JP6873698B2 - 4環性化合物の新規結晶 - Google Patents
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Description
ALKの異常を伴う疾患として、例えばがんおよびがん転移(非特許文献1、特許文献1、)、うつ、認知機能障害(非特許文献2)等が知られており、ALK阻害剤の提供はそれらの疾患の有効な治療および予防薬を提供する。
ALK阻害作用を有する化合物として、式(I)により表わされる化合物(化合物名:9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)等が知られている(特許文献3、特許文献4、特許文献5)。
しかしながら、これまで、式(I)の結晶形態については報告されていなかった。
すなわち、本発明の1つの側面によれば、以下の(1)〜(5)の結晶が提供される。
(1)粉末X線回折パターンにおいて、9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、20.5°±0.2°、および21.6°±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する、式(I)で表される化合物の一塩酸塩の結晶。
(2)粉末X線回折パターンにおいて、9.2°±0.2°、10.2°±0.2°、16.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.5°±0.2°、21.6°±0.2°、および22.8°±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する(1)に記載の結晶。
(3)1水和物結晶である、(1)または(2)に記載の結晶。
(4)粉末X線回折パターンにおいて、12.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、18.5°±0.2°および25.7°±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する、式(I)で表される化合物の一塩酸塩の結晶。
(5)粉末X線回折パターンにおいて、7.5°±0.2°、12.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.0°±0.2°、18.5°±0.2°、20.3°±0.2°、21.0°±0.2°および25.7°±0.2°の回折角(2θ)にピークを有する、(4)に記載の結晶。
II型結晶は、粉末X線回折パターンにおいて、9.2°、10.2°、16.2°、20.5°および21.6°の回折角(2θ)に、より具体的には、9.2°、10.2°、16.2°、17.5°、19.5°、20.5°、21.6°および22.8°の回折角(2θ)にピークを有することを特徴とする。II型結晶の粉末X線回折の測定結果の一例を図1に示し、粉末X線回折パターンにおけるピークの一例を表1に示す。
本発明に係る式(I)の化合物の一塩酸塩のIII型結晶は、式(I)の化合物を含む溶液を、エタノールおよび塩酸の混合液(式(I)の化合物に対し1当量以上の塩酸を含む)へ、混合液温度を15℃付近に保ちながら滴下することにより取得することができる。
III型結晶は、粉末X線回折パターンにおいて12.7°、14.3°、15.0°、18.5°および25.7°の回折角(2θ)に、より具体的には、7.5°、12.7°、14.3°、15.0°、18.5°、20.3°、21.0°および25.7°の回折角(2θ)にピークを有することを特徴とする。III型結晶の粉末X線回折の測定結果の一例を図2に示し、粉末X線回折パターンにおけるピークの一例を表2に示す。
測定装置:X’Pert−Pro MPD(PANalytical製)
対陰極:Cu
管電圧:45kV
管電流:40mA
ステップ幅:0.02
走査軸:2θ
ステップあたりのサンプリング時間:43秒
走査範囲:3〜40°
動的水分吸着等温装置の測定条件の一例を以下に示す:
動的水分吸着等温装置:DVS−1(Surface Mesurement Systems)
温度:25℃付近の一定温度
雰囲気ガス:乾燥窒素
雰囲気ガスの流量:200sccm(mL/min)
最小待ち時間:10min
最大待ち時間:1200min
カールフィッシャー分析装置を用いた水分測定法の測定条件の一例を以下に示す:
分析法:電量滴定法、
KF分析装置:微量水分測定装置 型式KF−100(三菱化学社製)
陽極液:アクアミクロンAX(三菱化学製)
陰極液:アクアミクロンCXU(三菱化学製)。
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩のI型結晶
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル400gをメチルエチルケトン4.8L、酢酸1.44Lおよび蒸留水1.68Lの混合溶媒に室温にて溶解しこの溶液をエタノール12Lおよび2N塩酸0.8Lの混合物中に60℃で滴下した。析出した固体を濾取しエタノール2Lで洗浄乾燥し標題の化合物の一塩酸塩のI型結晶357gを得た。
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩のIII型結晶
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(9.00g)をメチルエチルケトン(90ml)、蒸留水(31.5ml),および酢酸(27.0ml)の混合溶媒に溶解した。この溶液を、15℃にて撹拌したエタノール(90ml),および2N塩酸(18.00ml)の混合液へ、混合液温度を15℃に保ちながら滴下した。つづいて,メチルエチルケトン(18.00ml)、蒸留水(6.30ml),および酢酸(5.40ml)の混合溶媒にて洗いこみをした後,15℃にて攪拌した。析出した固体を濾取し,標題の化合物の一塩酸塩のIII型結晶を得た。
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩のII型結晶
実施例2にて得られたIII型結晶を,エタノール(90ml)で洗浄した後に,40℃で約16時間減圧乾燥し、標題の化合物の一塩酸塩のII型結晶を得た。
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩のII型結晶
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(4.00g)をメチルエチルケトン(40ml)、蒸留水(14ml),および酢酸(12ml)の混合溶媒に加え,35℃にて溶解した。この溶液を、エタノール(40ml),および2N塩酸(8.00ml)の混合液(15℃にて撹拌)へ、混合液温度を15℃に保ちながら滴下した。この混合液に、さらにメチルエチルケトン(8.00ml)、蒸留水(2.80ml),および酢酸(2.40ml)の混合溶媒を,混合液温度を15℃に保ちながら滴下した。つづいて,混合液を15℃にて攪拌した。析出した固体を濾取し,エタノール(40ml)で洗浄した後に,40℃で減圧乾燥し、標題の化合物の一塩酸塩のII型結晶(2.4805g)を得た。
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩のIII型結晶
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル(4.00g)をメチルエチルケトン(40ml)、蒸留水(14ml),および酢酸(12ml)の混合溶媒に加え,35℃にて溶解した。この溶液を、エタノール(40ml),および2N塩酸(8.00ml)の混合液(15℃にて撹拌)へ、混合液温度を15℃に保ちながら滴下した。メチルエチルケトン(8.00ml)、蒸留水(2.80ml),および酢酸(2.40ml)の混合溶媒を,混合液温度を15℃に保ちながら滴下した。つづいて,混合液を15℃にて攪拌した。析出した固体を濾取し,標題の化合物の一塩酸塩のIII型結晶(7.8435g)を得た。
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩のI型、II型、III型結晶について粉末X線回折を以下の条件により測定した。II型結晶、III型結晶、I型結晶の測定結果を図1、2、3に示す。
測定装置:X’Pert−Pro MPD(PANalytical製)
対陰極:Cu
管電圧:45kV
管電流:40mA
ステップ幅:0.02
走査軸:2θ
ステップあたりのサンプリング時間:43秒
走査範囲:3〜40°
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩のII型結晶について湿度による結晶形転移の確認のために以下の湿度条件に試料を設置し、粉末X線回折を用いて結晶形の変化を確認した。
試料量:約17mg
温度:25℃付近の一定温度
雰囲気ガス:乾燥窒素
雰囲気ガスの流量:200sccm(mL/min)
質量変化率:0.002dm/dt(%/min)
相対湿度:0%RHの相対湿度下に試料を設置した。
最小待ち時間:10min
最大待ち時間:1200min
試料量:約16mg
温度:25℃付近の一定温度
雰囲気ガス:乾燥窒素
雰囲気ガスの流量:200sccm(mL/min)
質量変化率:0.002dm/dt(%/min)
相対湿度:70%RHの相対湿度下に試料を設置した。
最小待ち時間:10min
最大待ち時間:1200min
II型結晶を70%RHで保管したところ、II型結晶の粉末X線回折パターンとは異なる粉末X線回折パターン(図5)を示したことから、II型結晶を高湿度下に保管すると別の結晶形へ転移することが明らかとなった。この結晶を空気中に放置し、経時的に粉末X線回折を測定したところ、4時間後の測定では元のII型結晶へ戻った。このことから、II型結晶は高湿度環境(相対湿度65%RH以上)では吸湿し、結晶水を持つ別の結晶形になると考える。
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩のII型結晶(約5mg)について、動的水分吸着等温装置:DVS−1(Surface Mesurement Systems)を用いて水分吸着等温線を以下の条件で測定した。
試験条件
温度:25℃付近の一定温度
雰囲気ガス:乾燥窒素
雰囲気ガスの流量:200sccm(mL/min)
最小待ち時間:10min
最大待ち時間:1200min
質量変化率:0.002dm/dt(%/min)、ただし、5,10,15,55,60,65%RHでは0.001dm/dt(%/min)
II型結晶を式(I)の化合物の1塩酸塩1水和物と仮定すると、分子量は537.0928となる。分子量及び質量変化率(%)から、II型結晶は1塩酸塩1水和物であり、0%RH雰囲気下に保存すると脱水し1塩酸塩に転移すると考える。また、II型結晶は、湿度65%RH以上の高湿度環境では吸湿し、1塩酸塩4水和物に転移すると考える。
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