JP4927704B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
Xは、メチレンまたはヒドロキシメチレンであり;
R1は、a)水素であるか;または
b)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリール−C0〜C4−アルキルもしくはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基はC1〜C8−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル1〜4個により置換されていてもよく;
R2は、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキルスルホニル、C3〜C8−シクロアルキルスルホニル、アリール−C0〜C8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C3〜C8−シクロアルカノイル、アリール−C1〜C8−アルカノイル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルカノイル、アリール−C3〜C8−シクロアルカノイル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル化カルバモイル−C0〜C8−アルキル、アリール−C0〜C4−アルキル、またはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基はC1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C0〜C6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル化カルバモイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリル1〜4個により置換されていてもよく;あるいは
b)R1およびそれらの結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−SO−もしくは−SO2−基を含んでいてもよい飽和または部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、更なる窒素原子は、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、その場合、このヘテロシクリル環は、合計で最大16員の二環系または三環系の一部であってもよく、第2の環は、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−SO−もしくは−SO2−基を含んでいてもよく、その第2の環の窒素原子は、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、C1〜C8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C8−アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキルアミノ、アリール−C0〜C4−アルキル、アリールオキシ−C0〜C4−アルキル、アリール−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、アリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C0〜C4−アルキル、ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよく;
R3は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C8−アルコキシカルボニルまたはC1〜C8−アルカノイルであり;
R4は、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C8−アルコキシカルボニルまたはC1〜C8−アルカノイルであり;
R5は、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜C8−アルキルであるか、またはそれらの結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C8−シクロアルキリデン基をなしており;
(A)R6は、ヘテロシクリル基、または多環式不飽和炭化水素基[これは、
C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ、C3〜C8−シクロアルコキシ−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C2〜C7−アルコキシ、ポリハロ−C1〜C6−アルキル、ポリハロ−C2〜C7−アルコキシ、ニトロ、アミノ、C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルカノイルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、オキソ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、C1〜C6−アルキレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−C1〜C6−アルキルもしくはフェニル−C1〜C6−アルコキシ(これらのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ヒドロキシル、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキルもしくはトリフルオロメチルによって場合により置換されている);
ピリジルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C2〜C7−アルケニルオキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−C1〜C6−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C7−アルコキシ、カルバモイルオキシ−C2〜C7−アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−C2〜C7−アルコキシ、ベンゾイルオキシ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルカルボノルアミノ−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C7−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C7−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ−C2〜C6−アルコキシ、シアノ−C1〜C6−アルキル、シアノ−C1〜C6−アルコキシ、2−オキソオキサゾリジニル−C1〜C6−アルキル、2−オキソオキサゾリジニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルキル、カルボキシ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニル、アシル−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ、(N−ヒドロキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、(N−ヒドロキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、6−アルコキシアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、(N−C1〜C6−アルコキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルコキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、(N−アシル)−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルバモイル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルバモイル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、1−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルイミダゾール−2−イル、1−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルテトラゾール−5−イル、5−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルテトラゾール−1−イル、2−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−4−オキソイミダゾール−1−イル、カルバモイル−C1〜C6−アルキル、カルバモイル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルバモイル、ジ−C1〜C6−アルキルカルバモイル、C1〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6−アルキルアミジニル、アセトアミジニル−C1〜C6−アルキル、O−メチルオキシミル−C1〜C6−アルキル、O,N−ジメチルヒドロキシルアミノ−C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルカノイル、アリール−C1〜C6−アルカノイルもしくはヘテロシクリル−C1〜C6−アルカノイル;または
ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルアミノ、ピリジル−C1〜C6−アルキル、ピリジル−C1〜C6−アルコキシ、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル−C1〜C6−アルキル、ピリミジニル−C1〜C6−アルコキシ、チエニル、チエニル−C1〜C6−アルキル、チエニル−C1〜C6−アルコキシ、フリル、フリル−C1〜C6−アルキルもしくはフリル−C1〜C6−アルコキシ(これらのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシもしくはジヒドロキシ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニルによって場合により置換されている);
ピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルコキシ、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルキル、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルコキシ、テトラゾール−1−イルアルキル、テトラゾール−1−イルアルコキシ、テトラゾール−2−イルアルキル、テトラゾール−2−イルアルコキシ、テトラゾール−5−イルアルキル、テトラゾール−5−イルアルコキシ、5−メチルテトラゾール−1−イルアルキル、5−メチルテトラゾール−1−イルアルコキシ、チアゾール−4−イルアルキル、チアゾール−4−イルアルコキシ、オキサゾール−4−イルアルキル、オキサゾール−4−イルアルコキシ、2−オキソピロリジニルアルキル、2−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、2−メチルイミダゾリルアルキル、2−メチルイミダゾリルアルコキシ、N−メチルピペラジノアルキル、N−メチルピペラジノアルコキシ、N−メチルピペラジノアルコキシアルキル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、4−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、3−アセトアミドメチルピロリジニル、3−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−オキソピペリジニル、3,5−ジメチルモルホリニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、4−オキソチオモルホリニル、2,6−ジメチルモルホリニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソ−[1,3]オキサジニル、2−オキソテトラヒドロピリミジニルおよび−O−CH2CH(OH)CH2NRx基(式中、NRxは、モノ−もしくはジ−C1〜C6−アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、またはN−メチルピペラジノ基である)
から選択される基1〜4個により置換されている]であるか、あるいは、
(B)R6は、多環式不飽和炭化水素基、C1〜C6−アルキレンジオキシにより置換されたフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、ピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリル、ベンゾ[b]チエニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、2−オキソベンゾイミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、2−オキソジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジニル、4−オキソジヒドロイミダゾリル、5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアジニル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、テトラヒドロキノキサリニル、1,1,3−トリオキソジヒドロ−2H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジニル、1−オキソピリジル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2−オキソテトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、2−オキソジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1H−ピロリジニル、フタラジニル、1−オキソ−3H−イソベンゾフラニル、4−オキソ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、[1,5]ナフチリジル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、1,1−ジオキソジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2−オキソ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、2−オキソベンゾオキサゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−オキソピペリジニル、3,5−ジメチルモルホリニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、4−オキソチオモルホリニル、2,6−ジメチルモルホリニル、テトラヒドロピラニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソ[1,3]オキサジニル、2−オキソアゼパニル、または2−オキソテトラヒドロピリミジニルである}
で示される化合物およびその塩、好ましくは薬学的に使用され得るその塩を提供する。
C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ、C3〜C8−シクロアルコキシ−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、アミノ−C1〜C6−アルキル、アミノ−C2〜C7−アルコキシ、ポリハロ−C1〜C6−アルキル(特にトリハロメチル)、ポリハロ−C2〜C7−アルコキシ、ニトロ、アミノ、C2〜C6−アルケニル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルカノイルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、オキシド、オキソ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ、C1〜C6−アルキレンジオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−C1〜C6−アルキルもしくはフェニル−C1〜C6−アルコキシ(これらのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ヒドロキシル、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキルもしくはトリフルオロメチルによって場合により置換されている);
C1〜C6−アルコキシカルボニルフェニル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキルフェニル、ベンジルオキシ、ピリジルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニルオキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−C1〜C6−アルコキシ、シクロプロピル−C1〜C6−アルキル、シクロプロピル−C1〜C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C7−アルコキシ、カルバモイルオキシ−C1〜C6−アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−C1〜C6−アルコキシ、ベンゾイルオキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C3〜C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シクロアルキルカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C7−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C7−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ−C1〜C6−アルコキシ、シアノ−C1〜C6−アルキル、シアノ−C1〜C6−アルコキシ、2−オキソオキサゾリジニル−C1〜C6−アルキル、2−オキソオキサゾリジニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルキル、カルボキシ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニル、アシル−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ、(N−ヒドロキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、(N−ヒドロキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、6−アルコキシアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、(N−C1〜C6−アルコキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルコキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、(N−アシル)−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルバモイル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルバモイル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、1−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルイミダゾール−2−イル、1−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルテトラゾール−5−イル、5−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルテトラゾール−1−イル、2−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−4−オキソイミダゾール−1−イル、カルバモイル−C1〜C6−アルキル、カルバモイル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルバモイル、ジ−C1〜C6−アルキルカルバモイル、C1〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6−アルキルアミジニル、アセトアミジニル−C1〜C6−アルキル、O−メチルオキシミル−C1〜C6−アルキル、O,N−ジメチルヒドロキシルアミノ−C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルカノイル、アリール−C1〜C6−アルカノイルもしくはヘテロシクリル−C1〜C6−アルカノイル;またはピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルアミノ、ピリジル−C1〜C6−アルキル、ピリジル−C1〜C6−アルコキシ、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル−C1〜C6−アルキル、ピリミジニル−C1〜C6−アルコキシ、チエニル、チエニル−C1〜C6−アルキル、チエニル−C1〜C6−アルコキシ、フリル、フリル−C1〜C6−アルキルもしくはフリル−C1〜C6−アルコキシ(これらのそれぞれは、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシもしくはジヒドロキシ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニルによって場合により置換されている)である。
R1が、a)水素であるか;または
b)C1〜C8−アルキルもしくはC3〜C8−シクロアルキルであり;
R2が、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルカノイル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、もしくはアリール−C1〜C8−アルカノイルであり、これらの基がC1〜C8−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6−アルカノイルアミノ、C1〜C8−アルコキシ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール1〜4個により置換されていてもよく;または
b)R1およびそれらの結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子が、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、その場合、このヘテロシクリル環が、合計で最大16員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、第2の環が、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その第2の環の窒素原子が、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全てが、C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルカノイルアミノもしくはアリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよい、式(I)で示される化合物である。
Xが、メチレンであり;
R1が、a)水素であるか;または
b)C1〜C8−アルキルもしくはC3〜C8−シクロアルキルであり;
R2が、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルカノイル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、もしくはアリール−C1〜C8−アルカノイルであり、これらの基がC1〜C8−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6−アルカノイルアミノ、C1〜C8−アルコキシ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール1〜4個により置換されていてもよく;または
b)R1およびそれらの結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子が、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、その場合、このヘテロシクリル環が、合計で最大16員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、第2の環が、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その第2の環の窒素原子が、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全てが、C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルカノイルアミノもしくはアリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよく;
R3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5が、それぞれ独立して、水素またはC1〜C8−アルキルであり;
R6が、先に明記した(A)群および(B)群において定義したとおりである、式(I)で示される化合物、およびその薬学的に使用され得る塩に関する。
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ジ−C1〜C6−アルコキシピリミジニル、2−および5−ベンゾ[b]チエニル、6−および7−イソキノリル、6−および7−テトラヒドロキノリル、6−および7−テトラヒドロイソキノリル、6−キノキサリニル、6−および7−キナゾリニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2−オキソベンゾオキサゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、インダゾリルまたはベンゾフラニル;ならびに
6−および7−キノリル、6−および7−イソキノリル、6−および7−テトラヒドロキノリル、オキソテトラヒドロキノリル、6−および7−テトラヒドロイソキノリル、6−キノキサリニル、6−および7−キナゾリニル、インドリル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2−オキソベンゾオキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾチアジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、ナフチル、またはシクロヘキセノフェニル
(これらのそれぞれは、
C1〜C6−アルキル、シアノ、オキソ、オキシド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルバモイル、カルボキシ、C1〜C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ−C1〜C6−アルコキシ、2,3−ジメトキシプロポキシ、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−C1〜C6−アルコキシ、シクロプロピル−C1〜C6−アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−C1〜C6−アルコキシ、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロポキシ、ベンジルオキシ−C1〜C6−アルコキシ、ピコリルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルコキシ、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C7−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C2〜C7−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ−C1〜C6−アルコキシ、シアノ−C1〜C6−アルキル、シアノ−C1〜C6−アルコキシ、2−オキソオキサゾリジニル−C1〜C6−アルキル、2−オキソオキサゾリジニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルキルスルホニルアミノ−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ−C1〜C6−アルキル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ−C2〜C7−アルコキシ、C1〜C6−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキルスルホニル−C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルキル、カルボキシ−C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニル、アシル−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ、(N−ヒドロキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、(N−ヒドロキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルコキシアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、6−アルコキシアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、(N−C1〜C6−アルコキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルキル、(N−C1〜C6−アルコキシ)−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル−C1〜C6−アルコキシ、(N−アシル)−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルバモイル、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルバモイル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、(N−C1〜C6−アルキル)−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、1−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルイミダゾール−2−イル、1−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルテトラゾール−5−イル、5−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルテトラゾール−1−イル、2−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−4−オキソイミダゾール−1−イル、カルバモイル−C1〜C6−アルキル、カルバモイル−C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルバモイル、ジ−C1〜C6−アルキルカルバモイル、C1〜C6−アルキルスルホニル、ピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルコキシ、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルキル、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルコキシ、テトラゾール−1−イルアルキル、テトラゾール−1−イルアルコキシ、テトラゾール−2−イルアルキル、テトラゾール−2−イルアルコキシ、テトラゾール−5−イルアルキル、テトラゾール−5−イルアルコキシ、5−メチルテトラゾール−1−イルアルキル、5−メチルテトラゾール−1−イルアルコキシ、チアゾール−4−イルアルキル、チアゾール−4−イルアルコキシ、オキサゾール−4−イルアルキル、オキサゾール−4−イルアルコキシ、2−オキソピロリジニルアルキル、2−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、2−メチルイミダゾリルアルキル、2−メチルイミダゾリルアルコキシ、N−メチルピペラジノアルキル、N−メチルピペラジノアルコキシ、N−メチルピペラジノアルコキシアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、4−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、3−アセトアミドメチルピロリジニル、3−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキルピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−オキソピペリジニル、3,5−ジメチルモルホリニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、4−オキソチオモルホリニル、2,6−ジメチルモルホリニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソ−[1,3]オキサジニルおよび2−オキソテトラヒドロピリミジニル
から選択される基1〜4個により置換されている)である。
a)式II:
b)式II:
c)式IV:
a)式IV:
b)式V:
c)式V:
d)式VI:
I 5分+2.5分間で90%水*/10%アセトニトリル*から0%水*/100%アセトニトリル*へ(1.5mL/分)
II 40分間で95%水*/5%アセトニトリル*から0%水*/100%アセトニトリル*へ(0.8mL/分)
* 0.1%トリフルオロ酢酸含有
Rf 薄層クロマトグラフィーにおいて、物質が出発点から溶離液の最前線まで移動した距離の比
Rt HPLCにおける物質の保持時間(分)
m.p. 融点(温度)
4N HCl/ジオキサン2mL中の「N−BOC誘導体」0.2mmolの溶液を、0℃で2〜6時間撹拌した。反応混合物をジオキサンと混和し、液体窒素で凍結して、高真空下で一晩、凍結乾燥させた。残渣から表題化合物を得た。
テトラヒドロフラン15mL中の「N−Cbz誘導体」1mmolの溶液を、10% Pd/C 100〜200mgの存在下、15〜20℃で2〜20時間水素化した。反応混合物をろ過により透明化して、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を得た。
N,N−ジメチルホルムアミド60mL中のフェノール20mmolの混合物を、炭酸カリウム4.15gおよびハロゲン化物またはトシル化物 30mmolと共に100℃で24時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発により濃縮した。残渣を1M炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)と混和し、酢酸エチルで抽出した(60mL×2回)。有機相をブラインで洗浄し(60mL×1回)、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を得た。
酢酸エチル40mL中の5−ブロモ−3−(3−メトキシプロパ−(E,Z)−エニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インドール 1.0gの撹拌した溶液を、酢酸0.152mLおよび10%Pd/C 0.402gと0℃で混和した。混合物を0℃で1時間水素化し、その後、ろ過により透明化して、ろ液を1M炭酸水素ナトリウム溶液(低温)およびブラインで逐次、洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Rf=0.25(1:4 EtOAc−ヘプタン) Rt=6.26(勾配I)
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中の1M)95.3mLを、テトラヒドロフラン中の(2−メトキシエチル)トリフェニルホスホニウムブロミド[55894−16−1]37.9gの撹拌した混合物に、0℃で10分間かけて滴下した。混合物を0℃で更に30分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン100mL中の5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−インドール−3−カルボアルデヒド22.2gの溶液を滴下した。反応混合物を0℃で更に1時間撹拌し、1M塩化アンモニウム溶液で急冷し、水で希釈して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物(E,Z混合物)を褐色油状物として得た。Rf=0.46(1:2 EtOAc−ヘプタン) Rt=6.20(勾配I)
N,N−ジメチルホルムアミド250mL中の5−ブロモ−1H−インドール−3−カルボアルデヒド[877−03−2]25gの撹拌した溶液を、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%)4.59gを0℃で少量ずつ混和した。混合物を1時間撹拌し、その後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(SEM−Cl)22.5mLを滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を1M炭酸水素ナトリウム溶液(低温)350mLに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水(3回)およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を蒸発により濃縮した。結晶化(ジイソプロピルエーテルから)による残渣から、表題化合物を白色固体として得た。Rf=0.23(1:2 EtOAc−ヘプタン) Rt=5.58(勾配I) m.p.105〜106℃
DMPU 250mL中の6−ブロモ−1H−インドール[52415−29−9]25gの撹拌した溶液を、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中の60%)11.2gと少しずつ混和した。混合物を1時間撹拌し、その後、1−クロロ−3−メトキシプロパン60.9gおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム4.71gと混和した(発熱反応)。混合物を室温で更に1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(低温)2Lに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水(3回)およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Rf=0.31(1:2 EtOAc−ヘプタン) Rt=5.10(勾配I)
メタノール1700mL中の5−ブロモ−3−(3−メトキシプロパ−1−イニル)−1−メチル−1H−インダゾール54.00gの溶液を、10%Pd/C 20.58gと室温で混和した。混合物を1.5時間水素化し、ろ過により透明化して、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Rf=0.56(1:1 EtOAc−ヘプタン) Rt=4.37(勾配I)
N,N−ジメチルホルムアミド750mLおよびトリエチルアミン335mL中の5−ブロモ−3−インド−1−メチル−1H−インダゾール81.67gの溶液を、3−メトキシプロパン25mL、ヨウ化銅(I)5.5gおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド10gとアルゴン下の室温で混和し、次に60℃に加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した(4回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を黄色固体として得た。Rf=0.67(2:1 EtOAc−ヘプタン) Rt=4.42(勾配I)
メタノール2500mL中の5−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾール[459133−66−5]184.30gの溶液を、ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中の5.4M)212mLと40℃で混和した。その後、ヨウ化メチル90mLを添加し、反応混合物を65℃に加熱した。30分後、反応混合物を室温に冷却し、蒸発により約1000mLに濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を暗褐色固体として得た。Rf=0.68(ジクロロメタン) Rt=4.94(勾配I)。副生成物として、5−ブロモ−3−ヨード−2−メチル−2H−インダゾール位置異性体も赤橙色固体として単離した。Rf=0.52(ジクロロメタン) Rt=4.58(勾配I)
水性濃塩酸0.2mLを、トリフルオロ酢酸5.78mL中の4−ブロモ−N2−(3−メトキシプロピル)ベンゼン−1,2−ジアミン12.83gの溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を4時間還流した。トリフルオロ酢酸2mLを再度添加し、反応混合物を更に2時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を黄色油状物として得た。Rf=0.60(1:2 EtOAc−ヘプタン) Rt=4.79(勾配I)。
塩化スズ(II)78.57gを、エタノール950mL中の(5−ブロモ−2−ニトロフェニル)−(3−メトキシプロピル)アミン21.01gの溶液に添加した。反応混合物を12時間、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、蒸発により濃縮した。pH11が得られるまで、残渣を2M NaOHで処理した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣から、表題化合物を橙色油状物として得た。Rf=0.31(1:1 EtOAc−ヘプタン) Rt=3.06(勾配I)。
2,4−ジブロモ−1−ニトロベンゼン[51686−78−3]26.49gおよび3−メトキシプロピルアミン70mLの溶液を、室温で4時間撹拌し、次に3℃で2日間放置した。反応混合物を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を黄色油状物として得た。Rf=0.4(1:3 EtOAc−ヘプタン) Rt=4.99(勾配I)。
残基1と同様に、5−ブロモ−3−(3−メトキシプロパ−1−イニル)ベンゾフラン6.01gを反応させた。表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Rf=0.55(1:6 EtOAc−ヘプタン) Rt=5.22(勾配I)。
残基9aと同様に、5−ブロモベンゾフラン−3−イルトリフルオロメタンスルホナート[440083−74−9]9.31gおよび3−メトキシプロパン3.52mLを反応させた。表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Rf=0.43(1:10 EtOAc−ヘプタン) Rt=5.14(勾配I)。
3 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール
4 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−1,2−ジメチル−1H−インドール
6 6−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−2−メチル−1H−インドール
7 6−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−3−メチル−1H−インドール
8 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−1H−インダゾール
10 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−2−メチル−2H−インダゾール
13 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−2−メチルベンゾフラン
14 6−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
15 6−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
16 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
17 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
18 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
19 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
20 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
21 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
27 5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
ベンゼン20mL中のN−(5−ブロモピリジン−2−イルメチル)−4−メトキシブチルアミド5.74gの溶液を、オキシ塩化リン3.37gと混和した。反応混合物を5時間、加熱還流した。次に、反応混合物を室温で冷却し、蒸発により濃縮し、残渣を水100mLと混和した。その水性溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した(200mL×3回)。ひとまとめにした有機相を水200mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によるRf値に基づいて、表題化合物を同定した。
酢酸エチル200mL中のC−(5−ブロモピリジン−2−イル)メチルアミン[17399−23−0]9.35gの溶液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液300mLと混和した。反応混合物をアイスバスで0℃に冷却し、次に、酢酸エチル100mL中の塩化4−メトキシブタノイル[61882−39−1]の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。相を分離して、水相を酢酸エチル300mLで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相をブライン300mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によるRf値に基づいて、表題化合物を同定した。
無水クロロホルム10mL中の1,1,1−トリフェニル−3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−アザ−1,λ5−ホスファブタ−1,3−ジエン1.42gの溶液を、クロロホルム5mL中の4−メトキシブチルアルデヒド[21071−24−9]0.306gの溶液と混和した。反応溶液を室温で48時間放置し、次に蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム4.18gを、アルゴン下の無水ベンゼン5mL中に取り出し、メチルリチウム溶液(ジエチルエーテル中の1.6M)6.3mLを滴下した。溶液を加熱還流し、次に得られた懸濁液を0℃に冷却した。ベンゼン4mL中の5−ブロモピリジン−2−カルボニトリル[97483−77−7]1.83gの溶液を添加し、反応混合物を室温で120時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、リチウム塩をHyfloでろ別した。ろ液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Alox)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
7−ブロモ−1−(3−メトキシプロペニル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン5.34gと10%Pd/C 0.200gの混合物を0℃および標準圧で、1:1エタノール/ジオキサン100mL中で水素化した。二重結合が完全に還元されたら、直ちに、触媒をHyfloでろ別し、ろ過ケークをメタノールで洗浄し(20mL×2回)、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
無水N,N−ジメチルホルムアミド50mL中の(2−メトキシエチル)トリフェニルホルホニウムブロミド[55894−16−1]12.04gの懸濁液を、水素化ナトリウム(60%分散液)2.60gと混和した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド20mL中の7−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−カルボアルデヒド6.75gの溶液を添加した。次に、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水に注いだ。急冷した混合物を1M HClで酸性化して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(100mL×3回)。ひとまとめにした有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド2.2mL中の7−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン4.93gの溶液を、アイスバス中で0〜5℃に冷却した。オキシ塩化リン(5.37g)を0〜5℃で滴下し、次に反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水に注いだ。急冷した溶液を25%水酸化アンモニウム溶液で塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した(200mL×3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
ベンゼン100mL中のN−(4−ブロモピリジン−2−イルメチル)ホルムアミド10.75gの溶液を、オキシ塩化リン8.43gと混和した。反応混合物を4時間、加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、蒸発により濃縮して、残渣を水200mLと混和した。その水溶液を1M NaOHで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した(300mL×3回)。ひとまとめにした有機相を水300mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
C−(4−ブロモピリジン−2−イル)メチルアミン20.00gを、ギ酸60mLに取り出し、溶液を3時間、加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、蒸発により濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(300mL)に取り出し、その水溶液をジクロロメタンで抽出した(300mL×3回)。ひとまとめにした有機相を水(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
テトラヒドロフラン200mL中の4−ブロモピリジン−2−カルボニトリル[62150−45−2]18.70gの溶液に、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液500mLをアルゴン下で滴下した。次に、反応溶液を室温で16時間放置した。反応溶液を0℃に冷却し、2M HCl 500mLを滴下して、30分間、加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、2M NaOHで塩基性化して、塩化ナトリウムで飽和し、テトラヒドロフランで抽出した(300mL×3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
残基24と同様に、7−ブロモ−1−(3−メトキシプロペニル)−3−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン1.0gを反応させた。Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
無水クロロホルム10mL中の7−メトキシ−1,1,1−トリフェニル−3−(4−ブロモピリジン−2−イル)−2−アザ−1,λ5−ホスファヘプタン−1,3−ジエン1.59gの溶液を、クロロホルム5mL中のアセトアルデヒド0.132gの溶液と混和した。反応溶液を室温で48時間放置し、次に蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によるRf値に基づいて、表題化合物を同定した。
ヨウ化(4−メトキシブチル)トリフェニルホスホニウム4.62gを、アルゴン下の無水ベンゼン5mL中に取り出し、メチルリチウム溶液(ジエチルエーテル中の1.6M)6.3mLを滴下した。溶液を加熱還流し、次に得られた懸濁液を0℃に冷却した。ベンゼン4mL中の4−ブロモピリジン−2−カルボニトリル[62150−45−2]1.83gの溶液を添加し、反応混合物を室温で120時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、リチウム塩をHyfloでろ別した。ろ液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Alox)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
ヨウ化4−メトキシブチル10.70gをアセトニトリル80mL中に取り出した。トリフェニルホスフィン14.43gを添加して、反応溶液を16時間、加熱還流した。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルと混和した。その懸濁液を室温で30分間撹拌し、沈殿した固体をろ別して乾燥させた。表題化合物を、更に精製せずに次に段階で使用した。
(5−ブロモピリジン−2−イル)ヒドラジン[77992−44−0]18.80gと、4−メトキシ酪酸メチル[29006−01−7]14.54gとの混合物を、16時間、加熱還流した。次に、反応溶液を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製した。Rf値に基づいて、表題化合物を同定した。
アルゴン雰囲気下で、炭酸銀11mmolおよび1−ヨード−3−メトキシプロパン[61542−10−7]20mmolを、ベンゼン30mL中の4−ブロモ−1H−ピリジン−2−オン[36953−37−4]21mmolの溶液にアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を、遮光しながら45℃に加熱して2日間置いた。混合物を室温に冷却し、Hyfloでろ過した。ろ過ケークをベンゼンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ろ液の層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によるRf値に基づいて、表題化合物を同定した。
テトラヒドロフラン10mL中の4−ブロモピリジン[1120−87−2]3.17mmolの溶液を、−78℃に冷却し、ジエチルエーテル5mL中の4−メトキシブチルマグネシウムクロリド[634590−61−7]3.49mmolの溶液を添加した。フェニルクロロホルム3.17mmolを滴下して、反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、混合物を室温に加温し、20%塩化アンモニウム水溶液で急冷した。ろ液の相を分離して、水溶をジエチルエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機相を、水、10%水性HCl、水、およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。残渣をトルエン10mLに溶解し、3,4,5,6−テトラクロロ−1,2−ベンゾキノン3.5mmolおよび酢酸7mLを添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、10%水性NaOHで塩基性化した。混合物を0℃で15分間撹拌し、Hyfloでろ過した。有機相を10%水性HClで抽出し(3回)、ひとまとめにした水相を20%水性NaOHで塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
残基1aと同様に、(3−メトキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド[111088−69−8]2.4mmolおよび4−ブロモピリジン−2−カルボアルデヒド[131747−63−2]1.6mmolを反応させた。Rf値に基づいて、表題化合物(E、Z混合物)を同定した。
残基28と同様に、4−ブロモ−6−メチル−1H−ピリジン−2−オン21mmolを反応させた。Rf値に基づいて、表題化合物を同定した。
オキシ臭化リン16mmolを、N,N−ジメチルホルムアミド9mL中の4−ヒドロキシ−6−メチル−1H−ピリジン−2−オン[3749−51−7]21mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を110℃で30分間加熱し、次に室温に冷却して、水10mLを添加した。炭酸ナトリウムを添加することによりpHを7にして、0℃に冷却した。沈殿をろ別して、水およびジエチルエーテルで洗浄した。Rf値に基づいて、表題化合物を同定した。
残基29と同様に、4−ブロモ−2−メチルピリジン[22282−99−1]3.17mmolを反応させた。Rf値に基づいて、表題化合物を同定した。
残基29bと同様に、4−ブロモ−6−メチルピリジン−2−カルボアルデヒド[448906−71−6]1.6mmolを反応させた。Rf値に基づいて、表題化合物を同定した。
文献から公知の方法により、残基33への酸化を、上記の残基32の合成により実施した。Rf値に基づいて、表題化合物を同定した。
テトラヒドロフラン50mL中の6−ブロモ−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン2.85gの溶液を、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体48mLと混和し、65℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、その後、メタノール100mLと注意深く混和した。10分後、混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Rf=0.31(1:2 EtOAc−ヘプタン) Rt=4.89(勾配I)
アセトニトリル500mL中の6−ブロモ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン[24036−52−0]9.87g、1−クロロ−3−メトキシプロパン9.40g、アルミナ上のフッ化カリウム(Fluka60244)、およびヨウ化カリウム0.144gの懸濁液を、100℃で40時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Hyfloでろ過して、ろ液を蒸発乾固により濃縮した。酢酸エチルからの結晶化による残渣から、表題化合物をわずかに黄色がかった固体として得た。Rf=0.43(1:1 EtOAc−ヘプタン) Rt=4.27(勾配I) m.p.193〜195℃
方法Cと同様に、8−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸メチル[115399−09−2]2.02gおよび1−ブロモ−2−メトキシエタン2.08gを反応させた。Rf値に基づいて、表題化合物を同定した。
6−ブロモ−3−(3−メトキシプロパ−1(E,Z)−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン20mmolを、残基1の手順により反応させた。Rf値に基づいて、表題化合物を同定した。
6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−カルボアルデヒド10mmolを、残基1aの手順により反応させた。Rf値に基づいて、表題化合物を同定した。
6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジン10mmolを、残基26bの手順により反応させた。Rf値に基づいて、表題化合物を同定した。
5−ブロモピリミジン−2−イルアミン50mmolを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mLに溶解した。クロロアセトアルデヒド55mmolを反応混合物に添加して、混合物を25℃で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し(300mL×3回)、ひとまとめにした抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により表題化合物を得、それをRf値に基づいて同定した。
10%Pd/C 0.16mmolを、メタノール30mL中の5−ブロモ−2−メトキシ−3−(4−メトキシブタ−1(E,Z)−エニル)ピリジン1.6mmolの溶液に添加した。反応混合物を水素雰囲気下で0℃で40分間撹拌した。触媒をろ過により除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を白色固体として得た。
テトラヒドロフラン中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液2.45mLを、テトラヒドロフラン8mL中の(3−メトキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド[111088−69−8]2.4mmolの懸濁液に、アルゴン下、0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、5−ブロモ−2−メトキシピリジン−3−カルボアルデヒド[103058−87−3]1.6mmolを添加した。反応混合物を室温に加温し、その後、tert−ブチルメチルエーテルで希釈した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
ベンゼン35mL中の5−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)−1H−ピリジン−2−オン21mmolと、炭酸銀14mmolと、ヨードメタン25mmolとの混合物を、遮光しながら40〜50℃で24時間撹拌した。混合物をアイスバスで冷却し、銀塩をろ過により除去した。ろ液を2%炭酸水素ナトリウム水溶液および水(2回)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
0℃の1.4M NaOH溶液に、5−ブロモ−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン[34206−49−0]0.9molを添加した。混合物を15分間撹拌し、1−ヨード−3−メトキシプロパン[61542−10−7]0.9mmolを0℃で注意深く添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、その後、酢酸でpH7に中和した。混合物をクロロホルムで抽出し(10回)、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
2,6−ジヨード−3−メトキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)ピリジン2mmolを、ヘキサン1.6mLおよびテトラヒドロフラン10mL中のn−ブチルリチウム4mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。水2mmolを導入して、反応混合物を室温にした。10%塩化アンモニウム水溶液を混合物に添加して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
N,N−ジメチルホルムアミド50mL中のNaOH 60mmolの撹拌した溶液に、2,6−ジヨード−3−メトキシピリジン−4−オール[437709−87−0]50mmolを徐々に添加した。反応混合物を30分間撹拌し、その後、0℃に冷却した。1−ヨード−3−メトキシプロパン[61542−10−7]60mmolを添加して、混合物を室温で15分間撹拌した。水および酢酸エチルを混合物に添加して、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
2,6−ジヨード−3−メトキシ−4−(4−メトキシブチル)ピリジン2mmolを、ヘキサン1.6mLおよびテトラヒドロフラン10mL中のn−ブチルリチウム4mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌した。水2mmolを導入して、反応混合物を室温に加温した。10%塩化アンモニウム水溶液を混合物に添加して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
N,N−ジメチルホルムアミド50mL中のNaOH 60mmolの撹拌した溶液に、2,6−ジヨード−4−(4−メトキシブチル)ピリジン−3−オール50mmolを徐々に添加した。反応混合物を30分間撹拌し、その後、0℃に冷却した。ヨウ化メチル60mmolを添加して、混合物を室温で15分間撹拌した。水および酢酸エチルを混合物に添加して、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
20℃の水1L中の4−(4−メトキシブチル)ピリジン−3−オール0.1molおよび炭酸ナトリウム0.21molの撹拌した溶液に、ヨウ素0.1molを添加した。色が消失するまで、混合物を撹拌した。反応混合物を濃HClでpH3に調整した。形成した固体をろ過により回収した。エタノールからの再結晶化により固体から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
酢酸20mL中の酢酸4−(4−メトキシブチル)ピリジン−3−イルエステル39mmolの混合物を、70℃に加熱して30分間置いた。冷却した後、ジエチルエーテル/ペンテン(1:5)75mLを添加して、沈殿をろ過により回収した。トルエンからの再結晶化により固体から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
酢酸エチル230mL中の酢酸4−(4−メトキシブタ−1−イニル)ピリジン−3−イルエステル9.9mmolおよびキノリン0.51mmolの脱気した溶液に、10%Pd/C0.56mmolを添加した。懸濁液を大気圧の水素下で2時間激しく撹拌した。触媒をろ過により除去し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
二塩化(ビストリフェニルホスフィン)パラジウム0.95mmolおよびカプリッククロリド(capric chloride)0.97mmolを、アルゴン雰囲気下のテトラヒドロフラン64mLに溶解した。テトラヒドロフラン50mL中の酢酸4−ヨードピリジン−3−イルエステル[289473−46−7]30mmolおよび4−メトキシブタ−1−イン[36678−08−7]38mmolの溶液を、一度に(in one portion)添加して、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ジエチルエーテル300mLを添加して、沈殿をろ別した。ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液(3回)、水(2回)およびブラインで逐次、洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から表題化合物を得、Rf値に基づいて同定した。
o−キシレン100mL中のメタンスルホン酸2−アセチル−5−ブロモフェニルエステル10.90gと、(3−メトキシプロピル)ヒドラジン7,75gと、酢酸アンモニウム7.17gとの混合物を3日間還流し、反応時に形成した水を連続して分離した。その後、反応混合物を室温に冷却し、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を黄橙色油状物として得た。Rf=0.38(1:1 EtOAc−ヘプタン) Rt=4.52(勾配I)
塩化メタンスルホニル4.42mLを、0℃のジクロロメタン200mL中の1−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン[30186−18−6]10.0gおよびトリエチルアミン13.0mLの溶液に滴下した。1時間後、低温1N HCl 250mL中に注いでtert−ブチルメチルエーテルで抽出する(2回)ことにより反応混合物を仕上げて、ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。ジイソプロピルエーテルからの再結晶化による残渣から、表題化合物を淡黄色結晶として得た。Rf=0.51(1:2 EtOAc−ヘプタン) Rt=3.94(勾配I) m.p.62.0〜62.1℃
1−ブロモ−3−メトキシプロパン[36865−41−5]22.0gを、室温のエタノール40mL中の水素化ヒドラジン130mLの混合物に滴下した。2時間撹拌した後、反応混合物を40℃に加温して1時間置き、室温に再冷却し、その後、蒸発により濃縮した。その後、残渣をジエチルエーテルで2日間連続して抽出し、冷却したエーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮し、粗表題化合物を黄色油状物として得、更に精製せずに次の段階で使用した。
メタノール15mL中の1−(4−クロロフェニル)シクロブタンカルボン酸[50921−39−6]2.04gと、酢酸ナトリウム0.875gと、10%Pd/C 0.20gとの混合物を室温、1バールで1時間水素化した。触媒をHyfloでのろ過により除去し、ろ液にニシムラ触媒0.20gを充填した。混合物を室温、4バールで1.5時間水素化した。触媒をHyfloでのろ過により除去し、蒸発により濃縮して、表題化合物を無色油状物として得、更に精製せずに使用した。Rt=4.44(勾配I)
室温のメタノール10mL中の2−メチル−2−ピリジン−2−イルプロピオン酸メチルエステル[CAS476429−22−8]0.275gの溶液を、1M水酸化リチウム水溶液3.65mLと混和した。12時間撹拌した後、反応混合物を1M HClでpH6〜7に調整し、蒸発により濃縮した。残渣を5:1酢酸エチル/メタノール60mLに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮し、粗表題化合物を黄色固体として得、更に精製せずに使用した。
エタノール3mL中の2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)プロピオン酸エチルエステル0.795gの溶液を40%水酸化カリウム水溶液3mLと混和し、その後、加熱還流した。4時間後に、反応混合物を室温に冷却し、エタノールを真空除去した。残りの水溶液を4M HClで酸性化(pH2〜3)し、その後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た。Rf=0.10(1:3 EtOAc−ヘプタン)。
乾燥テトラヒドロフラン3mL中の(テトラヒドロピラン−4−イル)酢酸エチルエステル[103260−44−2]1gの溶液を、−78℃の乾燥テトラヒドロフラン5mL中のリチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン中のジイソプロピルアミン1mLおよび1.6Mブチルリチウム溶液4.3mLから製造したばかりのもの)の溶液に滴下した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル0.46mLを添加して、混合物を15分間かけて0℃に昇温させた。反応混合物を−78℃に再冷却し、乾燥テトラヒドロフラン5mL中のリチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン中のジイソプロピルアミン1mLおよび1.6Mブチルリチウム溶液4.3mLから製造したばかりのもの)の溶液を滴下した。溶液を−78℃で15分間撹拌し、その後、ヨウ化メチル0.46mLを添加して、混合物を室温に加温した。2時間後に、反応混合物を1M HCl 20mLで急冷し、その後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.27(1:5 EtOAc−ヘプタン)
メチル2−メチル−2−ピペリジン−4−イルプロピオナート塩酸塩0.052gを、ジオキサン2mLに取り出し、混合物を3M NaOH 2mLと混和した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナート0.079gを添加した。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌し、2M HClでpH=6に調整し、酢酸エチルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.45(1:2 EtOAc−ヘプタン)
メチル2-メチル−2−ピリジン−3−イルプロピオナート[79757−27−0]0.115gを、オートクレーブでメタノール5mLに溶解した。溶液をメタノール中の1.2M HCl 0.35mLおよび酸化白金(IV)0.012gと混和し、反応混合物を4バール、23℃で、46時間かけて水素化した。触媒をHyfloでろ別し、ろ液を蒸発により濃縮した。表題化合物を淡褐色残渣として得た。Rf0.05(200:20:1 シクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア)
2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−3(R,S)−イル)−プロピオン酸メチルエステル0.200gを、メタノール4mLに溶解した。1M水酸化リチウム水溶液4mLを添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M HClで中和して、酢酸エチルで抽出した(50mL×3回)。有機相をひとまとめにして、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。Rf0.15(150:54:10:1 ジクロロメタン−メタノール−酢酸−水)
2−メチル−2−ピペリジン−3(R,S)−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩0.370gを、3M NaOH 0.5mLに溶解した。ギ酸2mLおよびホルムアルデヒド(35%水溶液)0.19mLを添加して、反応溶液を60℃に加温して20時間置いた。溶液を室温に冷却して、3M NaOHでpH8〜9に中和し、ジクロロメタンで抽出した(10mL×3回)。ひとまとめにした有機相を水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。Rf0.19(200:20:1 ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア)
メタノール8mL中の2−メチル−2−ピペリジン−3−イルプロピオン酸メチルエステル[476429−23−9]0.823gと酸化白金(IV)水和物0.062gとの混合物、ならびに室温のメタノール中の1.2M HCl 1.7mLを、5.5時間水和した。触媒をHyfloでのろ過により除去し、ろ液を蒸発により濃縮して、粗表題化合物を褐色油状物として得、更に精製せずに次のステップで用いた。
2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル0.200gをメタノール4mLに溶解した。1M水酸化リチウム水溶液4mLを添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を1M HClで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
a)2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステルおよび2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル
メタノール40mL中の2−(シス/トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸2.0gの溶液を、0℃に冷却した。ヘキサン中の2Mトリメチルシリルジアゾメタン溶液20mLを滴下して、反応溶液を室温で1時間放置した。溶液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに取り出した。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(シス異性体が最初に溶出された)。Rf(シス)=0.11(1:3 EtOAc−ヘプタン);Rf(トランス)=0.09(1:3 EtOAc−ヘプタン)
2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピオン酸[29913−51−7]2.690gを水20mLおよび1M NaOH溶液30mLに溶解した。Raneyニッケル0.200gを添加して、反応混合物を50バール、150℃で24時間水素化した。触媒をHyfloでのろ過により除去して、ろ液を蒸発により濃縮した。残渣を水200mLに取り出して、溶液を1M HClでpH6に中和した。その後、反応混合物をジクロロメタン(200mL×2回)および酢酸エチル(20mL×2回)で抽出し、ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮し、表題化合物を、シス/トランス−異性体の約1:4混合物として得た。その白色固体を、更に精製せずに次のステップに用いた。
2−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル0.200gをメタノール4mLに溶解した。1M水酸化リチウム水溶液4mLを添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を1M HClで中和して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(残渣GGa)0.500gを、乾燥テトラヒドロフラン5mLに溶解した。水素化ナトリウム(60%分散液)0.120gを少量ずつ添加し、混合物を40℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.233mL)を添加して、混合物を40℃で5時間、加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水5mLで急冷して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(50mL×2回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
イミダゾール(0.310g)を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド7mL中のトランス−(2−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸[34440−72−7]0.337gおよびtert−ブチルジメチルクロロシラン0.682gの溶液に添加した。混合物を室温で2時間放置し、その後、50℃に加温して12時間置いた。反応混合物を水(30mL)に注いで、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した(50mL×2回)。ひとまとめにした有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール9mLおよびテトラヒドロフラン3mLに取り出し、得られた混合物を、10%炭酸カリウム水溶液(3mL)で、室温で1時間処理した。反応溶液を、初期容量の半量になるまで減圧下で濃縮し、pHを1M HClで5に調整した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し(50mL×2回)、ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体として得た。Rf0.64(1:2 EtOAc−ヘプタン)
2−(3(S)−ヒドロキシシクロヘキサ−1(R)−イル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル1.00gを、メタノール30mLに溶解した。1M水酸化リチウム水溶液30mLを添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M HClで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
0℃のテトラヒドロフラン3mL中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液3mLを、0℃のテトラヒドロフラン3mL中の2−[3(S)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−シクロヘキサ−1(R)−イル]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル1.00gの溶液に添加した。反応物を室温で1時間放置し、その後、tert−ブチルメチルエーテル(20mL)で希釈して、水(20mL)および(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/ヘキサン中の約1M)21mLの溶液を、−78℃まで冷却した。温度を−78℃に保持しながら、テトラヒドロフラン20mL中の[3(S)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−シクロヘキサ−1(R)−イル]−酢酸エチルエステル(197091−18−2)3.72gの溶液を15分間かけて滴下した。反応溶液を−78℃で30分間撹拌し、ヨウ化メチル(1.31mL)を一度に添加した。反応混合物を30分間かけて0℃に加温し、その後、再度−78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液(21mL)を15分間かけて滴下し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル1.31mLを一度に添加して、反応混合物を16時間かけて室温に加温した。反応混合物を0.1M HCl(50mL)で急冷し、その後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(50mL×3回)。ひとまとめにした有機相をブライン(50mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
トランス−2−(4−アセチルアミノシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル0.200gを、メタノール4mLに溶解した。1M水酸化リチウム水溶液4mLを添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M HClで中和して、酢酸エチルで抽出した(50mL×3回)。ひとまとめにした有機相を、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
丸底フラスコに、トランス−2−(4−アジドシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル0.422gを充填した。チオ酢酸0.71mLを添加して、溶液を室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
アジ化ナトリウム(0.761g)を、N,N−ジメチルホルムアミド7mL中のシス−2−(4−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル0.898gの溶液に添加した。反応混合物を100℃に加温して16時間置いた。混合物を室温に冷却して、水20mLで希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(30mL×3回)。ひとまとめにした有機相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
ジクロロメタン20mL中の2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(残渣GGa)1.00g、トリエチルアミン1.38mLおよび4−ジメチルアミノピリジン0.061gの溶液を、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.50mL)を添加して、溶液を室温で16時間放置した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した(50mL×2回)。ひとまとめにした有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
オートクレーブに、メタノール20mL中の(R)−α−メトキシフェニル酢酸[24190−08−7]1.00gの溶液を充填した。ニシムラ触媒0.100gを添加して、混合物を4バール、20℃で1時間水素化した。混合物をHyfloでろ過して、ろ液を蒸発により濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た。粗物質を更に精製せずに用いた。Rf=0.84(150:54:10:1 ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸)
2−イミダゾール−1−イル−2−メチルプロピオン酸エチルエステル[73828−88−3]1.54gを、メタノール20mLに溶解した。3M NaOH 20mLを添加して、混合物を60℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を1M HClで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
三塩化ホスホロキシ2mmolを、アセトニトリル中の2−シクロヘキシルプロパン−2−スルホン酸1mmolの溶液に添加して、反応混合物を2時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加して注意深く急冷し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
過酸化水素水溶液(30重量%)10mLを、酢酸中の2−シクロヘキシルプロパン−2−チオール1mmolの撹拌した溶液に添加し、その後、60℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
チオ尿素1mmolを、メタノール中の(1−ブロモ−1−メチルエチル)−シクロヘキサン[BRN2424910]1mmolの撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣を2N NaOH10mLに懸濁させ、60℃で3時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。粗表題化合物をさらに精製せずに用いた。
(R)−3−(1−メトキシカルボニル−1−メチルエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.045gを、メタノール5mLに取り出し、その混合物を3M NaOH 5mLと混和した。その後、混合物を60℃で20時間撹拌した。メタノールを真空除去し、水性残渣を2M HClでpH2〜3に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、ひとまとめにした抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。表題化合物を無色油状物として得、それを更に精製せずに用いることができた。
乾燥テトラヒドロフラン20mL中のリチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン中のジイソプロピルアミン4.5mLおよび1.6Mブチルリチウム溶液19mLから製造したばかりのもの)の溶液を、−78℃に冷却した。温度を−65〜−70℃に保持しながら、乾燥テトラヒドロフラン40mL中の(R)−3−メトキシカルボニルメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7.15gの溶液を滴下した。反応溶液を−70℃で15分間撹拌した。ヨウ化メチル2.0mLを添加して、混合物を30分間かけて−20℃に加温した。反応混合物を−78℃に冷却し、温度を−65〜−70℃に保持しながら、乾燥テトラヒドロフラン20mL中のリチウムジイソプロピルアミド(ヘキサン中のジイソプロピルアミン4.5mLおよび1.6Mブチルリチウム溶液19mLから製造したばかりのもの)の溶液を滴下した。反応溶液を−70℃で15分間撹拌した。ヨウ化メチル2.0mLを添加して、混合物を室温に加温した。反応混合物を0.1M HCl 50mLで急冷し、その後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を淡黄色油状物として得た。Rf=0.36(1:5 EtOAc−ヘプタン)
トリエチルアミン(4.8mL)を、ジクロロメタン100mL中の(R)−3−ピペリジンアセタート塩酸塩(Arch Corp.)の溶液に添加した。反応溶液を0℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチルを少しずつ添加した。反応溶液を室温で16時間放置し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。相を分離して、水相をジクロロメタンで抽出した。ひとまとめにした有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.54(1:1 EtOAc−ヘプタン)
(S)−3−ピペリジンアセタート塩酸塩(Arch Corp.)から出発して、残渣BBBに関して記載した手順により、表題化合物を製造した。
(R)−2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−3−イル)プロピオン酸メチルエステル0.489gを、メタノール4mLに取り出し、混合物を3M NaOH 4mLと混和した。その後、混合物を60℃で6時間撹拌した。メタノールを真空除去し、水性残渣を2M HClでpH7に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール10mLに取り出し、不溶性の塩をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色固体として得、更に精製せずに用いることができた。
2−メチル−2−ピペリジン−3−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩0.992gを、2M NaOH2.2mLに溶解した。溶液を室温で10分間撹拌した。ギ酸7mLおよび36%水性ホルムアルデヒド溶液0.900mLを添加して、混合物を60℃に加温して16時間置いた。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水に取り出して、飽和炭酸ナトリウム溶液でpHを8〜9に調整した。混合物を酢酸エチル(3回)およびテトラヒドロフラン(2回)で抽出し、ひとまとめにした抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を黄色油状物として得た。Rf=0.23(200:20:1 ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア)
(R)−3−(1−メトキシカルボニル−1−メチルエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.030gを、ジオキサン中の4M HCl 10mLに取り出した。反応溶液を室温で1時間放置し、その後、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色固体として得、それを更に精製せずに用いることができた。
(S)−3−(1−メトキシカルボニル−1−メチルエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、残渣DDDに関して記載された手順により、表題化合物を製造した。
トランス−(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)酢酸メチルエステル[CAS609805−50−7]から出発して、残渣BBBに関して記載された手順により、表題化合物を製造した。
シス−(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)メチルプロピオン酸メチルエステル0.500gを、メタノール5mLに取り出し、混合物を3M NaOH 5mLと混和した。その後、混合物を60℃で16時間撹拌した。メタノールを真空除去し、水性残渣を2M HClでpH7に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール10mLに取り出し、不溶性の塩をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、それを更に精製せずに用いることができた。
60%水性ジメチルアミン溶液10mL中のトランス−2−メチル−2−[4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)シクロヘキシル]プロピオン酸メチルエステル0.354gの溶液を、110℃に加熱して48時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出した(3回)。ひとまとめにした抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により表題化合物を得、それをRf値に基づいて同定した。
トランス−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(残渣H)0.400gを、ジクロロメタン10mLに溶解した。トリエチルアミン(0.42mL)および4−ジメチルアミノピリジン(0.012g)を添加して、その溶液を0℃に冷却した。塩化p−トルエンスルホニル0.419gを少しずつ添加し、その後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により表題化合物を得、それをRf値に基づいて同定した。
(R)−2−メトキシカルボニルメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル[CAS813433−73−7]から出発して、残基BBBに関して記載した手順により、表題化合物を製造した。
(S)−2−メトキシカルボニルメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル[CAS131134−77−5]から出発して、残基BBBに関して記載した手順により、表題化合物を製造した。
残基DDDに関して記載した手順により、表題化合物を製造した。
残基EEEに関して記載した手順により、表題化合物を製造した。
2−メチル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)プロピオン酸エチルエステル1.96gを、メタノール10mLに取り出し、混合物を3M NaOH 10mLと混和した。その後、混合物を60℃で16時間撹拌した。メタノールを真空除去し、水性残渣を2M HClでpH7に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール10mLに取り出し、不溶性の塩をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、それを更に精製せずに用いることができた。
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド20mL中の2−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル[CAS21149−99−5]1.82gの溶液を、水素化ナトリウム(60%分散液)0.480gで処理した。混合物を60℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル0.81mLを添加して、混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(3回)。ひとまとめにした抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により表題化合物を得、それをRf値に基づいて同定した。
2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル−2−メチル)プロピオン酸ベンジルエステル3.334gを、50℃のエタノール(50mL)中、440psiで24時間水素化した。触媒をHyfloでのろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、それを更に精製せずに用いることができた。
N,N−ジメチルホルムアミド20mL中の(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)酢酸ベンジルエステル[CAS123566−36−9]3.06gの溶液を、0℃の水素化ナトリウム(60%分散液)0.960gで処理した。混合物を0℃で30分間撹拌し、ヨウ化メチル1.50mLを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(3回)。ひとまとめにした抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により表題化合物を得、それをRf値に基づいて同定した。
2−メチル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロピオン酸エチルエステルから出発して、残基MMMに関して記載した手順により表題化合物を得た。
(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)酢酸エチルエステル[CAS130082−60−9]から出発して、残基NNNaに関して記載した手順により表題化合物を得た。
(R,S)−(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル)酢酸メチルエステル[CAS171351−26−1]から出発して、残基BBBに関して記載した手順により表題化合物を得た。
3−アミノ−1−イソプロピルアミノ−5−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−6−メチルヘプタン−2−オール二塩酸塩
4M HCl(ジオキサン中)1mL中のtert−ブチル{1−(1−ヒドロキシ−2−イソプロピルアミノエチル)−3−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−4−メチルペンチル}カルバマート0.030gの溶液を、0〜20℃で2時間撹拌し、その後、蒸発乾固により濃縮して、残渣をtert−ブタノール1mLに溶解し、凍結して、高真空下で凍結乾燥した。残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
イソプロパノール1mLおよびイソプロピルアミン0.044mL中のtert−ブチル{3−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−4−メチル−1−オキシラニルペンチル}カルバマート0.032gの溶液を、70℃で撹拌した。反応が完了したら(TLCモニタリング)、反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水と混和して、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム1.29gおよびカリウムtert−ブトキシド0.66gを、真空下で一晩撹拌し、テトラヒドロフラン8mLと混和し、次に0℃に冷却した。ジメチルスルホキシド8mL中のtert−ブチル{1−ホルミル−3−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−4−メチルペンチル}カルバマート1.01gの溶液を滴下した。反応が完了したら(TLCモニタリング)、反応混合物を水とtert−ブチルメチルエーテルとに分配し、水相を再度、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水(3回)およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
トリエチルアミン1.27mLと、その後、ジメチルスルホキシド6mL中の三酸化硫黄−ピリジン錯体1.60gの溶液を、ジクロロメタン10mL中のtert−ブチル{1−ヒドロキシメチル−3−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−4−メチルペンチル}カルバマート1.44gの溶液に、0℃で滴下した。40分後に、冷水10mLを滴下して、反応混合物を10℃で更に10分間混合した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し(3回)、ひとまとめにした有機相を10%硫酸水素ナトリウム水溶液、水、10%炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。残渣から、粗表題化合物を黄色がかった泡状物として得た。Rf=0.73(2:1 EtAc−ヘプタン) Rt=5.48(勾配I)
ジクロロメタン30mL中のtert−ブチル4−{2−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−3−メチルブチル}−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート1.82gの溶液を、p−トルエンスルホン酸一水和物0.070gと、室温で混和した。1時間後、反応混合物を蒸発により濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.50(3:1 EtAc−ヘプタン) Rt=5.16(勾配I)
エタノール140mL中のtert−ブチル4−(2−{(2−メトキシアセトキシ)−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル]メチル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(ジアステレオマー混合物)2.80gの溶液を、エタノールアミン0.294mLおよび10%Pd/C 3.34gの存在下、0℃で3.5時間水素化した。反応混合物をろ過により透明化し、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.48(1:1 EtOAc−ヘプタン) Rt=29.41(勾配II)
トルエン70mL中のtert−ブチル4−(2−{ヒドロキシ−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル]メチル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート(ジアステレオマー混合物)2.48gの溶液を、ピリジン1.04mL、塩化メトキシアセチル1.11mLおよび4−ジメチルアミノピリジン0.62gと0℃で逐次、混和した。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌した。得られた混合物を0.1N HCl(低温)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水、1M炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物(ジアステレオマー混合物)を白色泡状物として得た。Rf=0.32(1:1 EtOAc−ヘプタン) Rt=26.14(勾配II)
テトラヒドロフラン70mL中のジブチルマグネシウム(ヘプタン中の1M)12.51mLの溶液を0℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1M)7.80mLと混和した。10分後に、混合物をテトラヒドロフラン15mL中の5−ブロモ−3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール(残渣3)3.60gおよびN−メチルモルホリン0.14mLの溶液と混和して、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン15mL中のtert−ブチル4−(2−ホルミル−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート3.02gの溶液と2分間混和した。得られた混合物を−78℃で更に45分間撹拌し、次に1M塩化アンモニウム溶液で逐次、急冷し、水で希釈して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を、0.5N HCl(低温)(2回)、水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物(ジアステレオマー混合物)を白色泡状物として得た。Rf=0.21(1:2 EtOAc−ヘプタン) Rt=24.2/25.4(勾配II)
トリエチルアミン6.97mLを、ジメチルスルホキシド11mLおよびジクロロメタン55mL中のtert−ブチル4−(2−ヒドロキシメチル−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート3.0gの溶液に0℃で滴下した。三酸化硫黄−ピリジン錯体5.23gを、10分間隔で3回に分けて添加し、反応混合物を0℃で更に3時間撹拌した。反応混合物を冷水に注いで、飽和重硫酸カリウム水溶液でpH2.5に調整し、ジエチルエーテルで抽出して(3回)、ひとまとめにした有機相を、水および5%炭酸水素ナトリウム水溶液で逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。残渣から、表題化合物を黄色油状物として得た。Rf=0.46(1:2 EtOAc−ヘプタン)
テトラヒドロフラン450mL中のtert−ブチル4−(2−ベンジルオキシメチル−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート15.40gの溶液を、10% Pd/C 3.07gの存在下、室温で2時間水素化した。反応混合物をろ過により透明化して、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を黄色がかった油状物として得た。。Rf=0.28(1:2 EtOAc−ヘプタン) Rt=4.58(勾配I)
0℃のジクロロメタン82mL中のtert−ブチル(3−ベンジルオキシメチル−1−ヒドロキシメチル−4−メチルペンチル)カルバマート14.70gおよびp−トルエンスルホン酸一水和物0.24gの溶液を、2−メトキシプロペン8.2mLと混和した。室温で22時間後に、混合物を1M炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し(2回)、ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を橙色油状物として得た。Rt=6.30(勾配I)
室温のテトラヒドロフラン320mL中のメチル4−ベンジルオキシメチル−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチルヘキサノアート[180182−92−7]20.0gの溶液を、水素化ホウ素リチウム2.64gと少しずつ混和した。4時間後、メタノール200mLを1時間かけて滴下して反応混合物を急冷し、次に注意深く蒸発することにより濃縮した。残渣を再度メタノール150mLと混和して、再度、蒸発乾固して濃縮した。残渣を氷100gおよび1N HCl 400mLを混和して、ジクロロメタンで抽出し(3回)、ひとまとめにした有機相を水で洗浄し、と混和して水400mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物をベージュ色油状物として得た。Rf=0.32(1:1 EtOAc−ヘプタン) Rt=4.96(勾配I)
3−アミノ−5−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−6−メチル−1−ピペリジン−1−イルヘプタン−2−オール二塩酸塩
方法Aと同様に、tert−ブチル{1−(1−ヒドロキシ−2−ピペリジン−1−イルエチル)−3−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレンヒドロキシ−2−イルメチル]−4−メチルペンチル}カルバマート0.20gを用いて、表題化合物を製造した。
イソプロパノール4mLおよびピペラジン0.99mL中のtert−ブチル{3−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−4−メチル−1−オキシラニルペンチル}カルバマート0.23gの溶液を、70℃で撹拌した。反応が完了したら(TLCモニタリング)、反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水と混和して、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム3.87gおよびカリウムtert−ブトキシド1.98gを、真空下で一晩撹拌し、テトラヒドロフラン24mLと混和し、次に0℃に冷却した。ジメチルスルホキシド24mL中のtert−ブチル{1−ホルミル−3−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−4−メチルペンチル}カルバマート3.03gの溶液を滴下した。反応が完了したら(TLCモニタリング)、反応混合物を水とtert−ブチルメチルエーテルとに分配し、水相を再度、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水(3回)およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
トリエチルアミン1.04mLと、その後の三酸化硫黄−ピリジン錯体1.31gの溶液を、ジクロロメタン8mL中のtert−ブチル{1−ヒドロキシメチル−3−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−4−メチルペンチル}カルバマート0.86gの溶液に、0℃で添加した。45分後に、反応混合物を冷水10mLと注意深く混和した。得られた混合物を1N HCl/氷に注いで、酢酸エチルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を水(2回)およびブラインで逐次、洗浄し、Hyflo(登録商標)でのろ過により透明化して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。こうして、粗表題化合物を得た。
テトラヒドロフラン35mL中のエチル2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−5−メチルヘキサノアート2.44gの溶液を、水素化ホウ素リチウム0.25gと室温で少しずつ混和した。23時間後、メタノール35mLを滴下して、得られた混合物を40℃での蒸発により濃縮した。残渣を再度メタノール35mLと混和して、再度、蒸発乾固により濃縮した。残渣を氷/1N HClと混和し、ジクロロメタンで抽出して(3回)、ひとまとめにした有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
0℃のジクロロメタン16mL中のエチル2−アミノ−4−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−5−メチルヘキサノアート1.94gの溶液を、エチルジイソプロピルアミン1.11mL、およびジクロロメタン4mL中の二炭酸ジ−tert−ブチル1.2gの溶液を、逐次、混和した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
室温のアセトニトリル14mL中の3,6−ジエトキシ−2−{2−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−3−メチルブチル}−2,5−ジヒドロピラジン1.57gの溶液を、1N HCl 14mLと混和した。30分後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液15mLと氷15gとの撹拌した混合物に注ぎ、混合物をジクロロメタンで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を水で洗浄し(3回)、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。残渣から、Rf値に基づいて粗表題化合物を同定した。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M)3.03mLを、テトラヒドロフラン12mL中の3,6−ジエトキシ−2,5−ジヒドロピラジン0.884gの懸濁液に−40℃で滴下した。20分後に、テトラヒドロフラン5mL中の7−(2−ブロモメチル−3−メチルブチル)−1−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン1.265gの溶液を滴下した。反応混合物を−40℃で更に30分間撹拌し、その後、1時間かけて−20℃に加温した。18時間後、反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し(2回)、ひとまとめにした有機相を水(2回)およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。残渣から、Rf値に基づいて粗表題化合物を同定した。
0℃のジクロロメタン10mL中の2−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−3−メチルブタン−1−オール0.30gの溶液を、トリフェニルホスフィン0.29gおよびN−ブロモスクシンイミド0.20gと混和した。4時間後、反応混合物を蒸発により容量約3mLに濃縮して、ヘキサンで希釈し、ろ過により透明化し、その後、蒸発により完全に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中の1M)3mLを、テトラヒドロフラン2mL中の2−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−3−メチル酪酸0.32gの溶液に0℃で滴下した。室温で2時間後に、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール5mLと注意深く混和し、次に、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をメタノールに再度溶解して、蒸発乾固により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
過酸化水素(30%)122mLを、0℃のテトラヒドロフラン12mLおよび水4mL中の4(R)−ベンジル−3−{2−[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イルメチル]−3−メチルブチリル}オキサゾリジン−2−オン0.95gの溶液に滴下し、その後、水酸化リチウム一水和物0.17gを添加した。室温での6時間後に、反応混合物を0℃に冷却し、水9mL中の亜硫酸ナトリウム1.54gの溶液と混和した(陰性ペルオキシドテスト(negative peroxide test))。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9.8に調整し、ろ過により透明化して、テトラヒドロフランを蒸発により濃縮した。残渣をジクロロメタンで洗浄し(3回)、ひとまとめにした有機相をリン酸緩衝液/25%濃アンモニア溶液(pH9.8)で洗浄した。ひとまとめにした水相を4N HClでpH3.0に調整し、ジクロロメタンで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣から、Rf値に基づいて粗表題化合物を同定した。
テトラヒドロフラン2mL中の4(R)−ベンジル−3−(3−メチルブチリル)オキサゾリジン−2−オン0.31gの溶液を、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(テトラヒドロフラン中の1M)1.2mLに−78℃で滴下した。30分後、テトラヒドロフラン2mL中の7−ブロモメチル−1−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン0.30gの溶液を滴下して、反応混合物を−78〜0℃で2時間かけて凍結させた。0℃での3時間後に、反応混合物を1M塩化アンモニウム溶液5mLで急冷し、水で希釈して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
ブロモトリメチルシラン0.198gを、クロロホルム5mL中の[8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−イル]メタノール0.23gの溶液に室温で滴下した。1時間後に、反応混合物を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中の1.5M)1.64mLを、ジクロロメタン20mL中のメチル8−(2−メトキシエトキシ)ナフタレン−2−カルボキシラート(残渣35)0.26gの溶液に0℃で滴下した。3時間後に、反応溶液を酢酸エチル2mLと混和し、1時間撹拌し、その後、1M酒石酸ナトリウムカリウム溶液3mLと混和し、次に更に1時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水と混和して、酢酸エチルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を1M HClおよびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
1−{3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−6−メチルヘプチル}ピペリジン−2−オン塩酸塩
エタノール1.5mLおよび水1.5mL中の1−(4−{2−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−3−メチルブチル}−2−オキソオキサゾリジン−5−イルメチル}ピペリジン−2−オン0.051gおよび水酸化リチウム水和物0.050gの溶液を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いで、酢酸エチルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、表題化合物を遊離塩基として得た。後者をジオキサン0.5mLに溶解し、4N HCl/ジオキサン20μlと混和し、液体窒素で凍結して、高真空下で一晩、凍結乾燥した。残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
ジメチルスルホキシド3mL中のピペリジン−2−オン0.115gと、カリウムtert−ブトキシド0.136gとの混合物を、室温で30分間撹拌し、tert−ブチル{3−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−4−メチル−1−オキシラニルペンチル}カルバマート(実施例3Ab)0.26gと混和し、次に、室温で更に一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
N−{3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−6−メチルヘプチル}−2,2−ジメチルプロピオンアミド塩酸塩
4M HCl(ジオキサン中)1mL中のtert−ブチル{1−[2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−3−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−4−メチルペンチル}カルバマート0.040gの溶液を0〜20℃で2時間撹拌し、その後、蒸発乾固により濃縮して、残渣をtert−ブタノール1mL中に溶解し、凍結して、高真空下で凍結乾燥した。残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
酢酸エチル0.60mL中のtert−ブチル{1−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−3−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−4−メチルペンチル}カルバマート0.035gの撹拌した溶液を、2M炭酸ナトリウム溶液0.60mLおよび塩化ピバロイル0.012mLと逐次、混和し、室温で更に1時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、酢酸エチルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
メタノール15mL中のtert−ブチル{1−(2−アジド−1−ヒドロキシエチル)−3−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−4−メチルペンチル}カルバマート0.51gの溶液を、10%Pd/C 0.11gの存在下で1時間水素化した。反応混合物をろ過により透明化して、蒸発により濃縮した。残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
メタノール12mL中のtert−ブチル{3−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−4−メチル−1−オキシラニルペンチル}カルバマート(実施例3Ab)0.59gの溶液を、アジ化ナトリウム0.21gおよび塩化アンモニウム0.12gと混和し、6時間撹拌しながら還流した。反応混合物を冷却し、氷水に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
N−{3−アミノ−2−ヒドロキシ−5−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−6−メチルヘプチル}プロパン−2−スルホンアミド塩酸塩
塩化プロパン−2−スルホニル0.007mLを、tert−ブチル{1−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−3−[3−(3−メトキシプロピル)−1−メチル−1H−インドール−5−イルメチル]−4−メチルペンチル}カルバマート(実施例3Kb)0.026gの溶液に添加し、ジクロロメタン1mL中のトリエチルアミン0.007mLを0℃で添加した。6時間後に、反応混合物を蒸発により濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による残渣から、Rf値に基づいてN−Boc中間体を同定した。N−Boc中間体を4N HCl/ジオキサン0.82mLに溶解し、4時間後に反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をtert−ブタノール0.5mLに溶解し、液体窒素で凍結して、高真空下で一晩、凍結乾燥した。残渣から、Rf値に基づいて表題化合物を同定した。
Claims (6)
- 式(I):
Xは、メチレンであり;
R1は、a)水素であるか;または
b)C1〜C8−アルキルであり;
R2は、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキルスルホニル、C3〜C8−シクロアルキルスルホニル、アリール−C0〜C8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C3〜C8−シクロアルカノイル、アリール−C1〜C8−アルカノイル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルカノイル、アリール−C3〜C8−シクロアルカノイル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル化カルバモイル−C0〜C8−アルキル、アリール−C0〜C4−アルキル、またはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基はC1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C0〜C6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル化カルバモイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリル1〜4個により置換されていてもよく;あるいは
b)R1およびそれらの結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素または酸素原子を含んでいてもよい飽和または部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、更なる窒素原子は、C1〜C8−アルキルまたはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、C1〜C8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C8−アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキルアミノ、アリール−C0〜C4−アルキル、アリールオキシ−C0〜C4−アルキル、アリール−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、アリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C0〜C4−アルキル、ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよく;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5は、それぞれ独立して、水素またはC1〜C8−アルキルであり;
R 6は、インドリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−b]ピリジニル、[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、またはナフチル(これらのそれぞれは、C 1 〜C 6 −アルキル、シアノ、オキソ、オキシド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルバモイル、カルボキシ、C 1 〜C 6 −アルコキシ、ヒドロキシ−C 2 〜C 7 −アルコキシ、C 1 〜C 6 −アルコキシ−C 1 〜C 6 −アルコキシ、C 1 〜C 6 −アルコキシ−C 1 〜C 6 −アルキルまたはC 1 〜C 6 −アルコキシ−C 1 〜C 6 −アルコキシ−C 1 〜C 6 −アルキルから選択される基1〜4個により置換されている)である}
で示される化合物、またはその塩。 - R2が、C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキルスルホニル、C3〜C8−シクロアルキルスルホニル、アリール−C0〜C8−アルキルスルホニル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C3〜C8−シクロアルカノイル、アリール−C1〜C8−アルカノイル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルカノイル、またはアリール−C0〜C4−アルキルであり、これらの基がC1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ、C0〜C6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、または場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル化カルバモイル1〜4個により置換されていてもよい、請求項1または2記載の化合物。
- R1が、a)水素であるか;または
b)C1〜C8−アルキルであり;
R2が、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルカノイル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、もしくはアリール−C1〜C8−アルカノイルであり、これらの基がC1〜C8−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6−アルカノイルアミノ、C1〜C8−アルコキシ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール1〜4個により置換されていてもよく;または
b)R1およびそれらの結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子が、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全てが、C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルカノイルアミノもしくはアリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよい、請求項1または2記載の化合物。 - Xが、メチレンであり;
R1が、a)水素であるか;または
b)C1〜C8−アルキルであり;
R2が、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルカノイル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、もしくはアリール−C1〜C8−アルカノイルであり、これらの基がC1〜C8−アルキル、C1〜C6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6−アルカノイルアミノ、C1〜C8−アルコキシ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール1〜4個により置換されていてもよく;または
b)R1およびそれらの結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子が、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全てが、C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルカノイルアミノもしくはアリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよく;
R3が、水素であり;
R4が、水素であり;
R5が、それぞれ独立して、水素またはC1〜C8−アルキルであり;
R6が、請求項1に定義したとおりである、請求項1または2記載の化合物。 - ヒトまたは動物の体を治療的に処置する方法において使用される、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
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