JP4938194B2 - インドル−3−イル誘導体 - Google Patents
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Description
【0001】
【化4】
【0002】
[式中、
AとBは、各々独立に、O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCOまたは直接結合であり、
Xは、1〜2個の炭素原子を有し、非置換の、またはR4またはR5で一置換されているアルキレン、または直接結合であり、
R1は、H、Z、または−(CH2)o−Arであり、
R2は、H、R7、または−C(O)Zであり、
R3は、NHR6、−NR6−C(=NR6)−NHR6、−C(=NR6)−NHR6、−NR6−C(=NR9)−NHR6、−C(=NR9)−NHR6、またはHet1であり、
R4とR5は、各々独立に、H、オキソ、R7、−(CH2)o−Ar、−C(O)−(CH2)o−Ar、−C(O)−(CH2)o−R7、−C(O)−(CH2)o−Het、Het、NHR6、NHAr、NH−Het、CONH−R7、CONH−(CH2)o−Ar、CONH−(CH2)o−Het、OR7、OAR、OR6、またはO−Hetであり、
R6は、H、−C(O)R7、−C(O)−Ar、−C(O)−Het、R7、COOR7、COO−(CH2)o−Ar、COO−(CH2)o−Het、SO2−Ar、SO2R7、またはSO2−Hetであり、
R7は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、または3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
R8は、Hal、NO2、CN、Z、−(CH2)o−Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH−C(O)R1、NHCOOR1、COOH、COOZ、またはC(O)R1であり、
R9は、CNまたはNO2であり、
Zは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
Arは、非置換の、またはR8で一置換もしくは多置換されているアリールであり、
Halは、F、Cl、Br、またはIであり、
Hetは、5〜10個の環メンバーを有する飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式複素環基であり、1または2個のNおよび/または1または2個のS、またはO原子が存在してもよく、複素環基はR8で一置換または二置換されていてもよく、
Het1は、5〜10個の環メンバーおよび1〜4個のN原子を有する、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式複素環基であり、非置換でもよく、またはHal、R7、OR7、CN、NHZ、オキソ、またはNO2で一置換または二置換されていてもよく、
nは、0、1、または2であり、
mは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
oは、0、1、または2である]
およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【0003】
いくつかの同様の化合物が、WO99/30713およびWO94/12478に開示されている。
【0004】
本発明の目的は、価値のある性質を有する新規な化合物、特に医薬の調製に使用する化合物を発見することである。
【0005】
式Iの化合物およびその塩は、忍容性が高く、非常に価値のある薬理学的性質を有することが知られている。特に、それらはインテグリン阻害剤として作用し、特に、例えばビトロネクチンのインテグリン受容体との結合などαv−、β3−、およびβ5−インテグリン受容体のリガンドとの相互作用を阻害する。インテグリンは、αサブユニットおよびより小さいβサブユニットからなる膜結合型ヘテロダイマー糖タンパク質である。リガンド結合に対する相対的親和性および特異性は、様々なαサブユニットとβサブユニットの再結合によって決まる。本発明化合物が特に効果を示すのは、インテグリンαvβ1、αvβ3、αvβ5、αIIbβ3、αvβ6、およびαvβ8、好ましくはαvβ3、αvβ5、およびαIIbβ3の場合である。本発明化合物は、ビトロネクチン受容体αvβ3および/またはαvβ5および/またはフィブリノーゲン受容体αIIbβ3の特に強力な阻害剤である。本発明による化合物は、特に好ましくはビトロネクチン受容体αvβ3の阻害剤である。
【0006】
インテグリン阻害剤の活性のための不可欠なファクターは、塩基中心から適当な距離のところに酸官能基が存在することである。活性および特異性は、スペーサー長および塩基中心のタイプを調節することによりコントロールすることができる。適当な中心鋳型は、インドールである。
【0007】
αvβ3インテグリンは、いくつかの細胞、例えば内皮細胞、血管平滑筋の、例えば大動脈の細胞、骨基質をこわす細胞(破骨細胞)、あるいは腫瘍細胞で発現する。
【0008】
本発明による化合物の活性は、例えば、J.W.Smith等がJ.Biol.Chem.1990、265、12267〜12271に記載している方法によって示すことができる。B.Felding−HabermannおよびD.A.Chereshは、Curr.Opin.Cell.Biol.1993、5、864で、特にビトロネクチン受容体αvβ3に対する、広範囲の種類の現象と臨床像に関する、接着受容体としてのインテグリンの重要性を記載している。
【0009】
血管形成の形成が血管インテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用に依存していることは、P.C.Brooks、R.A.Clark、およびD.A.ChereshがScience 1994、264、569〜571に記載している。
【0010】
環状ペプチドが、この相互作用を阻害し、血管形成血管細胞のアポトーシス(プログラムされた細胞死)を開始させる可能性は、P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.Hu、G.KlierおよびD.A.ChereshがCell 1994、79、1157〜1164に記載している。ここでは、例えば、αvβ3アンタゴニストまたはαvβ3に対する抗体が、アポトーシスの開始のために腫瘍の退縮を引き起こすことが記載されている。
【0011】
本発明の化合物が、生細胞の対応するマトリックスタンパク質への接着も防止し、したがって腫瘍細胞のマトリックスタンパク質への接着も防止するという実験的証拠をF.Mitjans等、J.Cell Science 1995、108、2825〜2838の方法と同様にして細胞接着試験で提供することができる。
【0012】
P.C.Brooksは、J.Clin.Invest.1995、96、1815〜1822において、癌と闘うための、および腫瘍誘発の血管新生性の疾患を治療するためのαvβ3アンタゴニストを記載している。
【0013】
上記化合物は、金属プロテイナーゼのインテグリンへの結合を阻害し、それにより細胞がプロテイナーゼの酵素活性を利用することを防止することができる。一例は、P.C.Brooks等、Cell 1996、85、683〜693記載のとおり、MMP−2(マトリックス−メタロ−プロテイナーゼ−2)のビトロネクチン受容体αvβ3への結合を阻害するシクロ−RGDペプチドの能力に見出すことができる。
【0014】
したがって、本発明による式Iの化合物は、特に、腫瘍疾患、骨粗鬆症、骨融解性疾患の治療および血管形成抑制のための医薬活性成分として使用することができる。
【0015】
例えば、フィブリノーゲンとフィブリノーゲン受容体(糖タンパク質IIb/IIIaまたはαIIβ3)など、インテグリン受容体とリガンドとの相互作用をブロックする式Iの化合物は、転移による腫瘍細胞の拡散を防止するので、腫瘍を外科的に除去または攻撃する手術中に抗転移物質として使用することができる。これは、下記の観察により確認される。
【0016】
局所腫瘍から血管系への腫瘍細胞の拡散は、腫瘍細胞と血小板とが相互作用して微細凝集塊(微小血栓症)が形成されることによって生じる。腫瘍細胞は、微細凝集塊中に保護されることによって隠され、免疫系細胞に認識されない。微細凝集塊は、血管壁に接着することができ、腫瘍細胞が組織にさらに浸潤するのを容易にする。微小血栓症の形成は、活性化した血小板上の対応するインテグリン受容体、例えばαvβ3またはαIIbβ3に結合するリガンドによって促進されるので、対応するアンタゴニストを効果的な転移阻害剤とみなすことができる。
【0017】
フィブリノーゲン、フィブロネクチン、およびフォン−ウィルブランド因子の血小板フィブリノーゲン受容体への結合の他に、式Iの化合物も、ビトロネクチン、コラーゲン、およびラミニンなどさらなる接着タンパク質が様々なタイプの細胞の表面上の対応する受容体に結合することを阻害する。特に、血小板血栓症の形成を防止し、したがって血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症、および動脈硬化の治療に使用することができる。
【0018】
血小板凝集阻害作用は、Born(Nature 1962、4832、927〜929)の方法によって、in vitroで示すことができる。
【0019】
式Iの化合物は、ヒトおよび動物医薬中の医薬活性成分として、特に、循環障害、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、卒中、狭心症、腫瘍発生、腫瘍転移などの腫瘍疾患、骨粗鬆症などの骨融解性疾患、例えば、炎症、眼病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、近視、眼ヒストプラズマ症、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、血管新生緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管形成術後の再狭窄、多発性硬化などの病的血管形成性疾患、急性腎不全および治癒プロセスを維持するための創傷治癒におけるウイルス感染、細菌感染、真菌感染の予防および/または治療に使用することができる。
【0020】
式Iの化合物は、生物材料、インプラント、カテーテル、または心臓ペースメーカーを使用する手術中に、抗菌物質として使用することができる。このような場面で殺菌作用を有する。抗菌作用の効力は、P.Valentin−Weigund等によりInfection and Immunity、1988、2851〜2855に記載された方法によって示すことができる。
【0021】
生物への医薬活性成分の取り込みの測定値が、バイオアベイラビリティである。
【0022】
医薬活性成分が注射溶液の形で生物に静脈内投与されると、その絶対バイオアベイラビリティ、すなわち全身の血液中で変化しない薬剤種の割合、すなわち全身循環に入る割合は、100%である。治療活性成分の経口投与では、活性成分は一般に製剤中に固体の形で含まれるので、侵入障壁、例えば胃腸管、口腔粘膜、鼻粘膜、皮膚、特に角質層を越えて体に吸収されるためには、まず溶解しなければならない。薬物動態データ、すなわちバイオアベイラビリティに関するデータは、J.Shaffer等、J.Pharm.Sciences、1999、88、313〜318の方法と同様にして得ることができる。
【0023】
本発明は、請求項1に記載の式Iの化合物、その生理学的に許容される塩および/または治療活性成分としての溶媒和物に関する。
【0024】
したがって、本発明は、請求項1に記載の式Iの化合物、その生理学的に許容される塩および/またはαv−インテグリン阻害剤としての溶媒和物に関する。
【0025】
さらに、本発明は、請求項1に記載の式Iの化合物、その生理学的に許容される塩および/またはGPIIb/IIIaアンタゴニストとしての溶媒和物に関する。
【0026】
本発明は、請求項1に記載の式Iの化合物、その生理学的に許容される塩および/または疾患と闘うために使用する溶媒和物に関する。
【0027】
式Iの化合物は、少なくとも1つのキラル中心を有し、したがって数種の立体異性体の形で生じることができる。これらの形のすべて(例えば、D型およびL型)ならびにこれらの混合物(例えば、DL型)は、式に包含される。
【0028】
請求項1に記載の本発明の化合物は、いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわち、例えばアルキル基、アシル基、糖類、またはオリゴペプチド類で修飾された式Iの化合物も包含し、これらは生物内で迅速に切断されて本発明の有効化合物を与える。
【0029】
さらに、遊離アミノ基または遊離ヒドロキシル基を式Iの化合物の置換基として対応する保護基を提供することができる。
【0030】
式Iの化合物の溶媒和物という用語は、相互引力によって形成される、式Iの化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味する。例えば、溶媒和物は、一水和物、二水和物、または例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコールとの付加化合物である。
【0031】
本発明は、請求項1に記載の式Iの化合物、それらの塩、および溶媒和物、ならびに式Iの化合物、それらの塩、および溶媒和物の調製方法に関し、
a)式Iの化合物は、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって、その官能性誘導体の1つから解放され、または
b)例えば、
i)アミド化剤との反応により、アミノ基をグアニジノ基に変換する、
ii)エステルを鹸化する、
iii)アミノ基をアルキル化またはアシル化する、
iv)シアノ基をアミジノ基に変換する
ことにより
基R1、R2、R3、R4、R5および/またはR6が、別の基R1、R2、R3、R4、R5および/またはR6に変換され、
かつ/または式Iの塩基または酸がその塩の1つに変換される
ことを特徴とする。
【0032】
上記式中、Zはアルキルであり、直鎖状または分枝鎖状であり、1〜6個、好ましくは1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を有する。Zは、好ましくはメチル、さらにエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル、さらにペンチル、1−、2−、または3−メチルブチル、1,1−、1,2−、または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−、または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−、または3,3−ジメチルブチル、1−、または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−、または1,2,2−トリメチルプロピルである。Zは、特に好ましくはメチルまたはエチルである。
【0033】
1〜10個の炭素原子を有するアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、好ましくは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を有する。1〜10個の炭素原子を有するアルキルは、好ましくはメチル、さらにエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル、さらにn−ペンチル、1−、2−、または3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−、2−、3−、または4−メチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、またはn−デシルである。
【0034】
1〜2個の炭素原子を有するアルキレンは、メチレンまたはエチレンであり、このアルキレンの少なくとも1つのC−H結合は、C−R4結合またはC−R5結合で置換されていてもよい。
【0035】
Arは、アリールであり、非置換であり、またはR8で一置換、二置換、もしくは三置換されており、アリールはフェニル、ナフチル、アントリル、またはビフェニルである。Arは、好ましくはフェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれ非置換であり、またはR8で一置換、二置換、もしくは三置換されている。Arは、特に好ましくはフェニルまたはビフェニル−4−イルであり、それぞれ非置換であり、またはR8で一置換、もしくは多置換されている。
【0036】
したがって、Arは、好ましくはフェニル、o−、m−、またはp−メチルフェニル、o−、m−、またはp−エチルフェニル、o−、m−、またはp−プロピルフェニル、o−、m−、またはp−イソプロピルフェニル、o−、m−、またはp−tert−ブチルフェニル、o−、m−、またはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−、またはp−メトキシフェニル、o−、m−、またはp−エトキシフェニル、o−、m−、p−トリフルオロメチルフェニル、o−、m−、p−トリフルオロメトキシフェニル、o−、m−、またはp−フルオロフェニル、o−、m−、またはp−クロロフェニル、o−、m−、またはp−ブロモフェニル、o−、m−、またはp−カルボキシフェニル、さらに好ましくは2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、または3,5−ジメチルフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、または3,5−ジヒドロキシフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、または3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、または3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、または3,5−ジブロモフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、または3,5−ジメトキシフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル、3−シアノ−4−ジメチルアミノ−2−フルオロフェニル、またはビフェニル−4−イル、ナフタレン−1−イル、ナフタレン−2−イル、または2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−メチルナフタレン−1−イル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−エチルナフタレン−1−イル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−クロロナフタレン−1−イル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−フルオロナフタレン−1−イル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−ブロモナフタレン−1−イル、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−ヒドロキシナフタレン−1−イル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−メチルナフタレン−2−イル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−エチルナフタレン−2−イル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−クロロナフタレン−2−イル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−フルオロナフタレン−2−イル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−ブロモナフタレン−2−イル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−ヒドロキシナフタレン−2−イルである。
【0037】
Arは、特に好ましくはフェニル、m−またはp−トリフルオロメトキシフェニル、p−イソプロピルフェニル、p−フルオロフェニル、m−クロロフェニル、m−ヒドロキシフェニル、p−カルボキシフェニル、2,4−または3,5−ジクロロフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、2,6−、3,4−、または3,5−ジフルオロフェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル、3−シアノ−4−ジメチルアミノ−2−フルオロフェニル、またはビフェニル−4−イルである。Arは、非常に特に好ましくはp−フルオロフェニルである。
【0038】
C(O)Zは、アルカノイルであり、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、またはヘキサノイルである。
【0039】
C(O)−Arは、アロイルであり、Arは上記で定義したとおりである。ベンゾイルが特に好ましい。
【0040】
COO−(CH2)o−Arは、アリールアルキルオキシカルボニルであり、−(CH2)o−Arは下記に定義するとおりである。ベンジルオキシカルボニルが特に好ましい。
【0041】
3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。さらに、シクロアルキルは、単環式または二環式テルペン、好ましくはp−メンタン、メントール、ピナン、ボルナン、またはカンファーであり、それぞれ既知の立体異性体を含み、またはアダマンチルである。カンファーは、L−カンファーおよびD−カンファーの両方である。
【0042】
−(CH2)o−Arは、o=0のとき、好ましくはArであり、o=1または2のとき、ベンジル、フェニルエチル、またはナフチルメチルである。−(CH2)o−Arは、o=1のとき、特に好ましくはベンジルであり、o=0のとき、Arである。
【0043】
Halは、F、Cl、Br、またはIであり、特に好ましくはF、Cl、またはBrである。
【0044】
Hetは、好ましくは、置換または非置換の2−または3−フリル、2−または3−チエニル、1−、2−、または3−ピロリル、1−、2−、4−、または5−イミダゾリル、3−、4−、または5−ピラゾリル、2−、4−、または5−オキサゾリル、3−、4−、または5−イソオキサゾリル、2−、4−、または5−チアゾリル、3−、4−、または5−イソチアゾリル、2−、3−、または4−ピリジル、2−、4−、5−、または6−ピリミジニルであり、さらに好ましくは1,2,3−トリアゾル−1−、−4−、または−5−イル、1,2,4−トリアゾル−1−、−4、または−5−イル、1−、または5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾル−4−、または−5−イル、1,2,4−オキサジアゾル−3−、または−5−イル、1,3,4−チアジアゾル−2−、または−5−イル、1,2,4−チアジアゾル−3−、または−5−イル、1,2,3−チアジアゾル−4−、または−5−イル、2−、3−、4−、5−、または6−2H−チオピラニル、2−、3−、または4−4H−チオピラニル、3−、または4−ピリダジニル、ピラジニル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−ベンゾフリル、2−、3−、4−、5−、6−、または7−ベンゾチエニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、または7−1H−インドリル、1−、2−、4−、または5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−、または7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンズオキサゾリル、3−、4−、5−、6−、または7−ベンズイソオキサゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンゾチアゾリル、4−、または5−ベンゾチアジアゾリル、2−、4−、5−、6−、または7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−、または7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−イソキノリニル、1−、2−、3−、4−、または9−カルバゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、または9−アクリジニル、3−、4−、5−、6−、7−、または8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−、または8−キナゾリニルである。複素環基も部分的または完全に水素化されていてよい。したがって、Hetは、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−、または−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−、または−5−フリル、テトラヒドロ−2−、または−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−、または−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、または−5−ピロリル、1−、2−、または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−、または−3−ピロリル、テトラヒドロ−1−、−2−、または−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、または−7−1H−インドリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−、または−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、または−6−ピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロ−1−、−2−、−3、−4−、−5−、または−6−ピリジル、1−、2−、3−、または4−ピペリジニル、1−、2−、3−、または4−アゼパニル、2−、3−、または4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−、または−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−、または−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−、または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−、または−5−ピリミジニル、1−、2−、または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−、または−8−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−、または−8−イソキノリルであることもできる。
【0045】
Hetは、好ましくはZ置換または非置換のモルホリン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、インドル−2−イル、ピロル−2−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チアゾル−2−イル、またはベンゾチアジアゾル−5−イルである。Hetは、特に好ましくは非置換のインドル−2−イル、ピロル−2−イル、ピリジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チアゾル−2−イル、またはベンゾチアジアゾル−4−イルである。
【0046】
Het1は、好ましくは置換または非置換の1−、2−、または3−ピロリル、1−、2−、4−、または5−イミダゾリル、3−、4−、または5−ピラゾリル、2−、3−、または4−ピリジル、2−、4−、5−、または6−ピリミジニルであり、さらに好ましくは3−、または4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、または7−1H−インドリル、1−、2−、4−、または5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−、または7−ベンゾピラゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、または8−イソキノリニル、3−、4−、5−、6−、7−、または8−シンノリニル、1−、4−、5−、6−、7−、または8−フタラジニル、2−、3−、5−、6−、7−、または8−キノキサリニル、2−、4−、5−、6−、7−、または8−キナゾリニルである。複素環基も部分的または完全に水素化されていてよい。したがって、Het1は、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、または−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、または−5−ピロリル、1−、2−、または3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−、または−3−ピロリル、テトラヒドロ−1−、−2−、または4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−1H−インドリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、または−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−、または−4−ピラゾリル、1,5−ジヒドロイミダゾル−4−オン−2−、または−5−イル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、または−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、または−6−ピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、または−6−ピリジル、1−、2−、3−、または4−ピペリジニル、1−、2−、3−、または4−アゼパニル、テトラヒドロ−2−、−3−、または−4−ピラニル、ヘキサヒドロ−1−、−3−、または−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−、または−5−ピリミジニル、1−、2−、または3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−、または−8−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−、または−8−イソキノリニルであることもできる。
【0047】
前記複素環式環は、=OまたはNHZで一置換または二置換されていてもよい。
【0048】
Het1は、特に好ましくは3−ニトロピリジン−2−イル、3−アミノピリジン−2−イル、3−(N−アセチルアミノ)ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イル、1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル、ベンズイミダゾル−2−イル、イミダゾル−2−イル、4,5−ジヒドロイミダゾル−2−イル、3,5−ジヒドロイミダゾル−4−オン−2−イル、ピリミジン−2−イル、または1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルである。
【0049】
AとBは、各々独立に、O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCOまたは直接結合であり、R7は、下記に定義したとおりである。Aは、特に好ましくはNH、CONH、NHCOまたは直接結合であり、非常に特に好ましくはNHである。Bは、特に好ましくはOまたは直接結合であり、非常に特に好ましくはOである。
【0050】
Xは、1〜2個の炭素原子を有し、非置換の、またはR4またはR5で一置換されているアルキレンであって、R4およびR5は下記に定義したとおりであり、または直接結合である。Xは、特に好ましくは結合、またはフェニル置換メチレンである。Xは、非常に特に好ましくは直接結合である。
【0051】
mは、0、1、2、3、4、5、または6である。mは、特に好ましくは3または4である。mは、非常に特に好ましくは3である。
【0052】
nは、0、1、または2である。nは、特に好ましくは0である。
【0053】
oは、0、1、または2、好ましくは0または1であり、特に好ましくは0である。
【0054】
R1は、H、Z、または−(CH2)o−Arであって、Z、oおよび−(CH2)o−Arは上記に定義したとおりである。R1は、特に好ましくはHである。
【0055】
R2は、H、R7、または−C(O)Zであって、R7は下記に定義したとおりであり、Zは上記に定義したとおりである。R2は、特に好ましくはH、メチル、またはアセチルである。R2は、非常に特に好ましくはHである。
【0056】
R3は、NHR6、−NR6−C(=NR6)−NHR6、−C(=NR6)−NHR6、−NR6−C(=NR9)−NHR6、−C(=NR9)−NHR6、またはHet1であって、R6は下記に定義したとおりであり、Het1は上記に定義したとおりである。R3は、好ましくはアミノ、グアニジノ、NHBoc、−C(=N−Boc)−NHBoc、−NH−C(=N−Boc)−NHBoc、−NBoc−C(=N−Boc)−NH2であって、Bocはtert−ブトキシカルボニル、−NH−C(=N−CN)−NR6、または−NH−C(=N−NO2)−NR6であり、R6は下記に定義したとおりであり、または3−ニトロピリジン−2−イル、3−アミノピリジン−2−イル、3−(N−アセチルアミノ)ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イル、1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル、ベンズイミダゾル−2−イル、イミダゾル−2−イル、4,5−ジヒドロイミダゾル−2−イル、3,5−ジヒドロイミダゾル−4−オン−2−イル、ピリミジン−2−イル、または1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルである。R3は、特に好ましくは1H−イミダゾル−2−イル、4,5−ジヒドロイミダゾル−2−イル、3,5−ジヒドロイミダゾル−4−オン−2−イル、またはピリジン−2−イルである。
【0057】
R4とR5は、各々独立に、H、オキソ、R7、−(CH2)o−Ar、−C(O)−(CH2)o−Ar、−C(O)−(CH2)oR7、−C(O)−(CH2)o−Het、Het、NHR6、NHAr、NH−Het、CONH−R7、CONH−(CH2)o−Ar、CONH−(CH2)o−Het、OR7、OAr、OR6、またはO−Hetであって、ArおよびHetは上記に定義したとおりであり、R6およびR7は下記に定義するとおりである。
【0058】
−C(O)−(CH2)o−Arは、好ましくはフェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルエチルカルボニルである。
【0059】
−C(O)−(CH2)o−R7において、R7は下記に定義したとおりである。−C(O)−(CH2)o−R7は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブタノイル、シクロヘキシルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、またはシクロヘキシルエチルカルボニルである。
【0060】
−C(O)−(CH2)o−Hetにおいて、Hetは上記したとおりである。−C(O)−(CH2)o−Hetは、好ましくはピリジン−4−イルカルボニル、ピリジン−4−イルメチルカルボニル、またはピリジン−4−イル−エチルカルボニルである。
【0061】
CONH−R7において、R7は下記に定義したとおりである。−CONH−R7は、好ましくはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、またはシクロヘキシルエチルアミノカルボニルである。CONH−(CH2)o−Arは、好ましくはフェニルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、またはフェニルエチルアミノカルボニルである。
【0062】
CONH−(CH2)o−Hetは、好ましくはピリジン−4−イルアミノカルボニル、ピリジン−4−イル−メチルアミノカルボニル、またはピリジン−4−イルエチルアミノカルボニルである。
【0063】
R4およびR5は、好ましくはそれぞれ、互いに独立に、H、−(CH2)o−Ar、R7、またはHetであり、ここでoは0または1である。R4は、特に好ましくは、フェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、ピリジン−4−イル、3,5−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、シクロヘキシル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、ベンゾチアジアゾル−4−イル、2,6−ジフルオロフェニル、2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニルまたはシクロヘキシルである。R5は、特に好ましくはHである。
【0064】
R6は、好ましくはH、−C(O)R7、−C(O)−Ar、R7、COOR7、COO−(CH2)oAr、SO2−Ar、SO2R7、またはSO2−Hetであって、ArおよびHetは上記に定義したとおりであり、R7は1〜10個の炭素原子を有するアルキル、または3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルである。R6は、好ましくはH、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルである。
【0065】
R7は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、または3〜10個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、その際アルキルおよびシクロアルキルという言葉は上記したとおりである。R7は好ましくはtert−ブチル、2,2−ジメチルプロピル、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである。
【0066】
R8は、Hal、NO2、CN、Z、−(CH2)o−Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH−C(O)R1、NHCOOR1、またはC(O)R1であって、Hal、Z、−(CH2)o−Ar、およびR1は上記で定義したとおりである。
【0067】
R9は、CNまたはNO2であり、特に好ましくはCNである。
【0068】
置換基R3−(CH2)n−A−(CH2)m−B−の好ましいバージョンは、下記のとおりである。
【0069】
【化5】
【0070】
【化6】
【0071】
置換基R3−(CH2)n−A−(CH2)m−B−は、好ましくはインドール環の5位または6位、特に好ましくは6位にある。
【0072】
したがって、本発明は、特に式Iの化合物に関し、上記基の少なくとも1つは上記の好ましい意味の一つを有する。化合物のいくつかの好ましいグループは、下記のサブ式Ia〜Iiで表し、それらは式Iに対応し、より詳細に示されていない基は、式Iで定義しているが、
Iaでは、Xは、直接結合であり、
【0073】
【化7】
【0074】
Ibでは、Xは、直接結合であり、
R2は、Hであり、
R5は、Hであり、
R4は、(CH2)o−Arであり、そして
oは、0であり、
【0075】
【化8】
【0076】
Icでは、Xは、直接結合であり、
R5は、Hであり、
R4は、(CH2)o−ArまたはHetであり、そして
oは、0であり、
Idでは、Xは、直接結合であり、
R5は、Hであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Het1であり、
R4は、(CH2)o−Arであり、そして
oは、0であり、
【0077】
【化9】
【0078】
Ieでは、Xは、直接結合であり、
R5は、Hであり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Het1であり、
【0079】
【化10】
【0080】
Ifでは、Xがメチレンであって、非置換、またはArで置換されていて、
R2は、Hであり、
R5は、HまたはArであり、
R4は、オキソであり、
【0081】
【化11】
【0082】
Igでは、Xは、メチレンであり、
【0083】
【化12】
【0084】
Ihでは、Xは、メチレンであり、
R4は、Hまたは(CH2)o−Arであり、
R5は、Hまたは(CH2)o−Arであり、
oは、0であり、そして
R2は、Hであり、
Iiでは、Xは、メチレンであり、
R4は、Hまたは(CH2)o−Arであり、
R5は、Hまたは(CH2)o−Arであり、
oは、0であり、
Bは、Oであり、
Aは、NHであり、
nは、0であり、
mは、3または4であり、
R3は、Het1であり、そして
R2は、Hであり、
【0085】
【化13】
【0086】
さらに、請求項1に記載の式Iの化合物およびその調製のための出発材料は、文献(例えば、Houben−Weyl、Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]、Georg−Thieme−Verlag、Stuttgart)に記載のそれ自体既知の方法によって、上記の反応に対して既知であり適当な反応条件下で厳密に調製する。ここで、それ自体既知の変種も使用できるが、これ以上詳細には言及しない。
【0087】
所望ならば、出発材料もin situで反応混合物から単離することなく、代わりに請求項1に記載の式Iの化合物に即座に変換することによって形成できる。
【0088】
好ましくは、式Iの化合物は、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理によって、その官能性誘導体の1つから式Iの化合物を解放して得ることができる。
【0089】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、式Iに従う化合物であるが、1個または複数の遊離アミノ基および/またはヒドロキシル基は、対応する保護アミノ基および/またはヒドロキシル基、特にH−N基の代わりにSG1−N基(式中、SG1はアミノ保護基である)を有するもの、および/またはヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、例えば式Iに従うが、−COOH基の代わりに−COOSG2基(式中、SG2はヒドロキシル保護基である)を有するものを含む。
【0090】
多数の同一または異なる保護アミノ基および/またはヒドロキシル基が出発材料の分子に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なるとき、多くの場合、選択的に除去することができる(この点に関し、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第2版、Wiley、New York 1991、またはP.J.Kocienski、Protecting Groups、第1版、Georg Thieme Verlag、Stuttgart−New York、1994、H.Kunz、H.Waldmann、Comprehensive Organic Synthesis、Vol.6(B.M.Trost、I.Fleming、E.Winterfeldt編)、Pergamon、Oxford、1991、pp.631〜701)。
【0091】
用語「アミノ保護基」とは、一般に既知であり、化学反応からアミノ基を保護する(ブロックする)のに適した基のことである。そのような基の典型は、特に非置換の、または置換されたアシル、アリール、アルアルコキシメチル、またはアルアルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応(または合成シーケンス)後に除去されるので、さらにそのタイプおよび大きさは重要ではないが、1〜20個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本方法に関連する最も広い意味に理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、脂環式、芳香族、および複素環式のカルボン酸ならびにスルホン酸から誘導されたアシル基、さらに特にアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、および特にアルアルコキシカルボニル基を含む。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル;フェニルアセチルなどのアルアルカノイル;ベンゾイル、トリルなどのアロイル;フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、Boc、2−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル;アリルオキシカルボニル(Aloc)などのアルケニルオキシカルボニル、CBZ(Zと同義)、4−メトキシベンジルオキシカルボニル(MOZ)、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)などのアルアルコキシカルボニル;2−(フェニルスルホニル)−エトキシカルボニル;トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)、および4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルスルホニル(Mtr)などのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、Boc、Fmoc、およびAloc、さらにZ、ベンジル、およびアセチルである。
【0092】
用語「ヒドロキシル保護基」も一般に既知であり、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに適した基のことである。そのような基の典型は、上記した非置換の、または置換されたアリール、アルアルキル、アロイル、またはアシル基であり、さらにアルキル基、アルキルシリル、アリールシリル、およびアルアルキルシリル基、ならびにO,O−アセタールおよびO,S−アセタールである。ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、重要ではない。というのは、所望の化学反応または合成シーケンスの後、それらは再び除去されるからである。1〜20個の炭素原子、特に1〜10個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4−メトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジルなどのアルアルキル基、ベンゾイル、p−ニトロベンゾイルなどのアロイル基、アセチル、ピバロイルなどのアシル基、p−トルエンスルホニル、メチル、tert−ブチルなどのアルキル基、またアリル、トリメチルシリル(TMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリエチルシリルなどのアルキルシリル基、トリメチルシリルエチル、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)などのアルアルキルシリル基、イソプロピリデンアセタール、シクロペンチリデンアセタール、シクロへキシリデンアセタール、ベンジリデンアセタール、p−メトキシベンジリデンアセタール、o,p−ジメトキシベンジリデンアセタールなどの環状アセタール、テトラヒドロピラニル(Thp)、メトキシメチル(MOM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、メチルチオメチル(MTM)などの非環状アセタールである。特に好ましいヒドロキシル保護基は、ベンジル、アセチル、tert−ブチル、およびTBSである。
【0093】
式Iの化合物のその官能性誘導体からの解放は、各場合に使用されている保護基に関する文献から既知である(例えば、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、第2版、Wiley、New York 1991またはP.J.Kocienski、Protecting Groups、第1版、Georg Thieme Verlag、Stuttgart−New York、1994)。ここで、それ自体既知の変種も使用できるが、これ以上詳細には言及しない。
【0094】
式I(式中、R3=Het1、B=O、A=NH、およびn=0(式I−1))の化合物は、好ましくは下記の反応スキーム1に従って得ることができる。SG3およびSG4は、上記で記載したとおりのヒドロキシル保護基である。SG5は、上記で記載したとおりのアミノ保護基である。化合物I−1およびII〜VIに言及した基X、R1、R2、R4、およびR5、ならびに変数mは、請求項1に定義したとおりである。
反応スキーム1:
【0095】
【化14】
【0096】
【化15】
【0097】
対応する既知の反応条件下で式IIの化合物からヒドロキシル保護基SG4を除去した後、求核置換の反応条件と同様にして式IIIの化合物で反応を実施する。光延反応で既知の反応条件下で[文献:O.Mitsunobu、Synthesis 1981、1〜28]、式Vの化合物の反応を次の段階で実施し、それに対応してアミノ保護基SG5をデブロックする。ヒドロキシル保護基SG3を除去すると、式I−1(R1=H)の遊離酸が得られる。所望ならば、ヒドロキシル保護基SG3を置換基R1に変換する。
【0098】
本発明は同様にして式IIaの化合物に関する:
【0099】
【化16】
【0100】
式中、R2、R4およびR5は請求項1に定義したとおりであり、
Xは、ある結合をあらわし、
R10は、ヒドロキシル保護基またはHを表し、そして
R11は、ヒドロキシル保護基またはHを表す。
【0101】
R10は好ましくはHまたはヒドロキシル保護基としてのアルキル基Zで、Zは上に定義したとおりである。
【0102】
R11は好ましくは上記したようにHまたはヒドロキシル保護基としてのアラルキル基である。
【0103】
ヒドロキシル基OR11は好ましくはインド−ル環の6−位にある。
【0104】
式IIaの化合物は、Xがある結合を意味する場合の本発明の式Iの化合物の合成の際の価値ある中間体である。
【0105】
好ましい式IIaに化合物は次のとおりである:
3−フェニル−3−(6−O−ベンジル−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−フェニル−3−(6−ヒドロキシ−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−フェニル−3−(5−O−ベンジル−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−フェニル−3−(5−ヒドロキシ−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(4−メチルフェニル)−3−(6−O−ベンジル−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(4−メチルフェニル)−3−(6−ヒドロキシ−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(3−メチルフェニル)−3−(6−O−ベンジル−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(3−メチルフェニル)−3−(6−ヒドロキシ−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(2−メチルフェニル)−3−(6−O−ベンジル−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(2−メチルフェニル)−3−(6−ヒドロキシ−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−[(4−トリフルオロメチル)フェニル]−3−(6−O−ベンジル−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−[(4−トリフルオロメチル)フェニル]−3−(6−ヒドロキシ−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(4−メトキシフェニル)−3−(6−O−ベンジル−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(4−メトキシフェニル)−3−(6−ヒドロキシ−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(4−エトキシフェニル)−3−(6−O−ベンジル−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(4−エトキシフェニル)−3−(6−ヒドロキシ−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(4−クロロフェニル)−3−(6−O−ベンジル−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(4−クロロフェニル)−3−(6−ヒドロキシ−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(3−クロロフェニル)−3−(6−O−ベンジル−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(3−クロロフェニル)−3−(6−ヒドロキシ−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸エチル、
3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸エチル、
3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−4−イル−3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−4−イル−3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル−3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル−3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)−3−ナフタレン−1イルプロピオン酸エチル、
3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)−3−ナフタレン−1イルプロピオン酸エチル、
3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)−3−ナフタレン−2イルプロピオン酸エチル、
3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)−3−ナフタレン−2イルプロピオン酸エチル、
3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)−3−(1H−インドル−2イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)−3−(1H−インドル−2イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)−3−(チオフェン−2イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)−3−(チオフェン−2イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)−3−(1H−ピロ−ル−2イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)−3−(1H−ピロ−ル−2イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)−3−(チアゾ−ル−2イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)−3−(チアゾ−ル−2イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)−3−(1H−インドル−2イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)−3−(1H−インドル−2イル)プロピオン酸エチル、
3−ビフェニル−4−イル−3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−ビフェニル−4−イル−3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(3−シアノ−4−ジメチルアミノ−2−フルオロフェニル)−3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(3−シアノ−4−ジメチルアミノ−2−フルオロフェニル)−3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(4−イソプロピルフェニル)−3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(4−イソプロピルフェニル)−3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−シクロヘキシル−3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−シクロヘキシル−3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−シクロプロピル−3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−シクロプロピル−3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)プロピオン酸エチル、
3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)−4,4−ジメチル−ペンタン酸エチル、
3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)−4,4−ジメチル−ペンタン酸エチル、
3−(6−ベンジルオキシ−1H−インドル−3−イル)−5,5−ジメチル−ヘキサン酸エチル、または
3−(6−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル)−5,5−ジメチル−ヘキサン酸エチル。
【0106】
上に定義した式IIaの化合物は、R5がHでR11がヒドロキシル保護基SG4である反応スキ−ム1aにしたがって実施例1に類似の方法で製造できる。
反応スキ−ム1a:
【0107】
【化17】
【0108】
縮合反応として知られている反応条件下、式(1a−I)の化合物とアルデヒドXIおよび2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(Meldrumの酸)の縮合により式(1a−II)の化合物が生成する。エステル開裂/脱炭酸/エステル化反応の組合せにより式(1a−III)のエチルエステルが生成する。ヒドロキシル保護基SG4は、文献公知の方法で除去することができ、式IIaの遊離ヒドロキシル化合物を生成する。式(1a−II)の化合物もしくはそのヒドロキシル類似物のエステル開裂により式IIaの遊離酸が生成する。
【0109】
式I(式中、R3=Het1、B=O、A=NHCO、およびn=0(式I−2))の化合物は、好ましくは下記の反応スキーム2に従って得ることができる。SG3、SG4、およびSG6は、上記で定義したとおりのヒドロキシル保護基である。化合物I−2、II、およびVII〜IX中で言及した基X、R1、R2、R4、およびR5、ならびに変数mは、請求項1に定義したとおりである。
【0110】
反応スキーム2:
【0111】
【化18】
【0112】
対応する既知の反応条件下で式IIの化合物からヒドロキシル保護基SG4を除去した後、求核置換の反応条件と同様にして式VIIの化合物で反応を実施する。ヒドロキシル保護基SG6を除去した後、ペプチド類似結合で既知の反応条件下で式IXの化合物の反応を実施する。ヒドロキシル保護基SG3を除去すると、式I−2(R1=H)の遊離酸が得られる。所望ならば、ヒドロキシル保護基SG3を置換基R1に変換する。
【0113】
式I(式中、B=O、X=ある結合、R1=H、およびR5=H(式I−3))の化合物は、好ましくは下記の反応スキーム3に従って得ることができる。化合物X〜XII中で言及した基R3、R2、およびR4、ならびに変数A、n、およびmは、請求項1に定義したとおりであって、R3の遊離アミノ基は合成中アミノ保護基によって保護されており、その保護基は最後の反応段階で除去される。
【0114】
反応スキーム3:
【0115】
【化19】
【0116】
式Xの化合物をアルデヒドXIおよび2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンと縮合反応で既知の反応条件下で縮合させると、式XIIの化合物が得られる。エステル開裂および脱炭酸によって式I−3の遊離酸が得られる。所望ならば、ヒドロキシル基を置換基R1に変換し、または式I−3の酸を生理学的に許容される塩に変換する。式Xの化合物は、式XIII(R3−(CH2)n−A−(CH2)m−Br XIII)(式中、基R3および変数A、n、およびmは請求項1に定義したとおりである)のブロミドを用いて1H−インドル−6−オールをアルキル化することによって得られる。
【0117】
式I(式中、R3=Het1、R5=H、X=ある結合、A=NH、B=O、およびn=0(式I−4))の化合物は、好ましくは下記の反応スキーム4に従って得ることができる。上記したとおり式Iiaの化合物において、R10はSG3そしてR11はSG4(式Iia−1)であり、SG3およびSG4は、上記で定義したとおりのヒドロキシル保護基である。SG5は、上記で定義したとおりのアミノ保護基である。化合物I−4およびXV〜XVIII中で言及した基R1、R2、およびR4、ならびに変数mは、請求項1に定義したとおりである。
【0118】
反応スキーム4:
【0119】
【化20】
【0120】
【化21】
【0121】
対応する既知の反応条件下で反応スキ−ム4中の式Iia−1の化合物からヒドロキシル保護基SG4を除去した後、求核置換の反応条件と同様にして式XVの化合物で反応を実施する。次の段階で、アミノ保護基SG5を除去し、遊離アミンを式XVIIのチオメチル化合物またはクロロ化合物と反応させる。ヒドロキシル保護基SG3を除去すると、式I−4(R1=H)の遊離酸が得られる。所望ならば、ヒドロキシル保護基SG3を置換基R1に変換する。
【0122】
式I(式中、R3=−C(=NR6)−NHR6または−C(=NR9)−NHR6、R5=H、X=ある結合、A=NH、B=O、およびn=0(式I−5))の化合物も好ましくは同様に反応スキーム4に従って得ることができる。
【0123】
【化22】
【0124】
しかし、式XVII(Het1−SMeまたはHet1−Cl)の化合物と反応させる代わりに、式XIXの化合物
【0125】
【化23】
【0126】
または式XXの化合物
Me−S−C(=NR6/9)−SMe XX
と反応させ、次いで式XXIのアミン
R6NH2 XXI
によって置換する。
【0127】
化合物I−4およびXIX〜XXI中で言及した基R6およびR9は、請求項1に定義したとおりである。
【0128】
式Xの化合物、
【0129】
【化24】
【0130】
[式中、R2、R3、A、nおよびmは請求項1中で定義したとおりである]
は、化合物IIa−1をヒドロキシル置換インド−ル化合物XXII、
【0131】
【化25】
【0132】
[式中、R2は請求項1中で定義したとおりである]
で置き換えることにより反応スキ−ム4中の合成順序と類似の順序で生成することができる。上記したように、ヒドロキシインド−ルXXIIと式XVの化合物との反応およびアミノ保護基SG5の除去の後、置換基R3に依存して、式XVIIもしくは式XIXの化合物と、または式XXの化合物と反応させ、次いで式XXIの化合物と反応させることが可能である。式XVIIの化合物中の遊離アミノ基はその合成の間アミノ保護基によって保護される。
【0133】
本発明は、同様にして式Xの化合物、
【0134】
【化26】
【0135】
[式中、R2、R3、A、nおよびmは請求項1中で定義したとおりである]
もしくはそれらの塩に関する。
【0136】
式Xの化合物の中、好ましい化合物は次のとおりである。
【0137】
6−(3−(N−ベンジルピリジニウム−2−イル−アミノ)プロポキシ)インド−ル、
6−(3−(N−ベンジルピリジニウム−2−イル−アミノ)プロポキシ)インド−ル ハイドロブロマイド、
6−(3−(ピリジン−2−イル−アミノ)プロポキシ)インド−ル、
6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ−ル−2−イル−アミノ)プロポキシ]インド−ル、または
6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ−ル−2−イル−アミノ)ブトキシ]インド−ル。
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノール、tert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトン、ブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;ギ酸、酢酸などのカルボン酸;ニトロメタン、ニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、および上記溶媒の混合物である。
【0138】
さらに、基R1、R2、R3、R4、R5および/またはR6は、別の基R1、R2、R3、R4、R5および/またはR6に変換されていることができる。
【0139】
したがって、式Iのエステルを標準条件下、例えばジオキサン/水中NaOH、0〜60℃で鹸化することが可能である。
【0140】
シアノ基のアミジノ基への変換は、例えばヒドロキシルアミンによる反応、次いで、例えばPd/Cなどの触媒の存在下で水素を使用してN−ヒドロキシアミジンを還元することによって実施する。
【0141】
式I(R3=−C(=NH)−NH2)のアミジンを調製するために、アンモニアを式Iのニトリルに付加させることができる。この付加は、それ自体既知の方法により、a)H2Sを使用してニトリルをチオアミドに変換し、次いで、アルキル化剤、例えばCH3Iを使用してチオアミドを対応するS−アルキルイミドチオエステルに変換し、次いで、チオエステルをNH3と反応させてアミジンを得、b)アルコール、例えばエタノールを使用してHClの存在下でニトリルを対応するイミドエステルに変換し、そしてこのエステルをアンモニアで処理し、またはc)ニトリルをリチウムビス(トリメチルシリル)アミドと反応させ、次いで生成物を加水分解するなどのいくつかの段階で実施する。
【0142】
アミノ基のグアニジノ基への変換は、アミド化剤、例えば特に硝酸塩の形で用いられる1−アミジノ−3,5−ジメチルピラゾール(DPFN)を使用して実施する。この変換は、有利にはトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの塩基を添加し、不活性溶媒または溶媒混合物、例えば水/ジオキサン中、温度0〜120℃、好ましくは60〜120℃で実施する。
【0143】
さらに、遊離アミノ基は、有利には、ジクロロメタンまたはTHFなどの不活性溶媒中、および/またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、温度−60〜+30℃で、酸塩化物または酸無水物を使用して通常の方法によりアシル化することができ、または非置換のもしくは置換されたハロゲン化アルキルを使用してアルキル化することができる。
【0144】
式Iの塩基は、酸を使用して、例えば当量の塩基と酸をエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発させることによって、関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に適当な酸は、特に生理学的に許容される塩を与えるものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸、または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族、または複素環式の一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸、または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、p−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース1−ホスファート、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、またはラウリル硫酸を使用することができる。生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩を使用して式Iの化合物を単離および/または精製することができる。一方、式Iの化合物は、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム)を使用して、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。さらに、適当な塩は、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノールアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩、およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩、およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
【0145】
式Iの化合物は、少なくとも1つのキラリティ中心を含み、したがってラセミ体または光学活性体で存在することができる。得られたラセミ化合物を分割して、それ自体既知の方法で機械的または化学的に異性体とすることができる。ジアステレオマーは、好ましくは光学活性分割剤による反応によってラセミ混合物から形成される。適当な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のD型およびL型などの光学活性な酸、またはβ−カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸である。同様に有利なのは、光学活性分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムの助けによるエナンチオマー分割である。適当な溶離液の例は、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリル混合物であり、例えば容量比82:15:3である。
【0146】
ジアステレオマー分割も、例えばクロマトグラフィまたは分別晶出などの標準の精製プロセスによって実施することができる。
【0147】
もちろん、上記の方法によって、すでに光学活性な出発材料を使用して式Iの光学活性化合物を得ることもできる。
【0148】
さらに、本発明は、特に非化学的方法で調製された少なくとも1つの式Iの化合物および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬製剤に関する。式Iの化合物は、少なくとも1つの固体、液体および/または半液体の賦形剤または補助剤と一緒にして、所望ならば1種または複数のその他の活性成分と組み合わせて適当な剤形にすることができる。
【0149】
これらの製剤は、ヒトまたは動物の薬剤中の医薬として使用することができる。適当な賦形剤は、有機または無機の物質であって、経腸(例えば、経口)、非経口、または局所投与に適しており、新規な化合物、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセタート、ゼラチン、乳糖または澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはワセリンとは反応しない。経口投与に適しているのは、特に錠剤、丸剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤、ドロップであり、直腸内投与に適しているのは、坐剤であり、非経口投与に適しているのは、溶液、好ましくは油性溶液または水性溶液、さらに懸濁液、乳濁液、インプラントであり、局所投与に適しているのは、軟膏、クリーム、または粉末である。新規な化合物は、凍結乾燥させることもでき、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の調製に使用することもできる。示した製剤は、滅菌してもよく、および/または潤滑剤、防腐剤、安定化剤、および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、色素、着香剤および/または多数の別の活性成分、例えば1種または複数のビタミンなどの補助剤を含んでもよい。
【0150】
吸入スプレーとしての投与には、活性成分を噴射ガスまたは噴射ガス混合物(例えば、CO2またはクロロフルオロカーボン)中に溶解または懸濁させたスプレーを使用することができる。活性成分は、ここでは有利には微粉化して使用し、その場合1種または複数の追加の生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。吸入溶液は、通常の吸入器の助けによって投与することができる。
【0151】
式Iの化合物およびその生理学的に許容できる塩は、疾患、特に血栓症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、動脈硬化、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、および感染と闘うためにインテグリン阻害剤として使用することができる。
【0152】
請求項1に記載の式Iの化合物および/またはそれらの生理学的に許容される塩は、血管形成により維持もしくは促進される病理的プロセス、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、またはリウマチ性関節炎に使用することができる。
【0153】
本発明の物質は、一般に、他の既知の市販ペプチドと同様に投与するが、特にWO99/30713およびWO94/12478に記載の化合物と同様に、好ましくは投与単位当たり約0.05〜500mg、特に0.5〜100mgの用量で投与する。一日量は、体重1kg当たり約0.01〜2mgが好ましい。しかし、患者ごとの具体的な量は、広範囲のファクター、例えば用いる具体的な化合物の効力、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、***率、薬剤の組み合わせ、および治療を適用する具体的な疾患の重篤度に依存する。非経口投与が好ましい。
【0154】
上記および下記では、すべての温度は℃である。下記の実施例では、「通常の後処理」とは有機相を飽和NaHCO3溶液、所望により水および飽和NaCl溶液で洗浄し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥および蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ、分取HPLCおよび/または結晶化によって精製することを意味する。所望により、精製した化合物を凍結乾燥する。
【0155】
HPLC:溶離液A=水+0.3%TFA、溶離液B=アセトニトリル/水+0.3%TFA(比4:1)。Rtは、保持時間を表し、Rfは、保持ファクターを表す。
【0156】
実施例1:
1.5−[フェニル(6−O−ベンジルインドル−3−イル)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン2
6−ベンジルオキシインドール5g(22.4ミリモル)をベンズアルデヒド2.26ml(22.4ミリモル)およびMeldrum酸(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン)3.23g(22.4ミリモル)と共に無水アセトニトリル100mlに溶解し、30℃、L−プロリン129mg(1.1ミリモル)の存在下で反応が完了するまで(3時間、TLC確認)攪拌する。混合物を室温まで放冷し、形成した沈殿を吸引濾去し、エーテルで洗浄する。完全に乾燥した後、粗生成物5−[フェニル(6−O−ベンジルインドル−3−イル)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンをさらに精製することなくさらに反応させる。
【0157】
HPLC:(RP−18、勾配A/B50:50→1:99、1時間、A=水+0.3%TFA、B=アセトニトリル/水+0.3%TFA4:1)Rt=41.4分、TLC:Si−60、トルエン/アセトン4:1、Rf=0.3、
FAB−MS:(M+1)=456
2.3−フェニル−3−(6−O−ベンジルインドル−3−イル)プロピオン酸エチル3
5g(11ミリモル)の2を無水ピリジン30mlに銅粉末300mgおよび乾燥エタノール3mlと共に導入し、混合物を3時間攪拌しながら還流する(TLC確認)。次いで、混合物を珪藻土で濾過し、溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解する。通常の後処理によって3−フェニル−3−(6−O−ベンジルインドル−3−イル)プロピオン酸エチルが得られ、溶離液としてトルエン/アセトン20:1を使用してシリカゲルクロマトグラフィで精製する。
【0158】
HPLC:(RP−18、勾配A/B50:50→1:99、1時間、上記のとおり)Rt=54分、TLC:Si−60、トルエン/アセトン4:1、Rf=0.7、
FAB−MS:(M+1)=400
3.3−フェニル−3−(6−ヒドロキシインドル−3−イル)プロピオン酸エチル4
3.7g(9.26ミリモル)の3をエタノール60mlに溶解し、2.5時間、室温および大気圧で活性炭素に担持させた10%パラジウム900mgの存在下で水素化する。ベンジルをすべて除去したら、触媒を濾去し、少量のエタノールですすぎ、溶液を蒸発させると、3−フェニル−3−(6−ヒドロキシインドル−3−イル)プロピオン酸エチルが得られる。
【0159】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=40.3分、TLC:Si−60、トルエン/アセトン4:1、Rf=0.2、
FAB−MS:(M+1)=310
4.3−フェニル−3−[6−(3−ヒドロキシプロポキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸エチル5
1.2g(3.88ミリモル)の4をアセトン30ml中、3−ブロモ−1−プロパノール0.66ml(7.6ミリモル)および炭酸カリウム2.1g(15.2ミリモル)と共に一夜還流する。冷却後、不溶残留物を濾去し、濾液を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(溶離液勾配トルエン/アセトン9:1→4:1)、3−フェニル−3−[6−(3−ヒドロキシプロポキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸エチルを得ることができる。
【0160】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=42.4分、TLC:Si−60、トルエン/アセトン4:1、Rf=0.1、
FAB−MS:(M+1)=368
5.3−フェニル−3−(6−{3−[(ピリジン−2−イル)(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}インドル−3−イル)プロピオン酸エチル6
500mg(1.36ミリモル)の5および2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)ピリジン550mg(2.04ミリモル)およびトリフェニルホスフィン907mg(2.72ミリモル)(ポリマー結合)を無水THF7.5mlに導入し、アゾジカルボン酸ジエチルエステル(ジエチルアゾジカルボキシラート、DEAD)0.32ml(2.04ミリモル)のTHF7.5ml溶液を室温で30分間にわたって一滴ずつ加える。TLC確認は、1.5時間後に完全な変換を示した。ポリマーを濾去し、溶液を少量の水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(溶離液勾配トルエン/アセトン20:1→4:1)で精製すると、3−フェニル−3−(6−{3−[(ピリジン−2−イル)(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}インドル−3−イル)プロピオン酸エチルを得ることができる。
【0161】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=56.1分、TLC:Si−60、トルエン/アセトン4:1、Rf=0.5、
FAB−MS:(M+1)=619
6.3−フェニル−3−{6−[(3−ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸エチル7
275mg(0.44ミリモル)の6を2.5時間、室温で、THF5ml中亜鉛末500mg、水0.5ml、および酢酸0.5mlと共に攪拌する。反応が完了したら、亜鉛を濾去し、溶液を蒸発させ、残留物をRP−18の分取HPLCで精製すると(溶離液勾配水/アセトニトリル99:1→1:99)、3−フェニル−3−{6−[(3−ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸エチルトリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0162】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=42.8分、
FAB−MS:(M+1)=444
7.3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸8
80mg(0.18ミリモル)の7をジオキサン2mlに溶解し、混合物を室温で1NNaOH0.9ml(0.9ミリモル)と共に一夜攪拌する。エーテル開裂が完了し、溶液を少量の酢酸で中和すると、3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸が得られる。分取HPLCにより3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イル−アミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる、融点232°(分解)。
【0163】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=34.7分、
FAB−MS:(M+1)=416
実施例2:
1.3−フェニル−3−(6−{3−[(インダゾル−2−イル)(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}インドル−3−イル)プロピオン酸エチル9
実施例1.5に対応して、トリフェニルホスフィン907mg(2.72ミリモル)(ポリマー結合)を、500mg(1.36ミリモル)の5および2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)イミダゾール527mg(2.04ミリモル)の無水THF7.5ml溶液に加え、次いで、DEAD0.32ml(2.04ミリモル)を室温で徐々に一滴ずつ加える。溶液を一夜攪拌し、ポリマーを濾去し、THF溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を分取HPLCで精製すると、3−フェニル−3−(6−{3−[(インダゾル−2−イル)(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}インドル−3−イル)プロピオン酸エチルトリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0164】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=47.5分、
FAB−MS:(M+1)=608
2.3−フェニル−3−{6−[3−(インダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸エチル10
実施例1.6に対応して、185mg(0.304ミリモル)の9をTHF4ml中亜鉛末400mgおよび酢酸0.4mlと反応させ、混合物を後処理する。RP−18の分取HPLCによって精製を実施すると、3−フェニル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸エチルトリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0165】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=40.9分、
FAB−MS:(M+1)=433
3.3−フェニル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸11
25mg(0.058ミリモル)の10を70℃で36時間ジオキサン1ml中、1NHCl0.3ml(0.3ミルモル)と共に攪拌し、3−フェニル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。分取HPLCにより、3−フェニル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0166】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=33.4分、
FAB−MS:(M+1)=405
実施例3:
実施例1と同様に、6−ベンジルオキシインドールを
4−メチルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−メチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−メチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
3−メチルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(3−メチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(3−メチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
2−メチルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(2−メチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(2−メチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
4−トリフルオロメチルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
4−メトキシベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−メトキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−メトキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
4−エトキシベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−エトキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−エトキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
4−クロロベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−クロロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−クロロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
3−クロロベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(3−クロロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(3−クロロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=34.3分、
FAB−MS:(M+1)=450
ピリジン−4−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ピリジン−4−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−ピリジン−4−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=20.7分、
FAB−MS:(M+1)=417
ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−4−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−4−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−4−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
ナフタレン−1−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ナフタレン−1−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−ナフタレン−1−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、または
ナフタレン−2−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ナフタレン−2−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−ナフタレン−2−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得る。
【0167】
実施例4:
実施例2と同様に、6−ベンジルオキシインドールを
4−メチルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−メチルフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−メチルフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
3−メチルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(3−メチルフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(3−メチルフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
2−メチルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(2−メチルフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(2−メチルフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
4−トリフルオロメチルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
4−メトキシベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−メトキシフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−メトキシフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
4−エトキシベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−エトキシフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−エトキシフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
4−クロロベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−クロロフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−クロロフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
4−フルオロベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−フルオロフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−フルオロフェニル)−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
ピリジン−4−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ピリジン−4−イル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−ピリジン−4−イル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−4−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−4−イル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−4−イル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
ナフタレン−1−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ナフタレン−1−イル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−ナフタレン−1−イル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、または
ナフタレン−2−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ナフタレン−2−イル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−ナフタレン−2−イル−3−{6−[3−(イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得る。
【0168】
実施例5:
1.3−フェニル−3−[6−(4−ヒドロキシブトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸エチル12
実施例1.4と同様に、3−フェニル−3−(6−ヒドロキシインドル−3−イル)プロピオン酸エチル1.2g(3.88ミリモル)をアセトン30ml中炭酸カリウム2.1g(15.2ミリモル)の存在下で、4−ブロモ−1−ブタノール1.16g(7.6ミリモル)と反応させると、3−フェニル−3−[6−(4−ヒドロキシブトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸エチルが得られる。
【0169】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間、上記のとおり)Rt=43.4分、TLC:Si−60、トルエン/アセトン4:1、Rf=0.13、
FAB−MS:(M+1)=382。
【0170】
2.3−フェニル−3−(6−{4−[(ピリジン−2−イル)(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノ]ブトキシ}インドル−3−イル)プロピオン酸エチル13
170mg(0.45ミリモル)の12を2−(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルアミノ)ピリジン178mg(0.66ミリモル)とTHF6ml中トリフェニルホスフィン293mg(0.88ミリモル)(ポリマー結合)およびDEAD0.103ml(0.66ミリモル)の存在下で実施例1.5に従って反応させ、後処理およびクロマトグラフィ後、3−フェニル−3−(6−{4−[(ピリジン−2−イル)(2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミノ]ブトキシ}インドル−3−イル)プロピオン酸エチルが得られる。
【0171】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間、上記のとおり)Rt=57.4分、TLC:Si−60、トルエン/アセトン4:1、Rf=0.47、
FAB−MS:(M+1)=633。
【0172】
3.3−フェニル−3−{6−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブトキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸エチル14
実施例1.6と同様に、酢酸/THF中亜鉛を使用してTrocを除去すると、3−フェニル−3−{6−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブトキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸エチルが得られる。
【0173】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間、上記のとおり)Rt=44.3分、
FAB−MS:(M+1)=458。
【0174】
4.3−フェニル−3−{6−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブトキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸15
実施例1.7と同様に、塩基性条件下でジオキサン中1N水酸化ナトリウムを使用するエチルエステル開裂によって、3−フェニル−3−{6−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブトキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。分取HPLCにより、3−フェニル−3−{6−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブトキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0175】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間、上記のとおり)Rt=36.1分、
FAB−MS:(M+1)=430。
【0176】
実施例6:
1.実施例1と同様に、5−ベンジルオキシインドールをベンズアルデヒドおよびMeldrum酸と反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−フェニル−3−{5−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。分取HPLC後、3−フェニル−3−{5−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、融点240°(分解)。
【0177】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間、上記のとおり)Rt=33.5分、
FAB−MS:(M+1)=416。
【0178】
2.実施例1と同様に、5−ベンジルオキシインドールをベンズアルデヒドおよびMeldrum酸と反応させ、4−ブロモ−1−ブタノールとのそれに続く合成シーケンスにより、3−フェニル−3−{5−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブトキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。分取HPLC後、3−フェニル−3−{5−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブトキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得る。
【0179】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間、上記のとおり)Rt=35.1分、
FAB−MS:(M+1)=430。
【0180】
実施例7:
1.3−フェニル−3−[6−(tert−ブトキシカルボニルメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸エチル18
実施例1.1〜1.3と同様に調製した化合物3−フェニル−3−(6−ヒドロキシインドル−3−イル)プロピオン酸エチル4(3.23ミリモル)をアセトン20ml中ブロモ酢酸tert−ブチル0.94ml(6.4ミリモル)および炭酸カリウム1.8g(13ミリモル)と共に一夜60℃で攪拌する。反応が完了したら(TLC確認トルエン/アセトン4:1)、残留物を濾去し、溶液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(溶離液トルエン/アセトン9:1)、3−フェニル−3−[6−(tert−ブトキシカルボニルメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸エチルが得られる。
【0181】
TLC:Si−60、トルエン/アセトン4:1、Rf=0.56、
FAB−MS:(M+1)=424。
【0182】
2.3−フェニル−3−(6−カルボキシメトキシインドル−3−イル)プロピオン酸エチル19
1g(2.36ミリモル)の18をジクロロメタン20mlに溶解し、室温で20時間トリフルオロ酢酸2mlと共に攪拌する。溶液を次いで蒸発させ、残留物をRP−18の分取HPLCで精製すると、3−フェニル−3−(6−カルボキシメトキシインドル−3−イル)プロピオン酸エチルトリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0183】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=40.72分、
FAB−MS:(M+1)=368。
【0184】
3.3−フェニル−3−[6−(ピリジン−2−イルアミドカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸エチル20
100mg(0.27ミリモル)の19を一晩室温で2−アミノピリジン51mg(0.54ミリモル)とDMF5ml中TBTU(O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩112mg(0.35ミリモル)、HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)11mg(81マイクロモル)、および4−メチルモルホリン90μl(0.82ミリモル)の存在下で攪拌する。反応が完了したら、反応溶液を水100mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。通常の後処理によって3−フェニル−3−[6−(ピリジン−2−イルアミドカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸エチルが得られる。
【0185】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=40.96、
FAB−MS:(M+1)=444。
【0186】
4.3−フェニル−3−[6−(ピリジン−2−イルアミドカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸21
50mg(113マイクロモル)の20をジオキサン1ml中1NNaOH0.15mlと室温で反応させて、24時間後、3−フェニル−3−[(6−ピリジン−2−イルアミドカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸を得る。分取HPLC後、3−フェニル−3−[6−(ピリジン−2−イルアミドカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得る。
【0187】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=32.1分、
FAB−MS:(M+1)=416。
【0188】
実施例8:
1.実施例7.3と同様に、3−フェニル−3−(6−カルボキシメトキシインドル−3−イル)プロピオン酸エチルを2−アミノイミダゾールと反応させる。実施例7.4の条件下でエステル鹸化すると、3−フェニル−3−[6−(ベンズイミダゾル−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸が得られる。分取HPLC後、3−フェニル−3−[6−(ベンズイミダゾル−2−イルアミドカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得る。
【0189】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=35.4分、
FAB−MS:(M+1)=455。
【0190】
2.実施例7.3と同様に、3−フェニル−3−(6−カルボキシメトキシインドル−3−イル)プロピオン酸エチルを2−アミノベンズイミダゾールと反応させる。実施例7.4の条件下でエステル鹸化すると、3−フェニル−3−[6−(イミダゾル−2−イル−アミドカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸が得られる。分取HPLC後、3−フェニル−3−[6−(イミダゾル−2−イルアミドカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得る。
【0191】
HPLC:(RP−18、勾配A/B99:1→1:99、1時間)Rt=29.3分、
FAB−MS:(M+1)=405。
【0192】
実施例9:
1.6−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロポキシ)インドール22
6−ヒドロキシインドール10g(75ミリモル)および3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルブロミド21.5g(79ミリモル)をアセトニトリル150mlに溶解し、80℃で12時間炭酸カリウム31.1g(225ミリモル)と共に攪拌する。反応が完了したら(TLC確認、トルエン/アセトン10:1のシリカゲルSi−60)、不溶残留物を濾去し、溶液を蒸発させ、溶離液としてトルエン/アセトン10:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって生成物を精製する。
【0193】
HPLC/MS:(Chromolith RP−18、勾配A:B80:20から→0:100、3.5分間、A=水+TFAの0.01%、B=アセトニトリル)Rt=2.13分、
TLC:Si−60、トルエン/アセトン6:1、Rf=0.31、
FAB−MS:(M+1)=325。
【0194】
2.6−(3−アミノプロポキシ)インドール23
15g(46ミリモル)の22をエタノール100mlに溶解し、室温(RT)、大気圧で、パラジウム/活性炭素(10%)2gを使用して水素化する。4時間後、触媒を濾去し、溶液を蒸発させる。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用することができる。
【0195】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=19.1分、TLC:Si−60、酢酸エチル/メタノール/水4:3:2、Rf=0.07、
FAB−MS:(M+1)=191。
【0196】
3.6−(3−(N−ベンジルピリジニウム−2−イルアミノ)プロポキシ)インドール臭化水素酸塩24
3.5g(18.4ミリモル)の23を12時間、RTで、保護ガス(窒素)下、エタノール200ml中炭酸水素ナトリウム11g(129ミリモル)の存在下でN−ベンジル−2−クロロピリジニウム臭化水素酸塩5.2g(18.4ミリモル)と攪拌する。反応が完了したら、無機酸を濾去し、溶液を減圧下で蒸発させる。
【0197】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=35.6分、
TLC:Si−60、ジクロロメタン/メタノール6:1、Rf=0.55、FAB−MS:M+=438。
【0198】
4.3−[(1−(4−フルオロフェニル)−2−(4,6−ジオキソ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)エチル]−6−[3−(N−ベンジルピリジニウム−2−イルアミノ)プロポキシ]インドール臭化水素酸塩25
500mg(1.05ミリモル)の24を12時間30℃で、アセトニトリル4ml中4−フルオロベンズアルデヒド110μl(1.05ミリモル)、Meldrum酸(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン)150mg(1.05ミリモル)およびL−プロリン6mg(0.05ミリモル)と共に攪拌する。溶液が蒸発した後、粗生成物をMTBエーテル(メチルtert−ブチルエ−テル)で磨砕し、結晶性残留物を吸引濾去する。これをさらに直接エステル開裂および脱炭酸に使用することができる。
【0199】
HPLC−MS:(クロモリスRP−18、勾配A:B80:20から→0:100、3.5分、ここでA=水+0.01%TFA、B=アセトニトリル)、Rt=1.77分、M+=608。
【0200】
5.3−(4−フルオロフェニル)−3−{6−[3−(N−ベンジルピリジニウム−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩26
295mg(0.43ミリモル)の25をDMSO3.5mlに溶解し、12時間100℃で、塩化リチウム36mg(0.85ミリモル)および水9μlと共に攪拌する。反応が完了したら(HPLC/MS確認)、溶液を蒸発させ、残留物をRP−18の分取HPLCで精製する。HPLC溶液を凍結乾燥した後、生成物が白色の無定形固体としてトリフルオロ酢酸塩の形で得られる。
【0201】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=38.1分、
FAB−MS:(M+)=524。
【0202】
6.3−(4−フルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸 27
60mg(94マイクロモル)の26をアセトン5mlに溶解し、10時間、RT、大気圧で、炭酸水素ナトリウム40mg(0.48ミリモル)およびパラジウム/活性炭素(10%)20mgの存在下で水素化する。溶液を濾過および蒸発させることにより触媒を除去して、3−(4−フルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。RP−18の分取HPLCにより3−(4−フルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0203】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=31.6分、
FAB−MS:(M+1)=434。
【0204】
実施例10:
実施例9と同様に、6−(3−(N−ベンジルピリジニウム−2−イル−アミノ)プロポキシ)インドール臭化水素酸塩24を
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=36.5分、
FAB−MS:(M+1)=594、
3,5−ジクロロベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=37.2分、
FAB−MS:(M+1)=485、
4,6−ジクロロベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4,6−ジクロロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4,6−ジクロロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=37.3分、
FAB−MS:(M+1)=485、
4−クロロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=38.7分、
FAB−MS:(M+1)=518、
3−シクロヘキシルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−シクロヘキシル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−シクロヘキシル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=37.2分、
FAB−MS:(M+1)=422、
ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール−5−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=30.7分、
FAB−MS:(M+1)=474、
2,6−ジフルオロベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=32.6分、
FAB−MS:(M+1)=452、
2−クロロ−3,6−ジフルオロベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=34.6分、
FAB−MS:(M+1)=486、
2,4,6−トリフルオロベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=33.8分、
FAB−MS:(M+1)=470、
4−メトキシカルボニルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−メトキシカルボニルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−メトキシカルボニルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得る。
実施例11:
1.6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドール28
6g(12.9ミリモル)の6−(3−(N−ベンジルピリジニウム−2−イルアミノ)プロポキシ)インドール臭化水素酸塩24(実施例9.1〜9.3と同様に調製]をアセトン300mlに溶解し、8時間、RTおよび大気圧で、パラジウム/活性炭素(10%)2gの存在下で水素化する。触媒を濾去した後、溶液を蒸発させると粗生成物が白色の固体として得られる。
【0205】
TLC:Si−60、ジクロロメタン/メタノール6:1、Rf=0.67、HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=28.6分、
FAB−MS:(M+1)=268。
【0206】
2.3−[(1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−(4,6−ジオキソ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)エチル]−6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドール29
350mg(1.3ミリモル)の28を12時間、RTで、アセトニトリル5ml中4−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド190μl(1.3ミリモル)、Meldrum酸190mg(1.3ミリモル)、およびプロリン9mg(0.07ミリモル)と共に攪拌する。反応が完了したら(HPLC/MSで確認)、溶液を蒸発させ、生成物をさらに精製することなくエステル開裂および脱炭酸させる。
【0207】
HPLC/MS:(クロモリスRP−18、勾配A:B80:20から→0:100、3.5分、ここでA=水+0.01%TFA、B=アセトニトリル)、Rt=1.71分、
(M+1)=544。
【0208】
3.3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩30
実施例9.5に対応して、760mg(1.3ミリモル)の29を12時間、100℃でDMSO4ml中、塩化リチウム110mgおよび水29μlと共に攪拌する。反応が完了したら、溶液を蒸発させ、3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。RP−18の分取HPLCにより、3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸が得られる。
【0209】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=36.7分、
FAB−MS:(M+1)=498。
実施例11と同様に、6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドール28を3−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。分取HPLCにより、3−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0210】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=40.2分、
FAB−MS:(M+1)=500
実施例12:
1.6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドール31
500mg(2.6ミリモル)の6−(3−アミノプロポキシ)インドール23[実施例9.1に従って調製]をDMF10mlに2−(3,5−ジメチルピラゾリル)−4,5−ジヒドロイミダゾール臭化水素酸塩0.97g(3.9ミリモル)およびトリエチルアミン1.7ml(11.9ミリモル)と共に溶解し、溶液を60℃で12時間攪拌する。溶液が蒸発したら、粗生成物を分取HPLCで精製する。
【0211】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=26.7分、
FAB−MS:(M+1)=259。
【0212】
2.3−[(1−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル)−2−(4,6−ジオキソ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)エチル]−6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドール32
実施例11.2に従い、100mg(0.33ミリモル)の31を、アセトニトリル4ml中5−ホルミルベンゾ−1,2,5−チアジアゾール53mg(0.33ミリモル)、Meldrum酸46mg(0.33ミリモル)、およびL−プロリン2mgと30℃で反応させる。蒸発させると、精製することなくさらに反応させる残留物が得られる。
【0213】
HPLC−MS:(クロモリスRP−18、勾配A:B80:20から→0:100、3.5分、ここでA=水+0.01%TFA、B=アセトニトリル)Rt=1.29分、(M+1)=549。
【0214】
3.3−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル)−3−{6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸33
粗生成物32を12時間100℃でDMSO4ml中塩化リチウム27mgおよび水7μlと共に攪拌し、蒸発させて、3−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル)−3−{6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。分取HPLCによって精製すると、3−(ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル)−3−{6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0215】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=28.1分、
FAB−MS:(M+1)=465。
【0216】
実施例13:
実施例12と同様に、6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]インドール31を、
4−フルオロベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−{6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸を得、分取HPLCにより、3−{6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
ベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−{6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−フェニルプロピオン酸を得、分取HPLCにより、3−{6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−フェニルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=29.8分、
FAB−MS:(M+1)=407、
ピリジン−4−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ピリジン−4−イル−3−{6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLCにより、3−ピリジン−4−イル−3−{6−[3−(3,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0217】
実施例12と同様に、4−ベンジルオキシカルボニルアミノブチルブロミドとの反応によって実施例9.1〜9.3と同様に調製した6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)ブトキシ]インドールをベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−{6−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)ブトキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−フェニルプロピオン酸を得る。分取HPLCにより、3−{6−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)ブトキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−フェニルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0218】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=30.5分、
FAB−MS:(M+1)=421.
実施例14:
1.3−フェニル−3−[6−(3−フタルイミドプロポキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸エチル34
25g(81ミリモル)の3−フェニル−3−(6−ヒドロキシインドル−3−イル)プロピオン酸エチル4[実施例1.1〜1.2に従って調製]をアセトニトリル250ml中にN−(3−ブロモプロピル)フタルイミド30.3g(113ミリモル)と共に溶解し、炭酸セシウム26.4g(80.6ミリモル)およびヨウ化カリウム0.67g(4ミリモル)を加え、混合物を12時間還流させる。反応混合物を放置して冷却し、次いで珪藻土の層に通して濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物を熱エタノールから再結晶させることができる。
【0219】
融点95℃
TLC:Si−60、トルエン/MTBエーテル4:1、Rf=0.31
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=49.9分、
FAB−MS:(M+1)=497。
【0220】
2.3−フェニル−3−[6−(3−アミノプロポキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸エチル塩酸塩35
34.6g(69.7ミリモル)の34をエタノール350mlに溶解させ、2.5時間後に反応が完了するまでヒドラジン水和物5.1ml(104.5ミリモル)と共に還流させる。溶液を氷浴中で冷却した後、沈殿したフタロヒドラジドを濾去し、溶液をエタノール性HClを使用して酸性化する。フタロヒドラジド塩酸塩の新たな沈殿物を再び吸引濾去し、溶液を濃縮して約100mlにする。生成物がエタノール性溶液から0℃で塩酸塩として結晶化される。
【0221】
融点158℃
TLC:Si−60、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア4:1:0.1、Rf=0.33、
FAB−MS:(M+1)=367。
【0222】
3.3−フェニル−3−[6−(3−アミノプロポキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸 36
1.6g(4ミリモル)の35をジオキサン10mlに溶解し、2日間RTで2Nの水酸化ナトリウム溶液10mlと共に攪拌する。反応が完了したら、溶液を2NのHClを使用して中和し、生成物をアセトン中に沈殿させる。この化合物を精製することなくさらに反応させることができる。
【0223】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=25.8分、
FAB−MS:(M+1)=339。
【0224】
4.3−フェニル−3−[6−(3−グアニジノプロポキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸37
250mg(0.74ミリモル)の36を12時間60℃でDMF10ml中3,5−ジメチル−1−ピラゾロイルホルムアミジニウム硝酸塩223mg(1.11ミリモル)およびトリエチルアミン0.31ml(2.22ミリモル)と共に攪拌する。反応が完了したら(HPLC/MS確認)、溶液を蒸発させ、3−フェニル−3−[(6−(3−グアニジノプロポキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸を得る。分取HPLCで精製すると、3−フェニル−3−[6−(3−グアニジノプロポキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0225】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=28.9分、
FAB−MS:(M+1)=381。
【0226】
実施例15:
実施例14と同様に、3−フェニル−3−(6−ヒドロキシインドル−3−イル)プロピオン酸エチル4をN−(4−ブロモブチル)フタルイミドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−[6−(4−グアニジノブトキシ)−1H−インドル−3−イル]−3−フェニルプロピオン酸を得る。分取HPLCにより、3−[6−(4−グアニジノブトキシ)−1H−インドル−3−イル]−3−フェニルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0227】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=30.6分、
FAB−MS:(M+1)=395。
【0228】
実施例16:
3−フェニル−3−{6−[3−(1,5−ジヒドロイミダゾル−4−オン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸38
実施例14と類似の方法で調製した130mg(0.29ミリモル)の36を24時間RTでエタノール2mlとDMF1mlの混合物中2−メチルスルファニル−1,5−ジヒドロイミダゾル−4−オン115mg(0.87ミリモル)およびトリエチルアミン0.12ml(0.87ミリモル)と共に攪拌し、3−フェニル−3−{6−[3−(1,5−ジヒドロイミダゾル−4−オン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。RP−18の分取HPLCで精製することにより、3−フェニル−3−{6−[3−(1,5−ジヒドロイミダゾル−4−オン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0229】
FAB−MS:(M+1)=421。
【0230】
実施例17:
実施例16と同様に、3−(4−フルオロフェニル)−3−[6−(3−アミノプロポキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸(実施例1.1〜1.2および15と類似の方法で調製)を2−メチルスルファニル−1,5−ジヒドロイミダゾル−4−オンと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−フルオロフェニル)−3−{6−[3−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。分取HPLCにより、3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{6−[3−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0231】
実施例16と同様に、3−[6−(3−アミノプロポキシ)−1H−インドル−3−イル]−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸(実施例1.1〜1.2および15と類似の方法で調製)を2−メチルスルファニル−1,5−ジヒドロイミダゾル−4−オンと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−{6−[3−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−ピリジン−4−イルプロピオン酸を得る。分取HPLCにより、3−{6−[3−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0232】
実施例16と同様に、3−[6−(3−アミノプロポキシ)−1H−インドル−3−イル]−3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イルプロピオン酸(実施例1.1〜1.2および15と類似の方法で調製)を2−メチルスルファニル−1,5−ジヒドロイミダゾル−4−オンと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル−3−{6−[3−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。分取HPLCにより、3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル−3−{6−[3−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル−アミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0233】
実施例18:
3−フェニル−3−{6−[3−(ピリミジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸エチル39
実施例14.2に従って調製した1g(2.48ミリモル)の35を無水エタノール30ml中に2−クロロピリミジン426mg(3.72ミリモル)およびトリエチルアミン1ml(7.44ミリモル)と共に溶解し、溶液を20時間還流させる。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかける(溶離液酢酸エチル)。
【0234】
TLC:Si−60、酢酸エチル、Rf=0.42、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=39.0分、
FAB−MS:(M+1)=445。
【0235】
水酸化ナトリウムのジオキサン溶液を使用するRTでのエステル開裂により、遊離酸3−フェニル−3−{6−[3−(ピリミジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸が得られる。
【0236】
FAB−MS:(M+1)=417。
【0237】
実施例19:
3−フェニル−3−{6−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−インドル−3−イル}プロピオン酸エチル40
200mg(0.45ミリモル)の39をエタノール10mlに溶解し、3時間、RTおよび大気圧で、2NのHCl0.68ml(1.35ミリモル)およびパラジウム/活性炭素(10%)60mgの存在下で水素化する。反応が完了したら、触媒を濾去し、溶液を蒸発させ、残留物をRP−18の分取HPLCで精製する。
【0238】
TLC:Si−60、酢酸エチル/メタノール4:1、Rf=0.08、
HPLC/MS:(クロモリスRP−18、勾配A:B80:20から→0:100、3.5分、ここでA=水+0.01%TFA、B=アセトニトリル)Rt=1.39分、
FAB−MS:(M+1)=449。
【0239】
ジオキサン中水酸化ナトリウムを使用するRTでのエチルエステルのエーテル開裂により、遊離酸3−フェニル−3−{6−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸が得られる。
【0240】
FAB−MS:M+1=421。
【0241】
実施例20:
1.3−フェニル−3−{6−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル)アミノプロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸エチル41
実施例19に従い、200mgの3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸エチル7を2Nの塩酸およびパラジウム/活性炭素(10%)の存在下で水素化すると、41が得られる。
【0242】
FAB−MS:(M+1)=448。
【0243】
ジオキサン中水酸化ナトリウムを使用するRTでのエステル開裂により、遊離酸3−フェニル−3−{6−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル)アミノプロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸が得られる。
【0244】
FAB−MS:(M+1)=420。
【0245】
2.実施例9と同様に、化合物24を3−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸メチルが得られる。
【0246】
実施例19と同様に、3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸メチルを水素化すると、3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸メチルが得られる。
【0247】
水酸化ナトリウムのジオキサン溶液を使用するRTでのエステル開裂により、遊離酸3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸が得られる。
【0248】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=26.6分、
FAB−MS:(M+1)=436。
【0249】
実施例21:
1.3−フェニル−3−{6−[3−(チオメチル−N−シアノイミノメチル)アミノプロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸42
1g(2.9ミリモル)の36を20時間80℃で、DMF10ml中N−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル1.3g(8.7ミリモル)と共に攪拌する。反応が完了したら、溶液を蒸発させ、粗生成物42を溶離液としてトルエン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製する。
【0250】
TLC:Si−60、トルエン/メタノール3:1、Rf=0.55、
HPLC/MS:(クロモリスRP−18、勾配A:B80:20から→0:100、3.5分、ここでA=水+0.01%TFA、B=アセトニトリル)Rt=1.75分、M+1=437。
【0251】
2.フェニル−3−{6−[3−(N’−メチル−N”−シアノグアニジノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸43
100mg(0.23ミリモル)の42をDMF2mlに溶解し、溶液を12時間60℃でメチルアミン溶液1ml(エタノール中33%)と共に攪拌する。次いで、溶液を蒸発させて、フェニル−3−{6−[3−(N’−メチル−N”−シアノグアニジノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸を得る。RP−18の分取HPLCによって精製すると、フェニル−3−{6−[3−(N’−メチル−N”−シアノグアニジノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩が得られる。
【0252】
TLC:Si−60、ジクロロメタン/メタノール1:1、Rf=0.53、
HPLC/MS:(クロモリスRP−18、勾配A:B80:20から→0:100、3.5分、ここでA=水+0.01%TFA、B=アセトニトリル)Rt=1.49分、M+1=420。
【0253】
実施例22:
実施例1と同様に、6−ベンジルオキシインドールを
1H−インドール−2−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(1H−インドル−2−イル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(1H−インドル−2−イル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
チオフェン−2−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−チオフェン−2−イル−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−チオフェン−2−イルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
1H−ピロール−2−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−(1H−ピロル−2−イル)プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−(1H−ピロル−2−イル)プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
チアゾール−2−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−チアゾル−2−イルプロピオン酸を得、分取HPLC後、3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−チアゾル−2−イルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
ビフェニル−4−カルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−ビフェニル−4−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
6−ジメチルアミノ−2−フルオロ−3−ホルミルベンゾニトリルと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(3−シアノ−4−ジメチルアミノ−2−フルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(3−シアノ−4−ジメチルアミノ−2−フルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
3−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
4−イソプロピルベンズアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−(4−イソプロピルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−(4−イソプロピルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
シクロプロパンカルボアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、3−シクロプロピル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸を得、分取HPLC後、3−シクロプロピル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
2,2−ジメチルプロピオンアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、4,4−ジメチル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}ペンタン酸を得、分取HPLC後、4,4−ジメチル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}ペンタン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
2,2−ジメチルブチルアルデヒドと反応させ、それに続く合成シーケンスにより、5,5−ジメチル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}ヘキサン酸を得る。分取HPLC後、5,5−ジメチル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩を得る。
【0254】
実施例23:
実施例1.7と同様に、実施例1.1〜1.6と同様に調製した4−(2−エトキシカルボニル−1−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}エチル)安息香酸エチルをジオキサン/1NのNaOHと共に攪拌すると、4−(2−カルボキシ−1−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}エチル)安息香酸が得られる。
【0255】
実施例24:
実施例18と同様に、実施例14.2に従って調製した化合物35を2−クロロ−3−ニトロピリジンおよびトリエチルアミンと反応させて、3−{6−[3−(3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−フェニルプロピオン酸を得る。分取HPLC後、3−{6−[3−(3−ニトロピリジン−2−イル−アミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−フェニルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得る。
【0256】
TLC:Si−60、トルエン/メタノ−ル 4:1、Rf=0.36、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=43.5分、
FAB―MS:(M+1)=461。
【0257】
接触的水素化(パラジウム/活性炭素、水素、エタノ−ル)によるニトロ基の還元により、3−{6−[3−(3−アミノピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−フェニルプロピオン酸が得られ、分取HPLC後、3−{6−[3−(3−アミノピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−フェニルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得、
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=33.3分、
FAB―MS:(M+1)=431、
無水酢酸の助けによってアミノ基をN−アセチル化すると、3−{6−[3−(3−アセチルアミノピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−フェニルプロピオン酸が得られ、分取HPLC後、3−{6−[3−(3−アセチルアミノピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−3−フェニルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を得る。
【0258】
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間)Rt=31.7分、
FAB―MS:(M+1)=473。
実施例25:
1.(3S)−3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸46
実施例1に従って調製した50g(0.113モル)の3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸エチル7をイソプロパノール/n−ヘプタン30:70中変性セルロース支持体(ChiralcelOD−H)上の連続クロマトグラフィにより2個のエナンチオマーに分離する。
【0259】
収量:活性Sエナンチオマー24.5g(理論の98%)
HPLC:ChiralcelOD−H、i−プロパノール/n−ヘプタン30/70、Rt=14.08分。
【0260】
エステル開裂のために、Sエナンチオマー24.4g(55ミリモル)をエタノール100mlに溶解し、12時間60℃で1NのNaOH110ml(110ミリモル)と共に攪拌する。反応が完了したら、反応溶液を放置して冷却し、1NのHClを使用してpH6に酸性化する。結果として生じた沈殿を吸引濾去し、水、次いでMTBエーテルで洗浄し、乾燥させると、(3S)−3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸が得られる。
【0261】
融点:137℃
HPLC:(RP−18、勾配A:B99:1から→1:99、1時間、ここでA=水+0.3%TFA、B=アセトニトリル/水+0.3%TFA4:1)Rt=31.1分、キラルHPLC:ChirobioticV、水(+1%トリエチルアンモニウム酢酸塩/メタノール65:35、Rt=21.15分。
【0262】
2.(3S)−3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸塩酸塩
2g(4.8ミリモル)の内部塩46をジオキサン5ml中に溶解し、2時間RTで1NのHCl20ml(20ミリモル)と共に攪拌する。次いで、溶液を凍結乾燥させると、(3S)−3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸塩酸塩が得られる。
【0263】
分析:計算値:66.4%C、5.80%H、9.30%N、7.84%Cl
実測値:65.9%C、5.91%H、9.11%N、7.44%Cl
3.(3S)−3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸メタンスルホン酸塩
2g(4.8ミリモル)の内部塩46をジオキサン5ml中に溶解し、2時間RTで水5ml中メタンスルホン酸310μl(4.8ミリモル)と共に攪拌する。次いで溶液を蒸発させると、アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、(3S)−3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸メタンスルホン酸塩が得られる。
【0264】
分析:計算値:61.04%C、5.71%H、8.21%N、6.26%S
実測値:60.90%C、5.99%H、8.01%N、5.92%S 下記の実施例は、医薬製剤に関する。
【0265】
実施例A 注射バイアル
2回蒸留した水3l中式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を2Nの塩酸を使用してpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含有する。
【0266】
実施例B 坐剤
式Iの活性成分20gの混合物を大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gに溶融し、型に流し込み、放置して冷却する。各坐剤は、活性成分20mgを含有する。
【0267】
実施例C 溶液
2回蒸留した水940ml中式Iの活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48g、および塩化ベンズアルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lにし、照射滅菌する。この溶液は、点眼剤の形で使用することができる。
【0268】
実施例D 軟膏
式Iの活性成分500mgを無菌条件下でワセリン99.5gと混合する。
【0269】
実施例E 錠剤
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、馬鈴薯澱粉1.2kg、タルク0.2kg、ステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を各錠剤が活性成分10mgを含むように通常の方法で圧縮すると、錠剤が得られる。
【0270】
実施例F コーティング錠剤
錠剤を実施例Eと同様に圧縮し、次いでスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、および色素のコーティングで通常の方法によりコーティングする。
【0271】
実施例G カプセル剤
式Iの活性成分2kgを各カプセル剤が活性成分20mgを含むように通常の方法で硬ゼラチンカプセルに入れる。
【0272】
実施例H アンプル剤
式Iの活性成分1kgの2回蒸留した水60l中溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
【0273】
実施例I 吸入スプレー
式Iの活性成分14gを等張NaCl溶液10l中に溶解し、溶液を市販のポンプ式スプレー容器に移す。溶液を口中または鼻内にスプレーすることができる。一回のスプレー量(約0.1ml)は、用量約0.14mgに相当する。
Claims (7)
- 式Iのインドル−3−イル誘導体、
原子団R3−(CH2)n−A−(CH2)m−B−は、1H−インドール環の5位または6位に存在しており、
Bは、Oであり、
Aは、NH、CO、CONH、NHCOまたは直接結合であり、
Xは、直接結合であり、
R1は、Hであり、
R2は、Hであり、
R3は、1H−イミダゾル−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル、3,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル、ベンズイミダゾル−2−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル、またはピリジン−2−イルであり、前記環基は、=Oまたは−NHZにより、一置換または二置換されていてもよく、
R5は、Hであり、
R4は、フェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、ピリジン−4−イル、3,5−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメトキシフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−クロロ−3,6−ジフルオロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル、またはシクロヘキシルであり、
Zは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルであり、
nは、0であり、
mは、3または4である]
およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物。 - 請求項1に記載の式Iの鏡像体(光学的対掌体)。
- 原子団R3−(CH2)n−A−(CH2)m−B−は、1H−インドール環の6位に存在している請求項1または2に記載の式Iの化合物。
- R3は、1H−イミダゾル−2−イル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル、ベンズイミダゾル−2−イル、3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イル、またはピリジン−2−イルであり、
R4は、フェニル、4−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、ピリジン−4−イル、3,5−ジクロロフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメトキシフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル、またはシクロヘキシルである、請求項1乃至3のいずれか1項記載の式Iの化合物。 - 下記のa)〜s)の化合物から選択される、インドル−3−イル誘導体、
a)3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸、
b)3−フェニル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸、
c)3−フェニル−3−{6−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブトキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸、
d)3−フェニル−3−{5−[4−(ピリジン−2−イルアミノ)ブトキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸、
e)3−フェニル−3−{5−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}プロピオン酸、
f)3−フェニル−3−[6−(ピリジン−2−イルアミノカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸、
g)3−フェニル−3−[6−(ベンズイミダゾル−2−イルアミノカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸、
h)3−フェニル−3−[6−(イミダゾル−2−イルアミノカルボキシメトキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸、
i)3−{6−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イルアミノ)プロポキシ]−1H−インドル−3−イル}−フェニルプロピオン酸、
j)3−(4−フルオロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸、
k)3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸、
l)3−(4−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}プロピオン酸、
m)3−シクロヘキシル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸、
n)3−ピリジン−4−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸、
o)3−(3−クロロフェニル)−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸、
p)3−フェニル−3−[6−(3−グアニジノプロポキシ)インドル−3−イル]プロピオン酸、
q)3−ベンゾ−1,2,5−チアジアゾル−5−イル−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸、
r)3−(3−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[3−(3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸、または
s)3−[4−メトキシカルボニルフェニル]−3−{6−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシ]インドル−3−イル}−プロピオン酸、
およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物。
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