ES2240400T3 - Derivados de indol-3-ilo. - Google Patents

Derivados de indol-3-ilo.

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ES2240400T3
ES2240400T3 ES01903624T ES01903624T ES2240400T3 ES 2240400 T3 ES2240400 T3 ES 2240400T3 ES 01903624 T ES01903624 T ES 01903624T ES 01903624 T ES01903624 T ES 01903624T ES 2240400 T3 ES2240400 T3 ES 2240400T3
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Abstract

Derivados de indol-3-ilo de la fórmula I en la que A significa NH, CONH, NHCO o puede ser un enlace directo, B significa O, X significa un enlace directo, R1 significa H, R2 significa H, R3 significa 1H-imidazol-2-ilo, 4, 5-dihidro-imidazol-2- ilo, 3, 5-dihidro-imidazol-4-on-2-ilo o piridin-2- ilo, pudiendo estar substituidos éstos una o dos veces por =O o por NHZ, R4 significa fenilo, 3-triflúormetoxifenilo, 4- flúorfenilo, 3-clorofenilo, 3-hidroxifenilo, piridin- 4-ilo, 3, 5-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, ciclohexilo, 4-cloro-3-triflúormetilfenilo, benzotiadiazol-5-ilo, 2, 6-diflúorfenilo, 2-cloro-3, 6- diflúorfenilo, 2, 4, 6-triflúorfenilo o ciclohexilo R5 significa H, Z significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, n significa 0, m significa 3 o 4, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados de indol-3-ilo.
La invención se refiere a derivados de indol-3-ilo de la fórmula I
1
en la que
A
significa NH, CONH, NHCO o puede ser un enlace directo,
B
significa O,
X
significa un enlace directo,
R^{1}
significa H,
R^{2}
significa H,
R^{3}
significa 1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-imidazol-2-ilo, 3,5-dihidro-imidazol-4-on-2-ilo o piridin-2-ilo, pudiendo estar substituidos éstos una o dos veces por =O o por NHZ,
R^{4}
significa fenilo, 3-triflúormetoxifenilo, 4-flúorfenilo, 3-clorofenilo, 3-hidróxifenilo, piridin-4-ilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, ciclohexilo, 4-cloro-3-triflúormetilfenilo, benzotiadiazol-5-ilo, 2,6-diflúorfenilo, 2-cloro-3,6-diflúorfenilo, 2,4,6-triflúorfenilo o ciclohexilo
R^{5}
significa H,
Z
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
n
significa 0,
m
significa 3 o 4
o
significa 0, 1 o 2,
así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
Son conocidos compuestos, parcialmente parecidos, por las publicaciones WO 99/30713 o WO 94/12478.
La invención tenía como cometido encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudiesen ser empleados para la obtención de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, con una buena compatibilidad. Estos actúan sobre todo como inhibidores de la integrina, inhibiendo, especialmente, las interacciones de los receptores de la integrina \alpha_{v}, \beta_{3} o \beta_{5} con ligandos, tal como, por ejemplo, el enlace de la vitronectina con el receptor de la integrina. Las integrinas son glicoproteínas heterodímeras, enlazadas con la membrana, que están constituidas por subunidades \alpha y por una subunidad \beta más pequeña. La afinidad relativa y la especificidad para una unión de ligandos se determina mediante combinación de las diferentes subunidades \alpha y \beta. Los compuestos según la invención muestran una actividad especial en el caso de las integrinas \alphav\beta1, \alphav\beta3, \alphav\beta5, \alphaIIb\beta3, así como \alphav\beta6 y \alphav\beta8, preferentemente de \alphav\beta3 y \alphav\beta5, así como, \alphaIIb\beta3. Los compuestos según la invención son, especialmente, potentes inhibidores del receptor de la vitronectina \alphav\beta3 y/o \alphav\beta5 y/o del receptor del fibrionógeno \alphaIIb\beta3. Los compuestos según la invención son inhibidores especialmente preferentes del receptor de la vitronectina \alphav\beta3.
Lo esencial para la actividad de los inhibidores de la integrina es la presencia de una función ácido a una distancia adecuada con respecto al centro de la base. Mediante la adaptación de la longitud del espaciador y del tipo del centro de la base puede controlarse la actividad y la especificidad. Como matriz central es adecuado el indol.
La integrina \alphav\beta3 se expresa en una serie de células, por ejemplo células endoteliales, células de la musculatura vascular lisa, por ejemplo de la aorta, células para la degradación de la matriz ósea (osteoclastos), o células tumorales.
Se puede demostrar la acción de los compuestos según la invención, por ejemplo, según el método descrito por J.W. Smith et al. en la publicación J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271. Los autores B. Felding-Habermann y D.A. Cheresh describen en la publicación Curr. Opin. Cell. Biol. 1993, 5, 864 los significados de las integrinas como receptores de adhesión para los fenómenos y cuadros patológicos más diversos, especialmente en relación con el receptor de la vitronectina \alphav\beta3.
Se ha descrito la dependencia entre la formación de la angiogénesis y la interacción entre las integrinas vasculares y las proteínas de matriz extracelulares por los autores P. C. Brooks, R. A. Clark y D. A. Cheresh en la publicación Science 1994, 264, 569-571.
Se ha descrito la posibilidad de inhibir esta interacción y, por consiguiente, de inducir la apoptosis (muerte celular programada) de células angiogénicas vasculares, por medio de un péptido cíclico por los autores P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier y D. A. Cheresh en la publicación Cell 1994, 79, 1157-1164. En dicha publicación se han descrito, por ejemplo, antagonistas \alphav\beta3 o anticuerpos contra \alphav\beta3, que ocasionan una reducción del tamaño de los tumores por inducción de apoptosis.
La demostración experimental de que también los compuestos según la invención impiden la adherencia de las células vivas sobre las correspondientes proteínas de matriz y, por consiguiente, también la adherencia de las células tumorales sobre proteínas de matriz, puede llevarse a cabo por medio de un ensayo de adherencia celular, de manera análoga a la del método de los autores F. Mitjans et al., en la publicación J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838.
Los autores P. C. Brooks et al. describen en la publicación J. Clin. Invest. 1995, 96, 1815-1822, antagonistas \alpha_{v}\beta_{3} para la lucha contra el cáncer y para el tratamiento de enfermedades angiogénicas inducidas por tumores.
Los compuestos pueden inhibir el enlace de las metalproteinasas con las integrinas, y, de este modo pueden impedir que las células puedan aprovechar la actividad enzimática de las proteinasas. Un ejemplo es la aptitud para inhibir el enlace de la MMP-2-(matriz-metalo-proteinasa-2-) con el receptor de la vitronectina \alphav\beta3 a través de un ciclo-RGD-péptido, como se describe por los autores P. C. Brooks et al., en la publicación Cell 1996, 85, 683-693.
Por lo tanto, los compuestos según la invención, de la fórmula I, pueden ser empleados como productos activos para medicamentos, especialmente para el tratamiento de enfermedades tumorales, de la osteoporosis, de las enfermedades osteolíticas, así como para la represión de la angiogénesis.
Los compuestos de la fórmula I, que bloquean la interacción entre los receptores de la integrina y los ligandos, tal como, por ejemplo, entre el fibrinógeno y el receptor del fibrinógeno (glicoproteína IIb/IIIa o \alphaII\beta3), impiden la propagación de las células tumorales por metástasis y pueden, por lo tanto, emplearse a modo de substancias de acción antimestatasis en las operaciones, en las que se eliminen o se combatan los tumores por vía quirúrgica. Esto se demuestra por medio de las observaciones siguientes:
La propagación de las células tumorales desde un tumor local hasta el sistema vascular se efectúa mediante el enlace de microagregados (microtrombos) por medio de la interacción de las células tumorales con plaquetas sanguíneas. Las células tumorales están apantalladas por medio de la protección en el microagregado, y no son reconocidas por las células del sistema inmunitario. Los microagregados pueden fijarse sobre las paredes vasculares, con lo cual se facilita una penetración adicional de las células tumorales en el tejido. Puesto que la formación de microtrombos se transmite a las plaquetas sanguíneas activadas mediante el enlace de ligandos sobre los correspondientes receptores de la integrina, por ejemplo \alphav\beta3 o \alphaIIb\beta3, los antagonistas correspondientes pueden ser considerados como inhibidores eficaces de las metástasis.
Los compuestos de la fórmula I inhiben, además, de la formación de fibrinógeno, de fibronectina, y del factor von-Willebrand sobre el receptor del fibrinógeno de las plaquetas sanguíneas, también el enlace de otras proteínas adhesivas, como la vitronectina, el colágeno y la laminina, sobre los correspondientes receptores en la superficie de diversos tipos celulares. Estos impiden, especialmente, la generación de trombos de plaquetas sanguíneas y, por lo tanto, pueden ser empleados para el tratamiento de la trombosis, de la apoplejía, del infarto de corazón, de las inflamaciones y de la arteriosclerosis.
La acción inhibidora de la agregación de trombocitos puede demostrarse in vitro según el método de Born (Nature 1962, 4832, 927-929).
Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados como productos activos para medicamentos en la medicina humana y veterinaria, especialmente para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades del sistema circulatorio, de la trombosis, del infarto de miocardio, de la arteriosclerosis, de la apoplejía, de la Angina pectoris, de las enfermedades tumorales, tales como el desarrollo tumoral o la aparición de metástasis tumorales, de las enfermedades osteolíticas, tal como la osteoporosis, de las enfermedades angiogénicas patológicas, tales como, por ejemplo, las inflamaciones, de las enfermedades oftalmológicas, de la retinopatía diabética, de la degeneración macular, de la miopía, de las histoplasmosis ocular, de la retenosis, de la artritis reumatoide, de la osteoartritis, del glaucoma rubeótico, de la colitis ulcerativa, del Morbus Crohn, de la aterosclerosis, de la psoriasis, de la restenoosis tras angioplastia, de la esclerosis múltiple, de la infección vírica, de la infección bacteriana, de la infección fúngica, en el caso de insuficiencia renal aguda, y en la curación de las heridas para favorecer el proceso de curación.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados como substancias de acción antimicrobiana en operaciones, en la que se utilicen biomateriales, implantes, catéteres o marcapasos. En este caso actúan como antisépticos. Puede demostrarse la eficacia de la actividad antimicrobiana por medio del procedimiento descrito por los autores P. Valentin-Weigund et al., en la publicación Infection and Immunity, 1988, 2851-2855.
Una medida de la absorción de un producto activo farmacéutico en un organismo es su biodisponibilidad. Si se añade el producto activo farmacéutico al organismo por vía intravenosa, en forma de una disolución inyectable, su biodisponibilidad absoluta, es decir, la fracción del fármaco, que llega inalterado a la sangre sistémica, es decir, hasta el gran sistema circulatorio, se encontrará en un 100%.
En el caso de la administración oral de un producto activo terapéutico, el producto activo se presenta, por regla general, como producto sólido en la formulación, y, por lo tanto, debe disolverse en primer lugar, para que pueda superar las barreras de entrada, por ejemplo el tracto gastrointestinal, la mucosa bucal, las membranas nasales o la piel, especialmente el Stratum corneum, o bien pueda ser resorbido por el cuerpo. Pueden obtenerse los datos relativos a la farmacocinética, es decir a la biodisponibilidad, de manera análoga a la del método de los autores J. Shaffer et al, en la publicación J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318.
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, y por sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables, como productos activos terapéuticos.
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, y por sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables, como inhibidores de la \alphav-integrina.
Además, el objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, y por sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables, como antagonistas de la GPIIb/IIIa.
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, y por sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables, para la aplicación en la lucha contra las enfermedades.
Los compuestos de la fórmula I contienen, al menos, un centro quiral y, por lo tanto, pueden presentarse en varias formas estereoisómeras. Todas estas formas (por ejemplo las formas D y las formas L) y sus mezclas (por ejemplo las formas DL) quedan abarcadas por la fórmula.
En los compuestos según la invención, según la reivindicación 1, están contenidos también los derivados denominados profármacos, es decir compuestos de la fórmula I modificados con, por ejemplo, grupos alquilo o acilo, con azúcares o con oligopéptidos, que se disocian rápidamente en el organismo para dar los compuestos activos según la invención.
Además, pueden estar previstos grupos amino libres o grupos hidroxi libres como substituyentes de los compuestos de la fórmula I con grupos protectores correspondientes.
Se entenderán por solvatos de los compuestos de la fórmula I aquellas adiciones de moléculas de disolventes inertes sobre los compuestos de la fórmula I, que se formen debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los compuestos de adición con alcoholes, tal como, por ejemplo, con metanol o con etanol.
El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos, según la reivindicación 1, así como un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I así como de sus sales y solvatos, caracterizado porque
a)
se libera un compuesto de la fórmula I a partir de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante,
o
b)
porque se transforma un resto R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y/o R^{6} en otro resto R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y/o R^{6}, si, por ejemplo
i)
se transforma un grupo amino en un grupo guanidino por reacción con un agente amidante,
ii)
se saponifica un éster,
iii)
se alquila o se acila un grupo amino,
iv)
se transforma un grupo ciano en un grupo amino,
y/o una base o un ácido de la fórmula I se transforma en una de sus sales.
En las fórmulas precedentes fórmulas Z significa alquilo, es lineal o ramificado y tiene desde 1 hasta 6, preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Z significa, preferentemente metilo, además significa etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además significa, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo. De manera especialmente preferente Z significa metilo o etilo.
Ar significa fenilo, m-triflúormetoxifenilo, p-flúorfenilo, m-clorofenilo, m-hidroxifenilo, 2,4- o 3,5-diclorofenilo, 4-cloro-3-triflúormetilfenilo, 2,6-diflúorfenilo, 2,4,6-triflúorfenilo, 2-cloro-3,6-diflúorfenilo. De forma muy especialmente preferente Ar significa p-flúorfenilo.
Hal significa F, Cl, Br o I, de forma especialmente preferente significa F, Cl o Br.
Het significa piridin-4-ilo, o benzotiadiazol-5-ilo.
Het^{1} significa piridin-2-ilo, imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-imidazol-2-ilo, o 3,5-dihidroimidazol-4-on-2-ilo.
Los anillos heterocíclicos citados pueden estar substituidos, también, una o dos veces por =O o por NHZ.
A significa NH, CONH, NHCO o un enlace directo, de forma muy especialmente preferente significa NH.
B significa O.
X significa un enlace directo.
m significa 3 o 4. De forma muy especialmente preferente significa 3.
n significa 0.
R^{1} significa H.
R^{2} significa R^{2}H.
R^{3} significa 1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-imidazol-2-ilo, 3,5-dihidro-imidazol-4-on-2-ilo o piridin-2-ilo.
R^{4} significa fenilo, 3-triflúormetoxifenilo, 4-flúorfenilo, 3-clorofenilo, 3-hidroxifenilo, piridina-4-ilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, ciclohexilo, 4-cloro-3-triflúormetilfenilo, benzotiadiazol-5-ilo, 2,6-diflúorfenilo, 2-cloro-3,6-diflúorfenilo, 2,4,6-triflúorfenilo o ciclohexilo. R^{5} significa H.
Realizaciones preferentes para los substituyentes R^{3}-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-B son
2
3
4
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9
10
11
12
Preferentemente el substituyente R^{3}-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-B- se encuentra en la posición 5 o 6 del anillo de indol, de forma especialmente preferente en la posición 6.
Por lo tanto constituyen el objeto de la invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I, en los que, al menos, uno de los restos citados tenga uno de los significados preferentes anteriormente indicados. Algunos grupos preferentes de los compuestos pueden expresarse por medio de las fórmulas Ia hasta Ii siguientes, que corresponden a la fórmula I y en las que los restos, que no han sido definidos con mayor detalle, tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, en las que, sin embargo
en Ia
X
significa un enlace directo
13
en Ib
X
significa un enlace directo,
R^{2}
significa H,
R^{5}
significa H,
R^{4}
significa (CH_{2})_{o}-Ar y
o
significa 0
14
en Ic
X
significa un enlace directo,
R^{5}
significa H,
R^{4}
significa (CH_{2})_{o}-Ar o Het y
o
significa 0;
en Id
X
significa un enlace directo,
R^{5}
significa H,
B
significa O,
A
significa NH,
n
significa 0,
m
significa 3 o 4,
R^{3}
significa Het^{1},
R^{4}
significa (CH_{2})_{o}-Ar y
o
significa 0
15
en Ie
X
significa un enlace directo,
R^{5}
significa H,
B
significa O,
A
significa NH,
n
significa 0,
m
significa 3 o 4 y
R^{3}
significa Het^{1}
16
Por lo demás, los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 y, también, los productos de partida para su obtención, se obtienen según métodos en sí conocidos, como los que se describen en la literatura (por ejemplo en los manuales tal como en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y, concretamente, bajo condiciones de la reacción, que son conocidas y adecuadas para las citadas reacciones. En este caso, también, pueden emplearse variantes en sí conocidas, que no han sido citadas aquí con mayor detalle.
En caso deseado, los productos de partida pueden formarse, también, in situ, de tal manera que no se aíslan de la mezcla de reacción, sino que se hacen reaccionar inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, por liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente para la solvolisis o para la hidrogenolisis.
Los productos de partida preferentes para la solvolisis, o bien para la hidrogenolisis, son aquellos en que corresponden, por lo demás, a la fórmula I, pero que contienen, en lugar de uno varios grupos amino y/o hidroxi libres, los correspondientes grupos amino y/o hidroxi protegidos, especialmente aquellos que, en lugar de un grupo N-H portan un grupo SG^{1}-N, donde SG^{1} significa un grupo protector de amino y/o aquellos que portan, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, un grupo protector de hidroxi, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que portan, en lugar de un grupo -COOH, un grupo -COOSG^{2}-N, donde SG^{2} significa un grupo protector de hidroxi.
También pueden estar presentes varios grupos amino y/o hidroxi protegidos - iguales o diferentes - en la molécula del producto de partida. Si los grupos protectores, presentes, son diferentes entre sí, en muchos casos se pueden eliminar de manera selectiva (véanse a esta respecto las publicaciones: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. ed., Wiley, New York 1991 o P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994, H. Kunz, H. Waldmann en Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (Hrsg. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, páginas 631-701).
La expresión "grupo protector de amino" es conocida generalmente, y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a las reacciones químicas. Entre estos grupos son típicos, especialmente, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo, o aralquilo, insubstituidos o substituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacciones), no es crítico, por lo demás, su tipo y tamaño; no obstante, son preferentes aquellos con 1 hasta 20 átomos de carbono. En relación con el presente procedimiento, la expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio. Este comprende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o de ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos, así como, especialmente, grupos alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo, tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, tal como fenilacetilo; aroilo, tales como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo, tal como fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxi-carbonilo, Boc, 2-yodoetoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo, tal como aliloxicarbonilo (Aloc), aralquiloxicarbonilo, tal como CBZ (sinónimo de Z), 4-metoxibenciloxicarbonilo (MOZ), 4-nitro-benciloxicarbonilo o 9-flúorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo; trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) o arilsulfonilo, tal como 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo (Mtr). Los grupos protectores de amino preferentes son Boc, Fmoc y Aloc, además Z, bencilo y acetilo.
Del mismo modo, la expresión "grupo protector de hidroxi" es conocida generalmente, y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxi frente a las reacciones químicas. Entre estos grupos son típicos los grupos, anteriormente citados, arilo, aralquilo, aroilo o acilo insubstituidos o substituidos, además también los grupos alquilo, los grupos alquilo-, aril- o aralquil-sililo o los O,O- u O,S-acetales. La naturaleza y tamaño de los grupos protectores de hidroxi no son críticos, ya que éstos se eliminan de nuevo tras la reacción o tras la secuencia de la síntesis deseada; son preferentes grupos con 1 hasta 20, especialmente con 1 hasta 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxi son, entre otros, los grupos aralquilo, tales como bencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, los grupos aroilo, tales como benzoilo o p-nitrobenzoilo, los grupos acilo, tales como acetilo o pivaloilo, p-toluenosulfonilo, los grupos alquilo, tales como metilo o terc-butilo, así como también alilo, los grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo (TMS), triisopropilsililo (TIPS), terc-butildimetilsililo (TBS) o trietilsililo, trimetilsiletilo, grupos aralquilsililo, tal como terc.-butildifenilsililo (TBDPS), acetales cíclicos, tales como isopropiliden-, ciclopentiliden-, ciclohexiliden-,
benciliden-, p-metoxibenciliden- u o,p-dimetoxibencilidenacetal, acetales acíclicos, tales como tetrahidropiranilo
(Thp), metoximetilo (MOM), metoxietoximetilo (MEM), benciloximetilo (BOM) o metiltiometilo (MTM). Los grupos protectores de hidroxi especialmente preferentes son bencilo, acetilo, terc-butilo o TBS.
La liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de sus derivados funcionales es conocida por la literatura para el grupo protector, utilizado en cada caso (por ejemplo T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. ed., Wiley, New York 1991 o P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994). En este caso se puede hacer uso de variantes en sí conocidas, no citadas aquí con mayor detalle.
Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R^{3} = Het^{1}, B = O, A = NH y n = 0 (fórmula I-1), pueden obtenerse, preferentemente, según el esquema de reacción 1 siguiente. SG^{3} o SG^{4} son grupos protectores de hidroxi, como se han definido precedentemente. SG^{5} es un grupo protector de amino, como se ha descrito precedentemente. Los restos X, R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} y la variable m, citados en los compuestos I-1, II-VI, tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
Esquema de reacción 1
17
Tras disociación del grupo protector de hidroxi SG^{4} del compuesto de la fórmula II bajo las condiciones de reacción correspondientes, conocidas, se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula III con condiciones de reacción análogas a la de las substituciones nucleófilas. Bajo las condiciones de reacción conocidas para una reacción de Mitsunobu [literatura: O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28] se hace reaccionar en la etapa siguiente con un compuesto de la fórmula V y se desbloquea, de manera correspondiente, el grupo protector de amino SG^{5}. Una disociación del grupo protector SG^{3} conduce a un ácido libre de la fórmula I-1 (R^{1} = H). En caso dado se transforma el grupo protector de hidroxi SG^{3} en un substituyente R^{1}.
El objeto de la invención está constituido, igualmente, por compuestos de la fórmula IIa
19
en la que R^{2}, R^{4} o R^{5} tienen un significado indicado en la reivindicación 1 y
X
significa un enlace,
R^{10}
significa un grupo protector de hidroxi o H y
R^{11}
significa un grupo protector de hidroxi o H.
Preferentemente R^{10} significa H o un grupo alquilo Z a modo de grupo protector de hidroxi, teniendo Z uno de los significados anteriormente descritos.
Preferentemente R^{11} significa H o es un grupo aralquilo como grupo protector de hidroxi, tal como se ha descrito anteriormente.
Preferentemente el grupo hidroxi OR^{11} se encuentra en la posición 6 del anillo de indol. Los compuestos de la fórmula IIa son productos intermedios valiosos para la síntesis de los compuestos según la invención de la fórmula I, en la que X significa un enlace.
Los compuestos de la fórmula II preferentes son
3-fenil-3-(6-O-bencil-indol-3-il)-propionato de etilo;
3-fenil-3-(6-hidroxi-indol-3-il)-propionato de etilo;
3-fenil-3-(5-O-bencil-indol-3-il)-propionato de etilo;
3-(3-cloro-fenil)-3-(6-O-bencil-indol-3-il)-propionato de etilo;
3-(3-cloro-fenil)-3-(6-hidroxi-indol-3-il)-propionato de etilo;
3-(6-benciloxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-4-il-propionato de etilo;
3-(6-hidroxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-4-il-propionato de etilo;
3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-(6-benciloxi-1H-indol-3-il)-propionato de etilo;
3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-(6-hidroxi-1H-indol-3-il)-propionato de etilo;
3-ciclohexil-3-(6-benciloxi-1H-indol-3-il)-propionato de etilo;
3-ciclohexil-3-(6-hidroxi-1H-indol-3-il)-propionato de etilo.
Los compuestos de la fórmula IIa, como se han definido precedentemente, pueden prepararse de manera análoga a la del ejemplo 1 según el esquema de reacción 1a siguiente, donde R^{5} significa H y R^{11} significa un grupo protector de hidroxi SG^{4}.
Esquema de reacción 1a
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20 
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La condensación de un compuesto de la fórmula (Ia-I) con un aldehído XI y con 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4,6-diona (ácido meldrúmico) conduce, bajo condiciones de reacción conocidas para las reacciones de condensación, a compuestos de la fórmula (1a-II). Tras disociación/descarboxilación/esterificación combinadas se obtiene el éster de etilo de la fórmula (1a-III). El grupo protector de hidroxi SG^{4} puede eliminarse según procedimientos conocidos por la literatura y se obtienen los compuestos hidroxi libres de la fórmula IIa. Una disociación de éster de los compuestos de la fórmula (1a-II) o de los análogos hidroxi conduce a los ácidos libres de la fórmula
(IIa).
Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R^{3} = Het^{1}, B = O, A = NHCO y n = 0 (fórmula I-2), pueden prepararse preferentemente según el esquema de reacción 2 siguiente. SG^{3}, SG^{4} o SG^{6} son grupos protectores de hidroxi, como se han definido precedentemente. Los restos X, R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} y la variable m, citados en los compuestos I-2, II, VII hasta IX tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
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Esquema de reacción 2
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Tras disociación del grupo protector de hidroxi SG^{4} de los compuestos de la fórmula II bajo las condiciones de reacción conocidas, correspondientes, se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula VII de manera análoga a la de las condiciones para la reacción de las substituciones nucleófilas. Tras disociación del grupo protector de hidroxi SG^{6} se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula IX bajo condiciones de reacción conocidas para las copulaciones análogas a las de los péptidos. Una disociación del grupo protector de hidroxi SG^{3} conduce a un ácido libre de la fórmula I-2 (R^{1} = H). En caso dado se transforma el grupo protector de hidroxi SG^{3} en un substituyente
R^{1}.
Los compuestos de la fórmula I, en los cuales B = O, X = un enlace, R^{1} = H y R^{5} = H (fórmula I-3), pueden obtenerse preferentemente según el esquema de reacción 3 siguiente. Los restos R^{3}, R^{2} y R^{4} y las variables A, n y m citados en los compuestos X-XII tienen los significados indicados en la reivindicación 1, presentándose protegidos, durante la síntesis, los grupos amino libres en R^{3} y disociándose los grupos protectores en la última etapa de la reacción.
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Esquema de reacción 3
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La condensación de un compuesto de la fórmula X con un aldehído XI y con la 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4,6-diona conduce a los compuestos de la fórmula XII bajo condiciones de reacción conocidas para las reacciones de condensación. Tras la disociación del éster y la descarboxilación se obtiene el ácido libre de la fórmula I-3. En caso dado se transforma el grupo hidroxi en un substituyente R^{1} o el ácido de la fórmula I-3 se transforma en una sal fisiológicamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula X se obtienen mediante alquilación del 1H-indol-6-ol con un bromuro de la fórmula XIII (R^{3}-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-Br XIII), en la que el resto R^{3} y las variables A, n y m citadas tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
Los compuestos de la fórmula I, en los cuales R^{3} = Het^{1}, R^{5} = H, X = un enlace, A = NH, B = O y n = 0 (fórmula I-4), pueden obtenerse preferentemente según el esquema de reacción 4 siguiente. En los compuestos de la fórmula IIa, tal como se ha descrito precedentemente, R^{10} significa SG^{3} y R^{11} significa SG^{4} (fórmula IIa-1), siendo SG^{3} y SG^{4} grupos protectores de hidroxi, como se han definido precedentemente. SG^{5} es un grupo protector de amino, tal como se ha descrito precedentemente. Los restos R^{1}, R^{2} y R^{4} y la variable m, citados en los compuestos I-4, XV-XVIII, tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
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Esquema de reacción 4
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Tras la disociación del grupo protector de hidroxi SG^{4} del compuesto de la fórmula IIa-1 del esquema de reacción 4 bajo las condiciones de reacción conocidas, correspondientes, se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula XV bajo condiciones análogas para la reacción de las substituciones nucleófilas. En la etapa siguiente se disocia el grupo protector de amino SG^{5} y se hacer reaccionar la amina libre con un tiometil- o cloro- compuesto de la fórmula XVII. Una disociación del grupo protector de hidroxi SG^{3} conduce a un ácido libre de la fórmula I-4 (R^{1} = H). En caso dado se transforma el grupo protector de hidroxi SG^{3} en un substituyente R^{1}.
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Los compuestos de la fórmula X
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en la que R^{2}, R^{3}, A, n y m tienen el significado indicado en la reivindicación 1, pueden prepararse de manera análoga a la de la secuencia de síntesis del esquema de reacción 4, si se emplea, en lugar del compuesto IIa-1 un compuesto de indolilo substituido por hidroxi XXII
25
en la que R^{2} tiene un significado indicado en la reivindicación 1. Tras la reacción del hidroxiindol XXII con un compuesto de la fórmula XV y disociación del grupo protector de amino SG^{5}, tal como ha descrito precedentemente, puede hacerse reaccionar, según el substituyente R^{3}, con un compuesto de la fórmula XIV o XIX o con un compuesto de la fórmula XX y a continuación reacción con un compuesto de la fórmula XXI. Los grupos amino libres en los compuestos de la fórmula XVII están protegidos durante la síntesis por medio de grupos protectores de amino.
El objeto de la invención está constituido, igualmente, por los compuestos de la fórmula X
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en la que
R^{2}, R^{3}, A, n y m tienen un significado indicado en la reivindicación 1, o sus sales.
Los compuestos de la fórmula X preferentes son
6-(3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi)-indol;
6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol o
6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)-butiloxi]-indol.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tal como el acetonitrilo; sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; ésteres tal como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
Además es posible que uno de los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y/o R^{6} sea transformado en otro resto R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y/o R^{6}. De este modo es posible saponificar un éster de la fórmula I bajo condiciones normalizadas, por ejemplo NaOH en dioxano/agua, a 0 hasta 60ºC.
La transformación de un grupo ciano en un grupo amidino se lleva a cabo por reacción por ejemplo con hidroxilamino y subsiguiente reducción de la N-hidroxiamidina con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como por ejemplo Pd/C.
Además pueden acilarse los grupos amino libres, de manera usual, con un cloruro de acilo o con un anhídrido de ácido o pueden alquilarse con un halogenuro de alquilo insubstituido o substituido, convenientemente en un disolvente inerte tal como diclorometano o THF y/o en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, a temperaturas comprendidas entre -60 y +30ºC.
Se puede transformar una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración, especialmente, los ácidos que proporcionan sales fisiológicamente aceptables. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido sulfúrico, el ácido sulfuroso, el ácido ditiónico, el ácido nítrico, los ácidos hidrácidos halogenados, como el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico, los ácidos fosfóricos, tal como por ejemplo el ácido ortofosfórico, el ácido sulfamínico, además los ácidos orgánicos, especialmente los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, monobásicos o polibásicos, por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido hexanoico, el ácido octanoico, el ácido decanoico, el ácido hexadecanoico, el ácido octadecanoico, el ácido pivalínico, el ácido dietilacético, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido pimélico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido málico, el ácido cítrico, el ácido glucónico, el ácido ascórbico, el ácido nicotínico, el ácido isonicotínico, el ácido metano- o etanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido trimetoxibenzoico, el ácido adamantanocarboxílico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido glicólico, el ácido embónico, el ácido clorofenoxiacético, el ácido asparagínico, el ácido glutámico, la prolina, el ácido glioxílico, el ácido palmítico, el ácido paraclorofenoxiisobutírico, el ácido ciclohexanocarboxílico, el 1-fosfato de glucosa, los ácidos naftalin-mono- y disulfónicos, o el ácido laurilsulfúrico. Pueden emplearse sales con ácidos fisiológicamente no inocuos, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I. Por otra parte, pueden transformarse los compuestos de la fórmula I con bases (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio) en las correspondientes sales metálicas, especialmente sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o en las correspondientes sales de amonio. Como sales entran en consideración además sales de amonio substituidas, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil- o diisopropilamonio, sales de monoetanol-, dietanol- o diisopropilamonio, sales de ciclohexil-, diciclohexilamonio, sales de dibenciletilendiamonio, además, por ejemplo, sales con arginina o lisina.
Los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en forma racémica o en forma ópticamente activa. Los racematos obtenidos pueden separarse en los isómeros según métodos en sí conocidos, por vía mecánica o química. Preferentemente se forman los diastereómeros a partir de la mezcla racémica mediante reacción con un agente se separación, ópticamente activo. Como agentes de separación son adecuados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, como las formas D y L de ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del ácido dibenzoiltartárico, del ácido amigdálico, del ácido málico, del ácido láctico, o los diferentes ácidos canfosulfónicos ópticamente activos, como el ácido \beta-canfosulfónico. También es ventajosa una separación de los enantiómeros con ayuda de una columna cargada con un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoil-fenilglicina); como agente eluyente es adecuada, por ejemplo, una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en proporción volumétrica 82:15:3.
También puede llevarse a cabo una separación de los diastereómeros con ayuda de procedimientos de purificación normalizados tales como, por ejemplo, la cromatografía o la cristalización fraccionada.
Naturalmente, también es posible obtener compuestos de la fórmula I ópticamente activos según los métodos descritos anteriormente, empleándose productos de partida que ya sean ópticamente activos.
El objeto de la invención está constituido, además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables, que se obtienen, especialmente, por vía no química. En este caso se pueden llevar los compuestos de la fórmula I a una forma adecuada de dosificación junto con, al menos, un producto de soporte o auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido en caso dado en combinación con uno o varios productos activos adicionales.
Estas preparaciones pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Como productos de soporte entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que sean adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, de manera ejemplificativa agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosa o almidones, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral sirven, especialmente, tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, zumos o gotas, para la aplicación rectal sirven supositorios, para la aplicación parenteral disoluciones, preferentemente disoluciones oleaginosas o acuosas, además, suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica ungüentos, cremas o polvos. Los nuevos compuestos pueden emplearse también liofilizados, y los liofilizados obtenidos pueden aplicarse, por ejemplo, para la obtención de preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas, y/o pueden contener productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, saborizantes y/o varios productos activos adicionales, por ejemplo una o varias vitaminas.
Para la aplicación como atomizador para inhalación pueden emplearse aerosoles, que contienen el producto activo disuelto, o bien suspendido en un gas propulsor o en una mezcla de gases propulsores (por ejemplo CO_{2} o hidrocarburos flúorclorados). En este caso se emplea el producto activo convenientemente en forma micronizada, pudiéndose añadir uno o varios disolventes, adicionales, fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanol. Las disoluciones para inhalación pueden administrarse con ayuda de los inhaladores habituales.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden emplearse como inhibidores de integrina en la lucha contra las enfermedades, especialmente contra la trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades cardíacas coronarias, la arteriosclerosis, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones y contra las
infecciones.
Los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales fisiológicamente aceptables encuentran empleo, también, en procesos patológicos que se mantienen o que se propagan por medio de la angiogénesis, especialmente en el caso de tumores, de restenosis, de retinopatías diabéticas, de enfermedades maculares degenerativas o de la artritis reumatoide.
En este caso pueden administrarse las substancias según la invención, por regla general, en analogía a otros péptidos conocidos, que se encuentran en el comercio, así como, especialmente, en analogía a los compuestos descritos en las publicaciones WO 99/30713 y WO 94/12478, preferentemente en dosificaciones comprendidas entre, aproximadamente, 0,05 y 500 mg, especialmente comprendidas entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosificación diaria se encuentra comprendida, de manera preferente, entre aproximadamente 0,01 y 2 mg/kg de peso corporal. No obstante, la dosis especial para cada paciente depende de diversos factores, de manera ejemplificativa de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de productos farmacéuticos y de la gravedad de la enfermedad en cuestión, a la cual va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación
parenteral.
En los que antecede y a continuación se indican todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes la expresión "elaboración habitual" significa: se lava la fase orgánica con solución saturada de NaHCO_{3}, en caso dado con agua y con solución saturada de NaCl, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, mediante HPLC preparativa y/o por cristalización. Los compuestos purificados se secan, en caso dado, por liofilización.
HPLC: eluyente A = agua + 0,3% de TFA, eluyente B = acetonitrilo/agua + 0,3% de TFA en la proporción de 4:1. R_{t} significa tiempo de retención. R_{f} significa factor de retención.
Ejemplo 1 1. 5-[fenil-(6-O-bencil-indol-3-il)-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4,6-diona 2
Se disuelven 5 g (22,4 mmoles) de 6-benciloxi-indol en 2,26 ml (22,4 mmoles) benzaldehído y 3,23 g (22,4 mmoles) de ácido meldrúmico (2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4,6-diona) en 100 ml acetonitrilo anhidro y se agitan, en presencia de 129 mg (1,1 mmoles) de L-prolina, a 30ºC, hasta conversión completa (3 horas, controles mediante DC). Se deja refrigerar hasta la temperatura ambiente, el precipitado formado se separa mediante filtración por succión y éste se elimina por lavado con éter. Tras un buen secado se hace reaccionar a continuación, sin mayor purificación, el producto en bruto constituido por la 5-[fenil-(6-O-bencil-indol-3-il)-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4,6-diona.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 50:50 \rightarrow 1:99 en 1 hora con A = agua + 0,3% TFA, B = acetonitrilo/agua + 0,3% TFA 4:1) R_{t} = 41,4 min;
DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, R_{f} = 0,3;
FAB-MS: (M+1) = 456.
2. 3-fenil-3-(6-O-bencil-indol-3-il)-propionato de etilo 3
Se disponen 5 g (11 mmoles) de 2 con 300 mg de polvo de cobre y 3 ml de etanol seco en 30 ml de piridina anhidra y se hierve al reflujo durante 3 horas, bajo agitación (controles mediante DC). A continuación se filtra a través de kieselgur, la solución se concentra por evaporación y el residuo se recoge en acetato de etilo. Se elabora de manera usual. Se obtiene el 3-fenil-3-(6-O-bencil-indol-3-il)-propionato de etilo, que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con tolueno/acetona 20:1 a modo de eluyente.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 50:50 \rightarrow 1:99 en 1 hora como anteriormente) R_{t} = 54 min;
DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, R_{f} = 0,7;
FAB-MS: (M+1) = 400.
3. 3-fenil-3-(6-hidroxi-indol-3-il)-propionato de etilo 4
Se disuelven 3,7 g (9,26 mmoles) de 3 en 60 ml etanol y se hidrogena, a temperatura ambiente y a presión normal, durante 2,5 horas en presencia de 900 mg paladio/10% sobre carbón activo. Tras la disociación completa del bencilo se separa el catalizador por filtración, se lava con un poco de etanol a continuación y la solución se concentra por evaporación. Se obtiene el 3-fenil-3-(6-hidroxi-indol-3-il)-propionato de etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} =40,3 min;
DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, R_{f} = 0,2;
FAB-MS: (M+1) = 310.
4. 3-fenil-3-[6-(3-hidroxi-propiloxi)-indol-3-il]-propionato de etilo 5
Se hierven a reflujo, durante la noche, 1,2 g (3,88 mmoles) de 4 con 0,66 ml (7,6 mmoles) de 3-bromo-1-propanol y 2,1 g (15,2 mmoles) de carbonato de potasio en 30 ml de acetona. Tras la refrigeración se separa por filtración el residuo no disuelto y el filtrado se concentra por evaporación. El producto en bruto puede purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de los eluyentes tolueno/acetona 9:1 \rightarrow 4:1). Se obtiene el 3-fenil-3-[6-(3-hidroxi-propiloxi)-indol-3-il]-propionato de etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} =42,4 min;
DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, R_{f} = 0,1;
FAB-MS: (M+1) = 368.
5. 3-fenil-3-(6-{3-[(piridin-2-il)-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amino]-propiloxi}-indol-3-il)-propionato de etilo 6
Se disponen en 7,5 ml de THF anhidro, 500 mg (1,36 mmoles) de 5 y 550 mg (2,04 mmoles) de 2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil-amino)-piridina y 907 mg (2,72 mmoles) de trifenilfosfina (enlazada de manera polímera) y se les añade, gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 0,32 ml (2,04 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo (dietilazodicarboxilato, DEAD) en 7,5 ml de THF en el transcurso de 30 min. Los controles por medio de DC muestran al cabo de 1,5 horas una conversión completa. El polímero se separa por filtración, la solución se lava con un poco de agua, se seca y se concentra por evaporación. El residuo puede purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de los eluyentes tolueno/acetona 20:1 \rightarrow 4:1). Se obtiene el 3-fenil-3-(6-{3-[(piridin-2-il)-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amino]-propiloxi}-indol-3-il)-propionato de etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 56,1 min;
DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, R_{f} = 0,5;
FAB-MS: (M+1) = 619.
6. 3-fenil-3-{6-[(3-piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propionato de etilo 7
Se agitan 275 mg (0,44 mmoles) de 6 con 500 mg polvo de cinc, 0,5 ml de agua y 0,5 ml de ácido acético en 5 ml de THF a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Tras la reacción completa se separa el cinc por filtración, la solución se concentra por evaporación y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa sobre RP-18 (gradiente de los eluyentes agua/acetonitrilo 99:1 \rightarrow 1:99). Se obtiene el triflúoracetato del 3-fenil-3-{6-[(3-piridin-2-il-amino}-propiloxi]-indol-3-il}-propionato de etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 42,8 min;
FAB-MS: (M+1) = 444.
7. Ácido 3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico 8
Se disuelven 80 mg (0,18 mmoles) de 7 en 2 ml de dioxano y se agitan a temperatura ambiente, durante la noche, con 0,9 ml de NaOH 1 N (0,9 mmoles). Tras la disociación completa del éster se neutraliza la solución con un poco de ácido acético. Se obtiene el ácido 3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico; punto de fusión 232º (descomposición).
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 34,7 min;
FAB-MS: (M+1) = 416.
Ejemplo 2 1. 3-fenil-3-(6-{3-[(imidazol-2-il)-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amino]-propiloxi}-indol-3-il)-propionato de etilo 9
De manera correspondiente a la del ejemplo 1.5 se añaden a una solución de 500 mg (1,36 mmoles) de 5, 527 mg (2,04 mmoles) y 2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil-amino)-imidazol en 7,5 ml de THF anhidro, 907 mg (2,72 mmoles) de trifenilfosfina (enlazada de manera polímera) y, a continuación, se añaden lentamente, gota a gota, a temperatura ambiente, 0,32 ml (2,04 mmoles) de DEAD. La solución se agita durante la noche, el polímero se separa por filtración, se lava la solución de THF con agua y se concentra por evaporación, tras secado sobre MgSO_{4}. El producto en bruto se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtiene el triflúoracetato del 3-fenil-3-(6-{3-[(imidazol-2-il)-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amino]-propiloxi}-indol-3-il)-propionato de etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 47,5 min;
FAB-MS: (M+1) = 608.
2. 3-fenil-3-{6-[3-(imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}propionato de etilo 10
De acuerdo con el ejemplo 1.6 se hacen reaccionar 185 mg (0,304 mmoles) de 9 con 400 mg de polvo de cinc y 0,4 ml de ácido acético en 4 ml THF y se elaboran. La purificación se lleva a cabo mediante HPLC preparativa sobre RP-18. Se obtiene el triflúoracetato del 3-fenil-3-{6-[3-(imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propionato de etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 40,9 min;
FAB-MS: (M+1) = 433.
3. Ácido 3-fenil-3-{6-[3-(imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico 11
Se agitan 25 mg (0,058 mmoles) de 10 en 1 ml dioxano con 0,3 ml de HCl 1N (0,3 mmoles), durante 36 horas a 70ºC. Se obtiene el ácido 3-fenil-3-{6-[3-(imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-fenil-3-{6-[3-(imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 33,4 min;
FAB-MS: (M+1) = 405.
Ejemplo 3
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene por la reacción del 6-benciloxi-indol con el 3-cloro-benzaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente el ácido 3-(3-cloro-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 34,3 min;
FAB-MS: (M+1) = 450;
con piridin-4-carbaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-piridin-4-il-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-piridin-4-il-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propoxi]-1H-indol-3-il}-propió-
nico;
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 20,7 min;
FAB-MS: (M+1) = 417;
Ejemplo 4
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtiene por la reacción de 6-benciloxi-indol con 4-flúor-benzaldehído y secuencia de la síntesis ulterior el ácido 3-(4-flúor-fenil-3-{6-[3-(imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(4-flúor-fenil-3-{6-[3-(imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
con piridin-4-carbaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-piridin-4-il-3-{6-[3-(imidazol-2-il-amino)-propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-piridin-4-il-3-{6-[3-(imidazol-2-il-amino)-propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
Ejemplo 5 1. 3-fenil-3-[6-(4-hidroxi-butiloxi)-indol-3-il]-propionato de etilo 12
De manera análoga a la del ejemplo 1.4 se hacen reaccionar 1,2 g (3,88 mmoles) del 3-fenil-3-(6-hidroxiindol-3-il)-propionato de metilo con 1,16 g (7,6 mmoles) de 4-bromo-1-butanol en presencia de 2,1 g (15,2 mmoles) de carbonato de potasio en 30 ml acetona. Se obtiene el 3-fenil-3-[6-(4-hidroxi-butiloxi)-indol-3-il]-propionato de
etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora como anteriormente) R_{t} =43,4 min;
DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, R_{f} = 0,13;
FAB-MS: (M+1) = 382.
2. 3-fenil-3-(6-{4-[(piridin-2-il)-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amino]-butiloxi}-indol-3-il)-propionato de etilo 13
La reacción de 170 mg (0,45 mmoles) de 12 con 178 mg (0,66 mmoles) de la 2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil-amino)-piridina en presencia de 293 mg (0,88 mmoles) de trifenilfosfina (enlazada de manera polímera) y 0,103 ml (0,66 mmoles) de DEAD en 6 ml THF, de acuerdo con el ejemplo 1.5, suministra, tras elaboración y cromatografía, el 3-fenil-3-(6-{4-[(piridin-2-il)-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-amino]-butiloxi}-indol-3-il)-propionato de etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora como anteriormente) R_{t} = 57,4 min;
DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, R_{f} = 0,47;
FAB-MS: (M+1) = 633.
3. 3-fenil-3-{6-[4-(piridin-2-il-amino)-butiloxi]-indol-3-il}-propionato de etilo 14
De manera análoga a la del ejemplo 1.6 se obtiene, tras disociación Troc con cinc en ácido acético/THF el 3-fenil-3-{6-[4-(piridin-2-il-amino)-butiloxi]-indol-3-il}-propionato de etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora como anteriormente) R_{t} = 44,3 min;
FAB-MS: (M+1) = 458.
4. Ácido 3-fenil-3-{6-[4-(piridin-2-il-amino)-butiloxi]-indol-3-il}-propiónico 15
De manera análoga a la del ejemplo 1.7 se obtiene, tras disociación básica del éster de etilo con lejía de hidróxido de sodio 1 N en dioxano el ácido 3-fenil-3-{6-[4-(piridin-2-il-amino)-butiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-fenil-3-{6-[4-(piridin-2-il-amino)-butiloxi]-indol-3-il}-
propiónico.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora como anteriormente) R_{t} = 36,1 min;
FAB-MS: (M+1) = 430.
Ejemplo 6
1. De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, mediante reacción de 5- benciloxi-indol con benzaldehído y ácido meldrúmico y secuencia de síntesis subsiguiente el ácido 3-fenil-3-{5-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-fenil-3-{5-[3-(piridin-2-il-amino}-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico, punto de fusión 240º (descomposición).
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora como anteriormente) R_{t} = 33,5 min;
FAB-MS: (M+1) = 416.
2. De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, mediante reacción de 5-benciloxi-indol con benzaldehído y ácido meldrúmico y secuencia de síntesis subsiguiente con 4-bromo-1-butanol el ácido 3-fenil-3-{5-[4-(piridin-2-il-amino)-butiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-fenil-3-{5-[4-(piridin-2-il-amino)-butiloxi]-indol-3-il)-propiónico.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora como anteriormente) R_{t} = 35,1 min;
FAB-MS: (M+1) = 430.
Ejemplo 7 1. 3-fenil-3-[6-(terc.-butoxi-carbonilmetoxi)-indol-3-il]-propionato de etilo 18
El compuesto constituido por el 3-fenil-3-(6-hidroxi-indol-3-il)-propionato de etilo 4 (3,23 mmoles), preparado de manera análoga a la del ejemplo 1.1-1.3, se agita durante la noche, a 60ºC, con 0,94 ml (6,4 mmoles) de bromoacetato de terc.-butilo y 1,8 g (13 mmoles) de carbonato de potasio en 20 ml acetona. Tras reacción completa (controles por medio de DC tolueno/acetona 4:1) se separa por filtración del residuo, la solución se concentra por evaporación y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente tolueno/acetona 9:1). Se obtiene el 3-fenil-3-[6-(terc.-butoxi-carbonilmetoxi)-indol-3-il]-propionato de etilo.
DC: Si-60, tolueno/acetona 4:1, R_{f} = 0,56;
FAB-MS: (M+1) = 424.
2. 3-fenil-3-(6-carboximetoxi-indol-3-il)-propionato de etilo 19
Se disuelve 1 g (2,36 mmoles) de 18 en 20 ml de diclorometano y se agitan a temperatura ambiente, durante 20 horas, con 2 ml de ácido triflúoracético. A continuación se concentra la solución por evaporación y se purifica el residuo mediante HPLC preparativa sobre RP-18. Se obtiene el triflúoracetato del 3-fenil-3-(6-carboximetoxi-indol-3-il)-propionato de etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 40,72 min;
FAB-MS: (M+1) = 368.
3. 3-fenil-3-[6-(piridin-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propionato de etilo 20
Se agitan durante la noche, a temperatura ambiente, 100 mg (0,27 mmoles) de 19 con 51 mg (0,54 mmoles) de 2-amino-piridina en presencia de 112 mg (0,35 mmoles) de TBTU (tetraflúorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio), 11 mg (81 \mumol) de HOBT, (hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol) y 90 \mul (0,82 mmoles) de 4-metilmorfolina en 5 ml DMF. Tras reacción completa se vierte la solución de la reacción sobre 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. Tras elaboración usual se obtiene el 3-fenil-3-[6-(piridin-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propionato de etilo.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 40,96 min;
FAB-MS: (M+1) = 444.
4. Ácido 3-fenil-3-[6-(piridin-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico 21
La reacción de 50 mg (113 \mumol) de 20 con 0,15 ml NaOH 1-N en 1 ml dioxano proporciona, a temperatura ambiente, al cabo de 24 horas, el ácido 3-fenil-3-[6-(piridin-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico. Mediante HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-fenil-3-[6-(piridin-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 32,1 min;
FAB-MS: (M+1) = 416.
Ejemplo 8
1. De manera análoga a la del ejemplo 7.3 se hace reaccionar el 3-fenil-3-(6-carboximetoxi-indol-3-il)-propionato de etilo con 2-amino-benzimidazol. Tras saponificación del éster bajo las condiciones del ejemplo 7.4 se obtiene el ácido 3-fenil-3-[6-(benzimidazol-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-fenil-3-[6-(benzimidazol-2-il-amidocarboximetoxi}-indol-3-il]-propiónico.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 35,4 min;
FAB-MS: (M+1) = 455.
2. De manera análoga a la del ejemplo 7.3 se hace reaccionar el 3-fenil-3-(6-carboximetoxi-indol-3-il)-propionato de etilo con 2-amino-imidazol. Tras saponificación del éster bajo las condiciones del ejemplo 7.4 se obtiene el ácido 3-fenil-3-[6-(imidazol-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-fenil-3-[6-(imidazol-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico.
HPLC: (RP-18, gradiente A/B 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 29,3 min;
FAB-MS: (M+1) = 405.
Ejemplo 9 1. 6-(3-benciloxicarbonilamino-propiloxi)-indol 22
Se disuelven 10 g (75 mmoles) de 6-hidroxiindol y 21,5 g (79 mmoles) de bromuro de 3-benciloxicarbonilamino-propilo en 150 ml acetonitrilo y se agitan con 31,1 g (225 mmoles) de carbonato de potasio a 80ºC durante 12 horas. Tras reacción completa (controles por medio de DC: gel de sílice Si-60 con tolueno/acetona 10:1) se separa el residuo de la parte insoluble, la solución se concentra por evaporación y se purifica el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice con tolueno/acetona 10:1 como eluyente.
HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradiente A:B de 80:20 \rightarrow 0:100 en 3,5 min con A = agua + 0,01% TFA, B = acetonitrilo), R_{t} = 2,13 min;
DC: Si-60, tolueno/acetona 6:1, R_{f} = 0,31;
FAB-MS: (M+1) = 325.
2. 6-(3-aminopropiloxi) indol 23
Se disuelven 15 g (46 mmoles) de 22 en 100 ml de etanol y se hidrogenan, a temperatura ambiente (RT) con 2 g de paladio/carbón activo (10%) bajo presión normal. Al cabo de 4 horas se separa el catalizador por filtración y la solución se concentra por evaporación. El producto en bruto puede emplearse, sin mayor purificación, para las reacciones subsiguientes.
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 19,1 min;
DC: Si-60, acetato de etilo/metanol/agua 4:3:2, R_{f} = 0,07;
FAB-MS: (M+1) = 191.
3. Hidrobromuro de 6-(3-(N-bencilpiridinium-2-il-amino)-propiloxi)-indol 24
Se agitan 3,5 g (18,4 mmoles) de 23 con 5,2 g (18,4 mmoles) de hidrobromuro de N-bencil-2-cloropiridinium en presencia de 11 g (129 mmoles) de bicarbonato de sodio en 200 ml etanol a RT bajo gas protector (nitrógeno) durante 12 horas. Una vez concluida la reacción se separan las sales inorgánicas mediante filtración y la solución se concentra por evaporación en vacío.
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 35,6 min;
DC: Si-60, diclorometano/metanol 6:1, R_{f} = 0,55;
FAB-MS: M^{+} = 438.
4. Hidrobromuro de 3-[(1-(4-flúor-fenil)-2-(4,6-dioxo-2,2-dimetil-[1,3]-dioxan-5-il)-etilo]-6-[3-(N-bencilpiridinium-2-il-amino)-propiloxi]-indol 25
Se agitan 500 mg (1,05 mmoles) de 24 con 110 \mul (1,05 mmoles) de 4-fluorbenzaldehído, 150 mg (1,05 mmoles) de ácido meldrúmico (2,2-dimetil-[1,3]-dioxan-4,6-diona) y 6 mg (0,05 mmoles) de L-prolina en 4 ml acetonitrilo a 30ºC durante 12 horas. Tras la concentración por evaporación de la solución se raspa el producto en bruto con MTB-éter (metil-terc.-butil-éter) y el residuo cristalino se separa mediante filtración por succión. Éste puede emplearse directamente para la disociación del éster y para la descarboxilación.
HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradiente A:B de 80:20 \rightarrow 0:100 en 3,5 min con A = agua + 0,01% TFA, B = acetonitrilo), R_{t} = 1,77 min;
M^{+} = 608.
5. Triflúoracetato del ácido 3-(4-flúorfenil)-3-{6-[3-(N-bencil-piridinium-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propió- nico 26
Se disuelven 295 mg (0,43 mmoles) de 25 en 3,5 ml DMSO y se agitan con 36 mg (0,85 mmoles) de cloruro de litio y 9 \mul de agua durante 12 horas a 100ºC. una vez concluida la reacción (controles por medio de HPLC-MS) se concentra la solución por evaporación y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa sobre RP-18. El producto precipita tras la liofilización de la solución de la HPLC en forma de producto sólido blanco, amorfo, en forma del triflúoracetato.
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 38,1 min;
FAB-MS: (M^{+}) = 524.
6. Ácido 3-(4-flúorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico 27
Se disuelven 60 mg (94 \mumol) de 26 en 5 ml de acetona y se hidrogenan en presencia de 40 mg (0,48 mmoles) de bicarbonato de sodio y 20 mg de paladio/carbón activo (10%) durante 10 horas a RT y a presión normal. Tras la separación por filtración del catalizador y concentración de la solución se obtiene el ácido 3-(4-flúorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa sobre RP-18 se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(4-flúorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico.
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 31,6 min;
FAB-MS: (M+1) = 434.
Ejemplo 10
De manera análoga a la del ejemplo 9 se obtiene a partir de la reacción del hidrobromuro de 6-(3-(N-bencilpiridinium-2-il-amino)-propiloxi)-indol 24
con el 3,5-dicloro-benzaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 37,2 min;
FAB-MS: (M+1) = 485;
con el 4,6-dicloro-benzaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-(4,6-diclorofenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(4,6-diclorofenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 37,3 min;
FAB-MS: (M+1) = 485;
con el 4-cloro-5-triflúormetil-benzaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-(4-cloro-5-triflúormetil-fenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(4-cloro-5-triflúormetil-fenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 38,7 min;
FAB-MS: (M+1) = 518;
con el 3-ciclohexil-benzaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-ciclohexil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC prepara-
tiva: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-ciclohexil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1\rightarrow1:99 en 1 hora) Rt = 37,2 min;
FAB-MS: (M+1) = 422;
con el benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carbaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico. Mediante
HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 30,7 min;
FAB-MS: (M+1) = 474;
con el 2,6-diflúor-benzaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-(2,6-diflúorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(2,6-diflúorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 32,6 min;
FAB-MS: (M+1) = 452;
con el 2-cloro-3,6-diflúor-benzaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante
HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(2-cloro-3,6-diflúorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 34,6 min;
FAB-MS: (M+1) = 486;
con el 2,4,6-triflúor-benzaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-(2,4,6-triflúorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(2,4,6-triflúorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 33,8 min;
FAB-MS: (M+1) = 470.
Ejemplo 11 1. 6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol 28
Se disuelven 6 g (12,9 mmoles) de hidrobromuro de 6-(3-(N-bencilpiridinium-2-il-amino)-propiloxi)-indol 24 [preparado de manera análoga a la del ejemplo 9.1-9.3] en 300 ml acetona y se hidrogenan en presencia de 2 g paladio/carbón activo (10%) durante 8 horas a RT y a presión normal. Tras la filtración del catalizador la solución se concentra por evaporación y el producto en bruto se obtiene en forma de producto sólido blanco.
DC: Si-60, diclorometano/metanol 6:1, R_{f} = 0,67;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 28,6 min;
FAB-MS: (M+1) = 268.
2. 3-[(1-(4-triflúormetoxi-fenil)-2-(4,6-dioxo-2,2-dimetil-[1,3]-dioxan-5-il)-etilo]-6-[3-(piridin-2-il-amino)-propilo- xi]-indol 29
Se agitan, a temperatura ambiente, durante 12 horas, 350 mg (1,3 mmoles) de 28 con 190 \mul (1,3 mmoles) de 4-triflúormetoxi-benzaldehído, 190 mg (1,3 mmoles) de ácido meldrúmico y 9 mg (0,07 mmoles) de prolina en 5 ml acetonitrilo a RT. Una vez concluida la reacción (controles por medio de HPLC-MS) se concentra la solución por evaporación y se emplean el producto, sin purificación adicional, para la disociación del éster y para la descarboxila-
ción.
HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradiente A:B de 80:20 \rightarrow 0:100 en 3,5 min con A = agua + 0,01% TFA, B = acetonitrilo), R_{t} = 1,71 min;
(M+1) = 544.
3. Triflúoracetato del ácido 3-(4-triflúormetoxi-fenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico 30
De acuerdo con el ejemplo 9.5 se agitan a 100ºC, durante 12 horas, 760 mg (1,3 mmoles) de 29 en 4 ml de DMSO con 110 mg de cloruro de litio y 29 \mul de agua. Tras la reacción completa se concentra la solución por evaporación y se obtiene el ácido 3-(4-triflúormetoxi-fenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa sobre RP-18 se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(4-triflúormetoxifenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico.
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 36,7 min;
FAB-MS: (M+1) = 498.
De manera análoga a la del ejemplo 11 se obtiene a partir de la reacción de 6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol 28
con el 3-triflúormetoxi-benzaldehído y secuencia de síntesis subsiguiente
el ácido 3-(3-triflúormetoxi-fenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(3-triflúormetoxi-fenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 40,2 min;
FAB-MS: (M+1) = 500.
Ejemplo 12 1. 6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol 31
Se disuelven en 10 ml de DMF, 500 mg (2,6 mmoles) de 6-(3-aminopropiloxi)indol 23 [preparado según el ejemplo 9.1] con 0,97 g (3,9 mmoles) de hidrobromuro de 2-(3,5-dimetilpirazolil)-4,5-dihidroimidazol y 1,7 ml (11,9 mmoles) de trietilamina y se agitan a 60ºC durante 12 horas. Tras concentración por evaporación de la solución se purifica el producto en bruto mediante HPLC preparativa.
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 26,7 min;
FAB-MS: (M+1) = 259.
2. 3-[(1-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il)-2-(4,6-dioxo-2,2-dimetil-[1,3]-dioxan-5-il)-etilo]-6-[3-(4,5-dihidro-1H-imida- zol-2-il-amino)-propiloxi]-indol 32
De manera correspondiente al ejemplo 11.2 se hacen reaccionar 100 mg (0,33 mmoles) de 31 con 53 mg (0,33 mmoles) de 5-formil-benzo[1,2,5]tiadiazol, 46 mg (0,33 mmoles) de ácido meldrúmico y 2 mg L-prolina en 4 ml acetonitrilo a 30ºC. Tras concentración por evaporación se obtiene un residuo, que se hace reaccionar a continuación sin purificación.
HPLC-MS: (Chromolith RP-18, gradiente A:B de 80:20 \rightarrow 0:100 en 3,5 min con A = agua + 0,01% TFA,
B =acetonitrilo), R_{t} = 1,29 min;
FAB-MS: (M+1) = 549.
3. Ácido 3-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il)-3-{6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propió- nico 33
El producto en bruto 32 se agita durante 12 horas, a 100ºC, en 4 ml DMSO con 27 mg de cloruro de litio y 7 \mul de agua, a continuación se concentra por evaporación. Se obtiene el ácido 3-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il)-3-{6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Tras purificación mediante HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il)-3-{6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1:99 en 1 hora) R_{t} = 28,1 min;
FAB-MS: (M+1) = 465.
Ejemplo 13
De manera análoga a la del ejemplo 12 se obtiene a partir de la reacción de 6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)-propiloxi]-indol 31
con el 4-flúor-benzaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-{6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-3-(4-flúor-fenil)-propiónico. Mediante HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-{6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-3-(4-flúorfenil)-propiónico;
con el benzaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-{6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-3-fenil-propiónico. Mediante
HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-{6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-3-fenilo-propiónico;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1\rightarrow1:99 en 1 hora) R_{t} = 29,8 min;
FAB-MS: (M+1) = 407;
con el piridin-4-carbaldehído y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-piridin-4-il-3-{6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico. Mediante HPLC preparativa: el triflúoracetato del ácido 3-piridina-4-il-3-{6-[3-(3,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico.
Ejemplo 14 1. 3-Fenil-3-(6-ftalimido-propiloxi)-indol-3-il]-propionato de etilo 34
Se disuelven 25 g (81 mmoles) del 3-fenil-3-(6-hidroxi-indol-3-il)-propionato de etilo 4 [preparado según el ejemplo 1.1-1.2] con 30,3 g (113 mmoles) de la N-(3-bromopropil)-ftalimida en 250 ml de acetonitrilo y, tras adición de 26,4 g (80,6 mmoles) de carbonato de cesio y de 0,67 g (4 mmoles) de yoduro de potasio, se hierven, bajo reflujo, durante 12 horas. Se deja refrigerar la solución de la reacción, se filtra a través de una capa de kieselgur y el filtrado se concentra por evaporación. El producto en bruto puede recristalizarse en etanol caliente.
Punto de fusión: 95ºC,
DC: Si-60 tolueno/MTB-éter 4:1, Rf = 0,31,
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1 \rightarrow 1.99 en 1 hora) R_{t} 0 49,9 min,
FAB-MS: (M+19 = 497.
2. Hidrocloruro del 3-fenil-3-[6-(3-amino-propiloxi)-indol-3-il]-propionato de etilo 35
Se disuelven 34,6 g (69,7 mmoles) de 34 en 350 ml de etanol y se hierven con 5,1 ml (104,5 mmoles) de hidrato de hidrazina bajo reflujo hasta conversión completa al cabo de 2,5 horas. Tras la refrigeración de la solución en el baño de hielo, se separa por filtración de la ftalhidrazida precipitada, la solución se acidifica con HCl etanólico. El nuevo precipitado del hidrocloruro de la ftalhidrazida se separa de nuevo mediante filtración por succión y la solución se concentra por evaporación hasta 100 ml aproximadamente. El producto se separa por cristalización en solución etanólica, a 0ºC, en forma de hidrocloruro.
Punto de fusión: 158ºC,
DC: Si-60, diclorometano/metanol/amoníaco 4:1:0,1, Rf = 0,33;
FAB-MS: (M+1) = 367.
3. Ácido 3-fenil-3-[6-(3-amino-propiloxi)-indol-3-il]-propiónico 36
Se disuelven 1,6 g (4 mmoles) de 35 en 10 ml de dioxano y se agitan durante 2 días a RT con 10 ml de lejía de hidróxido de sodio 2N. Tras la conversión completa, se neutraliza la solución con HCl 2N y el producto se separa por precipitación en acetona. El compuesto puede hacerse reaccionar a continuación sin purificación.
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1\rightarrow1:99 en 1 hora) R_{t} = 25,8 min,
FAB-MS: (M+1) = 339.
4. Ácido 3-fenil-3-{6-[3-(1,5-dihidro-imidazol-4-on-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico 38
Se agitan, a RT, durante 24 horas 130 mg (0,29 mmoles) de 36, con 115 mg (0,87 mmoles) de 2-metilsulfanil-1,5-dihidro-imidazol-4-ona y 0,12 ml (0,87 mmoles) de trietilamina en una mezcla formada por 2 ml de etanol y 1 ml de DMF. Se obtiene el ácido 3-fenil-3-{6-[3-(1,5-dihidro-imidazol-4-on-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico. Tras purificación mediante HPLC preparativa sobre RP-18 se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-fenil-3-{6-[3-(1,5-dihidro-imidazol-4-on-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico.
FAB-MS: (M+1) = 421.
Ejemplo 15
De manera análoga a la del ejemplo 14 se obtiene, a partir de la reacción del ácido 3-(4-flúorfenil)-3-[6-(3-amino-propiloxi)-indol-3-il]-propiónico (preparado de manera análoga a la del ejemplo 1.1-1.2 y 14) con la 2-metilsulfanil-1,5-dihidro-imidazol-4-ona y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-(4-flúor-fenil)-3-{6-[3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico.
Mediante HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-(4-flúor-fenil)-3-{6-[3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico.
De manera análoga a la del ejemplo 14 se obtiene partir de la reacción del ácido 3-[6-(3-aminopropoxi)-1H-indol-3-il]-3-piridin-4-il-propiónico (preparado de manera análoga a la del ejemplo 1.1-1.2 y 14) con la 2-metilsulfanil-1,5-dihidro-imidazol-4-ona y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-{6-[3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-3-piridin-4-il-propiónico. Mediante HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-{6-[3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-3-piridin-4-il-propiónico.
De manera análoga a la del ejemplo 14 se obtiene a partir de la reacción del ácido 3-[6-(3-aminopropoxi)-1H-indol-3-il]-3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-propiónico (preparado de manera análoga a la del ejemplo 1.1-1.2 y 14) con la 2-metilsulfanil-1,5-dihidroimidazol-4-ona y secuencia de la síntesis subsiguiente
el ácido 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-{6-[3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-
propiónico. Mediante HPLC preparativa se obtiene el triflúoracetato del ácido 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-{6-[3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico.
Ejemplo 16 3-fenil-3-{6-[3-(pirimidin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propionato de etilo 39
Se disuelve 1 g (2,48 mmoles) de 35, preparado según el ejemplo 14.2, con 426 mg (3,72 mmoles) de 2-cloropirimidina y 1 ml (7,44 mmoles) de trietilamina en 30 ml etanol anhidro y se hierve durante 20 horas a reflujo. Tras la concentración por evaporación se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo).
DC: Si-60, acetato de etilo, R_{f} = 0,42;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1\rightarrow1:99 en 1 hora) R_{t} = 39,0 min;
FAB-MS: (M+1) = 445.
Mediante disociación del éster con lejía de hidróxido de sodio en dioxano a RT se obtiene el ácido libre 3-fenil-3-{6-[3-(pirimidin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico.
FAB-MS: (M+1) = 417.
Ejemplo 17
De manera análoga a la del ejemplo 9 se hace reaccionar el compuesto 24 con 3-hidroxibenzaldehído y mediante la secuencia de síntesis subsiguiente para dar el 3-(3-hidroxi-fenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propionato de etilo.
Ejemplo 18 1. Ácido (3S)-3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico 46
Se separan 50 g (0,113 moles) del 3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propionato de etilo 7, preparado según el ejemplo 1, mediante cromatografía continua en un soporte de celulosa modificado (Chiralcel OD-H) en isopropanol/n-heptano 30:70 en ambos enantiómeros.
Rendimiento: 24,5 g (98% de la teoría) del enantiómero S activo.
HPLC: Chiralcel OD-H, i-propanol/n-heptano 30/70, R_{t} = 14,08 min.
Para la disociación del éster si disuelven 24,4 g (55 mmoles) del enantiómero S en 100 ml de etanol y se agitan a 60ºC, con 110 ml (110 mmoles) de NaOH 1N durante 12 horas. Tras la conversión completa se deja refrigerar la solución de la reacción y se acidifica con HCl 1N hasta pH 6. El precipitado formado se separa mediante filtración por succión, se lava con agua y a continuación con MTB-éter y se seca. Se obtiene el ácido (3S)-3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico.
Punto de fusión: 137ºC;
HPLC: (RP-18, gradiente A:B de 99:1\rightarrow1:99 en 1 hora con
A=agua + 0,3% TFA, B=acetonitrilo/agua + 0,3% TFA 4:1) R_{t} = 31,1 min; HPLC quiral: Chirobiotic V, agua (+ 1% acetato de trietilamonio)/metanol 65:35, R_{t} = 21,15 min.
2. Hidrocloruro del ácido (3S)-3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico
Se disuelven 2 g (4,8 mmoles) de la sal internas 46 en 5 ml de dioxano y se agitan con 20 ml (20 mmoles) de HCl 1N durante 2 horas a RT. A continuación se liofiliza la solución. Se obtiene el hidrocloruro del ácido (3S)-3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico.
Análisis calculado: 66,4% C, 5,80% H, 9,30% N, 7,84% Cl
Encontrado: 65,9% C, 5,91% H, 9,11% N, 7,44% Cl.
3. Metanosulfonato del ácido (3S)-3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico
Se disuelven 2 g (4,8 mmoles) de la sal interna 46 en 5 ml dioxano y se agitan con 310 \mul (4,8 mmoles) del ácido metanosulfónico en 5 ml de agua a RT durante 2 horas. A continuación se concentra la solución por evaporación y se obtiene el metanosulfonato del ácido (3S)-3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico tras liofilización en acetonitrilo/agua.
Análisis calculado: 61,04% C, 5,71% H, 8,21% N, 6,26% S
Encontrado: 60,90% C, 5,99% H, 8,01% N, 5,92% S.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
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Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} 12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de un producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de un producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.
Ejemplo I Atomizador para inhalación
Se disuelve 14 g de un producto activo de la fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (10)

1. Derivados de indol-3-ilo de la fórmula I
27
en la que
A
significa NH, CONH, NHCO o puede ser un enlace directo,
B
significa O,
X
significa un enlace directo,
R^{1}
significa H,
R^{2}
significa H,
R^{3}
significa 1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-imidazol-2-ilo, 3,5-dihidro-imidazol-4-on-2-ilo o piridin-2-ilo, pudiendo estar substituidos éstos una o dos veces por =O o por NHZ,
R^{4}
significa fenilo, 3-triflúormetoxifenilo, 4-flúorfenilo, 3-clorofenilo, 3-hidroxifenilo, piridin-4-ilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, ciclohexilo, 4-cloro-3-triflúormetilfenilo, benzotiadiazol-5-ilo, 2,6-diflúorfenilo, 2-cloro-3,6-diflúorfenilo, 2,4,6-triflúorfenilo o ciclohexilo
R^{5}
significa H,
Z
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
n
significa 0,
m
significa 3 o 4,
así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
2. Enantiómeros de la fórmula I según la reivindicación 1.
3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1
a)
ácido 3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
b)
ácido 3-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
c)
ácido 3-fenil-3-{6-[4-(piridin-2-il-amino)butoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
d)
ácido 3-fenil-3-{5-[4-(piridin-2-il-amino)butoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
e)
ácido 3-fenil-3-{5-[3-(piridin-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
f)
ácido 3-fenil-3-[6-(piridin-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico;
g)
ácido 3-fenil-3-[6-(benzimidazol-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico;
h)
ácido 3-fenil-3-[6-(imidazol-2-il-amidocarboximetoxi)-indol-3-il]-propiónico;
i)
ácido 3-{6-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-3-fenil-propiónico:
j)
ácido 3-(4-flúorfenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
k)
ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
l)
ácido 3-(4-cloro-5-triflúormetil-fenil)-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
m)
ácido 3-ciclohexil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
n)
ácido 3-piridin-4-il-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
o)
ácido 3-(3-cloro-fenil-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico;
p)
ácido 3-fenil-3-[6-(3-guanidin-propiloxi)-indol-3-il]-propiónico;
q)
ácido 3-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propiónico;
r)
ácido 3-(3-hidroxi-fenil)-3-{6-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-il-amino)propoxi]-1H-indol-3-il}-propió- nico o
s)
ácido 3-[4-metoxicarbonil-fenil]-3-{6-[3-(piridin-2-il-amino)-propiloxi]-indol-3-il}-propiónico,
así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
4. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I según reivindicación 1 así como sus sales y solvatos, caracterizado porque
a)
se libera un compuesto de la fórmula I a partir de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante,
o
b)
porque se transforma un resto R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y/o R^{6} en otro resto R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y/o R^{6}, si, por ejemplo
i)
se transforma un grupo amino en un grupo guanidino por reacción con un agente amidante,
ii)
se saponifica un éster,
iii)
se alquila o se acila un grupo amino,
iv)
se transforma un grupo ciano en un grupo amino,
y/o una base o un ácido de la fórmula I se transforma en una de sus sales.
5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables como productos activos terapéuticos.
6. Preparación farmacéutica, caracterizada por un contenido en, al menos, un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables.
7. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento.
8. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 7 y/o de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento para el tratamiento de la trombosis, del infarto de corazón, de las enfermedades coronarias del corazón, de las arteriosclerosis, de la inflamaciones, de la restenosis, de la artritis reumatoide, de las enfermedades maculares degenerativas, de la retinopatía diabética, de las enfermedades tumorales, de la osteoporosis, de las infecciones y de al restenosis post-angioplastia.
9. Compuestos de la fórmula IIa
28
en la que R^{2}, R^{4} o R^{5} tienen un significado indicado en la reivindicación 1 y
X
significa un enlace y
R^{10} y R^{11} significan respectivamente, independientemente entre sí, un grupo protector de hidroxi o H.
10. Compuestos de la fórmula X
29
en la que
R^{2}, R^{3}, A, n y m tienen un significado indicado en la reivindicación 1 así como sus sales.
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