JP2007520487A - アミノアルコール誘導体およびレニン阻害剤としてのその活性 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、a)水素、ヒドロキシルもしくはアミノであるか;または
b)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリール−C0〜C4−アルキルもしくはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基は、C1〜C8−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル1〜4個により置換されていてもよく;
R2は、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキルスルホニル、C3〜C8−シクロアルキルスルホニル、アリール−C0〜C8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C3〜C8−シクロアルカノイル、アリール−C1〜C8−アルカノイル、アリール−C3〜C8−シクロアルカノイル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル化されたカルバモイル−C0〜C8−アルキル、アリール−C0〜C4−アルキル、またはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基は、C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C0〜C6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル化されたカルバモイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリル1〜4個により置換されていてもよく;あるいは
b)R1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−SO−もしくは−SO2−基を含んでいてもよい飽和または部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子は、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大16員の二環系または三環系の一部であってもよく、その第2の環は、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−SO−もしくは−SO2−基を含んでいてもよく、その第2の環の窒素原子は、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、C1〜C8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C8−アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキルアミノ、アリール−C0〜C4−アルキル、アリールオキシ−C0〜C4−アルキル、アリール−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、アリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C0〜C4−アルキル、ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよく;
R3は、水素、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシカルボニルまたはC1〜C8−アルカノイルであり;
R4は、水素、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシカルボニルまたはC1〜C8−アルカノイルであり;
R5は、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜C8−アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C8−シクロアルキリデン基をなしており;
Rは、場合により置換された不飽和炭素環式基またはヘテロシクリル基であり;
X1およびX2基の一方はカルボニルで、他方はメチレンである)で示される化合物、およびその塩を提供する。
R1は、a)水素であるか;または
b)C1〜C8−アルキルもしくはC3〜C8−シクロアルキルであり;
R2は、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルカノイル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、もしくはアリール−C1〜C8−アルカノイルであり、これらの基は、C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、C0〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C8−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール1〜4個により置換されていてもよく;または
b)R1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子は、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大16員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、その第2の環は、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その第2の環の窒素原子は、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシド、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルキルカルボニルアミノもしくはアリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよく;
R3およびR4は、それぞれ水素であり;
R5は、C1〜C4−アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルであり;
Rは、2−RA−4−Rc−フェニル基、2−RA−ピリジン−3−イル基または3−RA−ピリジン−2−イル基であり、ここで、
RAは、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル(例えばプロピルオキシメチル)、モルホリノ−C1〜C4−アルキル(例えば2−モルホリノエチルまたは3−モルホリノプロピル)、C1〜C8−アルカノイルピペラジノ−C1〜C4−アルキル(例えばN’−アセチルピペラジノメチル)、C1〜C8−アルコキシ(例えばプロピルオキシ)、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C5−アルコキシ(例えば、2−メトキシエトキシ、3−メトキシプロピルオキシ、4−メトキシブチルオキシまたは5−メトキシペンチルオキシ)、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルケニルオキシ(例えば4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−(メトキシメトキシ)エトキシまたは2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)、アミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−アミノエトキシまたは3−アミノプロピルオキシ)、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば3−ジメチルアミノプロピルオキシ)、C1〜C8−アルカノイルアミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えばN−アセチルアミノエトキシ)、C1〜C8−アルカノイルアミノ−C1〜C4−アルキル(例えばN−アセチルアミノエチル)、カルバモイル−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−カルバモイルエトキシ)、またはカルバモイルであり、
Rcは、水素、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル(例えばジメチルアミノメチル)、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル(例えばピペリジノメチル)、ピロリジノ−C1〜C4−アルキル(例えばピロリジノメチル)、モルホリノ−C1〜C4−アルキル(例えばモルホリノメチル)、C1〜C8−アルカノイルピペラジノ−C1〜C4−アルキル(例えばN’−アセチルピペラジノメチル)、C1〜C4−アルキルピペラジノ−C1〜C4−アルキル(例えばN’−メチルピペラジノメチル)、モルホリノ、C1〜C4−アルコキシ(例えばメトキシ)、モルホリノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−モルホリノエトキシまたは3−モルホリノプロピルオキシ)、モルホリノ−C1〜C4−アルキルカルバモイル−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−モルホリノエチルカルバモイルメトキシ)、ピペリジノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−ピペリジノエトキシ)、カルボキシル、カルバモイル、C1〜C4−アルキルカルバモイル(例えばメチルカルバモイル)、カルボキシ−C1〜C4−アルコキシ(例えばカルボキシメトキシ)、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば3−ジメチルアミノプロピルオキシ)、C1〜C8−アルキルカルバモイル−C1〜C4−アルコキシ(例えばブチルカルバモイルメトキシ)、またはテトラゾリル−C1〜C4−アルコキシ(例えばテトラゾル−5−イルメトキシ)であり、
X1は、メチレンであり、
X2は、カルボニルである)で示される化合物、およびその塩、特に薬学的に使用され得るその塩に関する。
a)式II:
b)式II:
c)式IV:
a)式IV:
b)式V:
c)式V:
d)式VI:
I 5分+2.5分間で90%水*/10%アセトニトリル*から0%水*/100%アセトニトリル*へ(1.5ml/分)
II 40分間で95%水*/5%アセトニトリル*から0%水*/100%アセトニトリル*へ(0.8ml/分)
*0.1%トリフルオロ酢酸含有
Rf 薄層クロマトグラフィーにおいて、物質が出発点から溶離液の最前線まで移動した距離の比
Rt HPLCにおける物質の保持時間(分)
m.p. 融点(温度)
N−(4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−ピペリジン−1−イルヘキシル)−2−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド二塩酸塩
イソプロパノール0.60mLおよびピペリジン0.050mL中のtert−ブチル(3(S)−{[2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−4−メチル−1(S)−(R)−オキシラニルペンチル}カルバマート0.030gの溶液を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水と混和して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Rf=0.34(200:20:1 ジクロロメタン:メタノール:25%濃アンモニア);Rt=4.08(勾配I)
メタノール30mL中のtert−ブチル(3(S)−{[2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−4−メチル−1(S)−ビニルペンチル}カルバマート1.48gの溶液を、モノペルオキシフタル酸マグネシウム7.81gと混和し、72時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Rf=0.30(1:1 EtOAc:ヘプタン、2回実施);Rt=18.64(勾配II)
ジエチルエーテル50mL中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド2.38gの混合物を0℃に冷却し、メチルトリフェニルホルホニウムブロミド4.04gと混和し、30分間撹拌した。ジエチルエーテル20mL中のtert−ブチル(1(S)−ホルミル−3(S)−{[2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−4−メチルペンチル)カルバマート1.70gの溶液を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に1M塩化アンモニウム溶液に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Rf=0.36(1:1 EtOAc:ヘプタン);Rt=5.05(勾配I)
ジクロロメタン20mL中のtert−ブチル(1(S)−ヒドロキシメチル−3(S)−{[2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−4−メチルペンチル)カルバマート2.65gおよびトリエチルアミン2.44mLの溶液を0℃に冷却した。ジメチルスルホキシド12mL中の三酸化硫黄−ピリジン錯体3.07gの溶液を1時間かけて滴下し、その後、混合物を更に1時間撹拌した。反応混合物を氷水20mLと混和し、ジクロロメタンで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を10%硫酸水素ナトリウム水溶液、水、1M 炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。表題化合物をわずかに黄色がかった泡状物として得た。Rf=0.33(3:1 EtOAc:ヘプタン);Rt=4.65(勾配I)
メタノール70mL中のtert−ブチル4(S)−(2(S)−{[2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルバマート3.70gの溶液を、p−トルエンスルホン酸一水和物0.143gと混和し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Rf=0.16(3:1 EtOAc:ヘプタン);Rt=4.23(勾配I)
ジクロロメタン60mL中の2−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸[179992−98−4]2.99gおよびトリエチルアミン3.95mLの溶液を15℃に冷却し、ビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィノイルクロリド3.70gと混和した。混合物を1時間撹拌し、次にジクロロメタン3mL中のtert−ブチル4(S)−(2(S)−アミノメチル−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルバマート2.22gの溶液および4−ジメチルアミノピリジン0.703gと混和し、一晩撹拌した。反応混合物を1M NaOHに注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Rf=0.29(1:1 EtOAc:ヘプタン);Rt=5.49(勾配I)
酢酸エチル130mL中のtert−ブチル4(S)−(2(S)−アジドノメチル−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート2.65gの溶液を、10%Pd/C 0.665gの存在下、室温で1時間水素化した。次に、反応混合物をろ過により透明化し、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物を灰色がかった油状物として得た。Rf=0.25(200:20:1 ジクロロメタン:メタノール:25%濃アンモニア)
1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン50mL中のtert−ブチル4(S)−(2(S)−メタンスルホニルオキシメチル−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート3.47gおよびアジ化ナトリウム3.57gの混合物を、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注いで、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を水(2回)およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Rf=0.63(1:1 EtOAc:ヘプタン);Rt=5.86(勾配I)
ジクロロメタン100mL中のtert−ブチル4(S)−(2(S)−ヒドロキシメチル−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート2.84gの溶液を、トリエチルアミン1.41mLおよび塩化メタンスルホニル0.76mLと0℃で逐次、混和した。反応混合物0℃で1時間撹拌し、次に蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物をわずかに黄色がかった油状物として得た。Rf=0.30(1:2 EtOAc:ヘプタン);Rt=5.03(勾配I)
テトラヒドロフラン100mL中のtert−ブチル4(S)−(2(S)−ベンジルオキシメチル−3−メチルブチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシラート3.58gの溶液を、10%Pd/C 0.720gの存在下、室温で1時間水素化した。反応混合物をろ過により透明化し、ろ液を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Rf=0.28(1:2 EtOAc:ヘプタン);Rt=4.48(勾配I)
ジクロロメタン20mL中のtert−ブチル(3(S)−ベンジルオキシメチル−1(S)−ヒドロキシメチル−4−メチルペンチル)カルバマート3.51gの溶液を、0℃に冷却し、p−トルエンスルホン酸一水和物0.076gおよび2−メトキシプロペン2.6mLと逐次、混和した。反応混合物を室温で更に16時間撹拌し、次に1M炭酸水素ナトリウム溶液に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Rf=0.42(1:4 EtOAc:ヘプタン);Rt=6.20(勾配I)
テトラヒドロフラン80mL中のメチル4(S)−ベンジルオキシメチル−2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチルヘキサンカルボキシラート[CAS 180182−92−7]5.0gの撹拌した溶液を、水素化ホウ素リチウム0.660gと少しずつ混和した。反応混合物を更に3時間撹拌し、メタノール25mLと注意深く混和し、40℃での蒸発により濃縮した。残渣をメタノール70mLで再度溶解し、40℃での蒸発により再度濃縮した。残渣を1M HCl(低温)と混和し、ジクロロメタンで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.32(1:1 EtOAc:ヘプタン);Rt=4.86(勾配I)
6 N−(4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−ピペリジン−1−イルヘキシル)−2−(4−メトキシ−ブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
11 N−(4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−モルホリン−4−イルヘキシル)−2−(4−メトキシ−ブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
12 N−[4(S)−アミノ−6−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
13 N−[4(S)−アミノ−6−(シス−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
14 N−[4(S)−アミノ−6−(3−メチルピペリジン−1−イル)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
15 N−[4(S)−アミノ−6−(4−メチルピペリジン−1−イル)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
16 N−(4(S)−アミノ−6−sec−(S)−ブチルアミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシ−ブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
18 N−(4(S)−アミノ−6−tert−ブチルアミノ−5(S)−ヒドロキシ−(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシ−ブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
19 N−(4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−イソプロピルアミノヘキシル)−2−(4−メトキシ−ブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
20 N−(4(S)−アミノ−6−sec−(R)−ブチルアミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシ−ブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
21 N−[4(S)−アミノ−6−(シクロプロピルメチルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
22 N−[4(S)−アミノ−6−(1,1−ジメチルプロピルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
23 N−(4(S)−アミノ−6−エチルアミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
24 N−(4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−プロピルアミノヘキシル)−2−(4−メトキシ−ブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
25 N−[4(S)−アミノ−6−(1−エチルプロピルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
26 N−(4(S)−アミノ−6−シクロペンチルアミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロポキシヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
27 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2(R)−メチルピペリジン−1−イル)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
28 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2(S)−メチルピペリジン−1−イル)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
29 N−(4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−6−イソブチルアミノ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
30 N−[4(S)−アミノ−6−(1−エチル−1−メチルプロピルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
31 N−(4(S)−アミノ−6−シクロプロピルアミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
32 N−(4(S)−アミノ−6−アゼパン−1−イル−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
33 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(1(S)−メチルペンチルマイノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
34 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(1(R)−メチルペンチルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
35 N−(4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−ピロリジン−1−イルヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
36 N−(4(S)−アミノ−6−ベンジルアミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
66 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2(R)−メトキシメチルピロリジン−1−イル)−ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
71 N−[4(S)−アミノ−6−(1−カルバモイルエチルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
72 N−[6−(3(S)−アセチルアミノピロリジン−1−イル)−4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
N−[4(S)−アミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド塩酸塩
酢酸エチル0.60mL中のtert−ブチル(1(S)−(2−アミノ−1(S)−ヒドロキシエチル−3(S)−{[2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−4−メチルペンチル)カルバマート0.030gの撹拌した溶液を、2M炭酸ナトリウム溶液0.60mLおよび塩化ピバロイル0.012mLと逐次、混和し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、酢酸エチルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.45(200:20:1 ジクロロメタン:メタノール:25%濃アンモニア);Rt=4.71(勾配I)
メタノール15mL中のtert−ブチル(1(S)−2−アジド−1(S)−ヒドロキシエチル)−3(S)−{[2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−4−メチルペンチル)カルバマート0.520gの溶液を、10%Pd/C 0.106gの存在下で1時間水素化した。反応混合物をろ過により透明化し、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物をわずかに灰色がかった油状物として得た。Rf=0.10(200:20:1 ジクロロメタン:メタノール:25%濃アンモニア);Rt=14.42(勾配I)
メタノール12mL中のtert−ブチル(3(S)−{[2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−4−メチル−1(S)−(R)−オキシラニルペンチル}カルバマート(実施例1b)0.600gの溶液を、アジ化ナトリウム0.208gおよび塩化アンモニウム0.123gと混和し、6時間撹拌しながら還流した。反応混合物を冷却し、氷水に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.37(2:1 EtOAc:ヘプタン);Rt=18.95(勾配II)
ジクロロメタン1mL中の2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)プロピオン酸0.017gの溶液を、1−クロロ−N,N−トリメチルプロペニルアミン0.021mLと0℃で混和し、反応溶液を0℃で1時間撹拌した。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチル0.6mLに溶解した。溶液を酢酸エチル0.5mLおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液0.6mL中のtert−ブチル(1(S)−(2−アミノ−1(S)−ヒドロキシエチル)−3(S)−{[2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−4−メチルペンチル)カルバマート(実施例2b)0.030gの混合物に添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応溶液を水と混和し、酢酸エチルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物を黄色がかった油状物として得た。Rf=0.52(200:20:1 ジクロロメタン:メタノール:25%濃アンモニア);Rt=4.56(勾配I)
7 N−[4(S)−アミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
8 N−{4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−[2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−プロピオニルアミノ]ヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
39 N−[4(S)−アミノ−6−(2−シクロヘキシル−2−メチルプロピオニルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
40 N−{4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−[(1−フェニルシクロブタンカルボニル)アミノ]−ヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
41 N−[4(S)−アミノ−6−(2,2−ジメチルヘキサノイルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
42 N−(4(S)−アミノ−6−{[1−(4−クロロフェニル)シクロブタンカルボニル]アミノ}−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
43 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−m−トリルプロピオニルアミノ)−ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
44 N−[4(S)−アミノ−6−(2−シクロペンチル−2−メチルプロピオニルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
45 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−モルホリン−4−イルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
46 N−{4(S)−アミノ−6−[2−(3−フルオロフェニル)−2−メチルプロピオニルアミノ]−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
47 N−{4(S)−アミノ−6−[(1−シクロヘキシルシクロブタンカルボニル)アミノ]−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
48 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−ピリジン−3−イルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
49 N−[4(S)−アミノ−6−(3−クロロ−2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
50 N−[6−(2−アセチルアミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
51 N−{4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−[(1−トリフルオロメチルシクロブタンカルボニル)アミノ]ヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
52 N−[4(S)−アミノ−6−(2−シクロヘキシルオキシ−2−メチルプロピオニルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
53 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メトキシ−2−メチルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
54 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−ピペリジン−1−イルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
55 N−{4−アミノ−5−ヒドロキシ−2−イソプロピル−6−[(1−メチルシクロヘキサンカルボニル)アミノ]ヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
56 N−{4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−6−[2−(1H−インドール−3−イル)−2−メチルプロピオニルアミノ]−2(S)−イソプロピルヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
57 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メトキシプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
58 N−(3(S)−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−5(S)−{[2−(4−メトキシブトキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−6−メチルヘプチル)アダマンタン−1−カルボキサミドヒドロクロリド
59 N−{4(S)−アミノ−6−[(2,2−ジメチルプロピオニル)ヒドロキシアミノ]−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
63 N−[4(S)−アミノ−6−(3,3−ジメチルウレイド)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
64 N−(4(S)−アミノ−6−ベンゾイルアミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
67 N−[4(S)−アミノ−6−(ホルミルイソプロピルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
70 N−[6−(アセチルメチルアミノ)−4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
73 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−ピリジン−2−イルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
74 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−ピペリジン−4−イルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
a)tert−ブチル4−(1−メトキシカルボニル−1−メチルエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
メチル2−メチル−2−ピペリジン−4−イルプロピオナート塩酸塩0.052gを、ジオキサン2mLに取り出し、混合物を3M NaOH 2mLと混和した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、ジ−tert−ブチルジカルボナート0.079gを添加した。続いて、反応混合物を室温で16時間撹拌し、2M HClでpH=6に調整し、酢酸エチルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.45(1:2 EtOAc:ヘプタン)
メチル2−メチル−2−ピリジン−4−イルプロピオナート(CAS 79757−27−0)0.115gを、オートクレーブでメタノール5mLに溶解した。溶液をメタノール中の1.2M HCl 0.35mLおよび酸化白金(IV)0.012gと混和し、反応混合物を4バール、23℃で46時間水素化した。触媒をHyfloでろ別し、ろ液を蒸発により濃縮した。表題化合物を淡褐色固体として得た。Rf=0.05(200:20:1 ジクロロメタン:メタノール:25%濃アンモニア)
76 N−[6−(N−アセチルヒドラジノ)−4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
77 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2(R)−メトキシ−3−フェニルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
78 N−[4(S)−アミノ−6−(3−シクロヘキシル−2(R)−メトキシプロピオニルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
79 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−ピペリジン−3(R)−イルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
80 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−ピペリジン−3(S)−イルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
81 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−6−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−2−メチルプロピオニルアミノ」−2(S)−イソプロピルヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
82 N−[4(S)−アミノ−6−(2,2−ジメチル−4−メチルアミノブチリルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
83 N−{4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−6−[(2(S)−ヒドロキシ−(S)−シクロペンタンカルボニル)アミノ]−2(S)−イソプロピルヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
84 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−ピペリジン−2(S)−イルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
85 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−ピペリジン−2(R)−イルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
86 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−(1,2−ジヒドロスピロ[3H−インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドジヒドロクロリド
2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル0.200gをメタノール4mLに溶解した。1M水酸化リチウム水溶液4mLを添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を1M HClで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
メタノール40mL中の2−(シス/トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸2.0gの溶液を、0℃に冷却した。ヘキサン中の2Mトリメチルシリルジアゾメタン溶液20mLを滴下して、反応溶液を室温で1時間放置した。溶液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルに取り出した。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、表題化合物を無色油状物として得た(シス異性体が最初に溶出された)。Rf(シス)=0.11(1:3 EtOAc:ヘプタン);Rf(トランス)=0.09(1:3 EtOAc:ヘプタン)
2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピオン酸(29913−51−7)2.690gを水20mLおよび1M NaOH溶液30mLに溶解した。Raneyニッケル0.200gを添加して、反応混合物を50バール、150℃で24時間水素化した。触媒をHyfloでのろ過により除去して、ろ液を蒸発により濃縮した。残渣を水200mLに取り出して、溶液を1M HClでpH6に中和した。その後、反応混合物をジクロロメタン(200mL×2回)および酢酸エチル(20mL×2回)で抽出し、ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮し、表題化合物を、シス/トランス−異性体の約1:4混合物として得た。その白色固体を、更に精製せずに次のステップに用いた。
89 N−{4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−[2−(シス−4−メトキシシクロヘキサ−1−イル)−2−メチルプロピオニルアミノ]ヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
2−(シス−4−メトキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル0.200gをメタノール4mLに溶解した。1M水酸化リチウム水溶液4mLを添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を1M HClで中和して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(実施例87b)0.500gを、乾燥テトラヒドロフラン5mLに溶解した。水素化ナトリウム0.120g(60%分散液)を少しずつ添加し、混合物を40℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.233mL)を添加して、混合物を40℃で5時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水5mLで急冷して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(50mL×2回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
91 N−[4(S)−アミノ−6−(2−シクロヘキシル−2(R)−メトキシアセチルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
オートクレーブに、メタノール20mL中の(R)−α−メトキシフェニル酢酸1.00gの溶液を充填した。ニシムラ触媒0.100gを添加して、混合物を4バール、20℃で1時間水素化した。混合物をHyfloでろ過して、ろ液を蒸発により濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た。粗物質を更に精製せずに用いた。Rf=0.84(150:54:10:1 ジクロロメタン:メタノール:水:酢酸)
93 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2(R)−メトキシ−3,3−ジメチルブチリルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
94 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−トリフルオロメチルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
95 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(3,3,3−トリフルオロ−2(R)−メトキシ−2−メチルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
96 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(3,3,3−トリフルオロ−2(S)−メトキシ−2−メチルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
97 N−[4(S)−アミノ−6−(2−シクロヘキシル−3,3,3−トリフルオロ−2(R)−メトキシプロピオニルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
98 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2(R)−メトキシ−2−フェニルプロピオニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
99 N−[4(S)−アミノ−6−(2−シクロヘキシル−2(R)−メトキシプロピオニルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
100 N−{4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−[(1−メトキシシクロペンタンカルボニル)アミノ]ヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
101 N−{4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−[(1−メトキシシクロヘキサンカルボニル)アミノ]ヘキシル}−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
102 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−2−ピペリジン−3(R,S)−イルプロピオニルアミノ)−ヘキシル]−2−(4−メトキシ−ブトキシ)−ベンズアミドジヒドロクロリド
2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−3(R,S)−イル)−プロピオン酸メチルエステル0.200gを、メタノール4mLに溶解した。1M水酸化リチウム水溶液4mLを添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M HClで中和して、酢酸エチルで抽出した(50mL×3回)。有機相をひとまとめにして、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。Rf0.15(150:54:10:1 ジクロロメタン:メタノール:酢酸:水)
2−メチル−2−ピペリジン−3(R,S)−イルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(実施例102)0.370gを、3M NaOH 0.5mLに溶解した。ギ酸2mLおよびホルムアルデヒド(35%水溶液)0.19mLを添加して、反応溶液を20時間、60℃に加温した。溶液を室温に冷却して、3M NaOHでpH8〜9に中和し、ジクロロメタンで抽出した(10mL×3回)。ひとまとめにした有機相を水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣を精製して、表題化合物を無色油状物として得た。Rf0.19(200:20:1 ジクロロメタン:メタノール:25%濃アンモニア)
105 N−{4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−[2−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−2(R,S)−イル)−プロピオニルアミノ]−ヘキシル}−2−(4−メトキシ−ブトキシ)−ベンズアミドジヒドロクロリド
イミダゾール(0.310g)を、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド7mL中のトランス−(2−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸(34440−72−7)0.337gおよびtert−ブチルジメチルクロロシラン0.682gの溶液に添加した。混合物を室温で2時間放置し、その後、12時間、50℃に加温した。反応混合物を水(30mL)に注いで、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した(50mL×2回)。ひとまとめにした有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール9mLおよびテトラヒドロフラン3mLに取り出し、得られた混合物を室温で1時間、10%炭酸カリウム水溶液(3mL)で処理した。反応溶液を、初期容量の半量になるまで減圧下で濃縮し、pHを1M HClで5に調整した。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し(50mL×2回)、ひとまとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体として得た。Rf0.64(1:2 EtOAc:ヘプタン)
2−(シス−3−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル1.00gを、メタノール30mLに溶解した。1M水酸化リチウム水溶液30mLを添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M HClで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
テトラヒドロフラン中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液3mLを、0℃のテトラヒドロフラン3mL中の2−[3(S)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−シクロヘキサ−1(R)−イル]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル1.00gの溶液に添加した。反応物を室温で1時間放置し、その後、tert−ブチルメチルエーテル(20mL)で希釈して、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/ヘキサン中に約1M)21mLの溶液を、−78℃に冷却した。温度を−78℃に保持しながら、テトラヒドロフラン20mL中の[3(S)−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−シクロヘキサ−1(R)−イル]−酢酸エチルエステル(197091−18−2)3.72gの溶液を15分間かけて滴下した。反応溶液を−78℃で30分間撹拌し、ヨウ化メチル(1.31mL)を少しずつ(in one portion)添加した。反応混合物を30分間かけて0℃に加温し、その後、再度−78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液(21mL)を15分間かけて滴下し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル1.31mLを少しずつ添加して、反応混合物を16時間かけて室温に加温した。反応混合物を0.1M HCl(50mL)で急冷し、その後、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(50mL×3回)。ひとまとめにした有機相をブライン(50mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
2−イミダゾール−1−イル−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(73828−88−3)1.54gを、メタノール20mLに溶解した。3M NaOH 20mLを添加して、混合物を60℃で16時間撹拌した。その後、反応混合物を1M HClで中和して、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
110 N−{6−[トランス−2−(4−アセチルアミノ−シクロヘキシル)−2−メチル−プロピオニルアミノ]−4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−ヘキシル}−2−(4−メトキシ−ブトキシ)−ベンズアミドヒドロクロリド
トランス−2−(4−アセチルアミノシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル0.200gを、メタノール4mLに溶解した。1M水酸化リチウム水溶液4mLを添加して、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1M HClで中和して、酢酸エチルで抽出した(50mL×3回)。ひとまとめにした有機相を、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
丸底フラスコに、トランス−2−(4−アジドシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル0.422gを充填した。チオ酢酸0.71mLを添加して、溶液を室温で1時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
アジ化ナトリウム(0.761g)を、N,N−ジメチルホルムアミド7mL中のシス−2−(4−メタンスルホニルオキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル0.898gの溶液に添加した。反応混合物を16時間、100℃に加温した。混合物を室温に冷却して、水20mLで希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(30mL×3回)。ひとまとめにした有機相をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
ジクロロメタン20mL中の2−(シス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−メチルプロピオン酸メチルエステル(実施例87b)1.00g、トリエチルアミン1.38mLおよび4−ジメチルアミノピリジン0.061gの溶液を、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.50mL)を添加して、溶液を室温で16時間放置した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した(50mL×2回)。ひとまとめにした有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rf値に基づいて、残渣から表題化合物を同定した。
113 N−[4(S)−アミノ−6−(2−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−アセチルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−ヘキシル]−2−(4−メトキシ−ブトキシ)−ベンズアミドヒドロクロリド
114 N−{4(S)−アミノ−6−[2,2−ジフルオロ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチルアミノ]−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−ヘキシル}−2−(4−メトキシ−ブトキシ)−ベンズアミドヒドロクロリド
N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−オキソピペリジン−1−イル)ヘキシル]−2−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド塩酸塩
ジメチルスルホキシド3mL中のピペリジン−2−オン0.115gおよびカリウムtert−ブトキシド0.136gの混合物を、tert−ブチル(3(S)−{[2−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルアミノ]メチル}−4−メチル−1(S)−(R)−オキシラニルペンチル]カルバマート(実施例1b)0.26gと混和し、次に室温で更に一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注いで、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(2回)。ひとまとめにした有機相を水およびブラインで逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から表題化合物をRf値に基づいて同定した。
9 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−オキソピペリジン−1−イル)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
17 N−[4(S)−アミノ−6−(3,3−ジメチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
37 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−オキソアゼパン−1−イル)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
38 N−[4(S)−アミノ−6−(3,3−ジメチル−2−オキソアゼパン−1−イル)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
61 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−2(S)−イソプロピルヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
62 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1−イル)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(プロパン−2−スルホニルアミノ)ヘキシル]−2(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド塩酸塩
10 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(プロパン−2−スルホニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
60 N−(4(S)−アミノ−6−シクロプロパンスルホニルアミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
65 N−(4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−フェニルメタンスルホニルアミノヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
68 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
69 N−(4(S)−アミノ−6−ベンゼンスルホニルアミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピルヘキシル)−2−(4−メトキシブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
115 N−[4(S)−アミノ−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−6−(2−メチル−プロパン−2−スルホニルアミノ)ヘキシル]−2−(4−メトキシ−ブトキシ)ベンズアミドヒドロクロリド
116 N−[4(S)−アミノ−6−(2−シクロヘキシル−プロパン−2−スルホニルアミノ)−5(S)−ヒドロキシ−2(S)−イソプロピル−ヘキシル]−2−(4−メトキシ−ブトキシ)−ベンズアミドヒドロクロリド
三塩化ホスホロキシ2mmolを、アセトニトリル中の2−シクロヘキシルプロパン−2−スルホン酸1mmolの溶液に添加して、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加して注意深く急冷し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
過酸化水素水溶液(30重量%)10mlを、酢酸中の2−シクロヘキシルプロパン−2−チオール1mmolの撹拌した溶液に添加し、その後、混合物を60℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
チオ尿素1mmolを、メタノール中の(1−ブロモ−1−メチルエチル)−シクロヘキサン[BRN2424910]1mmolの撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その後、残渣を2N NaOH 10mlに懸濁させ、60℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した(3回)。ひとまとめにした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。粗表題化合物を更に精製せずに用いた。
Claims (9)
- 式(I):
(式中、
R1は、a)水素、ヒドロキシルもしくはアミノであるか;または
b)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリール−C0〜C4−アルキルもしくはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基は、C1〜C8−アルキル、ハロゲン、シアノ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリール、もしくはヘテロシクリル1〜4個により置換されていてもよく;
R2は、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルキルスルホニル、C3〜C8−シクロアルキルスルホニル、アリール−C0〜C8−アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C3〜C8−シクロアルカノイル、アリール−C1〜C8−アルカノイル、アリール−C3〜C8−シクロアルカノイル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル化されたカルバモイル−C0〜C8−アルキル、アリール−C0〜C4−アルキル、またはヘテロシクリル−C0〜C4−アルキルであり、これらの基は、C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C0〜C6−アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1〜C8−アルキル化されたカルバモイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキレンジオキシ、アリールまたはヘテロシクリル1〜4個により置換されていてもよく;あるいは
b)R1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素、酸素もしく硫黄原子、または−SO−もしくは−SO2−基を含んでいてもよい飽和または部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子は、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大16員の二環系または三環系の一部であってもよく、その第2の環は、窒素、酸素もしく硫黄原子、または−SO−もしくは−SO2−基を含んでいてもよく、その第2の環の窒素原子は、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルカノイル、C1〜C8−アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロシクリル基によって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、C1〜C8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシカルボニルアミノ、C1〜C8−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C8−アルキルアミノ、N,N−ジ−C1〜C8−アルキルアミノ、アリール−C0〜C4−アルキル、アリールオキシ−C0〜C4−アルキル、アリール−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、アリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C0〜C4−アルキル、ヘテロシクリル−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよく;
R3は、水素、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシカルボニルまたはC1〜C8−アルカノイルであり;
R4は、水素、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシカルボニルまたはC1〜C8−アルカノイルであり;
R5は、それぞれ独立して、水素もしくはC1〜C8−アルキルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C8−シクロアルキリデン基をなしており;
Rは、場合により置換された不飽和炭素環式基またはヘテロシクリル基であり;
X1およびX2基の一方はカルボニルで、他方はメチレンである)で示される化合物、またはその塩もしくはプロドラッグ、あるいは原子1個以上がそれらの安定した非放射性同位体に置き換わったもの。 - R1が、a)水素であるか;または
b)C1〜C8−アルキルもしくはC3〜C8−シクロアルキルであり;
R2が、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルカノイル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、もしくはアリール−C1〜C8−アルカノイルであり、これらの基は、C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、C0〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C8−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール1〜4個により置換されていてもよく;または
b)R1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子が、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環が、合計で最大16員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、その第2の環が、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その第2の環の窒素原子が、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全てが、C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシド、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルキルカルボニルアミノもしくはアリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよい、請求項1記載の式Iで示される化合物。 - Rが、2−RA−4−Rc−フェニル基、2−RA−ピリジン−3−イル基または3−RA−ピリジン−2−イル基であり、ここで、
RAが、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル(例えばプロピルオキシメチル)、モルホリノ−C1〜C4−アルキル(例えば2−モルホリノエチルまたは3−モルホリノプロピル)、C1〜C8−アルカノイルピペラジノ−C1〜C4−アルキル(例えばN’−アセチルピペラジノメチル)、C1〜C8−アルコキシ(例えばプロピルオキシ)、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C5−アルコキシ(例えば、2−メトキシエトキシ、3−メトキシプロピルオキシ、4−メトキシブチルオキシまたは5−メトキシペンチルオキシ)、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルケニルオキシ(例えば4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−(メトキシメトキシ)エトキシまたは2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)、アミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−アミノエトキシまたは3−アミノプロピルオキシ)、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば3−ジメチルアミノプロピルオキシ)、C1〜C8−アルカノイルアミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えばN−アセチルアミノエトキシ)、C1〜C8−アルカノイルアミノ−C1〜C4−アルキル(例えばN−アセチルアミノエチル)、カルバモイル−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−カルバモイルエトキシ)、またはカルバモイルであり、
Rcが、水素、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル(例えばジメチルアミノメチル)、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル(例えばピペリジノメチル)、ピロリジノ−C1〜C4−アルキル(例えばピロリジノメチル)、モルホリノ−C1〜C4−アルキル(例えばモルホリノメチル)、C1〜C8−アルカノイルピペラジノ−C1〜C4−アルキル(例えばN’−アセチルピペラジノメチル)、C1〜C4−アルキルピペラジノ−C1〜C4−アルキル(例えばN’−メチルピペラジノメチル)、モルホリノ、C1〜C4−アルコキシ(例えばメトキシ)、モルホリノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−モルホリノエトキシまたは3−モルホリノプロピルオキシ)、モルホリノ−C1〜C4−アルキルカルバモイル−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−モルホリノエチルカルバモイルメトキシ)、ピペリジノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−ピペリジノエトキシ)、カルボキシル、カルバモイル、C1〜C4−アルキルカルバモイル(例えばメチルカルバモイル)、カルボキシ−C1〜C4−アルコキシ(例えばカルボキシメトキシ)、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば3−ジメチルアミノプロピルオキシ)、C1〜C8−アルキルカルバモイル−C1〜C4−アルコキシ(例えばブチルカルバモイルメトキシ)、またはテトラゾリル−C1〜C4−アルコキシ(例えばテトラゾル−5−イルメトキシ)である、請求項1記載の式Iで示される化合物。 - 式(Ia):
(式中、
R1は、a)水素であるか;または
b)C1〜C8−アルキルもしくはC3〜C8−シクロアルキルであり;
R2は、a)C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C8−アルカノイル、ヘテロシクリル−C1〜C8−アルカノイル、C3〜C12−シクロアルキル−C1〜C8−アルカノイル、もしくはアリール−C1〜C8−アルカノイルであり、これらの基は、C1〜C8−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C3〜C8−シクロアルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキシド、C0〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C8−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチルもしくはアリール1〜4個により置換されていてもよく;または
b)R1およびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、更なる窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよい飽和もしくは部分不飽和の4〜8員ヘテロシクリル環をなしており、その場合、更なる窒素原子は、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、このヘテロシクリル環は、合計で最大16員の二環系もしくは三環系の一部であってもよく、その第2の環は、窒素もしくは酸素原子を含んでいてもよく、その第2の環の窒素原子は、C1〜C8−アルキルもしくはC1〜C8−アルカノイルによって場合により置換されていてもよく、列挙した環系の全ては、C1〜C8−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシド、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルコキシ−C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルキルカルボニルアミノもしくはアリールオキシ−C0〜C4−アルキル−C1〜C8−アルコキシ1〜4個により置換されていてもよく;
R3およびR4は、それぞれ水素であり;
R5は、C1〜C4−アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルであり;
Rは、2−RA−4−Rc−フェニル基、2−RA−ピリジン−3−イル基または3−RA−ピリジン−2−イル基であり、ここで、
RAは、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル(例えばプロピルオキシメチル)、モルホリノ−C1〜C4−アルキル(例えば2−モルホリノエチルまたは3−モルホリノプロピル)、C1〜C8−アルカノイルピペラジノ−C1〜C4−アルキル(例えばN’−アセチルピペラジノメチル)、C1〜C8−アルコキシ(例えばプロピルオキシ)、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C5−アルコキシ(例えば、2−メトキシエトキシ、3−メトキシプロピルオキシ、4−メトキシブチルオキシまたは5−メトキシペンチルオキシ)、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルケニルオキシ(例えば4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−(メトキシメトキシ)エトキシまたは2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)、アミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−アミノエトキシまたは3−アミノプロピルオキシ)、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば3−ジメチルアミノプロピルオキシ)、C1〜C8−アルカノイルアミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えばN−アセチルアミノエトキシ)、C1〜C8−アルカノイルアミノ−C1〜C4−アルキル(例えばN−アセチルアミノエチル)、カルバモイル−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−カルバモイルエトキシ)、またはカルバモイルであり、
Rcは、水素、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル(例えばジメチルアミノメチル)、ピペリジノ−C1〜C4−アルキル(例えばピペリジノメチル)、ピロリジノ−C1〜C4−アルキル(例えばピロリジノメチル)、モルホリノ−C1〜C4−アルキル(例えばモルホリノメチル)、C1〜C8−アルカノイルピペラジノ−C1〜C4−アルキル(例えばN’−アセチルピペラジノメチル)、C1〜C4−アルキルピペラジノ−C1〜C4−アルキル(例えばN’−メチルピペラジノメチル)、モルホリノ、C1〜C4−アルコキシ(例えばメトキシ)、モルホリノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−モルホリノエトキシまたは3−モルホリノプロピルオキシ)、モルホリノ−C1〜C4−アルキルカルバモイル−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−モルホリノエチルカルバモイルメトキシ)、ピペリジノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば2−ピペリジノエトキシ)、カルボキシル、カルバモイル、C1〜C4−アルキルカルバモイル(例えばメチルカルバモイル)、カルボキシ−C1〜C4−アルコキシ(例えばカルボキシメトキシ)、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルコキシ(例えば3−ジメチルアミノプロピルオキシ)、C1〜C8−アルキルカルバモイル−C1〜C4−アルコキシ(例えばブチルカルバモイルメトキシ)、またはテトラゾリル−C1〜C4−アルコキシ(例えばテトラゾル−5−イルメトキシ)であり、
X1は、メチレンであり、
X2は、カルボニルである)で示される請求項1記載の化合物、またはその塩、特に薬学的に使用され得るその塩。 - 人または動物の体を治療的に処理する方法において使用される、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- 活性医薬成分として、遊離形態の請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、または薬学的に使用され得る塩を含む医薬製剤。
- レニン阻害作用を有する医薬製剤を製造するための、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全または再狭窄の治療または予防のための医薬製剤を製造するための、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物の使用。
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