内では、用語アルキルオキシの代わりに用語アルコキシを使用する。任意に、用語メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシを用いて、基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを表すことができる。
本発明の範囲内のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。特に反対に言及していない限り、フッ素、塩素及び臭素を好ましいハロゲンとみなす。
先行技術で既知の手順に従って、或いは該手順と同様に、本発明の化合物の調製を行うことができる。好適な製造方法は、例えば、EP43940又はUS4341778（参考としてその全内容が本明細書に組み込まれる）から知られる。
以下の実施例は、前記先行技術から知られるいくつの化合物をさらに説明するために役立ち、驚くべきことに本発明に従ってこれらの化合物を使用して上記呼吸器疾患を治療することができる。
実施例1：N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(4-メチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
この化合物はEP 43940から知られる。この実施態様の個々のジアステレオマーは、技術上周知の一般的な方法で得られる。
実施例2：N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
この化合物はEP 43940から知られる。この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは、技術上周知の一般的な方法で得られる。
実施例3：N-(5-{2-[3-(4-エチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
この化合物はEP 43940から知られる。この実施態様の個々のジアステレオマーは、技術上周知の一般的な方法で得られる。
実施例4：N-(5-{2-[3-(4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
この化合物はEP 43940から知られる。この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは、技術上周知の一般的な方法で得られる。
実施例5：N-(2-ヒドロキシ-5-{1-ヒドロキシ-2-[3-(6-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
この化合物はEP 43940から知られる。この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは、技術上周知の一般的な方法で得られる。
実施例6：N-(2-ヒドロキシ-5-{1-ヒドロキシ-2-[3-(6-メトキシ-4,4-ジメチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
この化合物はEP 43940から知られる。この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは、技術上周知の一般的な方法で得られる。
以下に述べる合成例は、本発明の新規化合物のさらなる説明として役立つ。しかし、以下の合成例は、本発明をさらに説明するための手順例として意味するだけであり、以下の実施例で記載される主題に本発明を制限するものではない。
HPLC法(方法A)：Symmetry C18 (Waters)：3.5μm；4.6×150mm；カラム温度：20℃；勾配：アセトニトリル/リン酸緩衝液(pH 7)20:80→80:20(30分で)；流量：1.0mL/分；220及び254nmで検出。
〔中間生成物1〜8の合成〕
中間生成物1:1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
Figure 0004950075
a) 4-(2-アミノ-フェニル)-ヘプタン-4-オール
無水THF(70mL)中7.00mL(54.0mmol)のアントラニル酸メチルの溶液に0℃で30分以内で90mL(180.0mmol)の塩化プロピルマグネシウム(エーテル中2M)を滴加する。混合物を周囲温度で1時間撹拌してから100mLの3モル濃度の塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルと合わせる。相を分け、水相を酢酸エチルで徹底的に抽出する。合わせた有機相を炭酸水素カリウム溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗生成物を何らさらに精製せずに次工程で使用する。収量：6.70g(60%)。
b) tert-ブチル {3-[2-(1-ヒドロキシ-1-プロピル-ブチル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
メタノール(40mL)と酢酸(6mL)中の3.10g(14.05mmol)の4-(2-アミノ-フェニル)-ヘプタン-4-オールと3.60g(17.88mmol)のtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートの溶液に1.40g(22.27mmol)の水素化ホウ素シアノナトリウムを加える。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、0.5モル濃度の硫酸水素カリウム溶液と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートする。粗生成物を何らさらに精製せずに次工程で使用する。収量：6.00g(定量的収率)。
c) tert-ブチル [1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピル]-カルバメート
無水THF(80mL)中の6.00g(15.28mmol)のtert-ブチル {3-[2-(1-ヒドロキシ-1-プロピル-ブチル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートと5.32mL(38.21mmol)のトリエチルアミンの溶液に8.85mL(16.81mmol)のホスゲン溶液(トルエン中20wt.%)を0℃でゆっくり滴加する。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、氷と合わせ、アンモニア飽和水溶液で塩基性にする。水相を酢酸エチルで徹底的に抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートする。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル＝6:1)後、黄色油として生成物を得る。収量：4.57g(71%)。
d) 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
35mLのギ酸中の4.20g(10.03mmol)のtert-ブチル [1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピル]-カルバメートの溶液を周囲温度で24時間撹拌してから氷上に注ぐ。アンモニア飽和水溶液で水相を塩基性にし、酢酸エチルで徹底的に抽出する。合わせた有機抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物を酢酸エチル(50mL)に取り、酢酸エチル中の塩酸(飽和)4mLと合わせる。この溶液をエバポレーションにより濃縮し、小量のエタノールと2回混ぜ合わせ、真空中でエバポレートする。残留物とジイソプロピルエーテルを摩砕して吸湿性の塩酸塩として生成物を得る。収量：2.60g(73%)。
中間生成物2：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
Figure 0004950075
a) 3-(2-アミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン-3-オール
中間生成物1aと同様に、-78℃のジクロロメタン中、周囲温度に加熱しながら2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸メチルと臭化エチルマグネシウムを反応させて生成物を得る。収量：4.1g(99%)。
b) tert-ブチル {3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-5-フルオロ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
中間生成物1bと同様に、3-(2-アミノ-4-フルオロ-フェニル)-ペンタン-3-オールとtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートから出発して生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンメタノール＝100:0→98:2)で精製する。収量：7.70g(99%)。
c) tert-ブチル [3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメート
中間生成物1cと同様に、tert-ブチル {3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-5-フルオロ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートから出発して生成物を得る。収量：4.20g(51%)。
d) 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
中間生成物1dと同様に、tert-ブチル [3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメートから出発して遊離塩基として生成物を調製する。収量：2.90g(96%)；ESI-MS: [M+H]+ = 309。
中間生成物3：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-スピロ(シクロプロピル-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オン
Figure 0004950075
a) 1-(2-ジベンジルアミノ-フェニル)-シクロプロパノール
150mLのTHF中の18.5g(55.8mmol)の2-ジベンジルアミノ-安息香酸メチルの溶液に2.45mL(8.4mmol)のチタンテトライソプロポキシドを周囲温度でゆっくり滴加する。1時間の撹拌後、40.9mL(122.7mmol)の臭化エチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M)を加える。混合物を1時間撹拌し、さらに4mLの3モル濃度の臭化エチルマグネシウム溶液を加え、混合物を2時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液と合わせて酢酸エチルで抽出する。透明溶液が得られるまで、水相を1モル濃度の塩酸と混ぜ合わせ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてエバポレートする。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝20:1)で精製する。黄色油。収量：10.0g(54%)。
b) 1-(2-アミノ-フェニル)-シクロプロパノール
9.90g(30.1mmol)の1-(2-ジベンジルアミノ-フェニル)-シクロプロパノールを70mLのメタノールに溶かし、1gの炭素上パラジウム(10%)の存在下3バールの水素圧で水素化する。触媒を吸引ろ過し、ろ液をエバポレートして残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル；シクロヘキサン/酢酸エチル＝5:1)で精製する。白色固体。収量：1.80g(40%)。
c) tert-ブチル {3-[2-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
中間生成物1bについて述べた方法と同様に、1.77g(11.86mmol)の1-(2-アミノ-フェニル)-シクロプロパノールと3.15g(15.66mmol)のtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートから調製する。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1)で精製する。黄色油。収量：2.60g。
d) tert-ブチル {1,1-ジメチル-3-[スピロ(シクロプロピル-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-プロピル}-カルバメート
中間生成物1cと同様に、2.60g(7.74mmol)のtert-ブチル{3-[2-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートから出発して生成物を得る。しかし、カラムクロマトグラフィーで精製しない。黄色油。収量：2.60g。
e) 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-スピロ(シクロプロピル-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オン
中間体段階1dで述べた方法と同様に、3.10g(8.60mmol)のtert-ブチル{1,1-ジメチル-3-[スピロ(シクロプロピル-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-プロピル}-カルバメートと30mLのギ酸の反応から生成物を得る。黄色油。収量：2.10g(94%)。
中間生成物4：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
Figure 0004950075
a) 3-(2-アミノ-フェニル)-ペンタン-3-オール
130mLのTHF中の7.77mL(60mmol)の2-アミノ-メチル安息香酸の溶液に100mLの3モル濃度の臭化エチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中)を-40℃で滴加する。混合物を周囲温度に加熱しながら一晩撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液と合わせ、1モル濃度の塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートする。晶出した暗赤色油を直接さらに反応させる。収量：10.9g；質量分析：[M+H]+ = 180。
b) tert-ブチル {3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
18mLのメタノール中の5.70g(31.8mmol)の3-(2-アミノ-フェニル)-ペンタン-3-オールと2.63mL(47.7mmol)の酢酸に3.16g(47.7mmol)の水素化ホウ素シアノナトリウムを周囲温度で加える。次に、18mLのメタノール中の7.04g(35mmol)のtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートの溶液をゆっくり滴加する。添加終了後、混合物を4時間撹拌し、1モル濃度の塩酸と合わせてから(気体の発生)アンモニア水溶液で塩基性にする。これを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール勾配0.1%のアンモニア)で精製する。黄色油。収量：4.25g(37%)；質量分析：[M+H]+ = 365。
c) tert-ブチル [3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメート
0〜5℃の35mLのTHF中の3.50g(9.6mmol)のtert-ブチル{3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートと3.37mL(24mmol)のトリエチルアミンの溶液に2.91g(9.6mmol)のトリホスゲンを加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、生じた沈殿物を吸引ろ過する。ろ液をエバポレートし、残存油をさらに直接反応させる。収量：3.33g；質量分析：[M+H]+ = 391。
d) 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
氷浴で冷却しながら25mLのジクロロメタン中3.20gのtert-ブチル[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメート(約75%)の溶液に25mLのトリフルオロ酢酸を滴加する。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、蒸留して溶媒を除去し、酸性残留物をトルエンとの共蒸留を繰り返して除去する。遊離塩基を遊離させるため、残留物を1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートする。遊離塩基を8mLのメタノールに溶かし、エーテル性塩酸と合わせる。これを一晩撹拌し、生じた沈殿物を吸引ろ過してジエチルエーテルで洗浄する。収量：2.15g(塩酸塩)；質量分析：[M+H]+=291。
中間生成物5：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オン
Figure 0004950075
a) 1-(2-ニトロ-フェニル)-シクロヘキサノール
-50℃の150mLのTHF中の20.0g(80.32mmol)の2-ニトロ-ヨードベンゼンの溶液に窒素下で40.16mL(80.32mmol)の塩化フェニルマグネシウム(THF中2M)を滴加する。15分撹拌後、迅速に9.98mL(96.30mmol)のシクロヘキサノンを加える。反応混合物を周囲温度に加熱し、2時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液と合わせる。水相をろ別し、酢酸エチルで徹底的に抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートする。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝20:1)で精製して生成物を褐色がかった油として得る。収量：5.20g(29%)；Rf＝0.26(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝10:1)；ESI-MS：[M+H-H2O]+ = 204。
b) 1-(2-アミノ-フェニル)-シクロヘキサノール
70mLのエタノール中の5.20g(16.45mmol)の1-(2-ニトロ-フェニル)-シクロヘキサノールをラネーニッケルの存在下、周囲温度及び3バールの水素圧で4時間水素化する。セライトで触媒をろ別し、ろ液を真空中でエバポレートする。残留物をヘキサンから沈殿させる。収量：1.53g(49%)；Rf＝0.38(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝4:1)；ESI-MS:[M+H-H2O]+ = 174。
c) tert-ブチル {3-[2-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
中間生成物1bと同様に、1-(2-アミノ-フェニル)-シクロヘキサノールとtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートから本化合物を得る。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝7:1)により生成物を無色油の形態で得る。収量：2.65g(66%)；Rf＝0.50(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝4:1)。
d) tert-ブチル {1,1-ジメチル-3-[スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-プロピル}-カルバメート
中間生成物1cと同様に、tert-ブチル{3-[2-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートから調製する。収量：2.60g(92%)；Rf＝0.38(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 4:1)。
e) 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オン
中間生成物1dと同様に、tert-ブチル[1,1-ジメチル-3-(スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル)-プロピル]-カルバメートから調製する。収量：1.80g(92%)；Rf＝0.10(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア＝95:5:0.5)；ESI-MS: [M+H]+ = 303。
中間生成物6：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
Figure 0004950075
a) 3-(2-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オール
中間生成物1aと同様に、2-アミノ-3-メトキシ-安息香酸メチルと臭化エチルマグネシウムをジクロロメタン中-78℃→RTで反応させて生成物を得る。収量：5.20g(92%)；HPLC-MS：Rt＝12.85分。(方法A)；ESI-MS：[M+H]+ = 210。
b) tert-ブチル {3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-6-メトキシ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
中間生成物1bと同様に、3-(2-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オールとtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートから出発して生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル＝4:1)で精製する。収量：4.60g(47%)。
c) tert-ブチル [3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメート
中間生成物1cと同様に、tert-ブチル{3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-6-メトキシ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートから出発して生成物を得る。収量：4.60g(94%)。
d) 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
中間生成物1dと同様に、tert-ブチル [3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメートから出発し、遊離塩基として生成物を得る。収量：3.00g(93%)；ESI-MS：[M+H]+ = 321。
中間生成物7：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
Figure 0004950075
a) 3-(2-アミノ-5-フルオロ-フェニル)-ペンタン-3-オール
中間生成物1aと同様に、2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸メチルと臭化エチルマグネシウムから調製する。得られた生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル＝8:1)で精製する。収量：6.00g(74%)。
b) tert-ブチル {3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-4-フルオロ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
中間生成物1bと同様に、3-(2-アミノ-5-フルオロ-フェニル)-ペンタン-3-オールとtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートから出発して生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝6:1→2:1)で精製する。収量：4.50g(41%)。
c) tert-ブチル [3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメート
中間生成物1cと同様に、tert-ブチル{3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-4-フルオロ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートから調製する。しかし、この場合、カラムクロマトグラフィーによる精製を行わない。無色油。収量：4.8g。
d) 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
中間生成物1dと同様に、tert-ブチル[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメートから目標の化合物を遊離塩基として調製する。収量：3.00g(99%)。
中間生成物7：1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
Figure 0004950075
a) 3-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オール
ジクロロメタン中、-78℃→RTで4.00g(22mmol)の2-アミノ-5-メトキシ-安息香酸メチルを5当量の臭化エチルマグネシウムと反応させて生成物を得る。褐色油。収量：4.47g(97%)。
b) tert-ブチル {3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-4-メトキシ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメート
中間生成物1bと同様に、4.45g(21mmol)の3-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-ペンタン-3-オールと5.66g(28mmol)のtert-ブチル(1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル)-カルバメートから調製する。褐色油。収量：6.00g(72%)。
c) tert-ブチル [3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメート
中間生成物1cと同様に、6.00g(15.2mmol)のtert-ブチル{3-[2-(1-エチル-1-ヒドロキシ-プロピル)-4-メトキシ-フェニルアミノ]-1,1-ジメチル-プロピル}-カルバメートから生成物を調製する。黄色油。収量：3.10g(48%)。
d) 1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン
中間生成物1dと同様に、3.10g(8.5mmol)のtert-ブチル[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピル]-カルバメートから調製する。生成物を遊離塩基として単離し、塩酸塩には変換しない。黄色油。収量：2.20g(98%)。
実施例7：N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
a) N-(2-ベンジルオキシ-5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド
5mLのTHF中の200mg(0.564mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジプロピル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オン塩酸塩の溶液に86μl(0.619mmol)のトリエチルアミンを窒素雰囲気下で周囲温度にて加える。混合物を30分撹拌し、218mg(0.575mmol)のN-[2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドを加え、混合物をさらに2時間周囲温度で撹拌する。これを10℃に冷却し、51mg(2.34mmol)の水素化ホウ素リチウムと合わせて周囲温度に加熱し、1時間撹拌する。これを再び10℃に冷却し、15mLの水と20mLのジクロロメタンで希釈する。水相を分別し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中でエバポレートする。残留物を8mLの酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル中の飽和塩酸を添加して酸性にしてpHを2にする。生じた沈殿物をろ別し、酢酸エチルで洗浄してエバポレートする。収量：260mg(67%、塩酸塩)、HPLC：Rt＝19.8分(方法A)。
b) N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
8mLのメタノール中の260mg(0.386mmol)のN-(2-ベンジルオキシ-5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド塩酸塩を、26mgの炭素上パラジウム(10%)の存在下、周囲温度で水素化する。触媒をCeliteでろ別し、メタノールで洗浄する。ろ液を真空中でエバポレートし、残留物をジエチルエーテル中で撹拌する。収量：120mg(53%、塩酸塩)；質量分析：[M+H]+＝548；HPLC：Rt＝14.7分(方法A)。
この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは技術上周知の一般的な方法で得られる。この実施態様の(R)-エナンチオマーは、本発明で特に重要である。
実施例8：N-[5-(2-{1,1-ジメチル-3-[スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
a) N-[2-ベンジルオキシ-5-(2-{3- [スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル]-メタンスルホンアミド
実施例7aで述べた方法と同様に、250mg(0.66mmol)のN-[2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドと200mg(0.66mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オンから調製する。しかし、相違は、塩酸塩として得られた生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール＝50:1)でも精製することである。収量：190mg(46%)、HPLC：Rt＝17.8分(方法A)。
b) N-[5-(2-{1,1-ジメチル-3-[スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド
190mg(0.31mmol)のN-[2-ベンジルオキシ-5-(2-{3-[スピロ(シクロヘキサン-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル]-メタンスルホンアミドを実施例7bと同様に水素化する。触媒を除去後、ろ液から溶媒を除去し、8mLの酢酸エチルと合わせ、酢酸エチル中の塩酸を添加して酸性にしてpHを2にする。蒸留して溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル中で撹拌してろ過する。収量：40mg(23%、塩酸塩)；質量分析：[M+H]+=532;HPLC：Rt＝11.8分(方法A)。
この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは、技術上周知の一般的方法で得られる。この実施態様の(R)-エナンチオマーは、本発明で特に重要である。
実施例9：N-[5-(2-{1,1-ジメチル-3-[スピロ(シクロプロピル-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
a) N-[2-ベンジルオキシ-5-(2-{3- [スピロ(シクロプロピル-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル]-メタンスルホンアミド
292mg(0.77mmol)のN-[2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドと200mg(0.77mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-スピロ(シクロプロピル-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オンを反応させ、実施例7aと同様に仕上げる。粗生成物を8mLの酢酸エチルと合わせ、酢酸エチル中の塩酸を添加して酸性にし、pHを2にする。蒸留で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル中で撹拌する。白色固体。収量：400mg(84%、塩酸塩)、HPLC：Rt＝15.2分(方法A)。
b) N-[5-(2-{1,1-ジメチル-3-[スピロ(シクロプロピル-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-メタンスルホンアミド
実施例1bと同様に、400mg(0.65mmol)のN-[2-ベンジルオキシ-5-(2-{3- [スピロ(シクロプロピル-1,4'-2H-3',1'-ベンゾオキサジン)-2'-オキソ-1-イル]-1,1-ジメチル-プロピルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル]-フェニル]-メタンスルホンアミド塩酸塩から生成物を調製する。収量：230mg(67%、塩酸塩)；質量分析：[M+H]+ = 490；HPLC：Rt＝8.9分(方法A)。
この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは、技術上周知の一般的方法で得られる。この実施態様の(R)-エナンチオマーは、本発明で特に重要である。
実施例10：N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
379mg(1mmol)のN-[2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドと290mg(1mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを5mLのエタノールに懸濁させて70℃に加熱する。結果の溶液を70℃で1時間撹拌してから周囲温度に冷ます。113mg(3mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加後、混合物を周囲温度で3時間撹拌し、0.7mLの炭酸カリウム飽和溶液と合わせてさらに30分撹拌する。混合物を酸化アルミニウム(塩基性)に通してろ過し、ジクロロメタン/メタノール(15:1)で繰り返し洗浄し、エバポレートする。このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィー(ジクロロメタンと0-10%のメタノール/アンモニア＝9:1)で精製する。このようにして得られたベンジルエーテルを10mLのメタノールに溶かし、触媒として炭素上パラジウムと共に1バールの水素圧で水素化する。次に、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートする。白色固体。収量：338 mg(2工程全体で65%)；質量分析：[M+H]+ = 520。
この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは、技術上周知の一般的方法で得られる。この実施態様の(R)-エナンチオマーは本発明で特に重要である。(R)-N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド塩酸塩(１分子のアセトンと共結晶化)の回転値は-28.8°(c＝1%、メタノール中20℃で)である。
実施例11：N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
a) N-(2-ベンジルオキシ-5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド
実施例7aと同様の246mg(0.65mmol)のN-[2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドと200mg(0.65mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[D][1,3]オキサジン-2-オンの反応。しかし、塩酸塩の調製を省く。代わりに、遊離塩基をクロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水 0.1%のトリフルオロ酢酸で勾配)で精製する。収量：180mg(トリフルオロ酢酸塩)、HPLC：Rt＝17.4分(方法A)。
b) N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
9mLのメタノール中の175mgのN-(2-ベンジルオキシ-5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩を40mgのラネーニッケルの存在下、周囲温度及び3バールの水素圧で水素化する。触媒をろ別し、ろ液から溶媒を除去する。白色固体。収量：131mg(トリフルオロ酢酸塩)；質量分析：[M+H]+ = 538。
この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは技術上周知の一般的な方法で得られる。この実施態様の(R)-エナンチオマーは本発明で特に重要である。
実施例12：N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
a) N-(2-ベンジルオキシ-5-{2-[3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド
246mg(0.65mmol)のN-[2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドと200mg(0.65mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-7-フルオロ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[D][1,3]オキサジン-2-オンを実施例7aと同様に反応させて仕上げる。しかし、反応した塩酸塩の調製を省き、遊離塩基をクロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水 0.1%のトリフルオロ酢酸で勾配)で精製する。
収量：220mg(トリフルオロ酢酸塩)、HPLC：Rt＝17.7分(方法A)。
b) N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
実施例11bと同様に、210mgのN-(2-ベンジルオキシ-5-{2-[3-(4,4-ジエチル-7-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩から調製。灰色固体。
収量：154mg(トリフルオロ酢酸塩)；質量分析：[M+H]+ = 538。
この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは技術上周知の一般的方法で得られる。この実施態様の(R)-エナンチオマーは本発明で特に重要である。
実施例13：N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
a) N-(2-ベンジルオキシ-5-{2-[3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド
237mg(0.625mmol)のN-[2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドと200mg(0.624mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンの実施例7aと同様の反応。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル中の塩酸を添加して酸性にしてpHを2にする。蒸留で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル中で撹拌する。次に、このようにして得られた塩酸塩(330mg)をクロマトグラフィーでさらに精製する。収量：90mg(トリフルオロ酢酸塩)、HPLC：Rt＝17.6分(方法A)。
b) N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
80mg(0.118mmol)のN-(2-ベンジルオキシ-5-{2-[3-(4,4-ジエチル-8-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩を実施例11bと同様に水素化する。ベージュ色固体。収量：70mg(トリフルオロ酢酸塩)；質量分析：[M+H]+ = 550。
この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは技術上周知の一般的方法で得られる。この実施態様の(R)-エナンチオマーは本発明で特に重要である。
実施例14：N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
Figure 0004950075
a) N-(2-ベンジルオキシ-5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミド
235mg(0.619mmol)のN-[2-ベンジルオキシ-5-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-フェニル]-メタンスルホンアミドと200mg(0.624mmol)の1-(3-アミノ-3-メチル-ブチル)-4,4-ジエチル-6-メトキシ-1,4-ジヒドロ-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-オンを実施例7aと同様に反応させる。実施例7aの方法と異なり、粗生成物を塩酸塩として沈殿させずに、クロマトグラフィー(逆相、アセトニトリル/水 0.1%のトリフルオロ酢酸で勾配)で精製する。
収量：150mg(トリフルオロ酢酸塩)、HPLC：Rt＝16.9分(方法A)。
b) N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド
N-(2-ベンジルオキシ-5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-フェニル)-メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩から実施例11bと同様に目標の化合物を調製する。灰色固体(トリフルオロ酢酸塩)。質量分析：[M+H]+ = 550。
この実施態様の(R)-及び(S)-エナンチオマーは技術上周知の一般的方法で得られる。この実施態様の(R)-エナンチオマーは本発明で特に重要である。
式１の化合物を投与するための適切な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、散剤などが挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として、該組成物の0.05〜90wt.-%、好ましくは0.1〜50wt.-%の範囲であるべきだ。例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン又はアルギニン酸）、結合剤（例えば、デンプン又はゼラチン）、潤沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク）及び/又は遅延放出用薬剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニル）と活性物質を混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤は、数層で構成されていてもよい。
従って、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えばコリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖などでコーティングすることによってコーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を達成するため又は不適合を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠皮がいくつかの層から成り、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて遅延放出を達成することができる。
本発明の活性物質又は活性物質の組合せを含有するシロップ剤は、甘味剤（例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖）及び香味増強剤（例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香料）をさらに含んでよい。シロップ剤は、懸濁助剤又は増粘剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、湿潤剤（例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物）、又は保存剤（例えば、p-ヒドロキシベンゾエート）を含んでもよい。
液剤は、常法、例えば、等張剤、保存剤（例えば、p-ヒドロキシベンゾエート）又は安定剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩）と共に、任意に乳化剤及び/又は分散剤を用いて調製される。このとき、希釈剤として水を用いる場合、例えば、任意に有機溶媒を可溶化剤又は溶解助剤として用いてよい。そして、該液剤を注射用のバイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移すことができる。
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトールのような不活性な担体と活性物質を混合し、該混合物をゼラチンカプセル中に詰めることによって調製される。
適切な座剤は、例えば、この目的で提供される担体（例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体）と混合することによって調製される。
使用しうる賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、単官能性若しくは多官能性アルコール（例えば、エタノール若しくはグリセロール）等、担体、例えば天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性のケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）等が挙げられる。
経口用途では、錠剤は、明らかに、指定した担体に加え、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤と共に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等のような種々の追加物質を含んでよい。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤沢剤も錠剤の製造に使用しうる。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加え、種々の香味増強剤又は着色剤と活性物質を混ぜ合わせてよい。
上記呼吸器疾患の治療のため本発明に従って式１の化合物を使用する場合、吸入に好適な製剤又は医薬製剤を使用することが特に好ましい。吸入用製剤として、吸入用散剤、噴霧剤含有計量エアロゾル又は噴霧剤のない吸入用液が挙げられる。本発明の範囲内では用語“噴霧剤のない吸入用液”は、濃縮物又はすぐに使える無菌の吸入用液をも包含する。本発明の範囲内で使用しうる製剤については、本明細書の次のパートで詳述する。
本発明で使用しうる吸入用散剤は、活性物質１を単独で含み、或いは適切な生理学的に許容しうる賦形剤との混和材中に含有しうる。
活性物質１が生理学的に許容しうる賦形剤との混和材中にある場合、以下の生理学的に許容しうる賦形剤を用いてこれら吸入用散剤を調製することができる：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類を使用し、さらにラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、排他的ではないが、その水和物の形態で使用するのが好ましい。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトースの一水和物が最も特に好ましい。本発明の吸入用散剤の範囲内では、該賦形剤は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの最大粒径を有する。上述した賦形剤に、平均粒径が1〜9μmのより微細な賦形剤フラクションを加えると適切な場合もあるようだ。これら微細な賦形剤も、前述した可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明の吸入用散剤を調製するため、好ましくは0.5〜10μm、さらに好ましくは1〜5μmの平均粒径の微粉化した活性物質１を該賦形剤混合物に添加する。成分を粉砕かつ微粉化し、最後に該成分を一緒に混合することによって本発明の吸入用散剤を製造する方法は、先行技術から既知である。
先行技術から既知の吸入器を用いて、本発明の吸入用散剤を投与することができる。
本発明の噴霧ガスを含有する吸入エアロゾルは、該噴霧ガスに溶けた状態又は分散した状態で化合物１を含みうる。化合物１は、個別製剤又は共通製剤中に含まれ、化合物１が共に溶解し、或いは共に分散し、或いはそれぞれ一成分だけが溶解して多成分が分散している。
吸入エアロゾルを調製するために使用しうる噴霧ガスは先行技術から既知である。好適な噴霧ガスは、炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン、及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体の中から選択される。上記噴霧ガスは単独で使用され、又は一緒に混合して用いられる。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a及びTG227並びにその混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴霧剤駆動型吸入エアロゾルは、他の成分、例えば共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤をも含有しうる。すべてのこれら成分は技術上既知である。
技術上既知の吸入器（MDI＝計量吸入器(metered dose inhaler)）を用いて上記噴霧剤駆動型吸入エアロゾルを投与することができる。
さらに、本発明の活性物質１を噴霧剤のない吸入用液及び懸濁液の形態で投与することができる。使用する溶媒は水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液でよい。溶媒は水単独、又は水とエタノールの混合物でよい。水に対するエタノールの相対比は制限されないが、好ましくは最大70体積％まで、さらに特に60体積％まで、最も好ましくは30体積％までである。体積の残部は水で構成される。活性物質１を含有する溶液又は懸濁液は、適宜の酸を用いてpHを2〜7、好ましくは2〜5に調整される。無機又は有機酸から選択される酸を用いてpHを調整することができる。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸などが挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸と硫酸である。ある活性物質と酸付加塩を既に形成している酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にその酸性にする性質に加えて他の特性、例えば、香料、抗酸化剤又は錯化剤の特性を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記酸の混合物を使用しうる。本発明によれば、塩酸を用いてpHを調整することが特に好ましい。
所望により、これら製剤では安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知塩の１つであるエデト酸ナトリウムの添加を省いてよい。他の実施態様は、この化合物又はこれら化合物を含有しうる。好ましい実施態様ではエデト酸ナトリウムに基づくその含量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用液が好ましい。
共溶媒及び/又は他の賦形剤を噴霧剤のない吸入用液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含む当該共溶媒、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における用語“賦形剤”及び“添加剤”は、活性物質ではないが、生理学的に許容しうる溶媒中で１つの活性物質又は複数の活性物質と配合して、該活性物質製剤の質的特性を改良しうるいずれの薬理学的に許容しうる物質をも意味する。好ましくは、これら物質は薬理学的効果を持たず、或いは所望の療法と関連して、感知されるほどの薬理学的効果、少なくとも望ましくない薬理学的効果を持たない。賦形剤及び添加剤として、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート）、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は完成医薬製剤の有効期限を保証又は延長する保存剤、香料、ビタミン及び/又は技術上既知の他の添加剤が挙げられる。添加剤には、等張剤として薬理学的に許容しうる塩、例えば塩化ナトリウムも含まれる。
好ましい賦形剤として、アスコルビン酸のような抗酸化剤が挙げられ、例えば、pHを調整するため既に使用されていないという条件で、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び同様のビタミン類並びに人体内に存在するプロビタミンが挙げられる。
保存剤を用いて病原による汚染から製剤を保護することができる。好適な保存剤は、技術上既知のもの、特に、先行技術から既知濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100ml、さらに好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質１に加え、塩化ベンザルコニウムとエデト酸ナトリウムだけを含む。
別の好ましい実施態様では、エデト酸ナトリウムが存在しない。
本発明の化合物の用量は、当然、投与方法と治療すべき疾患に大きく依存する。吸入によって投与する場合、式１の化合物は、μgの範囲の用量でさえ高い効力という特徴がある。式１の化合物をμgの範囲を超えて効率的に使用することもできる。従って、用量は、例えばミリグラムの範囲でよい。
別の局面では、本発明は、式１の化合物を含むことを特徴とする上記医薬製剤自体に関し、特に好ましくは、吸入によって投与される上記医薬製剤に関する。
以下の製剤例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明を実証する。
〔医薬製剤の例〕
A)錠剤 １錠当たり
活性物質１ 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。混合物をふるってからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるって一緒に混合する。混合物を圧縮して適宜の形状と大きさの製品とする。
B)錠剤 １錠当たり
活性物質１ 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるい、残りのトウモロコシデンプン及び水とこねて顆粒を形成し、乾燥させてふるう。その中にナトリウム-カルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を圧縮して適宜の大きさの錠剤を形成する。
C)アンプル溶液
活性物質１ 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
活性物質をそれ自体のpHで、又は場合によっては5.5〜6.5のpHで水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌し、融合によって封止する。アンプルは、5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
D)計量エアロゾル
活性物質１ 0.005
ソルビタントリオレエート 0.1
モノフルオロトリクロロメタンと
TG134a：TG227 2:1を加えて 100にする
計量バルブを備えた通常のエアロゾル容器中に懸濁液を移す。好ましくは、１スプレー当たり50μlの懸濁液が送達される。所望により、さらに高量で活性物質を計量してもよい（例えば、0.02質量％）
E) 溶液(mg/100mlで)
活性物質１ 333.3mg
塩化ベンザルコニウム 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1n)を加えて pH 3.4にする
この溶液は、常法で調製される。
F) 吸入用散剤
活性物質１ 12μg
ラクトース一水和物を加えて 25mgにする
個々の成分を一緒に混合することによって、常法で吸入用の散剤を製造する。

Claims (5)

  1. 下記式１の化合物。
    Figure 0004950075
    （式中、
    R1及びR2が、いずれもエチル又はプロピルを表し、或いはR1とR2とが一緒になって-CH 2 -CH 2 -を表し、かつ
    R3が、水素又はフッ素を表す。）
  2. 下記式で表されるN-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドである、請求項１に記載の式１の化合物。
    Figure 0004950075
  3. 下記式で表されるN-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミドである、請求項１に記載の式１の化合物。
    Figure 0004950075
  4. 前記式１の化合物が、個々の光学異性体の形態であるか、個々のエナンチオマーの混合物の形態であるか、又はジアステレオマー若しくはラセミ化合物の混合物の形態でもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
  5. 前記式１の化合物が、遊離塩基の形態又は薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩の形態であり、溶媒和物及び/又は水和物の形態でもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
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