JP2005511735A - 置換ヒドロキシエチルアミン - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物、及び薬剤として許容されるその塩が開示されており、この式で、変数Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｗ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＮ、及びＲＣは、本明細書で定義した通りのものである。これらの化合物は相互に作用し、酵素β−セクレターゼの活性を阻害する。したがってこれらの化合物は、アルツハイマー病及びその他同様の疾患を治療するのに有用である。これらの疾患を治療する薬剤組成物及び方法も開示する。

Description

本発明は、α−アミノアルコール誘導体と、アルツハイマー罹患者の脳に見られるアミロイド斑の主成分であるアミロイドβペプチド（Ａβ）が生成されるようにアミロイド前駆体タンパク質を切断する酵素、すなわちβセクレターゼを阻害することのできる化合物とに関する。また本発明は、そのような化合物をアルツハイマー病の治療に使用することにも関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びａｍ Ｍｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。例えば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。例えば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。例えば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
「Ｂｅｔａ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ」という表題の公開されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８は、β−セクレターゼ酵素及びその使用方法を明示している。この公報はまた、酵素の活性部位に結合し、酵素のアフィニティーカラム精製に有用なオリゴペプチド阻害剤を開示している。更に、ＷＯ００／７７０３０は、スタチン分子に基づくβ−セクレターゼ活性のテトラペプチド阻害剤を開示している。
アルツハイマー病を治療するために種々の薬剤が提案されているが、実際にはいかなる成功もしていない。米国特許第５，１７５，２８１号は２１−アミノステロイドをアルツハイマー病の治療に有用であると開示している。米国特許第５，５０２，１８７号は二環式複素環アミンをアルツハイマー病の治療に有用であると開示している。
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、且つ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、且つ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
本発明は、β−セクレターゼと相互作用し、β−セクレターゼを阻害することができる化合物を提供する。より具体的には、本発明は、下記の式Ｉの化合物、

Figure 2005511735
及び薬剤として許容されるその塩であって、上式で、
ｎは０、１、又は２であり；
Ｅは結合、又はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
ＲＪはＨ、ベンジルオキシカルボニル、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであり；
ＲＫはＨ、ベンジルオキシカルボニル、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであり；
Ｋは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり；但しＲ４及びＲ５が独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨで任意選択で置換されているものであり；
Ａは、
（Ｉ）アリール又はシクロアルキルであり、但しアリール又はシクロアルキルのそれぞれが、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されており、但しＲ１００基が
（Ａ）−ＮＯ２、
（Ｂ）−Ｃ≡Ｎ、
（Ｃ）−Ｎ（Ｒ）ＣＯ（Ｒ’）Ｒであって、Ｒ及びＲ’が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−（ＣＨ２）０〜２−アリール若しくは−（ＣＨ２）０〜２−シクロアルキルであり、アリール又はシクロアルキルのそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで任意選択で置換されているもの、
（Ｄ）−ＣＯ２−Ｒ２５であって、Ｒ２５が、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−シクロアルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）０〜２−アリールであり、前記アリールがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで任意選択で置換されているもの、及び
（ｄ）水素
からなる群から選択されたもの、
（Ｅ）−ＮＨ−ＣＯ２−Ｒ２５、
（Ｆ）−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、
（Ｇ）−ＮＲＲ’、
（Ｈ）−ＳＲ、
（Ｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
（Ｊ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（Ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、
（Ｌ）−ＳＯ２ＮＲＲ’、
（Ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（Ｎ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つ又は２つの二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルケニル、１つ又は２つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＮ、
（Ｏ）ハロゲン、及び
（Ｐ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＯＨ
であるもの；
（ＩＩ）ヘテロアリールであって、Ｅが結合である場合にヘテロアリール基がその炭素原子の１つを介してＷに結合していることを条件とし、１個又は２個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
（ＩＩＩ）複素環であって、Ｅが結合である場合に複素環基がその炭素原子の１つを介してＷに結合していることを条件とし、１個又は２個の独立に選択されたＲ２００基で任意選択で置換されている複素環であり、但しＲ２００基が下記のものであり、
（１）＝Ｏ、
（２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ、
（５）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＮＨ２、
（８）−ＯＨ、又は
（９）−Ｃ≡Ｎ；
Ｗは、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であって、Ｒが水素であり又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるものであり；
Ｌは、Ｇが存在しないときには結合であり又は存在せず、或いはＬは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ１１０）（Ｒ１１２）−、−Ｎ（Ｒ１１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１１０−、−ＳＯ２ＮＲ１１０−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯＮ（Ｒ１１２）−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＳＮ（Ｒ１１２）−、−ＯＣＯ２−、−ＮＣＯ２−、又は−ＯＣＯＮ（Ｒ１１０）−であり、但しＲ１１０及びＲ１１２は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、但しＣ１〜Ｃ４アルキルは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は１〜５個のＦで任意選択で置換され；
Ｇは、存在せず或いは
（Ｉ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであって、
（Ａ）−ＣＯ２Ｈ、
（Ｂ）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｄ）−ＯＨ、
（Ｅ）−ＮＲＲ’、
（Ｆ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、
（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルであって、１つ又は２つの二重結合を有するもの、
（Ｉ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキニルであって、１つ又は２つの三重結合を有するもの、
（Ｊ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル鎖であって、１つの二重結合及び１つの三重結合を有するもの、
（Ｋ）Ｒ１００で任意選択で置換されているアリール、
（Ｌ）Ｒ１００で任意選択で置換されているヘテロアリール、
（Ｍ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されているもの、
（ＩＩ）−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであって、シクロアルキルが、
（Ａ）−ＣＯ２Ｈ、
（Ｂ）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｄ）−ＯＨ、
（Ｅ）−ＮＨ２、
（Ｆ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、
（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルであって、１つ又は２つの二重結合を有するもの、
（Ｉ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキニルであって、１つ又は２つの三重結合を有するもの、
（Ｊ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル鎖であって、１つの二重結合及び１つの三重結合を有するもの、
（Ｋ）Ｒ１００で任意選択で置換されているアリール、
（Ｌ）Ｒ１００で任意選択で置換されているヘテロアリール、
（Ｍ）モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、及び
（Ｎ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、
（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているもの、
（ＩＩＩ）−（ＣＲＲ）０〜４−アリールであって、アリールがＲ１００で任意選択で置換されているもの、
（ＩＶ）−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｖ）−（ＣＨ２）０〜４−複素環であって、前記複素環が、１個又は２個のＲ２００基で任意選択で置換されているもの、
（ＶＩ）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であって、
Ｒ１０及びＲ１２が、同じであり又は異なるものであり、且つ
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリールであって、前記アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールであって、前記アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−複素環であって、前記複素環が１個又は２個のＲ２００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｆ）１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているヘテロアリール、
（Ｇ）１個又は２個のＲ２００基で任意選択で置換されている複素環、
（Ｈ）−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、
（Ｉ）−（ＣＨ２）１〜４−Ｙ−（ＣＨ２）１〜４−アリールであって、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲＣ−５であり、但しＲ１６が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｊ）−（ＣＨ２）１〜４−Ｙ−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｋ）１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているアリール
からなる群から選択され、
Ｒ１４が、
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（Ｃ）−アリールであって、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｄ）−ヘテロアリールであって、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｅ）−複素環であって、１個又は２個のＲ２００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリールであって、前記アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−複素環であって、前記複素環が１個又は２個のＲ２００基で任意選択で置換されているもの、又は
（Ｉ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＯＨであり；
Ｒ２は、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ＩＩＩ）−（ＣＨ２）０〜４−アリールであって、前記アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（ＩＶ）−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの
からなる群から選択され、
但しＲ３は、
（Ｉ）−Ｈ、
（ＩＩ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
（ＩＩＩ）−（ＣＨ２）０〜４−アリールであって、前記アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
（ＩＶ）−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの
からなる群から選択され、
ＲＮは、
（Ｉ）ＲＮ−１−ＸＮ−であり、但しＸＮは、
（Ａ）−ＣＯ−、
（Ｂ）−ＳＯ２−，
（Ｃ）−（ＣＲ”’Ｒ”’）１〜６であって、Ｒ”’及びＲ”’は出現するたびに同じか又は異なるもので、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、
（Ｄ）−ＣＯ−（ＣＲ”Ｒ”’）１〜６−ＸＮ−１であって、ＸＮ−１は−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ”−からなる群から選択されたもの、
（Ｅ）単結合、及び
（Ｆ）−ＣＯ−（ＣＲ”Ｒ”’）１〜６
からなる群から選択され、ＲＮ−１は、
（Ａ）ＲＮ−アリールであって、但しＲＮ−アリールは出現するたびに独立に、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルであり、そのそれぞれが、同じか又は異なるものでよい下記の置換基の１、２、又は３個で任意選択で置換されているものであり、前記置換基は、
（１）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但しＲ１−ａ及びＲ１−ｂは、出現するたびに独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ２Ｈ，
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３であって、ＲＮ−２及びＲＮ−３が同じか又は異なるもので、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであって、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ２、
（ｉｉｉ）フェニル
からなるから選択された１個の置換基で任意選択で置換されているもの、
（ｃ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであって、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているもの、
（ｄ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｇ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｉ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル鎖であって、１つの二重結合及び１つの三重結合を有するもの、
（ｊ）−Ｒ１−アリールであって、但しＲ１−アリールは出現するたびに独立に、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、又はテトラリニルであり、そのそれぞれが、独立に
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉｉｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｉｖ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
（ｖ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているもの、
（ｖｉ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（ｖｉｉ）−ＯＨ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ≡Ｎ、
（ｉｘ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｘ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（ｘｉ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、又は
（ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
（ｋ）−Ｒ１−ヘテロアリールであって、但し−Ｒ１−ヘテロアリールは出現するたびに、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテロラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドからなる群から独立に選択され、前記Ｒ１−ヘテロアリール基は、独立に、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｉ）独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉｉｉ）独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
（ｖ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているもの、
（ｖｉ）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（ｖｉｉ）−ＯＨ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ≡Ｎ、
（ｉｘ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されている（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｘ）（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（ｘｉｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｖ）（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−ＳＯ２−、及び
（ｘｖ）（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−Ｃ（Ｏ）−
である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
（ｌ）−Ｒ１−複素環であって、但し−Ｒ１−複素環は出現するたびに、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドからなる群から独立に選択され、前記Ｒ１−複素環基は、前記Ｒ１−複素環基への新しい結合が水素及びその結合に取って代わるように、水素で置換された親Ｒ１−複素環基の任意の原子により結合され、但し複素環は、独立に、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（ｆ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているもの、
（ｇ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）−Ｃ≡Ｎ、
（ｊ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されている（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
（ｋ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（ｌ）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（ｍ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（ｎ）（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び
（ｏ）＝Ｏ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−ＳＯ２−、
（ｑ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−Ｃ（Ｏ）−
である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４であって、ＲＮ−４が、フェニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリジルＮ−オキシド、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基が独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５であって、ＲＮ−５が、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−ヘテロアリール）、及び
（ｇ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−複素環）
からなる群から選択されたもの、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１００）２であって、Ｒ１００は出現するたびに、独立に−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、４、又は５個の−Ｆで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（３６）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（３７）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
（３９）−（ＣＨ２）１〜４−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であるもの、
（Ｂ）−ＲＮ−ヘテロアリールであって、但し−ＲＮ−ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテロラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、ヘノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、イミダゾピラゾリル、キナゾリノニル、ピラゾピリジリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピリミジノニル、及びジヒドロベンズフラノニルからなる群から独立に選択され、前記ＲＮ−ヘテロアリール基は、ＲＮ−ヘテロアリール基への新しい結合が水素原子及びその結合に取って代わるように、水素で置換された親ＲＮ−ヘテロアリール基の任意の原子により結合され、但し前記ヘテロアリールは、
（１）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ２Ｈ，
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１００）２、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、４、又は５個の−Ｆで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（３６）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（３７）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
（３９）−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
の１、２、３、又は４個で任意選択で置換されているもの
（Ｃ）ＲＮ−アリール−Ｗ−ＲＮ−アリール、
（Ｄ）ＲＮ−アリール−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
（Ｅ）ＲＮ−アリール−Ｗ−Ｒ１−複素環、
（Ｆ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−アリール、
（Ｇ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
（Ｈ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−１−複素環、
（Ｉ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−アリール、
（Ｊ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
（Ｋ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−１−複素環であって、Ｗが、
（１）−（ＣＨ２）１〜４−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
（４）−Ｎ（ＲＮ−５）−、
（５）−ＣＯ−、又は
（６）結合であるもの
からなる群から選択されたもの、
（ＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であって、前記アルキルが、
（Ａ）−ＯＨ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｃ）−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、
（Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８であって、ＲＮ−８は出現するたびに独立に−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−フェニルであるもの、
（Ｅ）−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｆ）−ＣＯ−ＲＮ−４、
（Ｇ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
（Ｋ）ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｌ）ＲＮ−４、
（Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＮ−８ＲＮ−８、
（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＣＯＯＨ、
（Ｐ）−Ｏ−（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉの１、２、又は３個で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｒ）ハロゲン、
（Ｓ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
（Ｔ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−（ＲＮ−２）、及び
（Ｕ）−ＳＯ２−ＲＮ−２
からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているもの、
（ＩＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であって、各アルキルが、非置換のものであり或いは
（Ａ）−ＯＨ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｃ）−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、
（Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
（Ｅ）−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｆ）−ＣＯ−ＲＮ−４、
（Ｇ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
（Ｋ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｌ）−ＲＮ−４、
（Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＮ−８ＲＮ−８、
（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＣＯ２Ｈ、
（Ｐ）−Ｏ−（独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｒ）ハロゲン、
（Ｓ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
（Ｔ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−（ＲＮ−２）、及び
（Ｕ）−ＳＯ２−ＲＮ−２
からなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で独立に置換されたもの、
（ＩＶ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であって、各アルキルが、非置換のものであり或いは
（Ａ）−ＯＨ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｃ）−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、
（Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
（Ｅ）−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｆ）−ＣＯ−ＲＮ−４、
（Ｇ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
（Ｋ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｌ）−ＲＮ−４、
（Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＮ−８ＲＮ−８、
（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＣＯＯＨ、
（Ｐ）−Ｏ−（独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｒ）ハロゲン、
（Ｓ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
（Ｔ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−（ＲＮ−２）、及び
（Ｕ）−ＳＯ２−ＲＮ−２
からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で置換されたもの、
（Ｖ）−ＣＯ−ＣＨ（−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−ＲＮ−１０）−（ＣＨ２）０〜２−ＲＮ−アリール／ＲＮ−ヘテロアリール）であって、ＲＮ−１０が、
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（Ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（Ｄ）１つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（Ｅ）１つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（Ｆ）Ｒ１−アリール、
（Ｇ）ＲＮ−ヘテロアリール、
（Ｈ）ＲＮ−複素環
からなる群から選択されたもの、
（ＶＩ）−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であって、前記シクロアルキルが、
（Ａ）−（ＣＨ２）０〜４−ＯＨ、
（Ｂ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｃ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、
（Ｄ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
（Ｅ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｆ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４、
（Ｇ）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（Ｈ）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｉ）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
（Ｋ）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（Ｌ）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＮ−８ＲＮ−８、
（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、
（Ｐ）−Ｏ−（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｒ）ハロゲン、
（Ｓ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、及び
（Ｔ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−（ＲＮ−２）、及び
（Ｕ）−ＳＯ２−ＲＮ−２
からなる群から独立に選択された１個又は２個の置換基で置換されたものであり、
ＲＣは、
（Ｉ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−ＯＣ＝Ｏ ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２ Ｒ１−ａ、−ＮＲ１−ａＣ＝Ｏ ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ＝Ｏ ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されており、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは出現するたびに独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるもの、
（ＩＩ）−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであって、シクロアルキルを、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換することができるもの、
（ＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリールであって、ＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙが独立に、
−Ｈ、
１個又は２個の−ＯＨで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、
１、２、又は３個のハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、
−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１つ又は２つの二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
１つ又は２つの三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、及び
フェニル
からなる群から選択されたものであり、或いはＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙは、前記ＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成するものであり、但し１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−２−、及び−ＲＣ−アリールから選択された基で置換され、
ＲＣ−アリールは出現するたびに独立に、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルであり、そのそれぞれは独立に、
（１）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン、
（５）−ＣＯ２Ｈ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３であって、ＲＮ−２及びＲＮ−３が独立に、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、
（ｉ）−ＯＨ、及び
（ｉｉ）−ＮＨ２
からなる群から選択された１個の置換基で任意選択で置換されているもの、
（ｃ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているもの、
（ｄ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｇ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｉ）１つの二重結合及び１つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、
（ｊ）−Ｒ１−アリールであって、Ｒ１−アリールは出現するたびに独立に、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、又はテトラリニルであり、そのそれぞれは独立に、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉｉｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
（ｖ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているもの、
（ｖｉ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（ｖｉｉ）−ＯＨ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ≡Ｎ、
（ｉｘ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｘ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（ｘｉ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、又は
（ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
（ｋ）−Ｒ１−ヘテロアリールであって、Ｒ１−ヘテロアリールは出現するたびに独立に、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテロラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドからなる群から独立に選択され、但し前記Ｒ１−ヘテロアリール基は、独立に、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｉｉ）独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉｉｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
（ｖ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているもの、
（ｖｉ）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（ｖｉｉ）−ＯＨ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ≡Ｎ、
（ｉｘ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されている（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｘ）（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（ｘｉｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｖ）（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−ＳＯ２−、及び
（ｘｖ）（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−Ｃ（Ｏ）−
である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの
からなる群から選択されたもの、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環であって、
Ｒ１−複素環は出現するたびに独立に、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドからなる群から独立に選択され、
前記Ｒ１−複素環基は、前記Ｒ１−複素環基への新しい結合が水素及びその結合に取って代わるように、水素で置換された親Ｒ１−複素環基の任意の原子により結合され、但し複素環は、独立に、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（ｆ）１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
（ｇ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）−Ｃ≡Ｎ、
（ｊ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されている（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（ｋ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（ｌ）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（ｍ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（ｎ）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び
（ｏ）＝Ｏ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−ＳＯ２−、
（ｑ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−Ｃ（Ｏ）−
である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４であって、ＲＮ−４が出現するたびに独立に、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジルＮ−オキシド、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基が独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２−ＲＮ−５であって、ＲＮ−５は出現するたびに独立に、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び
（ｆ）−（ＣＨ２）０〜４−（Ｒ１−ヘテロアリール）
からなる群から選択されたもの、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ２−Ｏ−ＲＮ−５、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１００）２であって、Ｒ１００は独立に−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であって、前記アルキル基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立に選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意選択で置換されているもの、
（３５）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
（３６）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（３７）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２
である１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているもの、
（ＩＶ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリールであって、ＲＣ−ヘテロアリールは出現するたびに独立に、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテロラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、ヘノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、イミダゾピラゾリル、キナゾリノニル、ピラゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピリミジノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドからなる群から選択され、前記ＲＣ−ヘテロアリール基は、前記ＲＣ−ヘテロアリール基への新しい結合が水素原子及びその結合に取って代わるように、水素で置換された親ＲＣ−ヘテロアリール基の任意の原子により結合され、ヘテロアリールは独立に、
（１）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１、２、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１、２、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリールであって、Ｒ１−アリールは上記定義したもの、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１００）２であって、Ｒ１００が−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、４、又は５個の−Ｆで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（３７）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）
である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
（Ｖ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−Ｒ１０１−ＲＣ−アリール、
（ＶＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−Ｒ１０１−ＲＣ−ヘテロアリール、
（ＶＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−Ｒ１０１−ＲＣ−アリール、
（ＶＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−Ｒ１０１−ＲＣ−ヘテロアリール、
（ＩＸ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−Ｒ１０１−Ｒ１−複素環、
（Ｘ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−Ｒ１０１−Ｒ１−複素環、
（ＸＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−Ｒ１−複素環−Ｒ１０１−ＲＣ−アリール、
（ＸＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−Ｒ１−複素環−Ｒ１０１−ＲＣ−アリール、
（ＸＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−Ｒ１−複素環−Ｒ１０１−Ｒ１−複素環であって、Ｒ１０１が結合、（ＣＨ２）０〜４、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるもの、
（ＸＩＶ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−Ｒ１−複素環、
（ＸＶ）−［Ｃ（ＲＣ−１）（ＲＣ−２）］１〜３−ＣＯ−Ｎ（ＲＣ−３）２であって、ＲＣ−１とＲＣ−２は、同じか又は異なるものであり、
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているもの、
（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（Ｅ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｆ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているもの、
（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒ１−アリール、
（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−ヘテロアリール、
（Ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒ１−複素環、
（Ｊ）−ＲＣ−ヘテロアリール、
（Ｋ）−Ｒ１−複素環、
（Ｍ）−（ＣＨ２）１〜４−ＲＣ−４−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１−アリールであって、ＲＣ−４が−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であるもの、
（Ｎ）−（ＣＨ２）１〜４−ＲＣ−４−（ＣＨ２）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール、
（Ｏ）−Ｒ１−アリール
からなる群から選択され、ＲＣ−３は、出現するたびに独立に、
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているもの、
（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（Ｅ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているもの、
（Ｆ）−Ｒ１−アリール
（Ｇ）−ＲＣ−ヘテロアリール
（Ｈ）−Ｒ１−複素環、
（Ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒ１−アリール
（Ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−ヘテロアリール
（Ｋ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒ１−複素環
であり、
（ＸＶＩ）−ＣＨ（ＲＣ−アリール）２、
（ＸＶＩＩ）−ＣＨ（ＲＣ−ヘテロアリール）２、
（ＸＶＩＩＩ）−ＣＨ（ＲＣ−アリール）（ＲＣ−ヘテロアリール）、
（ＸＩＸ）ＲＣ−アリール又はＲＣ−ヘテロアリール又はＲ１−複素環に縮合した−シクロペンチル、−シクロヘキシル、又は−シクロヘプチル環であって、ＲＣ−アリール又はＲＣ−ヘテロアリール又はＲ１−複素環が上記定義した通りであり、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−シクロヘプチルの１つの炭素を任意選択で、ＮＨ、ＮＲＮ−５、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０〜２で置き換え、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−シクロヘプチルを、任意選択で１個又は２個の−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、＝Ｏ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂで置換することができるもの、
（ＸＸ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル、
（ＸＸＩ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキニル、
（ＸＸＩ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ＲＣ−アリールであって、ＲＣ−６が−（ＣＨ２）０〜６−ＯＨであるもの、
（ＸＸＩＩ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ＲＣ−ヘテロアリール、
（ＸＸＩＩＩ）−ＣＨ（−ＲＣ−アリール又はＲＣ−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（ＸＸＩＶ）−ＣＨ（−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＯ２、
（ＸＸＶ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）―ＯＨ、
（ＸＸＶＩＩ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、
（ＸＸＶＩＩＩ）−Ｈ、及び
（ＸＸＩＸ）−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ１−ａ）（ＮＲ１−ａＲ１−ｂ）
からなる群から選択されたものである、化合物及びその塩を包含する。
更に、式（ＩＩ）の被保護化合物であって、
Figure 2005511735
上式で、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、及びＷが上記定義された通りであり、
保護基が窒素保護基、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、及び１−ピペリジルオキシカルボニルである被保護化合物が提供される。
更に、式（ＩＩＩ）の被保護化合物であって、
Figure 2005511735
上式で、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、Ｗ、及び保護基が上記定義された通りであり、
Ｘ１が−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−ノシレートである被保護化合物が提供される。
更に、式（ＩＶ）のアルコールであって、
Figure 2005511735
上式で、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、Ｗ、Ｘ１、及び保護基が上記定義された通りであるアルコールが提供される。
更に、式（Ｖ）のエポキシドであって、
Figure 2005511735
上式で、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、Ｗ、及び保護基が上記定義された通りであるエポキシドが提供される。
更に、式（ＶＩＩ）の被保護アルコールであって、

Figure 2005511735
上式で、ｎ、ＲＣ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、Ｗ、及び保護基が上記定義された通りである被保護アルコールと、化学的に許容されるその塩とが提供される。
また、式（ＶＩＩＩ）のアミンであって、
Figure 2005511735
上式で、ｎ、ＲＣ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、及びＷが上記定義された通りであるアミンと、化学的に許容されるその塩も提供される。
式（ＸＩ）の被保護ケトンであって、
Figure 2005511735
上式で、ｎ、ＲＣ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、Ｗ、及び保護基が上記定義された通りである被保護ケトンが提供される。
また、式（ＸＩＩ）の被保護アジドであって、

Figure 2005511735
上式で、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、Ｗ、及び保護基が上記定義された通りである被保護アジドも提供される。
更に、式（ＸＩＩＩ）の被保護アミンであって、
Figure 2005511735
上式で、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、Ｗ、及び保護基が上記定義された通りである被保護アミンが提供される。
更に、式（ＸＩＶ）の非保護アジドであって、
Figure 2005511735
上式で、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、及びＷが、上記化合物（Ｘ）に関して定義された通りである非保護アジドが提供される。
更に、式（ＸＶ）のアジドであって、

Figure 2005511735
上式で、ｎ、ＲＮ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、及びＷが、上記化合物（Ｘ）に関して定義された通りであるアジドが提供される。
また、式（ＸＶＩ）の遊離アミンであって、
Figure 2005511735
上式で、ｎ、ＲＮ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、Ａ、Ｅ、及びＷが上記定義された通りである遊離アミンが提供される。
本発明はまた、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病、を治療するための、アルツハイマー病、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）からなる群から選択された疾患若しくは状態を有し、又は患者がそうなるのを予防する際に、そのような治療を必要とする患者を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｘ）の化合物又は塩を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
一実施形態では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、上に記載したものなどの現存する疾患を治療することができる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患が発生するのを予防することができる。
本発明には、式Ｉの化合物又は塩及び少なくとも１種の薬剤として許容可能な担体、溶媒、佐剤、添加剤又は賦形剤を含む薬剤組成物も含まれる。
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを使用することができる。
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与では１日約５〜約５０ｍｇを使用することができる。
一実施形態では、この治療方法は、経口投与では約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の治療有効量を使用することができる。
本発明はまた、式（Ｘ）の化合物又は塩の、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者の治療、又は患者におけるそのような疾患若しくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物のこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物のこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物のこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物のこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物のこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物のこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｘ）の化合物のこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
一実施形態では、化合物のこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択された薬剤として許容可能な酸の塩を用いる。
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｘ）の化合物又は塩を投与することを含む。
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は塩に曝すことを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素活性を５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素活性を５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素活性を５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素活性を５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は塩に曝すことを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、次の切断部位、すなわち、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号のＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプの番号のＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間を使用する。
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで曝す。
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
一実施形態では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
一実施形態では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は塩を投与することを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、動物に投与することを含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｘ）の化合物又は塩を投与することを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者に有効治療量の式（Ｘ）のヒドロキシエチレン化合物又は塩を投与することを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素活性を５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素活性を５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素活性を５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素活性を５０％阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
一実施形態では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
本発明は、式（Ｘ）の化合物又は塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物又は複合体も含む。
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｘ）の化合物又は塩に曝すことを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
本発明は、少なくとも１個の構成要素が、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含んでいる、組み立ての可能な構成要素を含むコンポーネントキットも含む。
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含めた少なくとも１種の別の構成要素とを含む。
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式（Ｘ）の化合物又は塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも含む。
一実施形態では、この容器キットは、経口送達向けにできた各容器を含み、且つ錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、且つデポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
一実施形態では、この容器キットは、局所送達向けにできた各容器を含み、且つパッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
本発明は、式（Ｘ）の化合物若しくは塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも含む。
本発明は、薬剤として許容可能な担体又は不活性な希釈剤又は可食担体と一緒になった式（Ｘ）の化合物又は塩を含む組成物も含む。
一態様では、担体は、油、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤又は滑剤であってもよい。
或いは、この態様では、化合物又は塩をクリーム、軟膏又はパッチに入れてもよい。
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、組成物、キット及び方法を提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａβペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のＡβペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される対象のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するために有用である。
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載してあるか或いは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
本発明は、上記式Ｘの化合物を包含する。より詳細には、本発明は、β−セクレターゼの活性を阻害する化合物を包含する。したがってこれらの化合物は、アルツハイマー病を治療し且つ予防するのに有用である。
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体並びに互変異性体を含んでよい。したがって本発明は、すべての互変異性体と、Ｅ及びＺの幾何異性体などの純粋な幾何異性体、並びにこれらの混合物を含む。更に本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオマー、並びにラセミ混合物を含めたこれらの混合物を含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオマーは、当技術分野で知られている方法によって調製し又は単離することができる。
式Ｘで示される立体化学的配置を有する本発明の化合物は、その他の鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、又は互変異性体とのラセミ混合物を含めた混合物に含めることができる。式Ｘで示される立体化学的配置を有する本発明の化合物は、典型的な場合、５０％より過剰にこれらの混合物中に存在する。式Ｘで示される立体化学的配置を有する本発明の化合物は、８０％より過剰にこれらの混合物中に存在することが好ましい。式Ｘで示される立体化学的配置を有する本発明の化合物は、９０％より過剰にこれらの混合物中に存在することがより好ましい。
一態様で、本発明の化合物は、以下の立体化学的配置を有する。
Figure 2005511735
（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）及びＲＮ環化化合物（Ｘ’）はアミンであり、したがって酸と反応したときに塩を形成する。薬剤として許容される塩は、より水溶性であり、安定であり、且つ／又はより結晶性である化合物を生成するので、対応する（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）及びＲＮ環化化合物（Ｘ’）よりも好ましい。薬剤として許容される塩は、親化合物の活性を保ち、またこの塩が投与される被験体及びこの塩が投与される状況に対していかなる悪影響又は望ましくない影響も与えない、任意の塩である。薬剤として許容される塩には、無機酸と有機酸の両方の塩が含まれる。好ましい薬剤として許容される塩には、以下の酸、すなわち酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カンシル（ｃａｍｓｙｌｉｃ）酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エストール（ｅｓｔｏｌｉｃ）酸、エシル、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチルスルホン酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル（ｔｅｏｃｌｉｃ）酸、トルエンスルホン酸の塩が含まれる。その他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、３３、２０１〜２１７（１９８６）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６（１）、１、（１９７７）を参照されたい。
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性及びＡβペプチド産生を阻害するための化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性の阻害により、ＡＰＰからのＡβの産生が停止し又は減少し、脳内でのβ−アミロイド沈着物の形成が減少し又は無くなる。
ＲＣは、
−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、
−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環、
−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環であって、ＲＣ−アリール又はＲＣ−ヘテロアリール又はＲＣ−複素環に縮合したもの、
であることが好ましい。
ＲＣは、
−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環、
ＲＣ−アリール又はＲＣ−ヘテロアリール又はＲＣ−複素環に縮合した−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環
であることがより好ましい。
ＲＣは、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール、
ＲＣ−アリール又はＲＣ−ヘテロアリール又はＲＣ−複素環に縮合した−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環
であることが更に好ましい。
ＲＣは、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリールであってＲＣ−アリールがフェニルであるもの、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール、
ＲＣ−アリール又はＲＣ−ヘテロアリール又はＲＣ−複素環に縮合した−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環
からなる群から選択されることが更に好ましい。更に、ＲＣがフェニルである場合、その３位又は３，５位で置換されることが好ましい。
一態様では、式Ｉの好ましい化合物は、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド塩酸塩、
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド塩酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンズアミド塩酸塩、
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピルカルバメート塩酸塩、
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピルカルバメート塩酸塩、
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−１−［（２−ナフチルチオ）メチル］プロピル｝−３−メチルベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−１−［（２−ナフチルチオ）メチル］プロピル｝−３−メチルベンズアミド、
Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−１−［（２−ナフチルチオ）メチル］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、及び
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−４−（２−ナフチルチオ）ブタン−２−オール
から選択される。
別の態様では、式Ｉの好ましい化合物は式Ｉ−ａ
Figure 2005511735
を有する。
式Ｉ及びＩ−ａの好ましい化合物には、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニル又はナフチルであり、
Ｅが、結合又はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｋが、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、但し
Ｒ４とＲ５が独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであってハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨで任意選択で置換されているものであり、
（好ましくはＲ４はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ５はＨである）、
Ｌが、結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ）−であってＲが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるものであり、
Ｇが、
（Ａ）ハロゲン、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ＲＮが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００、Ｒ’１００、−ＳＯ２Ｒ’１００、又は−（ＣＲＲ’）１〜６Ｒ’１００であり、
Ｒ２とＲ３が、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はベンジルであり、
Ｒ１００とＲ’１００が、独立に、フェニル、ヘテロアリール、又は−アリール−Ｗ−ヘテロアリールであって、それぞれの環部分が、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであって、但しＲ１１５は出現するたびに独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもの、
ＲとＲ’が、出現のたびに独立に、水素であり、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｗが、−（ＣＨ２）０〜４、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１３５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり、
ＲＣが、−ＣＨ２−アリールであって、前記アリールが１、２、３、又は４個のＲ２００で任意選択で置換されているものであり、但し
Ｒ２００は、出現するたびに、１、２、又は３個のＲ２０５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、アルコキシ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２０５は、出現するたびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択されたものであるものが含まれる。
式Ｉ−ａのより好ましい化合物には、式Ｉ−ｂのもの、すなわち、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｌが、結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ）−であってＲが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるものであり、
Ｇが、
（Ａ）ハロゲン、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ＲＮが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルから選択されたヘテロアリールであって、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ）（ＯＲ’）、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いはＲ１００が、−アリール−Ｗ−ヘテロアリールであって、アリールがフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルから選択され、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであって、但しＲ１１５は出現するたびに独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｗが、−（ＣＨ２）０〜４、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１４５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり、
Ｒ１５０が、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合及び１つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、或いは−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択された１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＣが、−ＣＨ２−アリールであって、前記アリールが１、２、３、又は４個のＲ２００で任意選択で置換されているものであり、但し
Ｒ２００は、出現するたびに、１、２、又は３個のＲ２０５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、アルコキシ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎからなる群から独立に選択され、
Ｒ２０５は、出現するたびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択され、
Ｋが、ＣＨ２である化合物が含まれる。
式Ｉ−ｂのより好ましい化合物には、式Ｉ−ｃのもの、すなわち、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｌが、結合又は−Ｏ−であり、
Ｇが、
（Ａ）ハロゲン、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＮが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルから選択されたヘテロアリールであって、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
Ｒ１００が、−アリール−Ｗ−ヘテロアリールであって、アリールがフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールがピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルから選択され、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであって、但し
Ｒ１１５は出現するたびに独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ１４５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり、
ＲＣが、−ＣＨ２−アリールであって、前記アリールがフェニル又はナフチルであり、１、２、３、又は４個のＲ２００で任意選択で置換され、
Ｒ２００は、出現するたびに、１、２、又は３個のＲ２０５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、アルコキシ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎからなる群から独立に選択され、
Ｒ２０５は、出現するたびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択されたものである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｃのより好ましい化合物には、式Ｉ−ｄのもの、すなわち、
ｎが、０、１、又は２であり、
Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｌが、−Ｏ−であり、
Ｇが、
（Ａ）ハロゲン、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＮが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルから選択されたヘテロアリールであって、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
Ｒ１００が、−アリール−Ｗ−ヘテロアリールであって、アリールがフェニルであり、ヘテロアリールがチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、及びイソキサゾリルから選択され、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１５は、出現するたびに独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗが、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１４５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり、
ＲＣが、−ＣＨ２−フェニルであって、１、２、３、又は４個のＲ２００で任意選択で置換されているものであり、
Ｒ２００は、出現するたびに、１、２、又は３個のＲ２０５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、アルコキシ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎからなる群から独立に選択され、
Ｒ２０５は、出現するたびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択されたものである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｄのより好ましい化合物には、式Ｉ−ｅのもの、すなわち、
ＲＣが、少なくとも１個のＲ２００で置換されたベンジルであって、
Ｒ２００が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであるものであり、或いは
ＲＣが、下記の式であって、
Figure 2005511735
少なくとも１個のＲ２００で置換されたものであり、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２Ｒ１４５、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１個又は２個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル又はオキサゾール−４−イルであり、或いは
Ｒ１００が、−フェニル−オキサゾリル又は−フェニル−チアゾリルであり、
ＲがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
ＲＮが、水素又はＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、
Ｒ２とＲ３の両方が水素である化合物が含まれる。
式Ｉ−ｅのより好ましい化合物には、式Ｉ−ｆのもの、すなわち、
Ｇ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−Ｋ−が−ＣＨ２−フェニルであり、前記フェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で置換されたものである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｆのより好ましい化合物には、式Ｉ−ｇのもの、すなわち、
Ｇ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−Ｋ−が−ＣＨ２−フェニルであり、前記フェニル基が３位又は４位で置換された化合物が含まれる。
式Ｉ−ｆ及び式Ｉ−ｇのより好ましい化合物には、式Ｉ−ｈのもの、すなわち、
Ｇ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−Ｋ−が下記の式のものである、
Figure 2005511735
化合物が含まれる。更により好ましくはＣ３〜Ｃ６アルキル基は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルである。更により好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基は、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルである。
式Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、及びＩ−ｈの好ましい化合物には、式Ｉ−ｉのもの、すなわち、
ＲＮが、水素、−Ｃ（Ｏ）オキサゾール−４−イルであって−ＮＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で任意選択で置換されているもの、オキサゾールで置換されたフェニル、又はＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、ＲがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｉの好ましい化合物には、
ＲＮが水素である化合物が含まれる。
式Ｉ−ｉの他の好ましい化合物には、
ＲＮが、−ＮＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で、前記オキサゾール−４−イル環の２つの位置で置換された−Ｃ（Ｏ）オキサゾール−４−イルであり、ＲがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｉの更に好ましい化合物には、
ＲＮが、オキサゾル−２−イルで前記３位で置換されたフェニルである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｉの更に好ましい化合物には、
ＲＮがＣ２〜Ｃ４アルカノイルである化合物が含まれる。より好ましくは、ＲＮは、Ｃ２又はＣ３アルカノイルである。更により好ましくは、ＲＮは、Ｃ２アルカノイルである。
式Ｉ−ａの他の好ましい化合物には、式Ｉ−ｊのもの、すなわち、
Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているナフチルであり、
Ｋが、−ＣＨ２−であり、
Ｅが、結合であり、
Ｌが、結合であり、
Ｗが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択されたものが含まれる。
式Ｉ−ｊの好ましい化合物には、式Ｉ−ｋのもの、すなわち、
ＲＣが、少なくとも１個のＲ２００で置換されたベンジルであって、
Ｒ２００が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであるものであり、或いは
ＲＣが、下記の式であって、
Figure 2005511735
少なくとも１個のＲ２００で置換されたものであり、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、フェニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はオキサゾール−４−イルであって、前記フェニル基及び前記オキサゾール−４−イル基が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１個又は２個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
Ｒ１００が、−フェニル−オキサゾリル又は−フェニル−チアゾリルであり、
Ｒは出現するたびに独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４５はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
ＲＮが、水素又はＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、
ＷがＳであり、
Ｒ２とＲ３の両方が水素である化合物が含まれる。
式Ｉ−ｋの好ましい化合物には、式Ｉ−ｌのもの、すなわち、
ＲＣが、３−ハロベンジルであり、（好ましくは、前記ハロ基はブロモ又はヨードであり、より好ましくはヨードである）、
Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個又は２個の置換基で任意選択で置換されているナフチル−２−イルである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｌの好ましい化合物には、式Ｉ−ｍのもの、すなわち、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲから選択された１個又は２個の基で任意選択で置換されているフェニルであって、Ｒは出現するたびに独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｍの好ましい化合物には、Ｉ−ｎのもの、すなわち、
ＲＣが、３−ヨードベンジルであり、
Ａが、ナフチル−２−イルであり、
Ｒ１００が、メチル、エチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲから選択された１個の基で置換されたフェニルであって、Ｒは出現するたびに独立に、Ｈ又はＣ３〜Ｃ４アルキルである化合物が含まれる。
式Ｉの他の好ましい化合物には、式Ｉ−ｏのもの、すなわち、
ＲＣが、少なくとも１個のＲ２００で置換されたベンジルであって、
Ｒ２００が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであるものであり、或いは
ＲＣが、下記の式であって、
Figure 2005511735
少なくとも１個のＲ２００で置換されたものであり、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、フェニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はオキサゾール−４−イルであって、前記フェニル基及び前記オキサゾール−４−イル基が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１個又は２個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
Ｒ１００が、−フェニル−オキサゾリル又は−フェニル−チアゾリルであり、
Ｒは出現するたびに独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１４５はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
ＲＮが、水素又はＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、
Ａが、フェニル又はナフチルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているものであり、
Ｅが、結合又はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｋが、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であって、ｎが０、１、又は２であるものであり、
Ｌが、結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ）−であって、Ｒが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるものであり、
Ｇが、
（Ａ）ハロゲン、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｗが、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、又は−Ｃ（Ｏ）−である化合物が含まれる。
式Ｉ−ｎ及びＩ−ｏの好ましい化合物には、式Ｉ−ｐのもの、すなわち、
ＲＫがＨであり、
ＲＣが３−メトキシベンジルである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｐの好ましい化合物には、式Ｉ−ｑのもの、すなわち、
Ｇ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−が、下記の式のものであり、
Figure 2005511735
前記フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されており、
ＲＪ及びＲＫがともにＨである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｑの好ましい化合物には、式Ｉ−ｒのもの、すなわち、
ＲＮがＣ２〜Ｃ４アルカノイルである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｑの他の好ましい化合物には、式Ｉ−ｓのもの、すなわち、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、但し
Ｒ１００は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２ＣＦ３）、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１個又は２個の基で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ１４５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｓの好ましい化合物には、式Ｉ−ｔのもの、すなわち、
Ｒ１００が、独立にメチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２ＣＦ３）である１個又は２個の基で置換されているフェニルであり、
ＲがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物が含まれる。
式Ｉ−ｔの好ましい化合物には、式Ｉ−ｕのもの、すなわち、
Ｒ１００が、下記の式のものであり、
Figure 2005511735
−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲで任意選択で更に置換され、但しＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物が含まれる。好ましくは、両方のＲ基は同じである。より好ましくは、ＲはＣ３又はＣ４アルキルである。より更に好ましくは、ＲはＣ３アルキルである。
式Ｉの他の好ましい化合物は、
前記化合物が、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド
から選択される。
本発明の他の好ましい化合物には、式ＸＸＡのもの、
Figure 2005511735
又は薬剤として許容されるその塩であって、上式で、
Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
ＲＱは、Ｈ、或いは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｗは−（ＣＨ２）０〜４−であり、
ＲＰは、１、２、３、又は４個のＲ２００で任意選択で置換されているフェニルであり、但し
Ｒ２００は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、或いはＣ１〜Ｃ４アルキルであって独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、
Ｒ２及びＲ３は、出現するたびに、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２及びＲ３は、前記Ｒ２及びＲ３が結合する炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子の炭素環を形成し、
ＲＪは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルであり、
ＲＫは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであり、
Ｒ４は、出現するたびに独立にＨ、又は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、若しくは−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである、化合物又はその塩を含む。
式ＸＸＡの好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ａのもの、すなわち、
Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個又は２個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
ＲＱが、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｗが−（ＣＨ２）０〜２−であり、
ＲＰが、１個又は２個のＲ２００で任意選択で置換されているフェニルであり、但し
Ｒ２００は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、出現するたびに、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２及びＲ３は、前記Ｒ２及びＲ３が結合する炭素と一緒になって、３個又は４個の炭素原子の炭素環を形成し、
Ｒ４は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又はＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルであるものが含まれる。
式ＸＸＡ−ａの好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ｂのもの、すなわち、
Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択された１個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであるものが含まれる。
式ＸＸＡ−ｂの好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ｃのもの、すなわち、
ＲＱが、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているメチルであるものが含まれる。
式ＸＸＡ−ｃの好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ｄのもの、すなわち、
Ｗが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であるものが含まれる。
式ＸＸＡ−ｄの好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ｅのもの、すなわち、
ＲＰが３−ハロフェニルであるものが含まれる。
式ＸＸＡ−ｂの他の好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ｆのもの、すなわち、
ＲＰが、３−メトキシベンジルであり、
ＲＫが、Ｈ又はＣ４アルコキシカルボニルであり、
ＲＪが、Ｈ、Ｃ４アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルであるものが含まれる。
式ＸＸＡ−ｆの好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ｇのもの、すなわち、
ＲＱがＨであり、
Ａが３−ハロフェニルであるものが含まれる。
式ＸＸＡ−ｆの他の好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ｈのもの、すなわち、
Ａが、−ＣＨ２−シクロヘキシルで置換されているフェニルであり、
ＲＱ及びＲＪが、いずれもＨであるものが含まれる。
式ＸＸＡ−ｆの更に他の好ましい化合物は、式ＸＸＡ−ｉのもの、すなわち、
Ｒ２及びＲ３が、出現のたびに独立に、Ｈ又はメチルからなる群から選択されるものが含まれる。
式ＸＸＡ−ｆの更に他の好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ｊのもの、すなわち、
Ｒ２及びＲ３が、前記Ｒ２及びＲ３が結合する炭素と一緒になって、３個の炭素原子の炭素環を形成するものが含まれる。
式ＸＸＡ−ｉ及びＸＸＡ−ｊの好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ｋのもの、すなわち、
Ｒ４がＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
ＲＪがＨであり、
ＲＫがＨであるものが含まれる。
式ＸＸＡ−ｋの好ましい化合物には、式ＸＸＡ−ｌのもの、すなわち、
Ｒ４がメチルであるものが含まれる。
式Ｉの別の好ましい化合物は、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］アセトアミド塩酸塩で例示される。
本発明の他の好ましい化合物には、式ＸＸＡＶのもの、
Figure 2005511735
又は薬剤として許容されるその塩であって、上式で、
Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−であり、
Ｒ４は、出現するたびに独立に、Ｈ、又は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、若しくは−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、（より好ましくは、Ｒ４はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）
ＲＰは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）からなる群から選択されたアミン保護基であるものが含まれる。
本発明の更に他の好ましい化合物には、式ＸＸＡＶＩのもの、
Figure 2005511735
又は薬剤として許容されるその塩であって、上式で、
Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−であり、
Ｒ４は、出現するたびに独立に、Ｈ、又は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、若しくは−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ＲＰは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）からなる群から選択されたアミン保護基であり、
ＲＴは、トシレート、メシレート、トリフレート、及びブロシレートからなる群から選択されるものが含まれる。
式Ｉ、ＸＸＡ、ＸＸＡＶ、及びＸＸＡＶＩの更に他の好ましい化合物は、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホネート］−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバメート、及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバメート
で例示される。
本発明の更に他の好ましい化合物には、式ＸＸＡＶＩＩのもの、
Figure 2005511735
又は薬剤として許容されるその塩であって、上式で、
Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−であり、
Ｒ４は、出現するたびに独立に、Ｈ、又は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ＲＰは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）からなる群から選択されたアミン保護基であるものが含まれる。
式ＸＸＡＶＩＩの好ましい化合物は、前記化合物が、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−オキシラン−１−イル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバメートで例示される。
本発明の方法
本発明の化合物又は薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病理形態を特徴とする状態に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような状態の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。例えば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病を治療し、又は予防するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、患者にとって最適であるように、個々に使用することも、併用することもできる。
本明細書で使用する通り、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、少なくとも疾患があると仮に診断されたヒトにおいて使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行の遅延若しくは緩慢化を実現し、それによって個人により有益な余生を与えることになる。
用語「予防する」とは、投与の時点では疾患に罹っている可能性があるとは診断されていないが、通常なら疾患を発症し、又は疾患の危険に曝される危険性が高いと予想される患者に本発明の化合物を投与すれば、本発明の化合物が有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患の症状の発生を緩慢化し、疾患の発症を遅延させ、又は個体が疾患を発症するのを完全に予防する。予防するにはまた、加齢、家族歴、遺伝子若しくは染色体の異常のため、及び／又は脳の組織若しくは体液中のＡＰＰ若しくはＡＰＰ切断産物の既知の遺伝子突然変異など、その疾患の１種又は複数の生物マーカーが存在するために疾患にかかりやすいと考えられる個体に本発明の化合物を投与することも含む。
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。更に、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩若しくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な***を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、例えば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。例えば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、***率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。更に、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。例えば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチンカプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。更に、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、例えば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に***されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
対象への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。更に、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療若しくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
ここで言う本発明とは、本発明の新規化合物及び本発明の化合物を使用する新規方法である。当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、且つ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
本発明の諸化合物は、互いに組み合わせて、又は前掲の状態を治療又は予防するのに使用される他の薬品又は手法と併用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など、抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなど、抗酸化剤；例えば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
更に、本発明の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤の使用は、当分野の技術者に知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる本発明の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。同じ機能を有する追加の薬品が見つかりそれらも有用であるとみなされることを理解されたい。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、更に、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。更に、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
更に、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与する本発明の化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
本発明の化合物は、βセクレターゼを阻害する及び斑の形成を減少又は阻害するのにも有用である。
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号、同第５，７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、且つ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、例えば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能且つ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻：４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻：７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻：５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ ＵＳＡ第９７巻：１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
好ましい化合物では、約５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは約１０マイクロモル未満、より好ましくは約１マイクロモル未満、最も好ましくは約１０ナノモル未満の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻：７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻：５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．第１巻：２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、例えば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、例えばＳＷが含まれる。
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、例えば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、例えば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、例えば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻：２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、例えば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイドペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、例えば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
細胞未使用ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、例えば、ｐＨ４〜７付近且つ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、例えば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、例えば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、且つ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、但し、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。例えば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。例えば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、且つ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。例えば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
そのようなアッセイでは、例えば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、例えばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。例えば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻：５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、且つ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、且つ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、例えば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、且つ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、且つ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
定義及び慣例
以下の定義及び慣例は、明細書と特許請求の範囲の両方を含んだこの文書全体を通して使用される用語に関するものである。
式の慣例及び変数の定義
本明細書及び特許請求の範囲において、様々な化合物又は分子断片を表す化学式は、明確に定義された構造的特徴の他に可変置換基を含んでよい。これらの可変置換基は、文字、又は下付きの数字の添え字が付された文字であって、例えば「Ｚ１」や「Ｒｉ」であり「ｉ」が整数であるものなどによって明示される。これらの可変置換基は、１価又は２価であり、すなわち１つ又は２つの化学結合によって式に結合された基を表している。例えば基Ｚ１は、式ＣＨ３−Ｃ（＝Ｚ１）Ｈに結合される場合、２価の変数を表すことができる。基Ｒｉ及びＲｊは、式ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｊ）Ｈ２に結合される場合、１価の可変置換基を表すことができる。化学式が、上述のように線形に描かれる場合、括弧内に含まれる可変置換基は、括弧内に入れられた可変置換基のすぐ左の原子に結合している。２個以上の連続する可変置換基が括弧内に含まれる場合、その連続する可変置換基のそれぞれは、括弧内に含まれていないすぐ左側の先行する原子に結合している。したがって上述の式では、ＲｉとＲｊの両方が、先行する炭素原子に結合している。また、ステロイドなど、炭素原子の番号付けの確立されたシステムを持つ任意の分子では、それらの炭素原子をＣｉで示し、但し「ｉ」は炭素原子の番号に対応した整数である。例えばＣ６は、ステロイド化学分野の当業者により伝統的に指定された、ステロイド核における６位又は炭素原子の番号を表す。同様に「Ｒ６」という用語は、Ｃ６位での可変置換基（１価又は２価）を表す。
線形に描かれた化学式又はその部分は、直鎖上の原子を表す。記号「−」は、一般に、直鎖上の２個の原子間の結合を表す。したがってＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。同様に記号「＝」は、二重結合、例えばＣＨ２＝ＣＨ（Ｒｉ）−Ｏ−ＣＨ３を表し、記号「≡」は、三重結合、例えばＨＣ≡Ｃ−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ２−ＣＨ３を表す。カルボニル基は、２つの方法、すなわち−ＣＯ−又はＣ（＝Ｏ）−のいずれか一方で表し、前者が簡単であり好ましい。
２個以上の隣接する変数が同時に結合している場合、前記隣接する結合は、単結合として扱われることが理解される。
環式（環状）化合物又は分子断片の化学式は、線形に表すことができる。したがって化合物４−クロロ−２−メチルピリジンは、アスタリスク（＊）が付された原子が互いに結合して環を形成するという規則を持つＮ＊＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＣｌ−ＣＨ＝Ｃ＊Ｈによって、線形に表すことができる。同様に、環式分子断片である４−（エチル）−１−ピペラジニルは、−Ｎ＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−Ｃ＊Ｈ２で表すことができる。
本明細書における任意の化合物の強固な環式（環状）構造は、この強固な乾式化合物の各炭素原子に結合された置換基に関し、環の平面に対する向きを規定する。環式系の一部である炭素原子に結合された２個の置換基を有する飽和化合物、−Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）−では、これら２個の置換基は、環に対してアキシアル位又はエクアトリアル位にあるものでよく、アキシアル／エクアトリアル間で変えることができる。しかし、環に対する２個の置換基の位置、及びこれら２個の置換基の互いに対する位置は、固定されたままである。どちらかの置換基は、場合によっては平面の上方又は下方（アキシアル）ではなく環の平面内（エクアトリアル）に在るが、一方の置換基は常に他方の上方に在る。そのような化合物を表す化学構造式では、別の置換基（Ｘ２）の「下方」にある置換基（Ｘ１）がα配置に在ることが確認され、これは炭素原子への破線、一点鎖線、又は点線の結合によって、すなわち記号「− − −」又は「．．．」で識別される。他方（Ｘ１）の「上方」に結合した対応する置換基（Ｘ２）は、β配置にあることが確認され、これは非破断線により識別される。
可変置換基が２価の場合、価数は、その変数の定義において一緒に、又は別々に、又は両方で解釈することができる。例えば、−Ｃ（＝Ｒｉ）−として炭素原子に結合された変数Ｒｉは２価でよく、オキソ又はケトと定義することができ（したがってカルボニル基（−ＣＯ−）を形成する）、又は２個の別々に結合された１価の可変置換基α−Ｒｉ−ｊ及びβ−Ｒｉ−ｋと定義することができる。２価の変数Ｒｉが、２個の１価の可変置換基からなると定義される場合、２価の変数を定義するのに使用される規則は、形態「α−Ｒｉ−ｊ：β−Ｒｉ−ｋ」のもの又はその何らかの変形例のものである。そのような場合、α−Ｒｉ−ｊとβ−Ｒｉ−ｋの両方が炭素原子に結合して、−Ｃ（α−Ｒｉ−ｊ）（β−Ｒｉ−ｋ）が与えられる。例えば、２価の変数Ｒ６、−Ｃ（＝Ｒ６）−が、２個の１価の可変置換基からなると定義される場合、これら２個の１価の可変置換基は、α−Ｒ６−１：β−Ｒ６−２、．．．．α−Ｒ６−９：β−Ｒ６−１０などであり、−Ｃ（α−Ｒ６−１）（β−Ｒ６−２）−、．．．．−Ｃ（α−Ｒ６−９）（β−Ｒ６−１０）−などが与えられる。同様に、２価の変数Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｒ１１）−では、２個の１価の可変置換基がα−Ｒ１１−１：β−Ｒ１１−２である。個別のα及びβ配向が存在しない（例えば環内の炭素炭素二重結合の存在により）環状置換基の場合、及び環の一部ではない炭素原子に結合された置換基の場合、上記規則をそのまま使用するが、α及びβの表示は省略される。
２価の変数を２個の別個の１価の可変置換基と定義することができるように、２個の別個の１価の可変置換基は、一緒になって２価の変数を形成すると定義することができる。例えば、式−Ｃ１（Ｒｉ）Ｈ−Ｃ２（Ｒｊ）Ｈ−では（Ｃ１及びＣ２は、任意で第１及び第２の炭素原子をそれぞれ定義する）、ＲｉとＲｊが一緒になって、（１）Ｃ１とＣ２の間の第２の結合、又は（２）オキサ（−Ｏ−）などの２価の基、及びそれによってエポキシドを示す式を形成すると定義することができる。Ｒｉ及びＲｊが一緒になって、基−Ｘ−Ｙ−などのより複雑な物質を形成する場合、その物質の配向は、上述の式のＣ１がＸに結合し、Ｃ２がＹに結合するようなものである。したがって規則により、「．．．ＲｉとＲｊが一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−を形成する．．．」という表現は、カルボニルがＣ２に結合しているラクトンを意味する。しかし、「．．．ＲｊとＲｉが一緒になって、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する．．．」と表現される場合、この慣例は、カルボニルがＣ１に結合しているラクトンを意味する。
可変置換基の炭素原子の内容は、２つの方法の一方で示される。第１の方法では、例えば「Ｃ１〜Ｃ４」など、変数の名称全体の前に接頭語を使用するが、この場合「１」及び「４」は、変数の炭素原子の最小数又は最大数を表す整数である。接頭語は、スペースによって変数から切り離されている。例えば「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、炭素原子が１〜４個のアルキルを表す（それとは逆の明確な指示がない限り、その異性体の形態も含む）。この１つの接頭語が与えられている場合はいつでも、その接頭語により、変数のすべての炭素原子の内容が定義されていることを示す。したがって、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニルは、基ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−であってｎが０、１、又は２であるものを示す。第２の方法によれば、名称のそれぞれの部分のみの炭素原子の内容は、「Ｃｉ〜Ｃｊ」という名称を括弧内に閉じ、定義される名称部分の直前（スペースは介在せず）に置くことによって、個別に示される。この任意選択の規則により、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルは、「Ｃ１〜Ｃ３」がアルコキシ基の炭素原子の内容のみ指すので、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニルと同じ意味を持つ。同様に、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキルと（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、いずれも２〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基を定義しているが、前者の名称では、アルコキシ部分又はアルキル部分のみが４個又は５個の炭素原子を含有することができ、一方後者の名称では、これらの基のどちらかが３個の炭素原子に限定されるので、これら２つの名称は異なるものである。
特許請求の範囲がかなり複雑な（環式）置換基を含む場合、その句の命名／表記の終わりで特定の置換基が括弧内に表示されるが、これは、その特定の置換基の化学構造式も示すスキームの１つで同じ名称／表記に対応するものである。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、１個又は２個の環を有する芳香族環状炭素系を包含する。例として、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、及びテトラリニルが含まれる。本明細書のアリール基は、非置換のものであり、又は示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置で様々な基で置換されているものである。例えばそのようなアリール基は、任意選択で、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を指す。より好ましいシクロアルキル基は、３個から約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。本明細書のシクロアルキルは、非置換のもの、又は示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置で様々な基で置換されたものである。例えばそのようなシクロアルキル基は、任意選択で、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、１個又は複数のヘテロ原子を含有する少なくとも１個の環と、少なくとも１個の芳香環とを有する複素環系を包含する。ヘテロ原子は、酸素、窒素、及びイオウから選択される。したがってこの用語は、複素環式芳香環に縮合したシクロヘキシルやシクロペンチルなどの環状炭素を有する基を包含する。例として、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、及び６，７−ジヒドロピリジニルが含まれる。この用語は、複素環式非芳香環と縮合したベンゾなどの環状炭素を有する基も包含する。このタイプのヘテロアリール基の例には、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、及び２，３−ジヒドロベンゾフラニルが含まれる。本明細書のヘテロアリール基は、非置換のもの、又は示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置で様々な基で置換されているものである。例えばそのようなヘテロアリール基は、任意選択で、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換することができる。
好ましいヘテロアリール基には、
Ａ）ピリジニル、 ＣＣ）オキサジアゾリル、
Ｂ）ピリミジニル、 ＤＤ）チアジアゾリル、
Ｃ）キノリニル、 ＥＥ）トリアゾリル、
Ｄ）イミダゾチアゾリル、 ＦＦ）テトラゾリル、
Ｅ）ジヒドロベンズイソキサジニル、 ＧＧ）オキサゾリル、
Ｆ）ベンゾチオフェニル、 ＨＨ）チアゾリル、
Ｇ）インドリル、 ＩＩ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、
Ｈ）インドリニル、 ＪＪ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、
Ｉ）プリダジニル、 ＫＫ）イソチアゾリル、
Ｊ）ピラジニル、 ＬＬ）ナフチリジニル、
Ｋ）イソインドリル、 ＭＭ）シンノリニル、
Ｌ）イソキノリル、 ＮＮ）カルバゾリル、
Ｍ）キナゾリニル、 ＯＯ）β−カルボリニル、
Ｎ）キノキサリニル、 ＰＰ）イソクロマニル、
Ｏ）フタラジニル、 ＱＱ）クロマニル、
Ｐ）イミダゾリル、 ＲＲ）フラザニル、
Ｑ）イソキサゾリル、 ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、
Ｒ）ピラゾリル、 ＴＴ）イソインドリニル、
Ｓ）オキサゾリル、 ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、
Ｔ）チアゾリル、 ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、
Ｕ）インドリジニル、 ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、
Ｖ）インダゾリル、 ＸＸ）ベンゾキサゾリル、
Ｗ）ベンゾチアゾリル、 ＹＹ）ピリド［３，４−ｂ］ピリジニル、
Ｘ）ベンズイミダゾリル、 ＺＺ）ピリド［３，２−ｂ］ピリジニル、
Ｙ）ベンゾフラニル、 ＡＡＡ）ピリド［４，３−ｂ］ピリジニル、
Ｚ）フラニル、 ＢＢＢ）プリニル、及び
ＡＡ）チエニル、 ＣＣＣ）１，３−ベンゾジオキソール
ＢＢ）ピロリル、 が含まれる。
本明細書で使用される「複素環」という用語は、３〜９環員を有する単環式、二環式、又は三環式の非芳香族複素環系であって、その員の少なくとも１つが酸素、窒素、及びイオウから選択されたものを指す。そのような基の例には、（Ａ）モルホリニル、（Ｂ）チオモルホリニル、（Ｃ）チオモルホリニルＳ−オキシド、（Ｄ）チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、（Ｅ）ピペラジニル、（Ｆ）ホモピペラジニル、（Ｇ）ピロリジニル、（Ｈ）ピロリニル、（Ｉ）テトラヒドロピラニル、（Ｊ）ピペリジニル、（Ｋ）テトラヒドロフラニル、及び（Ｌ）テトラヒチエオフェニルが含まれる。これらの複素環基は、本明細書で述べるように置換することができる。
化合物（Ｘ）は、市販され、知られており、又は文献に記載されている方法を使用して調製することのできる出発物質から、当業者に周知の方法によって作製される。同様に、この化合物を作製するためのプロセス及び変換は、当業者に知られている。式Ｉの化合物を調製するのに適した代表的な経路について、以下のスキームで述べる。これらのスキームに示されるいかなる変換についても本明細書で詳細に論じない範囲では、当業者なら、所望の変換を実現するための適切な反応条件及び試薬を理解するであろう。更に、構造上の変数は、他に特に示さない限り、式Ｘに関して既に述べたものと同じ定義を有する。空間的配置は、例示の目的だけのために以下のスキームで一般に示され、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。本発明は、式Ｘの化合物中に存在するキラル中心を中心とした任意の特定の立体化学配置に限定するものではない。

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本発明の化合物（Ｘ）を調製するのに最も一般的なプロセスを、スキームＡに示す。化学的作用は単純で、要約すると、アミノ酸（Ｉ）出発物質をＮ−保護して被保護アミノ酸（Ｉａ）を生成するステップを含む。被保護アミノ酸（Ｉａ）を反応させて、対応する被保護アミノ酸（ＩＩ）を生成し、被保護アミノ酸（ＩＩ）をジアゾメタンと反応させた後、後処理をして炭素原子を付加し、それによって対応する被保護化合物（ＩＩＩ）を生成し、この被保護化合物（ＩＩＩ）を還元して対応するアルコール（ＩＶ）にし、対応するエポキシド（Ｖ）を形成し、このエポキシド（Ｖ）をＣ末端アミンＲｃ−ＮＨ２（ＶＩ）で開環して対応する被保護アルコール（ＶＩＩ）を生成し、次いでその窒素保護基を除去して対応するアミン（ＶＩＩＩ）を生成し、次いでこれを、式（ＲＮ−１−ＸＮ）２Ｏ、又はＲＮ−１−ＸＮ−Ｘ２、又はＲＮ−１−ＸＮ−ＯＨ（ＩＸ）のアミド形成剤と反応させて、化合物（Ｘ）を生成する。当業者なら、これらは有機化学においてすべて周知の反応であることが理解されよう。本発明の、生物学的に活性な化合物の最終生成物（Ｘ）の化学構造を知っている当業者は、これらを、いかなる追加の情報もなく知られている出発物質から既知の方法によって、調製することができるであろう。したがって、以下の説明は必ずしも必要ではないが、本発明の化合物の作製を望む当業者に役立つと考えられる。
本発明の化合物の主鎖は、ヒドロキシエチルアミン部分、すなわち−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＨ（ＯＨ）−である。これは、文献に開示されており当業者に知られている方法によって、容易に調製することができる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６、２８８〜２９１（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８、５５６９〜５５７２（１９８７）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、５８１〜５８４（１９９４）、及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８、６１９〜６２０（１９９７）のすべては、ヒドロキシエチルアミン型化合物を調製するプロセスを開示している。
スキームＡは、式Ｘの適切な化合物を調製するために、本発明で使用される一般的な方法について述べている。式Ｘの化合物は、対応するアミノ酸（Ｉ）であってＲ１が−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はベンジルであるもので開始することにより調製される。アミノ酸（Ｉ）は、当業者に周知であり、又は当業者に周知の方法によって、知られている化合物から容易に調製することができる。本発明の化合物（Ｘ）は、少なくとも２つの鏡像中心を有し、したがって４つの鏡像異性体をもたらす。これらの鏡像中心の第１は、アミノ酸出発物質（Ｉ）から得られる。鏡像異性体として不純な混合物を生成し、次いで所望の鏡像異性体（Ｓ）を分離しなければならないよりも、所望の鏡像異性体（Ｓ）を商用として得ること又は生成することが好ましい。プロセスは、所望の最終生成物の構成と同じ構成の、鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）で開始することが好ましい。アミノ酸（Ｉ）の場合、ＲＸは単結合又は二重結合で結合され、例えば−（ＣＨ２）１〜６−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−トリフレート、又はメチレンである。
プロセスの第１のステップは、当業者に周知の方法によって（Ｓ）−被保護アミノ酸（Ｉａ）が生成されるように、アミノ保護基で（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）の遊離アミノ基を保護することである。アミノ保護基は当業者に周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第７章；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、第２章を参照されたい。アミノ保護基の機能は、（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）上でのその後の反応中、遊離アミノ官能基（−ＮＨ２）を保護することであるが、保護されないと、アミノ基が反応して、その後の反応に向けて遊離するという要求に適わない方法で官能化し、又は遊離アミノ基が反応中に干渉する可能性があるために、その後の反応が十分に進行しないと考えられる。アミノ保護基がもはや必要ではなくなると、当業者に周知の方法によってこの保護基を除去する。
定義によれば、アミノ保護基は、当業者に周知の方法によって、当業者に知られるように容易に除去可能でなければならない。適切なアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、アセチル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ジフロオロアセチル、フルオロアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニレト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリルメチル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、及び１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオレニルメチル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、及びフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈからなる群から選択される。
保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、保護基はｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当業者なら、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する好ましい方法を理解し、また更に、参考としてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を調べることができる。
天然アミノ酸と非天然アミノ酸の両方に関する数多くの調製が文献に見られ、これらは当業者に知られているものである。例えばいくつかの方法が、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、３８、２８７３（１９９９）；Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、３２、１８（１９９９）；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、３９、１０１０（１９９９）、及びＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、３４、３（２００１）に記載されており且つ／又は検討されている。被保護アミノ酸（Ｉａ）は、反応して、アミノ酸（ＩＩ）を形成することができる。
式（Ｉａ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を形成する非天然アミノ酸を調製するいくつかの例を、例示として本明細書で論じるが、これは限定を意味するものではない。
チャートＡは、適切な化合物（Ｘ）を調製するために、本発明で使用される一般的な方法について述べている。本発明の抗アルツハイマー化合物（Ｘ）は、対応するアミノ酸（Ｉ）で開始することにより調製される。アミノ酸（Ｉ）は、当業者に周知であり、又は当業者に周知の方法によって、知られている化合物から容易に調製することができる。本発明の化合物（Ｘ）は、少なくとも２つのキラル中心を有し、したがって４つの立体異性体をもたらす。これらのキラル中心の第１は、アミノ酸出発物質（Ｉ）から得られる。例えば、（Ｓ）立体化学的配置を最終的に所望する場合、ラセミ混合物を生成し、次いで所望の生成物を分離するよりも、所望の純粋な出発（Ｓ）立体異性体を商用として得ること又は生成することが好ましい。一般的に、プロセスは、所望の式Ｘの生成物の構成と同じ構成の、鏡像異性体として純粋な（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）で開始することが好ましい。
プロセスの第１のステップは、当業者に周知の方法によって（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）が生成されるように、アミノ保護基で（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）の遊離アミノ基を保護することである。アミノ保護基は当業者に周知である。例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、第７章；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、第２章を参照されたい。アミノ保護基の機能は、（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）上でのその後の反応中、遊離アミノ官能基（−ＮＨ２）を保護することであるが、保護されないと、アミノ基が反応して、その後の反応に向けて遊離するという要求に適わない方法で官能化し、又は遊離アミノ基が反応中に干渉する可能性があるために、その後の反応が十分に進行しないと考えられる。アミノ保護基がもはや必要ではなくなると、当業者に周知の方法によってこの保護基を除去する。定義によれば、アミノ保護基は、当業者に周知の方法によって、当業者に知られるように容易に除去可能でなければならない。適切なアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、アセチル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ジフロオロアセチル、フルオロアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニレト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリルメチル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、及び１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオレニルメチル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、及びフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈからなる群から選択される。保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、保護基はｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当業者なら、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する好ましい方法を理解し、また更に、参考としてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を調べることができる。
（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）は、Ｒ２及びＲ３の性質に応じて２つの異なる方法により、対応する（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）に変換される。Ｒ２及びＲ３は、
（Ｉ）−Ｈ、
（ＩＩ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂでありＲ１−ａ及びＲ１−ｂが上記定義したものからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているもの、
（ＩＩＩ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ２−１であって、Ｒ２−１がＲ１−アリール又はＲ１−ヘテロアリールであり、Ｒ１−アリール及びＲ１−ヘテロアリールが上記定義したもの、
（ＩＶ）１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（Ｖ）１つ又は２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ＶＩ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂでありＲ１−ａ及びＲ１−ｂが−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるものからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているもの
からなる群から独立に選択され、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６、及び７個の炭素原子の炭素環を形成するが、この場合、任意選択で１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、ＮＲＮ−２−でありＲＮ−２が以下に定義する通りであるものからなる群から選択されたヘテロ原子で置換されているものである。Ｒ２及びＲ３は、いずれも−Ｈであることが好ましい。Ｒ２及びＲ３が同じではない場合、別の鏡像中心を分子に付加する。Ｒ２及びＲ３がいずれも−Ｈであることが望まれる場合は、当業者に周知のように、（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）をジアゾメタンと反応させ、その後、式Ｈ−Ｘ１の化合物と反応させて、（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）を生成する。Ｘ１には、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−ノシレートが含まれ、−Ｘ１は−Ｂｒ又は−Ｃｌであることが好ましい。適切な反応条件には、エーテルやテトラヒドロフランなどであるがこれらに限定されない不活性溶媒中で、反応を行うことが含まれる。（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）から（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）への反応は、１０分から１日までの時間で、−７８℃から２０〜２５℃にわたる温度で行う。反応は、−３０℃〜−１０℃の間の温度で１〜４時間行うことが好ましい。このプロセスは、１個のメチレン基を付加する。
別法として、式（ＩＩＩ）の（Ｓ）−被保護化合物は、最初に当技術分野で十分に確立されている方法により、（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）を対応するメチル又はエチルエステルに変換し、その後、式Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の試薬及び強金属塩基で処理することによって、調製することができる。塩基は、交換される−Ｘ１が塩素、臭素、又はヨウ素から選択されたハロゲンである場合、金属交換に影響を及ぼすのに役立つ。エステル誘導体への求核付加によって、（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）が直接得られる。適切な塩基には、例えばｓｅｃ−ブチルリチウムやｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどを含めたアルキルリチウムが含まれるが、これらに限定されない。反応は、−７８℃などの低温で行うことが好ましい。適切な反応条件には、エーテルやテトラヒドロフランなどであるがこれらに限定されない不活性溶媒中で、反応を行うことが含まれる。Ｒ２及びＲ３がいずれも水素である場合、Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の例には、ジブロモエタン、ジヨードメタン、クロロヨードメタン、ブロモヨードメタン、及びブロモクロロメタンが含まれる。当業者なら、この反応を行うのに必要とされる好ましい条件を理解している。更に、Ｒ２及び／又はＲ３が−Ｈではない場合、（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）が生成されるように（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）のエステルに−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１を付加することによって、別のキラル中心が生成物に取り込まれるが、これはＲ２及びＲ３が同じではないことを前提とする。
次いで（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）を、ケトンを還元する当業者に周知の手段で還元して、対応するアルコール（ＩＶ）をもたらす対応する二次アルコールにする。（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）を、対応するアルコール（ＩＶ）に還元するための手段及び反応条件には、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、及び水素化リチウムアルミニウムが含まれる。水素化ホウ素ナトリウムは好ましい還元剤である。還元は、１時間から３日間までの時間で、−７８℃から、最高で使用される溶媒の還流点までの高温にわたる温度で実施する。還元は、−７８℃から０℃の間で行うことが好ましい。ボランを使用する場合は、これを錯体として使用することができ、例えばボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−ピペリジン錯体、又はボラン−テトラヒドロフラン錯体として使用することができる。必要とされる還元剤と反応条件との好ましい組合せは当業者に知られており、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９を参照されたい。（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）から、対応するアルコール（ＩＶ）への還元によって、第２のキラル中心が生成される（Ｒ２及びＲ３が同じではない場合は第３のキラル中心）。（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）の還元により、第２の中心で鏡像異性体の混合物、（Ｓ，Ｒ／Ｓ）−アルコール（ＩＶ）が生成される。次いでこの鏡像異性体混合物を、当業者に知られている手段、例えば選択的低温再結晶や、ＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー分離であって、市販のキラルカラムを使用したものにより、分離する。チャートＡのプロセスの残りで使用される鏡像異性体は、（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）であるが、それはこの鏡像異性体によって所望の生物活性抗アルツハイマー（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）が得られるからである。
（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）を、当業者に知られている手段によって、対応するエポキシド（Ｖ）に変換する。（Ｓ）−（ＩＶ）中心の空間配置は、エポキシド（Ｖ）を形成する際に維持される。好ましい手段は、塩基、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから発生した水酸化イオンであるが、これらに限定されない塩基との反応によるものである。反応条件にはＣ１〜Ｃ６アルコール溶媒が含まれ、エタノールが好ましい。例えば酢酸エチルなどの一般的な共溶媒を使用してもよい。反応は、−４５℃から、最高で使用されるアルコールの還流温度にわたる温度で行い、好ましい温度範囲は−２０℃から２０〜２５℃の間である。
次いでエポキシド（Ｖ）を、当業者に知られる手段によって、適切に置換されたＣ末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）と反応させ、それによってエポキシドを開環することにより、所望の対応する、鏡像異性体として純粋な（Ｓ，Ｒ）−被保護アルコール（ＶＩＩ）を生成する。本発明の置換Ｃ−末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）は、市販されており、又は当業者に知られており、したがって既知の化合物から容易に調製することができる。
エポキシド（Ｖ）を開環するための適切な反応条件には、反応を、広範にわたる共通の不活性な溶媒中で行うことが含まれる。Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。反応は、２０〜２５℃から、最高で使用されるアルコールの還流温度までの範囲の温度で行うことができる。反応を行うための好ましい温度範囲は、５０℃から、使用されるアルコールの還流温度までである。置換Ｃ末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−ｃｉｓ−ジメチルシクロヘキシルカルボキシレートである場合、以下のように調製することが好ましい。高圧ボトル内で、酢酸及びメタノールにジメチル−５−アミノイソフタレートを溶かした溶液に、ロジウムをアルミナに吸着させたものを添加する。このボトルに５５ｐｓｉで水素を飽和させ、１週間にわたり振盪させる。次いで混合物を、珪藻土の層に通して濾過し、メタノールで３回濯ぎ、溶媒を減圧下で除去することにより（熱で）、濃縮物が得られる。この濃縮物をエーテルで粉砕し、再び濾過することによって、所望のＣ末端アミン（ＶＩ）が得られる。置換Ｃ末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−ｃｉｓ−ジメトシシクロへキサンである場合、上述の一般的手順に従って調製することが好ましく、３，５−ジメトキシアニリンで開始する他はそれほど重要な変更を行わない。置換Ｃ末端アミン（ＶＩ）がアミノメチル基であって、メチル基上の置換基がアリール基、例えばＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールでありＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールが市販されていない場合は、以下のように調製することが好ましい。適切な出発物質は、（適切に置換されている）アラルキル化合物である。第１のステップは、当業者に知られている方法によるアルキル置換基の臭素化であり、例えばＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、第３１３頁を参照されたい。次に、アルキルハロゲン化物をアジドと反応させて、アリール−（アルキル）−アジドを生成する。最後にこのアジドを、水素／触媒によって対応するアミンに還元することにより、式ＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールのＣ末端アミン（ＶＩ）が得られる。適切に官能化されたＣ末端アミン（ＶＩ）は、それほど著しい変更を加えることなく、文献中の知られている方法によって、当業者が容易に調製することができる。選択された参考文献には、１）Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ他、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９７、３８、１２４１、２）Ｃｉｇａｎｅｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２、５７、４５２１、３）Ｔｈｕｒｋａｕｆ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、３３、１４５２、４）Ｗｅｒｎｅｒ他、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５、２７３、５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２、４１９３、６）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９５、９５、２４５７、７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８６、３１５０、８）Ｆｅｌｍａｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９２、３５、１１８３、９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７０、９２、３７００、１０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、２３２３が含まれる。
スキームＡＡで述べるように、セリンで保護された形のアルコールＡは、例えばＢａｊｇｒｏｗｉｃｚ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２７５９（１９８４）及びＢａｊｇｒｏｗｉｃｚ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１８３３（１９８５）の方法により、或いは触媒量のＤＭＦの存在下、ＴＨＦやジクロロメタン、シクロヘキサンなどの非反応性溶媒中で、臭化チオニル又は塩化チオニルでアルコールＡを処理することにより、ハロゲン化物Ｂに変換する。アルコールＡからハロゲン化物Ｂに変換するためのその他の方法は、ジクロロメタンなどの非反応性溶媒中で、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと接触させることを含む。その他のハロゲン化試薬には、塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、及びヨウ化トリメチルシリルと、塩化トシル及びその後のＮａＩが含まれるが、これらに限定されない。次いでハロゲン化物Ｂを、アセトニトリルやＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの非反応性溶媒中で、アルカリ土類金属炭酸塩やアルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウム）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、トリアルキルアミン（好ましくはトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）などであるがこれらに限定されない塩基の存在下、様々なアミン、アルコール、及びチオールと反応させることよって、アミドＤを得ることができる。
スキームＡＡでは、ＰＧが上述の保護基であり、Ａ及びＷは上述の通りであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルであり、ハロはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである。ハロの代わりに、−Ｏ−トシレートや−Ｏ−メシレート、−Ｏ−トリフレートなどの任意の適切な離脱基にすることができる。
ＴＨＦやアセトニトリルなどの非反応性溶媒中で、ハロゲン化物Ｂを塩基と反応させることにより、アクリレートＣが得られる。アクリレートＣは、銅ハロゲン化物の存在下、塩化ハロアセチルや塩化メシル、塩化オキサリル、クロリドリン酸ジエチル、Ｎ−フェニルジトリフラミド、ＣＤＩ、ＤＣＣなどの試薬で、またその後、アルカリ土類金属炭酸塩やアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、トリアルキルアミン（好ましくはトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）などであるがこれらに限定されない塩基によって、アルコールを脱離基に変換することにより、アルコールＡから直接調製することができる。
或いはアルコールＡは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、アゾジカルボン酸ジアルキル、好ましくはジアゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンをＴＨＦなどの溶媒に溶かした溶液で処理することができ、それによって環状アミンＢ＊が得られ、次いでこれを、アルカリ土類金属炭酸塩やアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウム）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、トリアルキルアミン（好ましくはトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）などであるがこれらに限定することのない塩基の存在下、そのままアミン、アルコール、及びチオールで処理することにより、アミドＤが得られる。
アクリレートＣも商品である。意図する特定の反応に応じて必要な場合には、１個の保護基をどのように付加し、又は除去し、又は必要とされる可能性のある別の保護基と交換するかは当業者に周知である。アクリレートＣ又はハロゲン化物Ｂを、ＴＨＦやＤＭＦなどの溶媒中、室温からその溶媒の還流温度に及ぶ温度で、アルカリ土類金属炭酸塩やアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム又は水素化カリウム）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、トリアルキルアミン（好ましくはトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）などであるがこれらに限定することのない塩基の存在下、アミン、アルコール、及びチオールで処理することにより、アミドＤが得られる。
アミドＤを、好ましくは水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解し、その後、酸性化することにより、酸Ｄ−１、すなわち式（ＩＩ）の化合物が得られる。
スキームＢＢで述べるように、パラジウム触媒（好ましくは酢酸パラジウム）や、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩化物などのアルキルアンモニウムハロゲン化物、塩基水溶液（好ましくは重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリウム）、ＤＭＦやＮ−メチルピロリジノン、Ｎ−メチルアセトアミドなどの溶媒など、当業者に周知の手段により、Ｈｅｃｋ反応の条件下、室温からこの溶媒の沸点にわたる温度でアミドＤをブロモヨードベンゼン（Ｅ）で処理することにより、スチレンＦが得られる。スチレンＦを更に、当業者に周知の手段によって、Ｈｅｃｋ反応条件下でアルケンＧで処理する。そのようなＨｅｃｋ反応条件の１つの例は、パラジウム触媒（好ましくは酢酸パラジウム）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩化物などのアルキルアンモニウムハロゲン化物、塩基水溶液（好ましくは重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリウム）、ＤＭＦやＮ−メチルピロリジノン、Ｎ−メチルアセトアミドなどの溶媒であって、室温からその溶媒の沸点に及ぶ温度範囲のものであり、それによってジアルケンＨが得られる。次いで当業者に周知の様々な触媒及びキラルリガンドを使用して、ジアルケンＨを水素でアルカンＩに還元することにより、所望の被保護（Ｓ）アミノ酸Ｉが得られる。そのような１つの触媒及びリガンドは、Ｒｈ（ＣＯＤ）［（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ］＋ＯＴｆ−である（これに限定されない）。スキームＢＢでは、ＰＧが上述の保護基であり、Ｇが上述の通りであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルである。
被保護アミノ酸（Ｉ）を、好ましくは水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解し、その後、酸性化することにより、酸Ｉ−１、すなわち式（ＩＩ）の化合物が得られる。
スキームＣＣで述べるように、商品として入手可能なアリールハロゲン化物Ｊは、当業者に周知の方法により、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下でボラン試薬と反応させる。スキームＣＣでは、ＰＧが上述の保護基であり、Ｇが上述の通りであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルである。
したがってアリールハロゲン化物Ｊを、Ｃｕ、Ｐｄ、及びＮｉの塩又はホスフィン錯体などの金属触媒の存在下、すなわちＲ’及びＲ”が例えばＯＨ又はＯＲでありＲが低級アルキルであるもの、或いはＲ’及びＲ”がＣ１〜Ｃ８アルキルであり又はＲ’及びＲ”が一緒になってＣ８シクロアルキルになるものであるボラン試薬Ｋ、Ｌ、Ｍで処理する。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２やＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒を、塩基を添加し又は塩基を添加せずに、ＴＨＦやアセトン、アセトニトリル、ジアルキルエステル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドなどの溶媒に溶かしたものであって、約５０℃から還流温度までのものによって、ビフェニルＮ、ベンジルフェニルＯ、及びアルキルフェニルＰが得られることが好ましい。この誘導体化で使用される広範な有機ボラン試薬は、９−ＢＢＮによるアルケンのヒドロホウ素化によって（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、３１４、（１９８９））、又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、９７９（１９９４）に記載されている方法によって作製することができる。
ビフェニルＮ、ベンジルフェニルＯ、及びアルキルフェニルＰを、好ましくは水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解し、その後、酸性化することによって、酸Ｎ−１、Ｏ−１、及びＰ−１、すなわち式（ＩＩ）の化合物が得られる。
スキームＤＤで述べるように、ハロベンゼンＳは、当業者に周知の方法を使用して、市販のベンゼンＱ、塩基、及びアルキルハロゲン化物Ｇから調製する。Ｇがアリールであることが望まれる場合は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、４３６９（１９９９）及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０５３９（１９９７）に記載されているようなパラジウム触媒を使用して、アリールヨウ化物をフェノールＱ又はチオフェノールＱと反応させる。別の方法は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びエタノールの存在下、チオフェノールＱとアリールヨウ化物Ｒとを化合させることであり、それによってハロベンゼンＳが得られる。Ｘが窒素であることが望まれる場合は、カリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、及びトルエンの存在下、アニリンＱをヨードベンゼンＲと反応させることによって、ハロベンゼンＳが得られる。スキームＤＤで、ＰＧは上述の保護基であり、Ｇは上述の通りであり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルである。
ハロベンゼンＳをアミドＤに付加してアルケンＴを得るためのＨｅｃｋ反応は、スキームＢＢに記載されている。スキームＢＢで述べたようにアルケンＴを還元することにより、アミンＵが得られる。Ｘがイオウである場合、当業者に周知の方法を使用し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸又は過酸化水素又はその他の酸化剤を使用してそのイオウをスルホンに酸性化することにより、スルホンＶを得ることが好ましいと考えられる。
アミンＵ及びスルホンＶは、好ましくは水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解し、その後、酸性化することによって、酸Ｕ−１及びＶ−１、すなわち式（ＩＩ）の化合物が得られる。
スキームＥＥ、スキームＥは、ベンゾフェノンＡＡ及びベンジルアルコールＢＢを調製するための経路について述べている。スキームＥＥでは、ＰＧが上述の保護基であり、Ｇが上述の通りであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル又はベンジルである。
アセトフェノンＹは、酸ハロゲン化物Ｗから調製する（市販されていない場合は、市販の安息香酸を使用して、当業者に周知の数多くの方法により調製する）。酸ハロゲン化物Ｗを、−７８℃から室温にわたる温度でＴＨＦなどの溶媒中でグリニャール試薬（市販されており、又は当業者に周知の方法によって、入手可能なアルキル及びアリールハロゲン化物から調製する）と反応させることにより、アセトフェノンＹが生成される。或いは塩基の存在下、ＴＨＦやアセトニトリル、ジクロロメタンなどの中性溶媒中で、ＨＮ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）を酸ハロゲン化物Ｗと接触させることにより、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＸが得られ、グリニャール試薬をＴＨＦなどの溶媒に溶かした−７８℃から室温に及ぶ溶液を添加することによって、アセトフェノンＹが得られる。次いでスキームＢＢで論じたＨｅｃｋ反応の条件下、アセトフェノンＹとアミドＤを反応させることにより、アルケンＺが得られる。ホスフィンリガンド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをイソプロパノールなどの溶媒に溶かした溶液の存在下、Ｈ２と、パラジウム担持炭素などの金属触媒をアルコール、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコールなどの溶媒に溶かしたもの、又はＲｕＣｌ２を使用して、或いはスキームＢＢで述べたＨｅｃｋ反応条件を使用して、アルケンＺを還元し、ケトンＡＡ及びベンジルアルコールＢＢにする。ベンジルアルコールＢＢは、当業者に周知の酸化剤を使用して、例えば活性化二酸化マンガンをクロロホルムなどの非反応性溶媒に溶かしたもので酸性化することができ、それによってケトンＡＡが得られる。或いはケトンＡＡは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１０、１８１５（２０００）の方法に従って、アリールハロゲン化物Ｊを、パラジウム触媒、好ましくはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、一酸化炭素、Ｐｈ（ｎ−ブチル）３Ｓｎ、及びＤＭＦと反応させることにより生成することができる。
ケトンＡＡ及びアルコールＢＢを、好ましくは水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を使用して加水分解し、その後、酸性化することによって、酸ＡＡ−１及びＢＢ−１、すなわち式（ＩＩ）の化合物が得られる。
スキーム１で述べるように、一般的なタイプ３の被保護アミノ酸であって、ＰＧが上述の保護基であるアミノ酸は、Ｐｄ（０）−Ｐｄ（ＩＩ）触媒系（例えばＰｄＯＡｃ２、Ｂｕ４ＮＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＤＭＦ、８５℃、１８時間）の存在下、化合物１又はそのヨード類似体と、メチレンシクロへキサンなどの適切なアルケンとのＨｅｃｋ反応の後、アルケン二重結合の水素化によって、調製することができる。（Ｓ，Ｓ）Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳなどのキラルリガンドをロジウム水素化触媒と共に使用することによって、１つの鏡像異性体が非常に過剰に得られる。非キラル水素化から得られたラセミアミノ酸誘導体は、当技術分野で十分に確立されている手順により分解することができる。別法として、１を水素化して３ｂにし、Ｈｅｃｋカップリングを行うことによって、３ｃが得られる。

Figure 2005511735
或いは、１又は３ｂを、Ｓｕｚｕｋｉカップリングによって有機ボラン又は有機ボロン酸と反応させることができる（スキーム２）。したがって市販の４を、ＴＨＦやアセトンなどの還流溶媒中でパラジウム触媒及び塩基の存在下、１と反応させることにより、化合物２ｂが得られる。同様に、５などのフェニルボロン酸を１に結合して、２ｃなどのビフェニル類似体を得ることができる。９−ＢＢＮを用いたアルケンのヒドロホウ素化によるこの誘導体化で使用するために、広範にわたる有機ボラン試薬（６）を作製することができる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、３１４（１９８９））。その後のアクリレート２（スキーム１）の水素化により、アミノ酸３が得られる。

Figure 2005511735
化合物１は、被保護アミノアクリレート７（文献記載の手順によりセリンから得られる）と市販のブロモヨードベンゼン（ＪＣＳ Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、３４１９（１９９８））との選択的Ｈｅｃｋ反応によって調製することができる（スキーム３）。
Figure 2005511735
或いは、３−ニトロチロシンなどの市販のアミノ酸誘導体は、保護、還元、及びジアゾ化を含めた一連の知られているステップ（スキーム４）と、最後にその場で行われるジアゾニウム塩上での水性Ｈｅｃｋ反応によって、３ｆ（Ｘ＝ＯＭｅ、Ｙ＝Ｈ）に変換することができる。化合物３ｆは、標準的な手順により３ｇに水素化することもできる。

Figure 2005511735
スキーム１〜４の反応は、以下に示す一般式８の誘導体化アミノ酸に等しく適用可能であり、出発物質の反応性のハロゲン又はニトロ基は、パラ位対メタ位に在る。
Figure 2005511735
上記一般式９のアミノ酸は、市販のチロシン（Ｚ＝Ｏ）から、又はｐ−アミノフェニルアラニン（Ｚ＝Ｎ）であってフェニルアラニンのニトロ化及び還元によって得られるものから入手可能である。アルキル化は、炭酸カリウムやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中での被保護アミノ酸誘導体とアルキルハロゲン化物又はメシレートとの反応によって、影響を受ける。或いは、低温のＴＨＦに溶かしたジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを使用する、適切なアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、エーテル又はアミノ結合が形成される。
一般式１０のアミノ酸は、メタ−ブロモフェノールに関するスキーム５に示すように、メタ−、ブロモ−、又はヨード−フェノール又はアニリンから得ることができる。

Figure 2005511735
一般式１１のアミノ酸は、スキーム６に示されるように、エステル化、有機金属炭素求核試薬との反応、臭素化、及び生成物アジリジン誘導体２の反応によって、フェニル酢酸から得ることができる。
Figure 2005511735
（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）は、Ｒ２及びＲ３の性質に応じて２つの異なる方法により、対応する（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）に変換する。Ｒ２及びＲ３は、式Ｘに関して既に述べた定義を有する。Ｒ２及びＲ３は、いずれも−Ｈであることが好ましい。Ｒ２及びＲ３が同じではない場合、別の鏡像中心が分子に存在する。Ｒ２及びＲ３が−Ｈである化合物を得る場合は、当業者に周知のように、（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）をジアゾメタンと反応させ、その後、式Ｈ−Ｘ１の化合物と反応させて、（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）を生成する。Ｘ１には、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート、又は−Ｏ−ノシレートが含まれ、−Ｘ１は−Ｂｒ又は−Ｃｌであることが好ましい。適切な反応条件には、エーテルやテトラヒドロフランなどであるがこれらに限定されない不活性溶媒中で、反応を行うことが含まれる。（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）から（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）への反応は、１０分から１日までの時間で、−７８℃から２０〜２５℃にわたる温度で行う。反応は、−３０℃〜−１０℃の間の温度で１〜４時間行うことが好ましい。このプロセスは、１個のメチレン基を付加する。
別法として、式（ＩＩＩ）の（Ｓ）−被保護化合物は、最初に当技術分野で十分に確立されている方法により、（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）を対応するメチル又はエチルエステルに変換し、その後、式Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の試薬及び強金属塩基で処理することによって、調製することができる。塩基は、交換される−Ｘ１が塩素、臭素、又はヨウ素から選択されたハロゲンである場合、金属交換に影響を及ぼすのに役立つ。エステル誘導体への求核付加によって、（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）が直接得られる。適切な塩基には、例えばｓｅｃ−ブチルリチウムやｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどを含めたアルキルリチウムが含まれるが、これらに限定されない。反応は、−７８℃などの低温で行うことが好ましい。適切な反応条件には、エーテルやテトラヒドロフランなどであるがこれらに限定されない不活性溶媒中で、反応を行うことが含まれる。Ｒ２及びＲ３がいずれも水素である場合、Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の例には、ジブロモエタン、ジヨードメタン、クロロヨードメタン、ブロモヨードメタン、及びブロモクロロメタンが含まれる。当業者なら、この反応に適切な条件を理解するであろう。更に、Ｒ２及び／又はＲ３が−Ｈではない場合、（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）が生成されるように（Ｓ）−被保護アミノ酸（ＩＩ）のエステルに−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１を付加することによって、別のキラル中心が生成物に取り込まれるが、これはＲ２及びＲ３が同じではないことを前提とする。
次いで（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）を、ケトンを還元する当業者に周知の手段で還元して、対応するアルコール（ＩＶ）をもたらす対応する二次アルコールにする。（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）を、対応するアルコール（ＩＶ）に還元するための手段及び反応条件には、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、及び水素化リチウムアルミニウムが含まれる。水素化ホウ素ナトリウムは好ましい還元剤である。還元は、１時間から３日間までの時間で、−７８℃から、最高で使用される溶媒の還流点までの高温にわたる温度で実施する。還元は、−７８℃から０℃の間で行うことが好ましい。ボランを使用する場合は、これを錯体として使用することができ、例えばボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−ピペリジン錯体、又はボラン−テトラヒドロフラン錯体として使用することができる。必要とされる還元剤と反応条件との好ましい組合せは当業者に知られており、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９を参照されたい。（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）から、対応するアルコール（ＩＶ）への還元によって、第２のキラル中心が生成される（Ｒ２及びＲ３が同じではない場合は第３のキラル中心）。（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）の還元により、第２の中心で鏡像異性体の混合物、（Ｓ，Ｒ／Ｓ）−アルコール（ＩＶ）が生成される。次いでこの鏡像異性体混合物を、当業者に知られている手段、例えば選択的低温再結晶や、ＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー分離であって、市販のキラルカラムを使用したものにより、分離する。スキームＡのプロセスの残りで使用される鏡像異性体は、（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）であるが、それはこの鏡像異性体によって所望の生物活性抗アルツハイマー（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）が得られるからである。
（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）を、当業者に知られている手段によって、対応するエポキシド（Ｖ）に変換する。（Ｓ）−（ＩＶ）中心の空間配置は、エポキシド（Ｖ）を形成する際に維持される。好ましい手段は、塩基、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから発生した水酸化イオンであるが、これらに限定されない塩基との反応によるものである。反応条件にはＣ１〜Ｃ６アルコール溶媒が含まれ、エタノールが好ましい。例えば酢酸エチルなどの一般的な共溶媒を使用してもよい。反応は、−４５℃から、最高で使用されるアルコールの還流温度にわたる温度で行い、好ましい温度範囲は−２０℃から２０〜２５℃の間である。
次いでエポキシド（Ｖ）を、当業者に知られる手段によって、適切に置換されたＣ末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）と反応させ、それによってエポキシドを開環することにより、所望の対応する、鏡像異性体として純粋な（Ｓ，Ｒ）−被保護アルコール（ＶＩＩ）を生成する。本発明の置換Ｃ−末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）は、市販されており、又は当業者に知られており、したがって既知の化合物から容易に調製することができる。
ＲＣは、
−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、
−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環、又は
−シクロペンチル若しくは−シクロヘキシル環であって、ＲＣ−アリール若しくはＲＣ−ヘテロアリール若しくはＲＣ−複素環に縮合したもの
であることが好ましい。
ＲＣは、
−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環、又は
−シクロペンチル若しくは−シクロヘキシル環であって、ＲＣ−アリール若しくはＲＣ−ヘテロアリール若しくはＲＣ−複素環に縮合したもの
であることがより好ましい。
その他のより好ましいＲＣ基は、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール、及び
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環、又は
−シクロペンチル若しくは−シクロヘキシル環であって、ＲＣ−アリール若しくはＲＣ−ヘテロアリール若しくはＲＣ−複素環に縮合したものである。
特に好ましいＲＣ基は、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリールであって、ＲＣ−アリールがフェニルであるもの、
−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール、及び
−シクロペンチル若しくは−シクロヘキシル環であって、ＲＣ−アリール若しくはＲＣ−ヘテロアリール若しくはＲＣ−複素環に縮合したもの
からなる群から選択される。
更に、ＲＣがフェニルである場合、３位又は３，５−位で置換されることが好ましい。
エポキシド（Ｖ）を開環するための適切な反応条件には、反応を、広範にわたる共通の不活性な溶媒中で行うことが含まれる。Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。反応は、２０〜２５℃から、最高で使用されるアルコールの還流温度までの範囲の温度で行うことができる。反応を行うための好ましい温度範囲は、５０℃から、使用されるアルコールの還流温度までである。置換Ｃ末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−ｃｉｓ−ジメチルシクロヘキシルカルボキシレートである場合、以下のように調製することが好ましい。高圧ボトル内で、酢酸及びメタノールにジメチル−５−アミノイソフタレートを溶かした溶液に、ロジウムをアルミナに吸着させたものを添加する。このボトルに５５ｐｓｉで水素を飽和させ、１週間にわたり振盪させる。次いで混合物を、珪藻土の層に通して濾過し、メタノールで３回濯ぎ、溶媒を減圧下で除去することにより（熱で）、濃縮物が得られる。この濃縮物をエーテルで粉砕し、再び濾過することによって、所望のＣ末端アミン（ＶＩ）が得られる。置換Ｃ末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−ｃｉｓ−ジメトシシクロへキサンである場合は、上述の一般的手順に従って調製することが好ましく、３，５−ジメトキシアニリンで開始する他はそれほど重要な変更を行わない。置換Ｃ末端アミン（ＶＩ）がアミノメチル基であって、メチル基上の置換基がアリール基、例えばＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールでありＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールが市販されていない場合は、以下のように調製することが好ましい。
適切な出発物質は、（適切に置換されている）アラルキル化合物である。第１のステップは、当業者に知られている方法によるアルキル置換基の臭素化であり、例えばＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、第３１３頁を参照されたい。次に、アルキルハロゲン化物をアジドと反応させて、アリール−（アルキル）−アジドを生成する。最後にこのアジドを、水素／触媒によって対応するアミンに還元することにより、式ＮＨ２−ＣＨ２−ＲＣ−アリールのＣ末端アミン（ＶＩ）が得られる。適切に官能化されたＣ末端アミン（ＶＩ）は、それほど著しい変更を加えることなく、文献中の知られている方法によって、当業者が容易に調製することができる。選択された参考文献には、１）Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ他、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９７、３８、１２４１、２）Ｃｉｇａｎｅｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２、５７、４５２１、３）Ｔｈｕｒｋａｕｆ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、３３、１４５２、４）Ｗｅｒｎｅｒ他、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５、２７３、５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２、４１９３、６）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９５、９５、２４５７、７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８６、３１５０、８）Ｆｅｌｍａｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９２、３５、１１８３、９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７０、９２、３７００、１０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、２３２３が含まれる。
スキームＢは、（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）から、鏡像異性体として純粋な（Ｓ，Ｒ）−被保護アルコール（ＶＩＩ）を生成するための、代替プロセスを開示している。この代替プロセスでは、まず上述の好ましい条件を使用して、（Ｓ）−被保護化合物（ＩＩＩ）を、適切に置換されたＣ末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）と反応させ、それによって対応する（Ｓ）−被保護ケトン（ＸＩ）を生成し、次いでこれを、上述の好ましい条件を使用して還元することにより、対応する（Ｓ，Ｒ）−被保護アルコール（ＶＩＩ）を生成する。
スキームＣでは、この場合エポキシド（Ｖ）から、鏡像異性体として純粋な（Ｓ，Ｒ）−被保護アルコール（ＶＩＩ）を生成するための、代替プロセスを開示している。スキームＣのプロセスでは、エポキシド（Ｖ）をアジドと反応させて、対応する鏡像異性体として純粋な（Ｓ，Ｒ）−被保護アジド（ＸＩＩ）を生成する。アジドで媒介されたエポキシドの開環を行う条件は、当業者に知られており、例えばＪ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８５、第３８０頁を参照されたい。次に、（Ｓ，Ｒ）−被保護アジド（ＸＩＩ）を、当業者に知られている方法によって、対応する被保護アミン（ＸＩＩＩ）に還元する。ｔ−ブトキシカルボニルＮ−保護基の存在下で（Ｓ，Ｒ）−被保護アジド（ＸＩＩ）を還元する好ましい還元条件には接触水素化が含まれ、その条件は問う業者に知られている。ｔ−ブトキシカルボニル以外の保護基によるＮ−脱保護を避けるために使用することができる代わりの還元条件は、当業者に知られており、例えばＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、第４０９頁を参照されたい。
アミン保護基を除去するため、当業者に知られている手段によって（Ｓ，Ｒ）−被保護アルコール（ＶＩＩ）を脱保護し、対応する（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＶＩＩＩ）にする。アミン保護基の除去に適する手段は、保護基の性質によって異なる。特定の保護基の性質を理解している当業者なら、どの試薬がその除去に好ましいかを理解している。例えば、（Ｓ，Ｒ）−被保護アルコール（ＶＩＩ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの混合物に溶解することによって、好ましい保護基、ＢＯＣを除去することが好ましい。終了したら、溶媒を減圧下で除去し、その結果、対応する（Ｓ，Ｒ）−アミンが得られ（対応する塩、すなわちトリフルオロ酢酸塩として）、これを更に精製することなく使用する。しかし必要に応じ、当業者に周知の手段、例えば再結晶などの手段によって、（Ｓ，Ｒ）−アミンを更に精製することができる。更に、塩以外の形が望まれる場合は、当業者に知られる手段、例えば塩を弱塩基条件で処理することによって遊離塩基アミンを調製するなどして得ることもできる。別のＢＯＣ脱保護条件及びその他の保護基に関する脱保護条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１、第３０９頁に見られる。典型的な、化学的に適切な塩には、トリフルオロ酢酸塩と、塩化物や硫酸塩、リン酸塩など鉱酸の陰イオンが含まれ、トリフルオロ酢酸塩及び塩化物が好ましい。
次いで当業者に知られている窒素−アシル化手段により、（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＶＩＩＩ）を、無水物やハロゲン化アシル、又は酸であって式（ＲＮ−１−ＸＮ）２Ｏ又はＲＮ−１−ＸＮ−Ｘ２又はＲＮ−１−ＸＮ−ＯＨであるもの（ＩＸ）など適切に置換されたアミド形成剤（ＩＸ）と反応させて、対応する（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）を生成する。（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＶＩＩＩ）とアミド形成剤（ＩＸ）を反応させて、対応する（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）を生成するための窒素アシル化条件は、当業者に知られており、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、第９８１、９７９、及び９７２頁に見出すことができる。
ＲＮは、
ＲＮ−１−ＸＮ−であって、ＸＮが−ＣＯ−であり、ＲＮ−１がＲＮ−アリール又はＲＮ−ヘテロアリールであり、ＲＮ−アリールがフェニルであり、フェニル上の置換が１，３−であり、ＲＮ−アリール又はＲＮ−ヘテロアリールが１つの−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３で置換されているもの、
ＲＮ−１−ＸＮ−であって、ＸＮが−ＣＯ−であり、ＲＮ−１がＲＮ−アリール又はＲＮ−ヘテロアリールであり、ＲＮ−アリールが、１つのＣ１アルキルで置換されており、フェニル上の置換が１，３，５−であり、ＲＮ−アリール又はＲＮ−ヘテロアリールが１つの−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３で置換されているもの、
ＲＮ−１−ＸＮ−であって、ＸＮが−ＣＯ−であり、ＲＮ−１がＲＮ−ヘテロアリールであり、ＲＮ−ヘテロアリールが、１つの−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３で置換されているもの
からなる群から選択することが好ましい。ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じであり、Ｃ３アルキルであることが更に好ましい。更に、
ＲＮ−１−ＸＮ−であって、ＸＮが−ＣＯ−であり、ＲＮ−１がＲＮ−アリールであり、ＲＮ−アリールが、１つの−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３で置換されているフェニルであり、フェニル上の置換が１，３−であるもの、
ＲＮ−１−ＸＮ−であって、ＸＮが−ＣＯ−であり、ＲＮ−１がＲＮ−アリールであり、ＲＮ−アリールが、１つのＣ１アルキル及び１つの−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３で置換されているフェニルであり、フェニル上の置換が１，３，５−であるものが好ましい。ＸＮは、（Ａ）−ＣＯ−及び（Ｂ）−ＳＯ２−であることが好ましく、ＸＮは、−ＣＯ−であることがより好ましい。Ｘ２は、−Ｃｌ、−Ｂｒを含み、Ｘ２は、−Ｃｌであることが好ましい。
第２級アミドを生成するための第１級アミンの窒素−アシル化は、知られている最も古い反応の１つである。アミド形成剤、（ＲＮ−１−ＸＮ）２Ｏ又はＲＮ−１−ＸＮ−Ｘ２又はＲＮ−１−ＸＮ−ＯＨ（ＩＸ）は、当業者に知られており、市販されており、又は文献で知られている方法によって、既知の出発物質から容易に調製することができる。式ＲＮ−２ＲＮ−３Ｎ−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−のイソフタル酸アシル化剤（ＩＸ）、又はメチルイソフタル酸アシル化剤（ＩＸ）ＲＮ−２ＲＮ−３Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ３）フェニル−ＣＯ−であって、置換が５−メチル−１，３−イソフタル酸であるものを使用することが好ましい。より好ましい５−メチル−１，３−イソフタル酸は、３−［（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチル安息香酸（ＩＸ）である。これらの化合物は、以下のように調製することが好ましい。
エステル、好ましくはイソフタル酸のモノメチルエステル又は５−メチル１，３−イソフタル酸メチルをＴＨＦ／ＤＭＦ混合物に溶解する。１，１’−カルボニルジイミダゾールを２０〜２５℃で添加する。次に所望のアミン（Ｈ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３）を添加する。２０℃から溶媒の還流温度で３〜２４時間攪拌した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と、酢酸エチルなどの水非混和性有機溶媒との間で分配する。水層を分離し、有機溶媒（酢酸エチル）で２回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、次いで重炭酸塩の飽和水溶液及び生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過し、減圧により溶媒を除去することによって、所望のＲＮ−２ＲＮ−３Ｎ−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３のメチルエステル又はメチルイソフタル酸アシル化剤（ＩＸ）ＲＮ−２ＲＮ−３Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ３）フェニル−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３が得られる。（メチル）エステルの精製は、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって行うことができる。次いでモノ−アルキル又はジ−アルキルアミドのイソフタル酸エステル又はメチルイソフタル酸エステルを、最小限の量のＴＨＦ／メタノール／水に水酸化リチウムなどの塩基を溶かした水溶液で処理し、２０℃から溶媒の還流温度で３〜２４時間攪拌する。
次いで溶媒を減圧下で除去し、その後、水と、例えば酢酸エチルなどの水非混和性溶媒との間で分配する。エマルジョンによって２相の分離が妨げられる場合は、分離を助けるために少量の生理食塩水を添加する。水相を分離し、例えば酢酸エチルなどの水非混和性溶媒でもう一度抽出する。次いで水相を、ｐＨ≦３になるまで濃酸で、好ましくは塩酸で酸性化する。次いで得られた混合物を、例えば酢酸エチルなどの水非混和性溶媒で３回抽出する。これらの合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム又はマグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、有機溶媒を減圧下で除去することによって、生成物が得られる。モノ−又はジ−アルキルアミドイソフタレート／メチルイソフタレートは、そのまま次の反応で（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＶＩＩＩ）と共に使用して、（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）を生成する。
第１級アミドを生成することが望まれる場合、ＲＮ−２及びＲＮ−３はいずれも−Ｈであり、位かの手順が好ましい。エステル、好ましくはイソフタル酸のメチルエステル又は５−メチル−１，３−イソフタル酸メチルを、ＴＨＦ／ＤＭＦ混合物に溶解する。ＣＤＩを２０〜２５℃で添加する。５〜３０分後、注射器の針を介してアンモニアガスをこの混合物に１時間通気する。混合物は、その時間中、０℃に冷却する。反応は、アンモニアの風船の下で、２０〜２５℃で一晩攪拌したままにし、その後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と例えば酢酸エチルなどの水非混和性溶媒との間で分配する。これらの相を分離し、水相を酢酸エチルで更に２回抽出する。有機抽出物を、重炭酸塩の飽和水溶液及び生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥させる。乾燥剤を濾過し、減圧により溶媒を除去することによって、所望のイソフタル酸のエステル又はイソフタル酸アシル化剤（ＩＸ）が得られる。（メチル）エステルの精製は、イソプロパノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって行うことができる。次いで第１級アミドのイソフタル酸エステル又はメチルイソフタル酸エステルを、最小限の量のＴＨＦ／メタノール／水に水酸化リチウムなどの塩基を溶かした水溶液で処理し、２０〜２５度で一晩攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、その後、水と、例えば酢酸エチルなどの水非混和性溶媒との間で分配する。
エマルジョンが２相の分離を妨げる場合は、分離を助けるために少量の生理食塩水を添加する。水相を分離し、例えば酢酸エチルなどの水非混和性溶媒でもう一度抽出する。次いで水相を、ｐＨ≦３になるまで濃酸で、好ましくは塩酸で酸性化する。次いで得られた混合物を、例えば酢酸エチルなどの水非混和性溶媒で３回抽出する。次いで得られた混合物を、酢酸エチルで３回抽出する。これらの合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム又はマグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、有機溶媒を減圧下で除去することによって、生成物が得られる。アミドイソフタル酸は、そのまま次の反応で（ＶＩＩＩ）と共に使用して、（Ｘ）を生成する。
アミンを環化して、モルホリニルやピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルなどの基にすることが望まれる場合は、以下の手順に従うことができる。エステル、好ましくはイソフタル酸のメチルエステル又は５−メチル−１，３−イソフタル酸メチルを乾燥塩化メチレンに溶解し、３滴のＤＭＦを添加する。混合物を０℃に冷却し、次いで塩化オキサリルを添加する。混合物を、０℃で３０分〜２時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去する。酸塩化物を一晩真空中に置く。粗製の酸塩化物を乾燥メチレンに溶解し、０℃に冷却し、その後、環状アミン及び第３級アミン塩基、例えばＮ−メチルピペリジンなどを添加する。反応混合物を０℃で１〜６時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去する。残留物を、水と、例えば酢酸エチルなどの水非混和性溶媒で希釈し、相を分離する。水相を、例えば酢酸エチルなどの水非混和性溶媒で更に２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム又はマグネシウムで洗浄する。乾燥剤を濾過し、減圧下で溶媒を除去することによって、生成物である環状アミドが得られる。次いで環状アミドを、最小限の量のＴＨＦ／メタノール／水に水酸化リチウムなどの塩基を溶かした水溶液で処理し、２０〜２５℃で一晩攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、その後残留物を、水と、例えば酢酸エチルなどの水非混和性溶媒との間で分配する。水相を酢酸エチルでもう一度抽出する。減圧下で水相から水を除去することによって、所望の環状アミド生成物（ＩＸ）が得られる。
ＲＮ−１が炭素環であること、例えばシクロヘキサンであるがこれに限定されない炭素環であることが望まれる場合、適切に官能化されたイソフタル酸ジメチルで開始することができる。文献（Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．、１９７１、５１、１０３）に教示される方法によって、水素雰囲気中、酢酸及びメタノールの存在下、アルミナに吸着されたロジウム（５％）などの還元剤で、６員環を還元し、それによって、対応するジメチルシクロヘキサンジカルボキシレートを得ることができる。
スキームＤは、スキームＣの対応するエポキシド（Ｖ）から生成される（Ｓ，Ｒ）−被保護アジド（ＸＩＩ）から、（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）を生成するための、代替プロセスについて述べている。（Ｓ，Ｒ）−被保護アルコール（ＶＩＩ）から対応する（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＶＩＩＩ）への変換に関してスキームＡで既に述べた方法により、アミノ保護基を除去して対応する非保護アジド（ＸＩＶ）を生成する。次いで（Ｓ，Ｒ）−非保護アジド（ＸＩＶ）を窒素上でアシル化して、対応する（Ｓ，Ｒ）−アジド（ＸＶ）を生成する。次に、（Ｓ，Ｒ）−被保護アジド（ＸＩＩ）から対応する（Ｓ，Ｒ）−被保護アミン（ＸＩＩＩ）への変換に関して既に論じたように、アジド官能基を還元することにより、（Ｓ，Ｒ）−遊離アミン（ＸＶＩ）が得られる。最後に、式ＲＣ−Ｘ３の化合物による窒素アルキル化によって、（Ｓ，Ｒ）−遊離アミン（ＸＶＩ）を対応する（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）に変換することにより、対応する（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）が得られる。Ｘ３は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−トシレート、Ｏ−トリフレートなどであるがこれらに限定されない適切な離脱基である。Ｘ３はアルデヒドでもよく、周知の還元アミノ化手順を介した（ＸＶＩ）との対応するカップリングによって、（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）が得られる。
炭素環式アミド形成剤（ＩＸ）も本発明によって提供される、例えば、式Ｒ’−ＣＨ−Ｃ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）−ＣＨ−ＸＮ−ＯＨ（ＩＸ）の炭素環式アミド形成剤は、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、１５８１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、１３０５などの文献に開示されており当業者に知られている方法によって、知られている出発物質から容易に調製される。カルボン酸の代わりにハロゲン化アシルを容易に使用できることも理解され、すなわちこのハロゲン化物は好ましくは塩化物であり、又は混合無水物を生成するのに適切な基であるが、これらの方法は、スキームＡにより教示されている。炭素環及び好ましくはシクロプロパンの形成に関する別の指針に関しては、Ｍ．Ｐ．Ｄｏｙｌｅ；Ｍ．Ａ．ＭｃＫｅｒｖｅｒｙ；Ｔ．ＹｅのＭｏｄｅｒｎ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｗｉｔｈ Ｄｉａｚｏ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｆｒｏｍ Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ ｔｏ Ｙｌｉｄｅｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８、第１６３〜２７９頁を参考にすることができる。
スキームＥ、Ｆ、Ｇ、及びＨは、化合物（Ｘ）のＲＮ部分を生成する様々な方法について開示しており、この場合、ＲＮ １，３−二置換部分のフェニル環、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−は、その５位が、アミドやニトリル、ハロゲン化物、アミンなどの様々な基で更に置換される。これらの化合物は、当業者に知られている方法によって調製される。各反応のプロセスケミストリーは当業者に周知である。ここで新規なのは、各プロセスステップの順序及び／又は使用される特定の反応体である。所望の生成物を理解している当業者なら、知られている出発物質を使用することによって所望の生成物を調製する少なくとも１つの方法が理解されよう。したがって以下の考察は必ずしも必要ではないが、本発明の化合物の調製に関心のある者を更に助けるために述べる。
スキームＥは、アニリン（ＸＶＩＩ）又は酸エステル（ＸＶＩＩＩ）から対応する酸（ＩＸ−ＸＸＩＩＩ）への変換に関する代替プロセスである。１つのプロセスは、市販のアニリン（ＸＶＩＩ）であってＲＮ−ａが好ましくは−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はベンジルであるものから開始する。アニリン（ＸＶＩＩ）を、鉱酸に溶かした亜硝酸ナトリウム又はカリウムなどのジアゾ化試薬で処理し、その後、ハロゲン化銅（ＩＩ）やアルカリ金属ハロゲン化物などのハロゲン源、或いは酢酸やトリフルオロ酢酸などの強酸に溶かした亜硝酸アルキルなどの有機ジアゾ化試薬、ハロゲン化銅（ＩＩ）やアルカリ金属ハロゲン化物などのハロゲン化物源で処理することによって、ハロ酸エステル（ＸＩＸ）でありＲＮ−ｂが−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉであるものが得られる。或いは、酸エステル（ＸＶＩＩＩ）を、Ｎ−ハロスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、ハロ酸エステル（ＸＩＸ）が得られる。
次いでハロ酸エステル（ＸＩＸ）を、式Ｈ−ＮＲＮαＲＮβであってＲＮα及びＲＮβが同じか又は異なるものであり環化できる第１級又は第２級アミン（ＡＭＩＮＥ）を使用して、エステルアミド（ＸＸＩ）に変換する。これらの基、ＲＮα及びＲＮβは、化合物（Ｘ）の一部になり、ＲＮの定義内に含まれる。ＲＮはＲＮ−１−ＸＮ−を含み、リンカー、−ＸＮ−は（Ａ）−ＣＯ−を含み、ＲＮ−１はＲＮ−アリールを含む。ＲＮ−アリールは、２つのアミド、
−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３及び−ＣＯ−ＲＮ−４
で任意選択で置換されたフェニル（−フェニル）を含むように定義される。
ＲＮα及びＲＮβは、いずれも非環状アミド、−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３及び環状アミド−ＣＯ−ＲＮ−４を含み、但しＲＮ−２、ＲＮ−３、及びＲＮ−４は、請求項で定義されているものである。或いは、ハロ酸エステル（ＸＩＸ）を、当業者に知られている方法によってジハロエステル（ＸＸ）に変換する。ＲＮ−Ｃは、−Ｃｌ及び−Ｆを含む。ジハロエステル（ＸＸ）を、式Ｈ−ＮＲＮαＲＮβの第１級又は第２級アミン（ＡＭＩＮＥ）で処理することにより、エステルアミド（ＸＸＩ）が得られる。次いでこのエステルアミド（ＸＸＩ）を、Ｈｅｃｋ（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８５、第３４２〜３６５頁）により概説されるような方法を使用して、パラジウム触媒の存在下、一酸化炭素雰囲気中でＡＭＩＮＥと反応させることにより、ジアミド（ＸＸＩＩ）が得られる。当業者に周知の方法を使用したジアミド（ＸＸＩＩ）のエステル部分の加水分解によって、ジアミド酸（ＸＸＩＩＩ）が得られる。
スキームＦでは、中間体であるジアミド（ＸＸＩＶ）への代替経路が、市販のフェノール（ＸＸＩＶ）から開始されることを示している。フェノール（ＸＸＩＶ）を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのトリフルオロメタンスルホン化試薬で処理することにより、トリフレート（ＸＸＶ）が得られる。トリフレート（ＸＸＶ）を、一酸化炭素と、スキームＥにおけるエステルアミド（ＸＸＩ）から対応するジアミド（ＸＸＩＩ）への変換に関する式Ｈ−ＮＲＮαＲＮβのアミン（ＡＭＩＮＥ）との存在下、パラジウム触媒の条件下で反応させることによって、ジエステル（ＸＸＶＩ）が得られる。ジエステル（ＸＸＶＩ）を、当業者に知られている方法を使用して加水分解することにより、一酸（ＸＸＶＩＩ）が得られる。次いで一酸（ＸＸＶＩＩ）を、スキームＥにおけるハロ酸エステル（ＸＩＸ）からエステルアミド（ＸＸＩ）への変換に関するような条件を使用して、ジアミド（ＸＸＩＩ）に変換する。
スキームＧは、エステルアミド（ＸＸＩ）を調製する別の経路を開示する。反応は、当業者に知られているカップリング法を使用して（ＡＭＩＮＥ）と縮合させた市販のニトロ化合物（ＸＸＶＩＩＩ）で開始し、それによって、ニトロアミド（ＸＸＸ）が得られる。ニトロアミド（ＸＸＸ）は、最初にニトロ化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を塩化チオニルやＤＭＦ、塩化オキサリルなどの試薬で処理することによって、或いは酸塩化物（ＸＸＩＸ）をもたらす当業者に知られているその他の方法によって調製することもでき、（ＡＭＩＮＥ）との処理によってニトロアミド（ＸＸＸ）が得られる。当業者に知られる方法（例えばＳｍｉｔｈ及びＭａｒｃｈ、Ａｄｃｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第５版）を使用したニトロアミド（ＸＸＸ）の還元によって、アミドアニリン（ＸＸＸＩ）が得られる。次いでアミドアニリン（ＸＸＸＩ）を、鉱酸に溶かした亜硝酸ナトリウム又はカリウムなどのジアゾ化試薬で処理し、その後、ハロゲン化銅（ＩＩ）やアルカリ金属ハロゲン化物などのハロゲン源、或いは酢酸やトリフルオロ酢酸などの強酸に溶かした亜硝酸アルキルなどの有機ジアゾ化試薬で処理し、その後、ハロゲン化銅（ＩＩ）やアルカリ金属ハロゲン化物などのハロゲン化物源で処理することによって、エステルアミド（ＸＸＩ）が得られる。
スキームＨは、エステルアミド（ＸＸＩ）からジアミド酸（ＩＸ−ＸＸＩＩＩ）を調製するプロセスを開示するが、このアミドの１つは非置換のものであり、−ＣＯ−ＮＨ２である。このプロセスは、エステル又は酸から開始され、例えばエステルアミド（ＸＸＩ）を、Ｎ−メチルピロリジノン又はＤＭＦ中であって好ましくはＮ−メチルピロリジノン中のシアン化銅（Ｉ）（ＣｕＣＮ）で処理し、それによってニトリル（ＸＸＸＩＩ）が得られる。ニトリル（ＸＸＸＩＩ）は、尿素−過酸化水素の複合体（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９３）３１４９参照）又はＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９０）１４４５、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９７）３１１９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）２５２１、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）６５５５、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、Ｓｅｃｔ．Ｂ、（１９９９）９７４、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９５）３４６９、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）３００５などの方法を使用して、第１級アミド（ＸＸＸＩＩＩ）に変換する。エステルアミド（ＸＸＩ）がエステルの形にある場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、又は当業者に知られるその他の加水分解法を使用した追加の加水分解ステップを使用して、ジアミドエステル（ＸＸＸＩＩＩ）からジアミン酸（ＩＸ−ＸＸＩＩＩ）に変換する。
スキームＩは、２カ所で保護された中間体（ＸＸＸＩＶ）であって、ＲＣ置換基に結合している窒素原子が保護されている中間体（ＸＸＸＩＶ）を使用した、被保護アルコール（ＶＩＩ）から化合物（Ｘ）への代替の合成経路を開示する。スキームＩのプロセスを使用して、１カ所が保護された中間体（ＶＩＩ）を新しい保護基と反応させることにより、互いに直交するよう保護された（ＸＸＸＩＶ）が形成される。これは、当業者が従来のペプチド化学で使用する一般的な方策であり、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙを参照されたい。１カ所が保護されたアルコール（ＶＩＩ）をＣＢＺで保護する場合、当業者はこのアルコールを、塩化メチレン又は同様の有機溶媒中の（ＢＯＣ）２Ｏ、或いは塩化メチレン又は同様の有機溶媒中のＦＭＯＣ−Ｃｌと反応させて、互いに直交するよう保護された（ＸＸＸＩＶ）を調製することができる。
次いでＣＢＺ基を、メタノールや酢酸エチルなどのアルコール性溶媒中、触媒量の炭素に担持されたパラジウムの存在下、水素化によって除去し、或いは当業者に知られるように、ギ酸アンモニウムの存在下、アルコール性溶媒中の炭素に担持されたパラジウム触媒で除去する。この結果、ＲＣ−Ｎで保護された（ＸＸＸＶ）が得られる。
同様に、１カ所が保護されたアルコール（ＶＩＩ）をＢＯＣとして保護する場合、これをショッテン−バウマン条件下でＣＢＺ−１と反応させることができ、又はＴＨＦ中のＣＢＺ−ＯＳｕと反応させることができ、それによって逆向きの（ＸＸＸＩＶ）が調製される。次いでＢＯＣ基を、メタノール、エタノール、又はジオキサン中の塩酸（４Ｎ）で、或いは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で、或いはＴｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３、第３版、Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ（１９８１）に記載されているようなその他の方法によって切断することができ、それによってＣＢＺ ＲＣ−Ｎで保護された（ＸＸＸＶ）が遊離する。この官能基の操作によって、当業者に明らかなように、（ＶＩＩ）〜（ＸＸＸＩＶ）〜（ＸＸＸＶ）の順序が様々に並べ替えられる。
適切にＲＣ−Ｎで保護された化合物（ＸＸＸＶ）を、標準的なペプチドカップリング条件下で酸の形でアミド形成剤（ＩＸ）と反応させる場合、例えば塩化メチレン又はＤＭＦ中のＥＤＣ／ＨＯＢｔ、或いは事前に活性化させた酸、（ＲＮ）２Ｏによって、対応するＲＮ置換型のＲＣ−Ｎで保護された（ＸＸＸＶＩ）が得られる。次いでＲＮ置換型のＲＣ−Ｎで保護された（ＸＸＸＶＩ）の単純な脱保護により、所望の化合物（Ｘ）が得られる。したがって、ＲＮ置換型のＲＣ−Ｎで保護された（ＸＸＸＶＩ）がＢＯＣで保護される場合、ジオキサン中の塩酸（４Ｎ）又は上記論じたその他の試薬で処理することにより、化合物（Ｘ）が得られる。ＲＮ置換型のＲＣ−Ｎで保護された（ＸＸＸＶＩ）がＣＢＺで保護される場合、触媒量の炭素に吸着されたパラジウムと共に、メタノールなどのアルコール性溶媒中、１０〜５０ｐｓｉの水素で処理することによって、後処理の後に所望の化合物（Ｘ）が得られる。同様に、ＲＮ置換型のＲＣ−Ｎで保護された（ＸＸＸＶＩ）がＦＭＯＣで保護される場合、第２級アミン、好ましくはピペリジン（１０％）又はジエチルアミン（１０％）を不活性溶媒、例えば塩化メチレンに溶かしたもので処理することによって、後処理の後に所望の化合物（Ｘ）が得られる。
スキームＪは、−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−のＲＮ置換基のフェニル環の５位がスルホンアミド基で置換されている化合物を、調製するプロセスを開示する。このプロセスは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２、３７９７（１９９９）に開示されている方法によって、亜硝酸ナトリウム、二酸化イオウ、塩化銅（ＩＩ）、及び酢酸と反応するハロアミドエステル（ＸＸＩ、スキームＥ）で開始され、それによって塩化スルホニル（ＸＸＸＶＩＩ）が調製される。次いで塩化スルホニル（ＸＸＸＶＩＩ）を、当業者に知られている方法によって、上記定義したＡＭＩＮＥと反応させ、対応するスルホンアミド（ＸＸＸＶＩＩＩ）を生成する。最後にこのスルホンアミド（ＸＸＸＶＩＩＩ）を、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどを使用する当業者に知られている方法又は当業者に知られているその他の加水分解法によって、対応するスルホンアミド酸（ＸＸＸＩＸ）に変換する。
スキームＫは、ＲＮ置換基、すなわちＲＮがＲＮ−１−ＸＮ−であって、ＸＮが−ＣＯ−でありＲＮ−１がＲＮ−アリールであり、ＲＮ−アリールが、１個のアルキル基及び１個の−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３又は−ＣＯ−ＮＲＮ−４で置換されているフェニルであるものを、どのように調製するか開示している。アミドＲＮ置換基の形成に使用されるアミン、Ｈ−ＮＲＮαＲＮβ（ＡＭＩＮＥ）に関するスキームＥでの上記考察を参照されたい。プロセスは、ハロアミドエステル（ＸＸＩ）で開始し、次いでこれを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２８８（２０００）に記載されている一般的方法を使用して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２などのパラジウム触媒の存在下、所望のアルキル基を有するアルキルボロン酸と反応させる。アルキルボロン酸は市販されており、又はＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６０、１０５（１９３８）に記載されているプロセスによって調製することができる。ＲＮ−ｂはブロモであることが好ましい。このステップではアルキルエステル（ＸＬ）が生成され、次いでこれを、当業者に知られている手段によって加水分解することにより、所望のアルキル酸（ＸＬＩ）が生成される。
スキームＬは、アミド形成剤（ＩＸ−ＸＬＶＩＩ）を調製するプロセスを開示し、但しＲＮ置換基はＲＮ−１−ＸＮ−であり、リンカーである−ＸＮ−は−ＣＯ−であり、ＲＮ−１はＲＮ−アリールであり、ＲＮ−アリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ(Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂであってＲ１−ａ及びＲ１−ｂが上記定義した通りであるもの、−Ｎ（−Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキル）−ＣＯ−ＲＮ−５からなる群から選択された、１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたフェニル（−フェニル）である。
この特定のアミド形成剤（ＩＸ−ＸＬＶＩＩＩ）は、フェニルニトロ化合物（ＸＬＩＩ）で開始することによって調製するが、この化合物は、ボラン−メチルスルフィド又はボランをＴＨＦに溶かしたものを使用して、対応するフェニルニトロヒドロキシ化合物（ＸＬＩＩＩ）に還元される。フェニルニトロヒドロキシ化合物（ＸＬＩＩＩ）は、当業者に知られている水素及びパラジウム触媒を使用して、対応するフェニルアミノヒドロキシ化合物（ＸＬＩＶ）に還元される。フェニルアミノヒドロキシ化合物（ＸＬＩＶ）を、シアノホウ化水素ナトリウムやトリアセトキシホウ化水素ナトリウムなどの還元剤の存在下、アルデヒドと反応させることによって、フェニル置換アミノヒドロキシ化合物（ＸＬＶ）が得られる。フェニル置換アミノヒドロキシ化合物（ＸＬＶ）を、当業者に知られている方法によって、酸塩化物又は酸無水物でアシル化することにより、フェニル二置換アミノヒドロキシ化合物（ＸＬＶＩ）が得られる。フェニル二置換アミノヒドロキシ化合物（ＸＬＶＩ）を、アルカリ水酸化物を使用して加水分解し、その後、酸性化することにより、アミド形成剤（ＩＸ−ＸＬＶＩＩ）が得られる。次いでアミド形成剤（ＸＬＶＩＩ）を、シアノホスホン酸ジエチルなど、当業者に知られている方法及び先に論じた方法を使用してアミン（ＶＩＩＩ）に結合することにより、化合物（Ｘ）が得られる。化合物（Ｘ）をシアノホスホン酸ジエチルで更に処理することによって、フェニル環上のヒドロキシアルキル置換基がリン酸置換基を有する化合物が得られる。
スキームＭは、アミド形成剤（ＩＸ−Ｌ）、すなわちＲＮ置換基がＲＮ−１−ＸＮ−であり、リンカーである−ＸＮ−が−ＣＯ−であり、ＲＮ−１がＲＮ−アリールであり、ＲＮ−アリールが２個の基で置換されたフェニル（−フェニル）であるものを調製するプロセスを開示する。通常は位置「５−」と識別される所の第１の置換基は、
−ＲＮ−アリール又は−ＲＮ−ヘテロアリール
にすることができる。通常は位置「３−」と識別される所の第２の置換基は、
−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３又は−ＣＯ−ＲＮ−４
にすることができる。
ＲＮα及びＲＮβは、非環状アミド、−ＣＯ−ＲＮ−２ＲＮ−３と、環状アミド、−ＣＯ−ＲＮ−４との両方を含み、但しＲＮ−２、ＲＮ−３、及びＲＮ−４は請求項で定義されたものと同様である。プロセスは、三置換フェニル化合物（ＸＬＶＩＩＩ）であってＲＮ−ｄが−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−Ｏ−トリフレートであるもので開始する。不活性溶媒中に塩基があり又は塩基がない状態で、金属触媒の存在下、アリール又はヘテロアリールボロン酸或いはヘテロアリール又はアリールボロン酸エステル、例えば（アリール又はヘテロアリール）−Ｂ（ＯＨ）２又は（アリール又はヘテロアリール）−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）（但しＲａ及びＲｂは低級アルキル、すなわちＣ１〜Ｃ６であり、又は一緒になってＲａ及びＲｂが低級アルキレン、すなわちＣ２〜Ｃ１２である）で処理することにより、（ＸＬＩＸ）が得られる。
これらの変換における金属触媒には、Ｃｕ、Ｐｄ、又はＮｉの塩又はホスフィン錯体（例えばＣｕ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２）が含まれるが、これらに限定されない。
塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン（好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）を含めることができるが、これらに限定されない。
不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、又はハロアルカン（好ましくは塩化メチレン）を含めることができるが、これらに限定されない。
好ましい反応温度は、室温から、最高で使用される溶媒の沸点にわたる。反応は、従来のガラス器具内で、又は数多くの市販されている並列合成ユニット内で行うことができる。市販されていないボロン酸又はボロン酸エステルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、９７９〜９８８（１９９４）に記載されているように、対応する任意選択で置換されたアリールハロゲン化物から得ることができる。次いで中間体（ＸＬＩＸ）を、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムを使用して加水分解し、その後、酸性化することによって、アリール又はヘテロアリール結合酸（ＩＸ−Ｌ）が得られる。或いは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、９７９〜９８８（１９９４）に記載されているように、ＲＮ−ｄを、対応するボロン酸又はボロン酸エステル（ＯＨ）２Ｂ−又は（ＯＲａ）（ＯＲｂ）Ｂ−に変換し、適切なアリール又はヘテロアリールハロゲン化物又はトリフレートで処理することにより、上述と同様の生成物を得ることができる。
スキームＮは、アミド形成剤（ＩＸ−ＬＩＩ）であってＲＮ置換基がＲＮ−１−ＸＮ−であり、リンカーである−ＸＮ−が−ＣＯ−であり、ＲＮ−１がＲＮ−アリールであり、ＲＮ−アリールがフェニルであるものを調製するプロセスを開示する。通常は位置「５−」と識別される所の第１の置換基は、−Ｃ(Ｃ−Ｒである。通常は位置「３−」と識別される所の第２の置換基は、−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３又は−ＣＯ−ＲＮ−４にすることができる。ハロエステル（ＸＸＩ）を、当業者に知られている方法を使用して、ＰｄＣｌ２（Ｐフェニル３）２とトリメチルシリルアセチレンとの混合物で処理することにより、アセチレンエステル（ＬＩ）が得られる。次いでアセチレンエステル（ＬＩ）を、アルカリ金属水酸化物を使用して加水分解し、その後、酸性化することによって、アセチレン酸（ＩＸ−ＬＩＩ）が得られる。
スキームＯ及びＯ’は、伸長メチレン基でアミド形成剤（ＩＸ−ＬＸ）及び（ＩＸ−ＬＸＩＩＩ）を調製するプロセスを開示し、但しＲＮ置換基がＲＮ−１−ＸＮ−であり、リンカーである−ＸＮ−が−ＣＯ−であり、ＲＮ−１がＲＮ−アリールであり、ＲＮ−アリールが２個の基で置換されたフェニル（−フェニル）である。通常は位置「３−」と識別される所の置換基は、−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３又は−ＣＯ−ＲＮ−４にすることができる。スキームＯのプロセスでは、５位の置換基が−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ２であり、スキームＯ’のプロセスでは、５位の置換基が−ＣＨ２Ｃ(Ｎである。出発物質のジエステル酸（ＬＩＩＩ）を、ＴＨＦなどの溶媒中でボランで還元することにより、対応するジエステルアルコール（ＬＩＶ）が得られる。ジエステルアルコール（ＬＩＶ）を、ＰＢｒ３やＣＢｒ４などの臭素化剤、又は当業者に知られているようなその他のハロゲン化剤を使用して、対応するジエステルブロモ化合物（ＬＶ）に変換する。次いでジエステルブロモ化合物（ＬＶ）の臭素をシアン化物に代えることによって、対応するニトリル（ＬＶＩ）が得られる。次いでスキームＯ’では、ニトリル（ＬＶＩ）を加水分解して、対応するシアノエステル（ＬＸＩ）にする。次いでシアノエステル（ＬＸＩ）を、当業者に知られている方法を使用して、先に述べたようにＨ−ＮＲＮαＲＮβ（ＡＭＩＮＥ）に結合することにより、対応するシアノアミド（ＬＸＩＩ）が得られる。次いでシアノアミド（ＬＸＩＩ）を加水分解して、対応するシアノ酸（ＩＸ−ＬＸＩＩＩ）にし、これをアミン（ＶＩＩＩ）に結合することによって、化合物（Ｘ）が得られる。伸長メチル基上の置換基が−ＣＯ−ＮＨ２である場合は、スキームＯのプロセスを使用する。その場合はニトリル（ＬＶＩ）を、当業者に知られている方法によって、対応するジエステルアミン（ＬＶＩＩ）に変換する。次のステップはスキームＯ’の場合と同じであり、ジエステルアミド（ＬＶＩＩ）を加水分解して、対応するエステルアミン（ＬＶＩＩＩ）にし、次いでこれを、対応するジアミドエステル（ＬＩＸ）に変換し、これを加水分解して、対応するジアミド酸（ＩＸ−ＬＸ）にする。次いでジアミド酸（ＩＸ−ＸＬ）を適切なアミン（ＶＩＩＩ）と結合して、所望の置換アミド（Ｘ）を生成する。
スキームＰは、伸長ヒドロキシメチレン基でアミド形成剤（ＩＸ−ＬＸＶＩＩ）を調製するプロセスを開示するが、ここでＲＮ置換基はＲＮ−１−ＸＮ−であり、リンカーである−ＸＮ−は−ＣＯ−であり、ＲＮ−１はＲＮ−アリールであり、ＲＮ−アリールは２個の基で置換されたフェニル（−フェニル）である。通常は位置「３−」と識別される所の置換基は、−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３又は−ＣＯ−ＲＮ−４にすることができる。プロセスは、ハロアミド（ＬＸＩＶ）、好ましくはヨードで開始し、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８、４２７０（１９９８）に記載されている方法であって任意選択で当業者に知られる変更が加えられたものにより、これを対応するアルデヒド（ＬＸＶ）に変換し、次いで対応するアルコール（ＬＸＶＩ）に変換する。アルカリ水酸化物を使用するアルコール（ＬＸＶＩ）の加水分解の後、酸性化することにより、所望のヒドロキシ酸（ＩＸ−ＬＸＶＩＩ）が得られる。次いでヒドロキシ酸（ＩＸ−ＬＸＶＩＩ）を適切なアミン（ＶＩＩＩ）に結合することにより、所望の化合物（Ｘ）が得られる。
スキームＱは、５位で、アルキル基又はハロゲン原子又はアミノ基によりアミド形成剤（ＩＸ−ＬＸＸＩＩ）を調製するプロセスを開示するが、ここでＲＮ置換基はＲＮ−１−ＸＮ−であり、リンカーである−ＸＮ−は−ＣＯ−であり、ＲＮ−１はＲＮ−アリールであり、ＲＮ−アリールは２個の基で置換されたフェニル（−フェニル）である。通常は位置「３−」と識別される所の置換基は、−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３又は−ＣＯ−ＲＮ−４にすることができる。プロセスは、適切な５置換型の２価の酸（ＬＸＶＩＩＩ）で開始し、これを当業者に知られる方法によってエステル化することによって、対応するジエステル（ＬＸＩＸ）が得られる。次いでジエステル（ＬＸＩＸ）を、アルカリ水酸化物を使用して加水分解し、その後、酸性化することによって、対応する１価の酸（ＬＸＸ）が得られる。或いは１価の酸（ＬＸＸ）は、知られている方法によって、２価の酸（ＬＸＶＩＩＩ）から直接調製することができる。次いで１価の酸（ＬＸＸ）をＨ−ＮＲＮαＲＮβ（ＡＭＩＮＥ）に結合することにより、対応するアミドエステル（ＬＸＸＩ）が得られる。次いでアミドエステル（ＬＸＸＩ）を、アルカリ水酸化物を使用して加水分解し、その後、酸性化することによって、対応する酸アミド（ＩＸ−ＬＸＸＩＩ）が得られる。
スキームＲは、例えば５位と呼ばれる所にアルキル基を有し、且つ３位にケトンを有するアミド形成剤（ＩＸ−ＬＸＸＶＩＩ）を調製するための、一般的なプロセスを開示する。これらの酸（ＩＸ−ＬＸＸＶＩＩＩ）は、酸（ＬＸＸＩＩＩ）で開始し、当業者に知られる方法を使用して、対応する酸ハロゲン化物（ＬＸＸＩＶ）に変換することにより形成される。酸ハロゲン化物（ＬＸＸＩＶ）は、酸塩化物であることが好ましい。酸ハロゲン化物（ＬＸＸＩＶ）は、臭化銅（Ｉ）及びテトラヒドロフランの存在下、−７８℃から０℃に及ぶ温度でグリニャール試薬（アリール−Ｍｇ−Ｘ、又はアルキル−Ｍｇ−Ｘ、但しＸは−Ｃｌ又は−Ｂｒである）で処理し、それによってケトンエステル（ＬＸＸＶＩ及びＬＸＸＶＩ’）が得られる。多くのグリニャール試薬は市販されており、その他は当業者に知られている方法によって調製される。ケトンエステル（ＬＸＸＶＩ、ＬＸＸＶＩ’）を調製するための代替方法は、酸（ＬＸＸＩＩＩ）から直接に、又は酸ハロゲン化物（ＬＸＸＩＶ）を用いた後にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで処理することによりＷｅｉｎｒｅｂアミド（ＬＸＸＶ）を調製することによって、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（ＬＸＸＶ）を得、次いでこのＷｅｉｎｒｅｂアミド（ＬＸＸＶ）を、当業者に知られている方法によりグリニャール試薬で処理することである。次いでケトンエステル（ＬＸＸＶＩ、ＬＸＸＶＩ’）を、アルカリ水酸化物を使用して加水分解し、その後、酸性化することによって、ケトン酸（ＬＸＸＶＩＩ、ＬＸＸＶＩＩ’）が得られる。
スキームＳは、化合物（Ｘ）のＲＮ部分を変更する様々な方法を開示するが、ここでＲＮ部分のフェニル環は、その３位で、アリールやヘテロアリールなどの様々な基で更に置換されている。これらの化合物は、当業者に知られている方法によって調製される。各反応のプロセスケミストリーは当業者に知られている。ここで新規なのは、各プロセスステップの順序及び／又は使用される特定の反応体である。所望の生成物を理解している当業者なら、知られている出発物質を使用することによって所望の生成物を調製する少なくとも１つの方法が理解されよう。したがって以下の考察は必ずしも必要ではないが、本発明の化合物の調製に関心のある者を更に助けるために述べる。
スキームＳは、化合物（Ｘ）であってＲＮ＝ＲＮ−アリール−ＲＮ−アリール−ＸＮ又はＲＮ−ヘテロアリール−ＲＮ−アリール−ＸＮであるものを調製するために、本発明で使用される一般的な方法について述べる。（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＶＩＩＩ）を、上述の方法に従ってアミド形成剤（ＩＸ）で処理することにより（スキームＳではＲＮ−１がＢｒ−ＲＮ−アリールである）、対応する（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）、すなわちＲＮ−１がＢｒ−ＮＲ−アリール−ＸＮであるものが生成される。不活性溶媒中に塩基があり又は塩基がない状態で金属触媒の存在下、（アリール又はヘテロアリール）−Ｂ（ＯＨ）２又は（アリール又はヘテロアリール）−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）（但しＲａ及びＲｂは低級アルキル、すなわちＣ１〜Ｃ６であり、又は一緒になってＲａ及びＲｂが低級アルキレン、すなわちＣ２〜Ｃ６になる）などのアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルで更に処理することにより、（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）であってＲＮがＮＲ−アリール−ＮＲ−アリール−ＸＮ又はＲＮ−ヘテロアリール−ＲＮ−アリール−ＸＮであるものが得られる。
これらの変換における金属触媒には、Ｃｕ、Ｐｄ、又はＮｉの塩又はホスフィン錯体（例えばＣｕ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２）が含まれるが、これらに限定されない。
塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン（好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）を含めることができるが、これらに限定されない。
不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、又はハロアルカン（好ましくは塩化メチレン）を含めることができるが、これらに限定されない。
好ましい反応温度は、室温から、最高で使用される溶媒の沸点にわたる。反応は、従来のガラス器具内で、又は数多くの市販されている並列合成ユニット内で行うことができる。市販されていないボロン酸又はボロン酸エステルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、９７９〜９８８（１９９４）に記載されているように、対応する任意選択で置換されたアリールハロゲン化物から得ることができる。
上述の化学的性質が、（Ｓ，Ｒ）−化合物（Ｘ）であってＲＮ−１がＢｒ−ＮＲ−アリール−ＸＮである化合物中に存在するその他の官能基と相容れない場合、当業者なら、結合ステップの別の順序が必要であることを容易に理解するであろう。例えば上述の条件下、適切に置換されたアミド形成剤（ＩＸ）、ＲＮ−１−ＸＮ−ＯＨであってＲＮ−１がＢｒ−ＲＮ−アリールであるものを、ボロン酸又はボロン酸エステルで処理することにより、適切に置換されたアミド形成剤（ＩＸ）であってＲＮ−１がＮＲ−アリールＮＲ−アリール又はＮＲ−ヘテロアリール−ＮＲ−アリールであるものが得られる。アミド形成剤（ＩＸ）であってＲＮ−１がＮＲ−アリール−ＮＲ−アリール又はＮＲ−ヘテロアリール−ＮＲ−アリールであるものを（Ｓ，Ｒ）−アミン（ＶＩＩＩ）で処理すると、スキームＳで述べたものと同じ化合物（Ｘ）が得られる。
スキームＳに関する上述の例は、化学的性質の範囲を限定するものではない。臭素の他、適切な基には、ヨウ素又はトリフレートを含めることができる。或いは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、９７９〜９８８（１９９４）に記載されているように、Ｂｒ−ＲＮ−アリールを、対応するボロン酸又はボロン酸エステル（ＯＨ）２Ｂ−ＲＮ−アリール又は（ＯＲａ）（ＯＲｂ）Ｂ−ＲＮ−アリールに変換し、適切なアリール又はヘテロアリールハロゲン化物又はトリフレートで処理することによって、上記のものと同じ生成物を得ることができる。更に、−ＲＮ−アリールと−ＲＮ−ヘテロアリールのそれぞれは、上述の化学的性質において、出現のたびに同義に扱われる。
スキームＴは、アミド形成剤（ＩＸ−ＬＸＸＩＸ）を調製する方法を開示しており、但しＲＮ置換基はＲＮ−１−ＸＮ−であり、リンカーである−ＸＮ−は−ＣＯ−であり、ＲＮ−１はＲＮ−アリールであり、ＲＮ−アリールは、−ＣＯ−ＮＲＮαＲＮβ（ＭＩＮＥ）、及び下記の式
−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ及びＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、又は
−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ及びＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２
のアミドで置換されたフェニルである。
プロセスは、アミドアニリン（ＸＸＸＩ）で開始し、これを対応する酸ハロゲン化物又はスルホニルハロゲン化物、或いは酸無水物又はスルホニル無水物と反応させることによって、対応するアミドエステル（ＬＸＸＶＩＩＩ）が得られる。適切な溶媒には、−７８℃から１００℃にわたる温度のＴＨＦ又はジクロロメタンが含まれる。次いで当業者に知られる方法により、アミドエステル（ＬＸＸＶＩＩＩ）を加水分解して対応するアミド酸（ＩＸ−ＬＸＸＩＸ）にする。アミド形成剤（ＩＸ−ＬＸＸＩＸ）を適切なアミン（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、所望の化合物（Ｘ）が得られる。
スキームＵは、Ｃ末端アミン（ＬＸＸＸＩＶ）の調製によって代表される、様々なＣ末端アミン（ＶＩ）を調製するための一般的な方法を開示する。このタイプのアミンを調製する方法は、当業者に知られる方法を使用して十分に理解され、又は参考文献：１）ＪＡＣＳ、１９７０、９２、３７００、及び２）米国特許第４，３５１，８４２号を参考にすることができる。
スキームＶは、Ｃ末端アミン（ＬＸＸＸＩＸ）の調製によって代表される、様々なＣ末端アミン（ＶＩ）を調製するための一般的な方法を更に開示する。複素環式カルボン酸又は酸塩化物の多数の例は、市販されている。任意選択でカルボン酸（ＬＸＸＸＶ）を、塩化チオニルなどであるがこれに限定されない試薬を用い、酸塩化物（ＬＸＸＸＶＩ）に変換することができる。アンモニアで置換することにより、先に詳述した様々な方法を使用して容易にアミン（ＶＩ−ＬＸＸＸＩＸ）に還元される共通の中間体（ＬＸＸＸＶＩＩ）が生成される。或いは、その他のヘテロアリールがメチルハロゲン化物として市販されており（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）、これをアンモニアで処理することによって、標題のＣ末端アミン（ＶＩ−ＬＸＸＸＶＩＩＩ）が得られる。
スキームＷは、Ｃ末端アミン（ＬＸＸＸＸＩ）の調製によって代表される、Ｃ末端アミンを含有したチアゾリルを調製するための一般的な方法を更に開示する。チアゾールの合成についてはスキームＷで概説するが、これらの手順は文献に十分に教示されており、Ｍａｓｈｒａｑｉ，ＳＨ；Ｋｅｅｈｎ，ＰＭ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２、１０４、４４６１〜４４６５に概説されている手順から変更される。置換５−アミノメチルチアゾール（ＸＣＩ）の合成は、Ａｌｔｅｒｍａｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、３７８２〜３７９２に記載されている手順によって、５−ヒドロキシメチルチアゾールから行った。その他すべての類似体を、スキームＷを使用してヒドロキシメチル誘導体に変換し、著しく変化させることなくＡｌｔｅｒｍａｎ法によってアミノメチル誘導体に変換した。
スキームＸは、Ｃ末端アミン（ＸＣＩＩ）の調製によって代表される、Ｃ末端アミンを含有したイソキサゾリルを調製するための一般的な方法を開示する。イソキサゾール誘導体の合成は、Ｆｅｌｍａｎ，ＳＷ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、１１８３〜１１９０の手順から変更したものであり、標題の化合物を実現するのに著しい変更を加えることなく当業者に容易に理解される。置換ヒドロキシルアミン前駆体は、Ｂｏｕｓｑｕｅｔ，ＥＷ．、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．、Ｖｏｌ．ＩＩ、３１３〜３１５により教示される手順を使用して合成した。市販のプロパルギルアミンは、当技術分野で知られている数多くの方法を使用して保護することができ（Ｇｒｅｅｎｅ，ＴＷ；Ｗｕｔｓ，ＰＧＭ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、１９９９、第７章参照）、ＢＯＣ保護基が好ましい。置換されたプロパルギルアミンは、当技術分野で一般的ないくつかの方法によって得ることができる。
スキームＹは、ヒドロキシエチルアミンを調製する一般的な経路を開示するが、ここでペプチド主鎖の１個の炭素原子は、Ｒ２及びＲ３と共に環を形成するものである。本発明によれば、ヘテロ原子を環に組み込むことも可能であることが理解される。要約すれば、Ｒ２及びＲ３が環を形成することのできる化合物の合成は、いずれも市販されている適切に保護されたアミノ酸アルデヒド及びシクロアルキルリチウム種から進められ、又はそのような化合物を作製するための方法が、当技術分野で知られている。関係する一般的な手順も文献で既に示されており、例えばＫｌｕｍｐｐ他、Ｊ．Ａｍ．ＣＨｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７９、１０１、７０６５を参照されたい。これは、それほど重要な変更を加えることなく、スキームＹによって得られた標題の化合物を得ることができると考えられる。適切に保護されたアミノ酸アルデヒド及びシクロアルキルリチウム種の処理によって、アルコール（ＸＣＩＩＩ）が得られる。これらの反応は、例えばテトラヒドロフランやジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で実施される。反応は、例えば０℃よりも低い低温で実施することが最適である。Ｋｌｕｍｐｐ法によるカルボニル化では、酸（ＸＣＩＶ）が得られ、Ｃｕｒｔｉｓ法又は関係する当業者に周知の方法にかけた場合、第１級アミン（ＸＣＶ）を生成する。第１級アミン（ＸＣＶ）は、スキームＣ及びＤで述べた条件を介してＣ末端をキャップすることができ、その後、窒素の脱保護を行い、スキームＡで述べた条件を介してＮ末端をキャップする。
スキームＺは、ｎ＝２であるヒドロキシエチルアミンを調製するための、一般的な経路を開示する。金属有機求核ハロゲノエタン誘導体、例えばブロモエタンのグリニャール試薬は、例えば臭化第１銅ジメチルスルホキシドなどのカップリング試薬によってアジリジン誘導体に結合させるが、このアジリジン誘導体は、当業者に知られる保護基の１つ、例えばｔＢＯＣで置換された環窒素原子を有し、環炭素原子の１つは、任意選択で置換された１，３−ジオキソランで置換されている。この生成物を、当技術分野で知られている方法の１つ、例えばＤＯＷＥＸ樹脂上での吸収によって分離し、ジオキソランのアセタール部分は除去される。アセタール基を除去するステップによって、アジリジン環上に当初から存在する窒素原子の脱保護が行われた場合、窒素原子は再び保護される。得られたジヒドロキシ置換生成物を、１当量のクロロスルフィド誘導体、例えば塩化トシルと反応させることにより、塩基で処理した場合にエポキシド誘導体へと環化するモノトシル化誘導体が得られる。次いで上記概説した手順の１つに従ってエポキシドを反応させることにより、所望の生成物が得られる。当業者なら、この合成を、立体特異的に又はラセミ化合物が得られる手法で実施できることが理解されよう。
式Ｘの化合物であって、Ｗがイオウであるものは、下記のスキームＦＦで概説される手順に従って調製することができる。

Figure 2005511735
Figure 2005511735
スキームＦＦに示されるように、Ｖｅｄｅｒａｓ β−ラクトン条件を使用して、Ｂｏｃ保護アミノ酸を、チオアミノ酸中間体（Ｒ）−Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシ）カルボノル］−３−（２−ナフチルチオ）アニリン（２）に変換する（方法１）。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.、１９８５、１０７、７１０５を参照されたい。ｔ−Ｂｏｃ−２−ナフチルチオアラニンエリスロ及びトレオエポキシド（３及び４）は、Ｂｏｃ−フェニルアラニンエリスロエポキシドの合成に関するＲｏｔｅｌｌａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５、３６、５４５３〜５４５６に記載されている手順を使用して、６／１の比で得ることができる（方法２）。
引き続き、例えばｍ−ヨードベンジルアミンでエポキシドの開環を行い（スキームＧＧ）、その後、Ｂｏｃ保護基の切断を行い、その後、本明細書のいずれかの箇所で論じたように、得られた酸の結合を行うことによって、式ＸであってＷがイオウである所望の化合物が生成される。
「薬剤として許容される」とは、組成、配合、安定性、患者の許容度、及び生物学的利用能に関し、薬理学的／毒性学的観点から患者に、また物理学的／化学的観点から製剤学者に許容される性質及び／又は物質を指す。
治療上有効な量は、治療する疾患の少なくとも１つの症状を軽減し又は緩和し、或いは疾患の１つ又は複数の臨床上のマーカー又は発症を軽減し又は遅延させるのに有効な量と定義される。
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性及びＡβペプチド生成を阻害する化合物、組成物、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性の阻害によって、ＡＰＰからのＡβの生成が停止し又は低下し、脳内のβ−アミロイド沈着の形成が減少し又はなくなる。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より良く理解することができる。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を表すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
以下の詳細な実施例は、本発明の様々な化合物をどのように調製し且つ／又は様々なプロセスをどのように実施するかについて述べており、単なる例示と解釈すべきであって、いかなる方法によっても先の開示を限定するものではない。当業者なら、反応体に関し、且つ反応条件及び技法に関し、その手順から適切な変形例が理解されよう。
本明細書に記載するこれらの化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．から市販されているＩＵＰＡＣ Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ ４．５を使用して命名する。
定義
すべての温度は摂氏温度である。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。
ｐｓｉは、ポンド／インチ２を指す。
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを指す。
ＥＤＣは、エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指す。
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを指す。
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。
ＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。
ＢＯＣは、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を指す。
ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−φを指す。
ＦＭＯＣは、炭酸９−フルオレニルメチルを指す。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸、ＣＦ３−ＣＯＯＨを指す。
ＣＤＩは、１，１’−カルボニルイミダゾールを指す。
生理食塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）は、（保持体、溶離液）として表される化合物の精製／分離を指す。適切な画分を溜め、濃縮することにより、所望の化合物が得られることが理解される。
ＣＭＲは、Ｃ−１３磁気共鳴分光法を指し、化学シフトは、ＴＭＳから低磁場にｐｐｍ（δ）単位で報告される。
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法を指し、化学シフトは、ＴＭＳから低磁場にｐｐｍ（δ）単位で報告される。
ＩＲは、赤外分光法を指す。
−フェニルは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）を指す。
ＭＳは、ｍ／ｅ、ｍ／ｚ、又は質量／電荷単位として表される、質量分析法を指す。ＭＨ＋は、親及び水素原子の陽イオンを指す。ＥＩは、電子衝撃を指す。ＣＩは、化学イオン化を指す。ＦＡＢは、高速電子衝撃を指す。
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析法を指す。
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
溶媒の対を使用する場合、使用される溶媒の比は、体積／体積（ｖ／ｖ）である。
溶媒に対する固体の溶解度を使用する場合、固体と溶媒との比は、重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。
ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを指す。
ＴＢＤＭＳＯＴｆは、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホン酸エステルを指す。
トリソミー２１は、ダウン症候群を指す。
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを指す。
ＥＤＣは、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドを指す。
ＤＩＰＭＡＰは、（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニル）−フェニルホスフィノ］エタンを指す。
ＭｅＤｕＰｈｏｓは、１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼンを指す。
ＥｔＤｕＰｈｏｓは、１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼンを指す。
ビナファン（Ｂｉｎａｐｈａｎｅ）は、（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス｛Ｓ｝−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］ホスフェピノ｝ベンゼンを指す。
ｆ−ビナファンは、（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス｛Ｒ｝−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］ホスフェピノ｝フェロセンを指す。
Ｍｅ−ケタールホス（ＫｅｔａｌＰｈｏｓ）は、１，２−ビス−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２，５−ジメチル］ベンゼンを指す。
Ｍｅ−ｆ−ケタールホスは、１，１’−ビス−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホラニル］フェロセンを指す。
Ｅｔ−ｆ−ケタールホスは、１，１’−ビス−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホラニル］フェロセンを指す。
ＢＩＮＡＰは、Ｒ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチルを指す。
ＤＩＯＰは、（Ｒ，Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタンを指す。
ＢＰＰＦＡは、Ｒ−１−［（Ｓ）−１’２−ビスジフェニルホスフィノ］フェロセニル］−エチｒジメチルアミンを指す。
ＢＰＰＭは、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４ジフェニルホスフィノ−２−（ジフェニルホスフィノメチル）ピロリジンを指す。
ＣＨＩＲＡＰＨＯＳは、（Ｓ，Ｓ）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンを指す。
ＰＲＯＰＨＯＳは、（Ｓ）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを指す。
ＮＯＲＰＨＯＳは、（Ｒ，Ｒ）−５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネンを指す。
ＣＹＣＬＯＰＨＯＳは、Ｒ−１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを指す。
ＢＤＰＰは、（２Ｓ，４Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィン）ペンタンを指す。
ＤＥＧＰＨＯＳは、１−置換（Ｓ，Ｓ）−３，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ピロリジンを指す。
ＰＮＮＰは、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｒ）−１−フェニル］エチレンジアミンを指す。
「ＰＨＴＨ」は、（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−ＯＨであって、−フェニル−環への結合が１，３−であるものを指す。
「５−Ｍｅ−ＰＨＴＨ」は、（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ３−）フェニル−ＣＯ−ＯＨであって、−フェニル−環への結合が、カルボニル基の場合は１，３−であり、メチル基の場合は５−であるものを指す。
「３，５−ピリジニル」は、（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＯ−（ピリジニル）−ＣＯ−ＯＨであって、−フェニル−環への結合が、カルボニル基の場合は３，５−であるものを指す。
「−ＳＯ２−」は、（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２ＣＨ−ＳＯ２−フェニル−ＣＯ−ＯＨであって、−フェニル−環への結合が１，３−であるものを指す。
「５−ＯＭｅ−ＰＨＴＨ」は、（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ３−Ｏ−）フェニル−ＣＯ−ＯＨであって、−フェニル−環への結合が、カルボニル基の場合は１，３−であり、メトキシ基の場合は５−であるものを指す。
「５−Ｃｌ−ＰＨＴＨ」は、（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＯ−（Ｃｌ−）フェニル−ＣＯ−ＯＨであって、−フェニル−環への結合が、カルボニル基の場合は１，３−であり、塩素原子の場合は５−であるものを指す。
「５−Ｆ−ＰＨＴＨ」は、（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＯ−（Ｆ−）フェニル−ＣＯ−ＯＨであって、−フェニル−環への結合が、カルボニル基の場合は１，３−であり、フッ素原子の場合は５−であるものを指す。
「チエニル」は、（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＯ−チエニル−ＣＯ−ＯＨであって、チオフェン環への結合が、−２，５であるものを指す。
「２，４−ピリジニル」は、（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＯ−（ピリジニル）−ＣＯ−ＯＨであって、−ピリジニル−環への結合が、カルボニル基の場合は２，４−であるものを指す。
「４，６−ピリミジニル」は、（ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）２Ｎ−ＣＯ−（ピリミジニル−）フェニル−ＣＯ−ＯＨであって、−ピリミジニル−環への結合が、カルボニル基の場合は４，６−であるものを指す。
「モルホリニル」は、モルホリニル−ＣＯ−フェニル−ＣＯ−ＯＨであって、−フェニル−環への結合が、カルボニル基の場合は１，３であるものを指す。
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパク質は、米国特許第５，７６６，８４６号に開示されているように、例えばＡＰＰ変種、変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドと定義する。
Ａβ、アミロイドβペプチドは、すなわちβ−セクレターゼを介したＡＰＰの切断によって得られる任意のペプチドであって、３９、４０、４１、４２、及び４３アミノ酸のペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３まで伸びるものと定義する。
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）は、Ａβのアミノ末端縁でＡＰＰの切断を媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、例えばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
調製１ シクロヘキシルメチルボロン酸
Figure 2005511735
還流冷却器を備え、且つ窒素でパージした三つ口丸底フラスコ内で、マグネシウム切削屑（０．６６ｇ、２７ｍｍｏｌ）を火力乾燥した。周囲温度に冷却した後、３０ｍｌのエーテルを添加し、次いでシクロヘキシルメチル臭素をゆっくり添加した。反応が開始するまで、これを加熱して穏かに還流し、この時点で、自己還流していた。次いでこの反応混合物を、更に１時間加熱還流し、最後に氷上で冷却した。次いでこの混合物を、２５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のホウ酸トリメチル（５．０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃の窒素中でゆっくり添加した。得られた白色混合物を−７８℃で２時間攪拌し、周囲温度に温めて、一晩攪拌した。この反応混合物を氷上に置き、５０ｍＬの１０％ＨＣｌを添加して相を分離し、有機相を水で洗浄し、１０％ＮａＯＨで抽出した。塩基性抽出物を合わせ、エーテルで洗浄し、１０％ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。これらの最終的なエーテル抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した結果、白色固体としてボロン酸が得られた（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、５９％）。
調製２ ３−（３−アミノ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン−アクリル酸メチルエステル

Figure 2005511735
セリンメチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの塩化メチレン中で合わせてスラリーとした。ピリジン（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで周囲温度で一晩攪拌した。得られたスラリーを水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機相を水で２回、１ＭのＫＨ２ＰＯ４で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、ＢＯＣ保護化合物４．８ｇ（２２ｍｍｏｌ、８５％）を淡黄色油として得た。次いでこの油を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。次いでＥＤＣ（５．９ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣｕＣｌ（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた淡緑色混合物を窒素下周囲温度で一晩攪拌した。朝、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌとの間で分配した。有機相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのプラグを通して緑色を除去し、濃縮して、４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ、９２％）の脱水セリンを無色油として得た。脱水セリン（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を窒素下４ｍＬのＤＭＦ中で封管中に置いた。この溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１４ｇ、１５ｍｏｌ％）、Ｂｕ４ＮＣｌ（１．１６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、３−ヨード−アニリン（０．５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びヒドロキノン（２粒の結晶）を添加した。得られたオレンジ−赤の混合物を封管中で週末の間、７０℃より低温に加熱した。次いで反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ相を水で数回洗浄してＤＭＦを除去した。次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、４：１及び１：１のヘプタン：酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、所望の化合物をオレンジ色油（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、８３％）として単離した。
調製３
２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ブロモフェニル）アクリル酸メチル
Figure 2005511735
ＤＢＵ（５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を窒素下、Ａ（１０．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びｍ−ブロモベンズアルデヒド（３．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を周囲温度で６時間攪拌し、真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＨＣＯ３及び食塩水でそれぞれ２回洗浄した。次いで有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、４：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃから結晶化して、灰白色固体としてＢを８．７ｇ（２２ｍｍｏｌ、７４％）得た（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：３９１．１）。
調製４
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル
Figure 2005511735
Ｂ（８．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）をパール容器中、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−デュホス］＋ＯＴｆ−（０．３２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ溶液と合わせ、４０ｐｓｉ（約０．２８ＭＰａ）の水素下６時間放置した。次いで反応溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、シリカゲルのプラグを通して触媒を除去した。濃縮により、Ｃをオレンジ色油として定量的収量で得た。
調製５
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシブチル（３−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005511735
当業者がよく理解している手順を用いて、エステルＣからエポキシドＤを都合良く調製することができる（９．４ｇ（２４ｍｍｏｌ）のＣから４．５ｇ（１２ｍｍｏｌ、５０％））（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：３７８．０）。もう１つの方法として、スキームＡに概要を示した手順及びそれに対応した考察に従って、前駆体アルコールからエポキシドＤを調製することができる。エポキシドＤ（２．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、当業者に認識された手順を用いて開環させ、遊離アミンＥ（４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を得ることができる。これを３０ｍＬのＴＨＦ及び５ｍＬのメタノールに溶解し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ２Ｏ（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌する。次いで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと食塩水との間で分配し、有機相を分離した。これを更に１ＭのＫＨ２ＰＯ４及び食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、Ｅ（４．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ、９３％）を黄色油として得た（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：５１４．９（−ＢＯＣ））。
調製６
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［３−（シクロヘキシルメチル）フェニル］−２−ヒドロキシブチル（３−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005511735
メチレンシクロヘキサン（０．８６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を窒素で充填しオーブン乾燥した丸底フラスコに添加し、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦで希釈した。次いでこの溶液を氷上に置き、９−ＢＢＮ（１４ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、７．０ｍｍｏｌ）を注射器を用いてゆっくり添加した。得られた溶液を更に１時間氷上に置いた後、周囲温度に加温し、４時間攪拌した。次いでＥ（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥ＤＭＦ溶液を反応混合物に添加し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及び固体のＫ２ＣＯ３（０．０４５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの最終混合物を７０℃で一晩加熱した。次いで冷却した反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、層分離し、有機物を水で数回洗浄した。次いで水性洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、有機相を合わせた。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、小容量に濃縮し、シリカゲルのプラグを通して触媒を除去した。４：１次いで１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するカラムにかけて濃縮し、黄色油としてＦ（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５０％）を得た（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：６３１．２）。
調製７
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−［３−（シクロヘキシルメチル）フェニル］−２−ヒドロキシブチル（３−メトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005511735
Ｆ（０．４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ溶液に、ギ酸アンモニウム（０．０８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−活性炭素（０．０２ｇ、５重量％）を添加した。得られた混合物を窒素下一晩で加熱還流した。次いで冷却した反応混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。次いで溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、淡黄色油としてＧ（０．３３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７９％）を得た（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：４９７．１）。
実施例１
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド塩酸塩
Figure 2005511735
Ｇ（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした溶液に、窒素中で、トリエチルアミン（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で３時間攪拌すると、その時点でｔｌｃは、出発物質であるアミンＧを示さなかった。次いで、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４で２回、食塩水で２回抽出し、その後Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した結果、アシル化生成物の混合物が得られた。この混合物を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした氷***液に、ＴＦＡを３ｍＬ添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、１Ｍ ＮａＯＨを添加することによって溶液を塩基性にし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相を１Ｍ ＮａＯＨで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した結果、黄色の油が得られた。この油を、ＭｅＯＨ ５ｍＬに更に溶解し、１ペレットのＫＯＨを添加し、その混合物を３時間加熱還流した。次いで冷却した反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮することにより黄色の油とし、これを、ＭｅＯＨの１０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって部分精製した。最終的な精製を逆相ｐｒｅｐ ｈｐｌｃで行った結果、遊離塩基としてＨが０．００２ｇ得られた（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：４３９．３）。この遊離塩基をメタノール１ｍＬに溶かした溶液に、７Ｎのメタノール性ＨＣｌを１ｍＬ添加することによって、ＨＣｌ塩が定量的収量で得られた。最終的な溶液を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ及びヘプタンで粉砕し、濃縮することによって、ＨＣｌ塩が得られた。
実施例２
Ｎ’−｛（ｌＳ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド塩酸塩

Figure 2005511735
ＨＯＢＴ（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＩ（０．０３３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素下５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び３ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、氷上で半時間攪拌した後、Ｇ（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応溶液を周囲温度に加温し、一晩攪拌した。次いで溶液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で３回、１ＭのＫＨ２ＰＯ４で３回、及び食塩水で３回洗浄した。次いで溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油としてＩを得た。この油を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２ｍＬのＴＦＡを氷上で添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。次いで溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、及び食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色油としてＪを得た（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：６４２．６）。遊離塩基を１ｍＬのメタノールに溶解し、７ＮのＨＣｌメタノール溶液２ｍＬを添加し、溶液を濃縮することによりＨＣｌ塩を調製し、１０ｍｇのＨＣｌ塩を得た。
実施例３
Ｎ−｛（ＩＳ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンズアミド塩酸塩
Figure 2005511735
ＨＯＢＴ（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ（０．０３３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素下５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び３ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、氷上で半時間攪拌した後、Ｇ（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応溶液を周囲温度に加温し、一晩攪拌した。次いで溶液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で３回、１ＭのＫＨ２ＰＯ４で３回、及び食塩水で３回洗浄した。次いで溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油としてＬ（ＢＯＣ保護）を得た。この油を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２ｍＬのＴＦＡを氷上で添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。次いで溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、及び食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、遊離塩基としてＬを得た（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：６４８．３）。遊離塩基を１ｍＬのメタノールに溶解し、７ＮのＨＣｌメタノール溶液２ｍＬを添加し、溶液を濃縮することによりＨＣｌ塩を調製し、１５ｍｇのＨＣｌ塩を得た。
調製８
Figure 2005511735
セリン塩酸塩（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ２Ｏ（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）氷***液に、ピリジン（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで混合物を食塩水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、相分離した。有機相を１ＭのＫＨ２ＰＯ４で３回、飽和ＮａＨＣＯ３で３回、及び食塩水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、ｂｏｃ保護アミノ酸を得た。これを５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥＤＣ（５．９ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と合わせ、周囲温度で一晩攪拌した。次いで溶液をＣＨ２Ｃｌ２と１ＭのＨＣｌとの間で分配した。相分離し、有機相を更に１ＭのＨＣｌで抽出し、シリカゲルのプラグを通して最終痕跡量の銅を除去した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、無色油としてＭを得た（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、７８％）（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：２０２．１）。これを５ｍｇのヒドロキノンとともにＥｔＯＡｃ中の***液として貯蔵した。
調製９
Figure 2005511735
オーブン乾燥し窒素充填した管中、１２ｍＬの乾燥ＤＭＦに、Ｍ（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−ブロモベンゼン（１．６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、及び固体のＮａＨＣＯ３（２．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。管を封止し、８０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、少量のシリカゲルのプラグを通して触媒を除去し、食塩水で２回抽出した。次いで溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、２：１及び１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ、４０％）を得た（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：３５６．１、３５８．１）。同様に、Ｍ（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−ヨードアニリン（０．５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＣｌ（１．１６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（０．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液から、Ｎ’（０．９２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、７７％）を得た（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：２９３．２）。
調製１０
Figure 2005511735
パール容器にＮ（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−デュホス］＋ＯＴｆ−（０．０３ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、及び２０ｍＬのメタノールを仕込み、４０ｐｓｉ（約０．２８ＭＰａ）のＨ２下６時間放置した。反応溶液をシリカゲルのプラグに通して濾過し、濃縮して、Ｏを定量的収量で得た（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：３５８．１、３６０．１）。同様に、１３ｍＬのメタノール中、ｂｏｃ保護Ｎ’（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−デュホス］＋ＯＴｆ−（０．０２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及び２５ｐｓｉ（約０．１７ＭＰａ）のＨ２から、Ｏ’を定量的収量で調製した（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：３９５．３）。
実施例４
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
Figure 2005511735
メチレンシクロヘキサン（０．１９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の２ｍＬ乾燥ＤＭＦ氷***液に、注射器を用いて９−ＢＢＮ（３．１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を更に１時間氷上で攪拌した後、周囲温度で４時間攪拌した。次いでＯ（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の５ｍＬ乾燥ＤＭＦ溶液を添加し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び固体のＫ２ＣＯ３（０．３９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、少量のシリカゲルのプラグを通し、食塩水で５回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、４：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｐ（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、９０％）を得た（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：３７６．３）。次いで、エステルＣをエポキシドＤに変換した上記方法と同様に、エステルＰ（０．４７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をエポキシドＱ（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、４４％）に変換した（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：３５８．３）。もう１つの方法として、スキームＡに概要を示した手順及びそれに対応した考察に従って、エポキシドＱを調製することができる。エポキシドＱ（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）は、当業者に認識されるであろう手順を用いて開環させ、Ｒ（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２８％）を得ることができる（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：４９７．６）。
実施例５
（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩
Figure 2005511735
上述した方法により、Ｏ’（０．９６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をエポキシドＱ’（０．３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、３３％）に変換し（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：３７９．３）、開環してＲ’（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２３％）を生成させた（ＭＳ；Ｍ＋Ｈ：５１６．５）。
実施例６
本質的に、上記したスキームに示す手順に従って、関係する考察を考慮して、以下の化合物を調製する。特にスキームＦＦ及びＧＧを参照のこと。
実施例６Ａ
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−１−［（２−ナフチルチオ）メチル］プロピル｝−３−メチルベンズアミド
Figure 2005511735
実施例６Ｂ
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−１−［（２−ナフチルチオ）メチル］プロピル｝−３−メチルベンズアミド
Figure 2005511735
実施例６Ｃ
Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−１−［（２−ナフチルチオ）メチル］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド
Figure 2005511735
実施例６Ｄ
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−４−（２−ナフチルチオ）ブタン−２−オール
Figure 2005511735
実施例７
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド
スキーム１は、実施例の化合物の合成に用いることができる中間体８９Ａ及び８９Ｂの合成を示す。多くのＲ基を使用することができることを当業者は認識しており、構造８９Ａ及び８９Ｂは単なる典型例である。
Figure 2005511735
８９Ａの合成
ステップ１：炭酸カリウム（４．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）攪拌溶液に、還流下臭化ヘキシル（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｌ−ｍ−チロシン（８６）（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、灰白色固体を得た。粗製の生成物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配８：２：０．０１から１：１：０．０１のヘキサン／酢酸エチル／酢酸）により精製して、エーテル８７Ａ（１．６３ｇ）を得た。
Figure 2005511735
ステップ２：ステップ１からの８７Ａ（１．９８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でＮ−メチルモルホリン（６３０μＬ、５．７０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（７４０μＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を１時間攪拌した後濾過した。濾液を冷やしておき、次のステップに用いた。
ステップ３：エルレンマイヤーフラスコ中、エチルエーテル（２５ｍＬ）及び４０％水酸化カリウム（１０ｍＬ）の氷冷攪拌溶液に、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１．７０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を気体の発生が無くなるまで攪拌した。ステップ２からの濾液の氷冷攪拌溶液に、有機層をゆっくり添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、窒素を１０分間溶液に吹き込んだ。反応混合物を減圧下に濃縮し、エチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、ジアゾケトンを得、これを精製又は同定せずに次に用いた。
ステップ４：ステップ３からのジアゾケトンのエチルエーテル（２０ｍＬ）氷冷攪拌溶液に、４８％臭化水素酸（８２０μＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を３０分間攪拌した後、エチルエーテルと水との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、白色固体としてブロモケトンを得、これを精製又は同定せずに次に用いた。
ステップ５：ステップ４からのブロモケトンのジクロロメタン（５０ｍＬ）氷冷攪拌溶液に、アルミニウムトリ−ｓｅｃ−ブトキシド（２．１０ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１８時間攪拌した後、反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温した後、エーテルと水との間で分配した。エーテル層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の白色固体を得、これを精製又は同定せずに次に用いた。
ステップ６：ステップ５からのブロモヒドリンのエタノール（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）氷冷攪拌溶液に、水酸化カリウム（３９５ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮して、８９Ａ（１．２１ｇ）を得た。
Figure 2005511735
８９Ｂの合成
ステップ１：炭酸カリウム（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）攪拌溶液に、還流下、臭化ブチル（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｌ−ｍ−チロシン（８６）（２．２５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、灰白色固体を得た。粗製の生成物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配８：２：０．０１から１：１：０．０１のヘキサン／酢酸エチル／酢酸）により精製して、エーテル８７Ｂ（１．０ｇ）を得た。
Figure 2005511735
ステップ２：ステップ１からの８７Ｂ（１．８２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃でＮ−メチルモルホリン（６３０μＬ、５．７０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（７４０μＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を１時間攪拌した後濾過した。濾液を冷やしておき、次のステップに用いた。
ステップ３：エルレンマイヤーフラスコ中、エチルエーテル（２５ｍＬ）及び４０％水酸化カリウム（１０ｍＬ）の氷冷攪拌溶液に、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１．７０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を気体の発生が無くなるまで攪拌した。ステップ２からの濾液の氷冷攪拌溶液に、有機層をゆっくり添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、窒素を１０分間溶液に吹き込んだ。反応混合物を減圧下に濃縮し、エチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、ジアゾケトンを得、これを精製又は同定せずに次に用いた。
ステップ４：ステップ３からのジアゾケトンのエチルエーテル（２０ｍＬ）氷冷攪拌溶液に、４８％臭化水素酸（８００μＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を３０分間攪拌した後、エチルエーテルと水との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、白色固体としてブロモケトンを得、これを精製又は同定せずに次に用いた。
ステップ５：ステップ４からのブロモケトンのジクロロメタン（５０ｍＬ）氷冷攪拌溶液に、アルミニウムトリ−ｓｅｃ−ブトキシド（２．１０ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１８時間攪拌した後、反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温した後、エーテルと水との間で分配した。エーテル層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の白色固体を得、これを精製又は同定せずに次に用いた。
ステップ６：ステップ５からのブロモヒドリンのエタノール（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）氷冷攪拌溶液に、水酸化カリウム（３９５ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応混合物を３０分間攪拌した。次いで反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濾過し、減圧下に濃縮して、８９Ｂ（１．０３ｇ）を得た。
Figure 2005511735
実施例の以下の化合物は、下記に示すように調製できる。反応順を本発明の範囲内から逸脱せずに変えることができることを当業者は認識している。
Figure 2005511735
４５の合成
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
ステップ１：２−アミノ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸エチル（４１）（７５０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）氷冷攪拌溶液に、メシルクロリド（８９０μＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５分間攪拌した後、塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を１Ｎ塩酸、及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に濃縮して、メシレート４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
ステップ２：メシレート４２（４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、水とエチルエーテルとの間で分配した。水層をエーテルで２回洗浄し、６Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化した。得られた水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下に濃縮して、酸４３（２２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）。
ステップ３：酸４３（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。分離フラスコ中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール二塩酸塩（９２）（１８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を酸を含む上記溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配９３：７から９０：１０の塩化メチレン／メタノール）により精製して、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（４５）（１８ｍｇ）を得た。
Figure 2005511735
Figure 2005511735
４８の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール二塩酸塩
ステップ１：Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯＢｕ）−エポキシド（８９Ｂ）（６４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び３−エチルベンジルアミン（２６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）混合物を９０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９６：４の塩化メチレン／メタノール）により精製して、Ｂｏｃ−保護アミノアルコール４７（４９５ｍｇ）を得た。
Figure 2005511735
ステップ２：Ｂｏｃ−保護アミノアルコール４７（４９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、塩酸（３ｍＬ、４．０Ｍジオキサン、１２ｍｍｏｌ）で１８時間処理した。混合物を濃縮して透明固体を得た。次いで得られた残渣をジエチルエーテル中で超音波処理し、濾過して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール二塩酸塩（４８）を塩酸塩（３５０ｍｇ）として得た。
Figure 2005511735

Figure 2005511735
５０ａの合成
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
ステップ１：２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（４３）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。分離フラスコ中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中アミン４８（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を酸を含む上記溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配９３：７から９０：１０の塩化メチレン／メタノール）により精製して、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（５０ａ）（１０ｍｇ）を得た。
Figure 2005511735
５０ｂの合成
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
ステップ１：酢酸（２０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。分離フラスコ中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中アミン４９（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を酸を含む上記溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配９３：７から９０：１０の塩化メチレン／メタノール）により精製して、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド（５０ｂ）（３５ｍｇ）を得た。
Figure 2005511735
Figure 2005511735
９２の合成
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール二塩酸塩
ステップ１：Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯＢｎ）−エポキシド（８９Ａ）（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び３−エチルベンジルアミン（２９０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）混合物を９０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配９６：４から９３：７の塩化メチレン／メタノール）により精製して、Ｂｏｃ−保護アミノアルコール９１（５７０ｍｇ）を得た。
Figure 2005511735
ステップ２：Ｂｏｃ−保護アミノアルコール９１（４６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、塩酸（３ｍＬ、４．０Ｍジオキサン溶液、１２ｍｍｏｌ）で１８時間処理した。反応混合物を濃縮して灰白色固体を得、これを塩化メチレンと５０％水酸化アンモニウム水溶液との間で分配した。塩化メチレン層を集め、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、透明油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９４：５：１の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製し、続いてジエチルエーテル中１Ｍ塩酸と反応させて、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール二塩酸塩（９２）（２９０ｍｇ）を得た。
Figure 2005511735
Figure 2005511735
９３Ａの合成
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド
酸（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アミン９２（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配９５：５から９３：７の塩化メチレン／メタノール）により精製して、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド９３Ａ（４２ｍｇ）を得た。
Figure 2005511735
９３Ｂの合成
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド
酢酸（１５μｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アミン９２（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、濃度勾配９５：５から９０：１０の塩化メチレン／メタノール）により精製して、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド９３Ｂ（２０ｍｇ）を得た。
Figure 2005511735
実施例８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］アセトアミド塩酸塩

Figure 2005511735
ステップ１：１５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、窒素下でマグネシウム切削屑（１．９４ｇ、８０ｍｍｏｌ）にヨウ素の結晶を添加し、続いて２−ブロモ−１−フェニルプロパン（６．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ溶液を４５分かけて滴下添加した。添加している間、混合物を７０℃の水浴中加熱還流した。添加後、混合物を更に４５分還流し、次いで冷却した。得られたグリニャール試薬を窒素下、−２５℃に冷却した臭化銅−ジメチルスルフィド錯体０．６ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ１５ｍＬ溶液を含むフラスコに注射器を用いて移液した。混合物を１５〜２０分攪拌した後、（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］アジリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２（２．６５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を数分かけて添加した。２時間後冷浴を除去し、反応物を周囲温度で約４０時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、エーテルで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、１ＮのＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過し、濃縮して、淡黄色油７．１ｇを得た。油を１００ｍＬのメタノールに溶解した。Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ２−４００（１５ｇ、水、メタノール、及びジクロロメタンで洗浄）を添加し、混合物を５０℃の水浴中で約３時間攪拌した。混合物を濾過し、樹脂をメタノール及びジクロロメタンで広く洗浄した。次いで樹脂をきれいな受器フラスコを用いて、１２％水酸化アンモニウム、４８％メタノール、及び４０％ジクロロメタンの溶液で洗浄した。濾液を濃縮して、淡黄色油１．８ｇを得た。これを窒素下冷水浴中で１７℃に維持しながら、４０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させた。溶液を攪拌し、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。約１５時間後、混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、エーテル相を１ＮのＫＨ２ＰＯ４（２回）で及び食塩水で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバミン酸塩３をほぼ透明な粘稠性シロップ（２ｇ、６ｍｍｏｌ、５５％）として得た。
Figure 2005511735
ステップ２：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバミン酸塩３（６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１４ｍＬ溶液に、０℃で１．０７ｍＬ（７．６８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び４０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを、続いて１．２４ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のトルエンスルホニルクロリドを添加した。１時間後冷浴を除去し、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。水及びエーテルを添加し、混合物を１．５時間激しく攪拌した。有機相を１ＮのＮａＨＣＯ３、１０％ＨＣｌ、水、及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。クロロホルム中１％から５％のメタノールで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、１．５３ｇ（３．２ｍｍｏｌ、５０％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホネート］−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバミン酸塩４を無色ガム状物として得た。
Figure 2005511735
ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホネート］−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバミン酸塩４（１．５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃に冷却して、７ｍＬのメタノール及び３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。激しく攪拌した溶液に、０．２７ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の粉砕したばかりのＫＯＨのメタノール２ｍＬ溶液を添加した。２０分後、エーテル中１０％メタノールで詰め、その溶媒混合物で溶出するシリカゲルの小カラムにこの反応混合物を適用した。溶出液を濃縮して１ｇの油とし、これをヘプタン中１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに再度かけて、７２５ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ、７４％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−オキシラン−１−イル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバミン酸塩５を無色シロップとして得た。
Figure 2005511735
ステップ４：２６０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＮ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−オキシラン−１−イル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバミン酸塩５のイソプロパノール２．５ｍＬ溶液に、４００ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピルアミン６を添加した。混合物を８０℃で２時間攪拌し、真空下に濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を１０％ＨＣｌ水溶液で２回、水、１ＮのＮａＨＣＯ３、及び食塩水でそれぞれ１回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、約３００ｍｇの油を得た。クロロホルム中１％から２％のメタノールで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、１３２ｍｇ（５０％）の出発物質５を回収し、且つ１１８ｍｇ（０．２２７ｍｍｏｌ、未回収５を基準として５４％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバミン酸塩７を無色油として得た。
Figure 2005511735
ステップ５：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバミン酸塩７（１１８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を４０分間攪拌した。真空下に濃縮して０．２ｇの油を得、これはアミン及び４当量（０．９ｍｍｏｌ）のＴＦＡの存在を示している。これを１ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、１３０μＬ（１．１８ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）で中和した。これに、事前に１．３時間攪拌して混合しておいた、酢酸（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１ｍＬ溶液を添加した。混合物を周囲温度で２．５時間攪拌し、１ＮのＫＨ２ＰＯ４でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を１ＮのＫＨ２ＰＯ４、１ＮのＮａＨＣＯ３（２回）、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮して約１５０ｍｇの油を得、これをジクロロメタン中７％メタノール（１％のＮＨ４ＯＨを含む）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物（５８ｍｇ）のフラクションを得、これをエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理し、エーテルで摩砕して、４５ｍｇのＮ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］アセトアミド塩酸塩８を白色固体として得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）は、これがジアステレオマーの約１：１混合物であることを示した。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（相対強度）４５９（ＭＨ＋、９９）、５０３（４）、５０１（３）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ３１ＢＲＮ２Ｏ２＋Ｈ１としての計算値４５９．１６４７、実測値４５９．１６５５。生成物の第２のフラクションを同様にエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌを用いて塩として沈殿させ、エーテル摩砕して、６６ｍｇの白色固体を得た。これはＮＭＲにより、これらのジアステレオマーの約２：１混合物であることが示された。
スキーム２はブロミド中間体１０を使用する方法を図示しており、これはスキーム１に概要を示したのと同様の経路により、８に類似の本発明の化合物に変換できる。
Figure 2005511735
ステップ１：３，４−ジメトキシフェニル酢酸（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ及びジクロロメタン５０ｍＬ溶液に、２ｍＬの濃硫酸を添加した。混合物を２日間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ入れ、固体のＮａＨＣＯ３で中和した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、活性炭で処理した。濾過して、ほぼ無色の溶液を得、これを濃縮して、４．３４ｇの淡黄色油を得た。この油の２５ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液を、窒素下、ＴＨＦ中３Ｍのメチルマグネシウムブロミド２５ｍＬに滴下添加し、水浴で２０℃の温度を維持した。添加には１０分かけた。更に１０分後、浴を除去し、混合物を周囲温度で４時間攪拌した。再び水浴中で冷却し、５％ＨＣｌ水溶液、次いで１０％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨが酸性になるまで、注意しながら滴下添加してクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、１ＮのＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮して、４ｇ（１９ｍｍｏｌ、９５％）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール９を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）２１０（Ｍ＋、９５）；ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ１２Ｈ１８Ｏ３としての計算値２１０．１２５６、実測値２１０．１２５２。元素分析、Ｃ１２Ｈ１８Ｏ３としての計算値：Ｃ，６８．５５；Ｈ，８．６３。実測値：Ｃ，６８．３２；Ｈ，８．７２；Ｎ，０．２０。
ステップ２：−１５℃に冷却した、３．１５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール９のクロロホルム３０ｍＬ溶液に、窒素下注射器を用いて三臭化リン０．５７ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。混合物を８℃を越える温度で２．５時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、１ＮのＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮して、４．０４ｇの黄色油を得、これを１：１のクロロホルム：ヘプタンで溶出するシリカゲルの短長プラグを通して濾過し、２．８８ｇ（１０．５５ｍｍｏｌ、７０％）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２−ブロモ−プロパン１０を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）。
ステップ３：２０ｍＬのリーケマグネシウム（約２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦスラリーを窒素下乾燥フラスコに導入した。この攪拌懸濁液に、ニートの１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２−ブロモ−プロパン１０（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。添加している間、フラスコは暖かくなった。熱水浴をフラスコ下に置き、反応混合物を２時間還流させた。得られたグリニャール試薬を注射器を用いて、窒素下−２５℃に冷却した、０．２ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の臭化銅−ジメチルスルフィド錯体の乾燥ＴＨＦ５ｍＬ溶液を含むフラスコに移液した。混合物を２０分攪拌し、次いで（２Ｒ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］アジリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液を数分かけて添加した。０．５時間後、冷浴を除去し、反応物を周囲温度で約１８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、エーテルで希釈した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３回）、１ＮのＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過し、濃縮して、２．７６ｇのほぼ無色の油を得た。油を５０ｍＬのメタノールに溶解した。Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ２−４００（８．２ｇ、水、メタノール、及びジクロロメタンで洗浄）を添加し、混合物を２．３時間還流させた。混合物を濾過し、この樹脂をメタノール及びジクロロメタンで広く洗浄した。次いで樹脂をきれいな受器フラスコを用いて、５０％水酸化アンモニウムのエタノール溶液で洗浄した。濾液を濃縮して、粘稠性琥珀色油０．６４ｇを得た。これを窒素下２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させた。溶液を攪拌し、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間後、混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、エーテル相を水（４回）で及び食塩水で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロロホルム中７％メタノールで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル］−ｔ−ブチルカルバミン酸塩１１を無色油（３０ｍｇ）として得た。
Figure 2005511735

第２のフラクション（１５０ｍｇ）はおよそ等量の１１及び１つのメチル基が脱離した同族種を含んでいた。
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、例えば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
酵素の阻害は、例えば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、例えばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、更にストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでは、本発明の化合物は５０ｍＭ未満のＩＣ５０を示した。
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号５］
が含まれる。
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、例えば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでは、本発明の化合物は５０ｍＭ未満のＩＣ５０を示した。
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、例えば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（例えば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けて更に希釈する。
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、例えば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻：６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、例えば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。更に、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、例えば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、例えば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在を見分ける、且つ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、内容を別段はっきりと指示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」には複数の指示物も含まれることを留意されたい。したがって、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含む組成物の指示には、２種以上の化合物の混合物も含まれる。用語「ｏｒ」は、内容を別段はっきりと指示しない限り、一般に「ａｎｄ／ｏｒ」を含む意味で用いられることも留意すべきである。
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する当業者に一般に理解されているものと同じ意味である。
本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
本発明は、具体的且つ好ましい様々な実施形態及び技術に関して説明してきた。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲から外れない限り、多くの変形形態及び変更形態を考えてよいことが理解されるはずである。

Claims (50)

  1. 下記の式の化合物、
    Figure 2005511735
    及び薬剤として許容されるその塩であって、上式で、
    ｎは０、１、又は２であり；
    Ｅは結合、又はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
    ＲＪはＨ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
    ＲＫはＨ、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであり；
    Ｋは−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり；但しＲ４及びＲ５が独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨで任意選択で置換されているものであり；
    Ａは、
    （Ｉ）アリール又はシクロアルキルであり、但しアリール又はシクロアルキルのそれぞれが、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されており、但しＲ１００基が
    （Ａ）−ＮＯ２、
    （Ｂ）−Ｃ≡Ｎ、
    （Ｃ）−Ｎ（Ｒ）ＣＯ（Ｒ’）Ｒであって、Ｒ及びＲ’が独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−（ＣＨ２）０〜２−アリール若しくは−（ＣＨ２）０〜２−シクロアルキルであり、アリール又はシクロアルキルのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで任意選択で置換されているもの、
    （Ｄ）−ＣＯ２−Ｒ２５であって、Ｒ２５が、
    （ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−シクロアルキル、
    （ｃ）−（ＣＨ２）０〜２−アリールであり、前記アリールがハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで任意選択で置換されているもの、及び
    （ｄ）水素
    からなる群から選択されたもの、
    （Ｅ）−ＮＨ−ＣＯ２−Ｒ２５、
    （Ｆ）−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、
    （Ｇ）−ＮＲＲ’、
    （Ｈ）−ＳＲ、
    （Ｉ）−ＣＨ２ＯＨ、
    （Ｊ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    （Ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、
    （Ｌ）−ＳＯ２ＮＲＲ’、
    （Ｍ）ＣＯ２Ｈ、
    （Ｎ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１つ又は２つの二重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルケニル、１つ又は２つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキニル、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、又は−ＣＮ、
    （Ｏ）ハロゲン、及び
    （Ｐ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＯＨ
    であるもの；
    （ＩＩ）ヘテロアリールであって、Ｅが結合である場合にヘテロアリール基がその炭素原子の１つを介してＷに結合していることを条件とし、１個又は２個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
    （ＩＩＩ）複素環であって、Ｅが結合である場合に複素環基がその炭素原子の１つを介してＷに結合していることを条件とし、１個又は２個の独立に選択されたＲ２００基で任意選択で置換されている複素環であり、但しＲ２００基が下記のものであり、
    （１）＝Ｏ、
    （２）Ｃ１−Ｃ３アルキル、
    （３）−ＣＦ３、
    （４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ、
    （５）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
    （６）−ＯＣＦ３、
    （７）−ＮＨ２、
    （８）−ＯＨ、又は
    （９）−Ｃ≡Ｎ；
    Ｗは、結合、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であって、Ｒが水素であり又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるものであり；
    Ｌは、Ｇが存在しないときには結合であり又は存在せず、或いはＬは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ１１２）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ１１０）（Ｒ１１２）−、−Ｎ（Ｒ１１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１１０）−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１１０）（Ｒ’）−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１１０−、−ＳＯ２ＮＲ１１０−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＯＮ（Ｒ１１２）−、−Ｎ（Ｒ１１０）ＣＳＮ（Ｒ１１２）−、−ＯＣＯ２−、−ＮＣＯ２−、又は−ＯＣＯＮ（Ｒ１１０）−であり、但しＲ１１０及びＲ１１２は独立に、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、但しＣ１〜Ｃ４アルキルは、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は１〜５個のＦで任意選択で置換され；
    Ｇは、存在せず或いは
    （Ｉ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであって、
    （Ａ）−ＣＯ２Ｈ、
    （Ｂ）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
    （Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｄ）−ＯＨ、
    （Ｅ）−ＮＲＲ’、
    （Ｆ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、
    （Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルであって、１つ又は２つの二重結合を有するもの、
    （Ｉ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキニルであって、１つ又は２つの三重結合を有するもの、
    （Ｊ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル鎖であって、１つの二重結合及び１つの三重結合を有するもの、
    （Ｋ）Ｒ１００で任意選択で置換されているアリール、
    （Ｌ）Ｒ１００で任意選択で置換されているヘテロアリール、
    （Ｍ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されているもの、
    （ＩＩ）−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであって、シクロアルキルが、
    （Ａ）−ＣＯ２Ｈ、
    （Ｂ）−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
    （Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｄ）−ＯＨ、
    （Ｅ）−ＮＨ２、
    （Ｆ）−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、
    （Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （Ｈ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルであって、１つ又は２つの二重結合を有するもの、
    （Ｉ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキニルであって、１つ又は２つの三重結合を有するもの、
    （Ｊ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル鎖であって、１つの二重結合及び１つの三重結合を有するもの、
    （Ｋ）Ｒ１００で任意選択で置換されているアリール、
    （Ｌ）Ｒ１００で任意選択で置換されているヘテロアリール、
    （Ｍ）モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、及び
    （Ｎ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、
    （Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    からなる群から選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているもの、
    （ＩＩＩ）−（ＣＲＲ）０〜４−アリールであって、アリールがＲ１００で任意選択で置換されているもの、
    （ＩＶ）−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｖ）−（ＣＨ２）０〜４−複素環であって、前記複素環が、１個又は２個のＲ２００基で任意選択で置換されているもの、
    （ＶＩ）−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であって、
    Ｒ１０及びＲ１２が、同じであり又は異なるものであり、且つ
    （Ａ）−Ｈ、
    （Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    （Ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリールであって、前記アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールであって、前記アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−複素環であって、前記複素環が１個又は２個のＲ２００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｆ）１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているヘテロアリール、
    （Ｇ）１個又は２個のＲ２００基で任意選択で置換されている複素環、
    （Ｈ）−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、
    （Ｉ）−（ＣＨ２）１〜４−Ｙ−（ＣＨ２）１〜４−アリールであって、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲＣ−５であり、但しＲ１６が水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｊ）−（ＣＨ２）１〜４−Ｙ−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｋ）１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているアリール
    からなる群から選択され、
    Ｒ１４が、
    （Ａ）−Ｈ、
    （Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    （Ｃ）−アリールであって、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｄ）−ヘテロアリールであって、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｅ）−複素環であって、１個又は２個のＲ２００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリールであって、前記アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−複素環であって、前記複素環が１個又は２個のＲ２００基で任意選択で置換されているもの、又は
    （Ｉ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＯＨであり；Ｒ４及びＲ５が独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２は、
    （Ｉ）水素、
    （ＩＩ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    （ＩＩＩ）−（ＣＨ２）０〜４−アリールであって、前記アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （ＩＶ）−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの
    からなる群から選択され、
    但しＲ３は、
    （Ｉ）−Ｈ、
    （ＩＩ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び
    （ＩＩＩ）−（ＣＨ２）０〜４−アリールであって、前記アリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの、
    （ＩＶ）−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが１、２、又は３個の独立に選択されたＲ１００基で任意選択で置換されているもの
    からなる群から選択され、
    ＲＮは、
    （Ｉ）ＲＮ−１−ＸＮ−であり、但しＸＮは、
    （Ａ）−ＣＯ−、
    （Ｂ）−ＳＯ２−，
    （Ｃ）−（ＣＲ”’Ｒ”’）１〜６であって、Ｒ”’及びＲ”’は出現するたびに同じか又は異なるもので、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、
    （Ｄ）−ＣＯ−（ＣＲ”Ｒ”’）１〜６−ＸＮ−１であって、ＸＮ−１は−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＮＲ”−からなる群から選択されたもの、
    （Ｅ）単結合、及び
    （Ｆ）−ＣＯ−（ＣＲ”Ｒ”’）１〜６
    からなる群から選択され、ＲＮ−１は、
    （Ａ）ＲＮ−アリールであって、但しＲＮ−アリールは出現するたびに独立に、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルであり、そのそれぞれが、同じか又は異なるものでよい下記の置換基の１、２、又は３個で任意選択で置換されているものであり、前記置換基は、
    （１）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但しＲ１−ａ及びＲ１−ｂは、出現するたびに独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるもの、
    （２）−ＯＨ、
    （３）−ＮＯ２、
    （４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
    （５）−ＣＯ２Ｈ，
    （６）−Ｃ≡Ｎ、
    （７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３であって、ＲＮ−２及びＲＮ−３が同じか又は異なるもので、
    （ａ）−Ｈ、
    （ｂ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであって、
    （ｉ）−ＯＨ、
    （ｉｉ）−ＮＨ２、
    （ｉｉｉ）フェニル
    からなる群から選択された１個の置換基で任意選択で置換されているもの、
    （ｃ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであって、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているもの、
    （ｄ）−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    （ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
    （ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｇ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
    （ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
    （ｉ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル鎖であって、１つの二重結合及び１つの三重結合を有するもの、
    （ｊ）−Ｒ１−アリールであって、但しＲ１−アリールは出現するたびに独立に、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、又はテトラリニルであり、そのそれぞれが、独立に
    （ｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｉｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （ｉｖ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
    （ｖ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているもの、
    （ｖｉ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （ｖｉｉ）−ＯＨ、
    （ｖｉｉｉ）−Ｃ≡Ｎ、
    （ｉｘ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    （ｘ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
    （ｘｉ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
    （ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、又は
    （ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
    である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
    （ｋ）−Ｒ１−ヘテロアリールであって、但し−Ｒ１−ヘテロアリールは出現するたびに、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテロラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドからなる群から独立に選択され、前記Ｒ１−ヘテロアリール基は、独立に、
    （ｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｉｉ）独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （ｉｉｉ）独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （ｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
    （ｖ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているもの、
    （ｖｉ）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （ｖｉｉ）−ＯＨ、
    （ｖｉｉｉ）−Ｃ≡Ｎ、
    （ｉｘ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されている（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    （ｘ）（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （ｘｉｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉｖ）（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−ＳＯ２−、及び
    （ｘｖ）（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−Ｃ（Ｏ）−
    である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
    （ｌ）−Ｒ１−複素環であって、但し−Ｒ１−複素環は出現するたびに、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドからなる群から独立に選択され、前記Ｒ１−複素環基は、前記Ｒ１−複素環基への新しい結合が水素及びその結合に取って代わるように、水素で置換された親Ｒ１−複素環基の任意の原子により結合され、但し複素環は、独立に、
    （ａ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （ｄ）ハロゲン、
    （ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （ｆ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているもの、
    （ｇ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （ｈ）−ＯＨ、
    （ｉ）−Ｃ≡Ｎ、
    （ｊ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されている（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
    （ｋ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
    （ｌ）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
    （ｍ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
    （ｎ）（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び
    （ｏ）＝Ｏ、
    （ｐ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−ＳＯ２−、
    （ｑ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−Ｃ（Ｏ）−
    である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
    （８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
    （９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、
    （１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、
    （１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
    （１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
    （１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
    （１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
    （１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４であって、ＲＮ−４が、フェニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリジルＮ−オキシド、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基が独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
    （１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５であって、ＲＮ−５が、
    （ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
    （ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
    （ｄ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
    （ｅ）−（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    （ｆ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−ヘテロアリール）、及び
    （ｇ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−複素環）
    からなる群から選択されたもの、
    （１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
    （１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
    （２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
    （２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
    （２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、
    （２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
    （２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１００）２であって、Ｒ１００は出現するたびに、独立に−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、
    （２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）、
    （３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）−ＣＯＯＨ、
    （３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）、
    （３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、４、又は５個の−Ｆで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
    （３５）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    （３６）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （３７）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
    （３９）−（ＣＨ２）１〜４−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であるもの、
    （Ｂ）−ＲＮ−ヘテロアリールであって、但し−ＲＮ−ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテロラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、ヘノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、イミダゾピラゾリル、キナゾリノニル、ピラゾピリジリル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピリミジノニル、及びジヒドロベンズフラノニルからなる群から独立に選択され、前記ＲＮ−ヘテロアリール基は、ＲＮ−ヘテロアリール基への新しい結合が水素原子及びその結合に取って代わるように、水素で置換された親ＲＮ−ヘテロアリール基の任意の原子により結合され、但し前記ヘテロアリールは、
    （１）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （２）−ＯＨ、
    （３）−ＮＯ２、
    （４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
    （５）−ＣＯ２Ｈ，
    （６）−Ｃ≡Ｎ、
    （７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
    （９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、
    （１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、
    （１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
    （１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
    （１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
    （１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
    （１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４、
    （１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
    （１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
    （１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
    （２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、
    （２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
    （２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、
    （２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
    （２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１００）２、
    （２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）、
    （３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）−ＣＯＯＨ、
    （３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）、
    （３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、４、又は５個の−Ｆで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
    （３５）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    （３６）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （３７）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
    （３９）−（ＣＨ２）１〜４−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
    の１、２、３、又は４個で任意選択で置換されているもの
    （Ｃ）ＲＮ−アリール−Ｗ−ＲＮ−アリール、
    （Ｄ）ＲＮ−アリール−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
    （Ｅ）ＲＮ−アリール−Ｗ−Ｒ１−複素環、
    （Ｆ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−アリール、
    （Ｇ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
    （Ｈ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−１−複素環、
    （Ｉ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−アリール、
    （Ｊ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
    （Ｋ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−１−複素環であって、Ｗが、
    （７）−（ＣＨ２）１〜４−、
    （８）−Ｏ−、
    （９）−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
    （１０）−Ｎ（ＲＮ−５）−、
    （１１）−ＣＯ−、又は
    （１２）結合であるもの
    からなる群から選択されたもの、
    （ＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であって、前記アルキルが、
    （Ａ）−ＯＨ、
    （Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｃ）−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、
    （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８であって、ＲＮ−８は出現するたびに独立に−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−フェニルであるもの、
    （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｆ）−ＣＯ−ＲＮ−４、
    （Ｇ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
    （Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
    （Ｋ）ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｌ）ＲＮ−４、
    （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＮ−８ＲＮ−８、
    （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＣＯＯＨ、
    （Ｐ）−Ｏ−（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉの１、２、又は３個で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｒ）ハロゲン、
    （Ｓ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
    （Ｔ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−（ＲＮ−２）、及び
    （Ｕ）−ＳＯ２−ＲＮ−２
    からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているもの、
    （ＩＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であって、各アルキルが、非置換のものであり或いは
    （Ａ）−ＯＨ、
    （Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｃ）−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、
    （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
    （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｆ）−ＣＯ−ＲＮ−４、
    （Ｇ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
    （Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
    （Ｋ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｌ）−ＲＮ−４、
    （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＮ−８ＲＮ−８、
    （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＣＯ２Ｈ、
    （Ｐ）−Ｏ−（独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｒ）ハロゲン、
    （Ｓ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
    （Ｔ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−（ＲＮ−２）、及び
    （Ｕ）−ＳＯ２−ＲＮ−２
    からなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で独立に置換されたもの、
    （ＩＶ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であって、各アルキルが、非置換のものであり或いは
    （Ａ）−ＯＨ、
    （Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｃ）−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、
    （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
    （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｆ）−ＣＯ−ＲＮ−４、
    （Ｇ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
    （Ｈ）−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
    （Ｋ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｌ）−ＲＮ−４、
    （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＮ−８ＲＮ−８、
    （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＣＯＯＨ、
    （Ｐ）−Ｏ−（独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｒ）ハロゲン、
    （Ｓ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
    （Ｔ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−（ＲＮ−２）、及び
    （Ｕ）−ＳＯ２−ＲＮ−２
    からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で置換されたもの、
    （Ｖ）−ＣＯ−ＣＨ（−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−ＲＮ−１０）−（ＣＨ２）０〜２−ＲＮ−アリール／ＲＮ−ヘテロアリール）であって、ＲＮ−１０が、
    （Ａ）−Ｈ、
    （Ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    （Ｃ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    （Ｄ）１つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （Ｅ）１つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （Ｆ）Ｒ１−アリール、
    （Ｇ）ＲＮ−ヘテロアリール、
    （Ｈ）ＲＮ−複素環
    からなる群から選択されたもの、
    （ＶＩ）−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であって、前記シクロアルキルが、
    （Ａ）−（ＣＨ２）０〜４−ＯＨ、
    （Ｂ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｃ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、
    （Ｄ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
    （Ｅ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｆ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４、
    （Ｇ）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
    （Ｈ）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｉ）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−８、
    （Ｋ）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （Ｌ）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
    （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＮ−８ＲＮ−８、
    （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、
    （Ｐ）−Ｏ−（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｑ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｒ）ハロゲン、
    （Ｓ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、及び
    （Ｔ）−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−（ＲＮ−２）、及び
    （Ｕ）−ＳＯ２−ＲＮ−２
    からなる群から独立に選択された１個又は２個の置換基で置換されたものであり、
    ＲＣは、
    （Ｉ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−ＯＣ＝Ｏ ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２ Ｒ１−ａ、−ＮＲ１−ａＣ＝Ｏ ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ＝Ｏ ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されており、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは出現するたびに独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるもの、
    （ＩＩ）−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであって、シクロアルキルを、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換することができるもの、
    （ＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリールであって、ＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙが独立に、
    −Ｈ、
    １個又は２個の−ＯＨで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、
    １、２、又は３個のハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ、
    −（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    １つ又は２つの二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    １つ又は２つの三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、及び
    フェニル
    からなる群から選択されたものであり、或いはＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙは、前記ＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成するものであり、但し１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−２−、及び−ＲＣ−アリールから選択された基で置換され、
    ＲＣ−アリールは出現するたびに独立に、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルであり、そのそれぞれは独立に、
    （１）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （２）−ＯＨ、
    （３）−ＮＯ２、
    （４）ハロゲン、
    （５）−ＣＯ２Ｈ、
    （６）−Ｃ≡Ｎ、
    （７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３であって、ＲＮ−２及びＲＮ−３が独立に、
    （ａ）−Ｈ、
    （ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、
    （ｉ）−ＯＨ、及び
    （ｉｉ）−ＮＨ２
    からなる群から選択された１個の置換基で任意選択で置換されているもの、
    （ｃ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているもの、
    （ｄ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    （ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
    （ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
    （ｇ）−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
    （ｈ）−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
    （ｉ）１つの二重結合及び１つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、
    （ｊ）−Ｒ１−アリールであって、Ｒ１−アリールは出現するたびに独立に、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、又はテトラリニルであり、そのそれぞれは独立に、
    （ｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｉｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （ｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
    （ｖ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているもの、
    （ｖｉ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （ｖｉｉ）−ＯＨ、
    （ｖｉｉｉ）−Ｃ≡Ｎ、
    （ｉｘ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    （ｘ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
    （ｘｉ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
    （ｘｉｉ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、又は
    （ｘｉｉｉ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
    である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
    （ｋ）−Ｒ１−ヘテロアリールであって、Ｒ１−ヘテロアリールは出現するたびに独立に、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテロラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドからなる群から独立に選択され、但し前記Ｒ１−ヘテロアリール基は、独立に、
    （ｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｉｉ）独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （ｉｉｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （ｉｖ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
    （ｖ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているもの、
    （ｖｉ）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （ｖｉｉ）−ＯＨ、
    （ｖｉｉｉ）−Ｃ≡Ｎ、
    （ｉｘ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されている（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    （ｘ）（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （ｘｉｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （ｘｉｖ）（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−ＳＯ２−、及び
    （ｘｖ）（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−Ｃ（Ｏ）−
    である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの
    からなる群から選択されたもの、
    （８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
    （９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、
    （１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、
    （１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
    （１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
    （１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
    （１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環であって、
    Ｒ１−複素環は出現するたびに独立に、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドからなる群から独立に選択され、
    前記Ｒ１−複素環基は、前記Ｒ１−複素環基への新しい結合が水素及びその結合に取って代わるように、水素で置換された親Ｒ１−複素環基の任意の原子により結合され、但し複素環は、独立に、
    （ａ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （ｄ）ハロゲン、
    （ｅ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （ｆ）１、２、又は３個の−Ｆで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （ｇ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （ｈ）−ＯＨ、
    （ｉ）−Ｃ≡Ｎ、
    （ｊ）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されている（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
    （ｋ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
    （ｌ）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
    （ｍ）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
    （ｎ）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び
    （ｏ）＝Ｏ、
    （ｐ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−ＳＯ２−、
    （ｑ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＲＮ−２）−Ｃ（Ｏ）−
    である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
    （１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４であって、ＲＮ−４が出現するたびに独立に、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジルＮ−オキシド、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基が独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
    （１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２−ＲＮ−５であって、ＲＮ−５は出現するたびに独立に、
    （ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
    （ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
    （ｃ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
    （ｄ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
    （ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び
    （ｆ）−（ＣＨ２）０〜４−（Ｒ１−ヘテロアリール）
    からなる群から選択されたもの、
    （１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
    （１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
    （２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
    （２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ２−Ｏ−ＲＮ−５、
    （２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、
    （２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
    （２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１００）２であって、Ｒ１００は独立に−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、
    （２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）、
    （３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）−ＣＯＯＨ、
    （３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）、
    （３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であって、前記アルキル基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立に選択された１、２、３、４、又は５個の置換基で任意選択で置換されているもの、
    （３５）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    （３６）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （３７）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１〜ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２
    である１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているもの、
    （ＩＶ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリールであって、ＲＣ−ヘテロアリールは出現するたびに独立に、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテロラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、ヘノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、イミダゾピラゾリル、キナゾリノニル、ピラゾピリジル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロピリミジノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドからなる群から選択され、前記ＲＣ−ヘテロアリール基は、前記ＲＣ−ヘテロアリール基への新しい結合が水素原子及びその結合に取って代わるように、水素で置換された親ＲＣ−ヘテロアリール基の任意の原子により結合され、ヘテロアリールは独立に、
    （１）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
    （２）−ＯＨ、
    （３）−ＮＯ２、
    （４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
    （５）−ＣＯ−ＯＨ、
    （６）−Ｃ≡Ｎ、
    （７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
    （９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１、２、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
    （１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１、２、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
    （１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
    （１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリールであって、Ｒ１−アリールは上記定義したもの、
    （１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
    （１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
    （１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４、
    （１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
    （１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
    （１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
    （２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
    （２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
    （２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、
    （２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
    （２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
    （２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ１００）２であって、Ｒ１００が−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、
    （２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
    （３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）、
    （３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）−ＣＯＯＨ、
    （３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）、
    （３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、４、又は５個の−Ｆで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）、
    （３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    （３６）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （３７）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂで任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ又はＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、
    （３９）−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）
    である１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｖ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−Ｒ１０１−ＲＣ−アリール、
    （ＶＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−Ｒ１０１−ＲＣ−ヘテロアリール、
    （ＶＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−Ｒ１０１−ＲＣ−アリール、
    （ＶＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−Ｒ１０１−ＲＣ−ヘテロアリール、
    （ＩＸ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−Ｒ１０１−Ｒ１−複素環、
    （Ｘ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−Ｒ１０１−Ｒ１−複素環、
    （ＸＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−Ｒ１−複素環−Ｒ１０１−ＲＣ−アリール、
    （ＸＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−Ｒ１−複素環−Ｒ１０１−ＲＣ−アリール、
    （ＸＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−Ｒ１−複素環−Ｒ１０１−Ｒ１−複素環であって、Ｒ１０１が結合、（ＣＨ２）０〜４、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるもの、
    （ＸＩＶ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−Ｒ１−複素環、
    （ＸＶ）−［Ｃ（ＲＣ−１）（ＲＣ−２）］１〜３−ＣＯ−Ｎ（ＲＣ−３）２であって、ＲＣ−１とＲＣ−２は、同じか又は異なるものであり、
    （Ａ）−Ｈ、
    （Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （Ｄ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （Ｅ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    （Ｆ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒ１−アリール、
    （Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−ヘテロアリール、
    （Ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒ１−複素環、
    （Ｊ）−ＲＣ−ヘテロアリール、
    （Ｋ）−Ｒ１−複素環、
    （Ｍ）−（ＣＨ２）１〜４−ＲＣ−４−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１−アリールであって、ＲＣ−４が−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であるもの、
    （Ｎ）−（ＣＨ２）１〜４−ＲＣ−４−（ＣＨ２）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール、
    （Ｏ）−Ｒ１−アリール
    からなる群から選択され、ＲＣ−３は、出現するたびに独立に、
    （Ａ）−Ｈ、
    （Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｃ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル、
    （Ｄ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されている、１つ又は２つの三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニル、
    （Ｅ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているもの、
    （Ｆ）−Ｒ１−アリール
    （Ｇ）−ＲＣ−ヘテロアリール
    （Ｈ）−Ｒ１−複素環、
    （Ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒ１−アリール
    （Ｊ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−ヘテロアリール
    （Ｋ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒ１−複素環
    であり、
    （ＸＶＩ）−ＣＨ（ＲＣ−アリール）２、
    （ＸＶＩＩ）−ＣＨ（ＲＣ−ヘテロアリール）２、
    （ＸＶＩＩＩ）−ＣＨ（ＲＣ−アリール）（ＲＣ−ヘテロアリール）、
    （ＸＩＸ）ＲＣ−アリール又はＲＣ−ヘテロアリール又はＲ１−複素環に縮合した−シクロペンチル、−シクロヘキシル、又は−シクロヘプチル環であって、ＲＣ−アリール又はＲＣ−ヘテロアリール又はＲ１−複素環が上記定義した通りであり、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−シクロヘプチルの１つの炭素を任意選択で、ＮＨ、ＮＲＮ−５、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）０〜２で置き換え、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は−シクロヘプチルを、任意選択で１個又は２個の−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、＝Ｏ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂで置換することができるもの、
    （ＸＸ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル、
    （ＸＸＩ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキニル、
    （ＸＸＩ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ＲＣ−アリールであって、ＲＣ−６が−（ＣＨ２）０〜６−ＯＨであるもの、
    （ＸＸＩＩ）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨＲＣ−６−（ＣＨ２）０〜１−ＲＣ−ヘテロアリール、
    （ＸＸＩＩＩ）−ＣＨ（−ＲＣ−アリール又はＲＣ−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
    （ＸＸＩＶ）−ＣＨ（−ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＯ２、
    （ＸＸＶ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）―ＯＨ、
    （ＸＸＶＩＩ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、
    （ＸＸＶＩＩＩ）−Ｈ、及び
    （ＸＸＩＸ）−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ１−ａ）（ＮＲ１−ａＲ１−ｂ）
    からなる群から選択されたものである、化合物及びその塩。
  2. Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド塩酸塩、
    Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド塩酸塩、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンズアミド塩酸塩、
    ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（シクロヘキシルメチル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピルカルバメート塩酸塩、
    ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンジル｝−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピルカルバメート塩酸塩、
    Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−１−［（２−ナフチルチオ）メチル］プロピル｝−３−メチルベンズアミド、
    Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−１−［（２−ナフチルチオ）メチル］プロピル｝−３−メチルベンズアミド、
    Ｎ’−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−１−［（２−ナフチルチオ）メチル］プロピル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、及び
    （２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［（３−ヨードベンジル）アミノ］−４−（２−ナフチルチオ）ブタン−２−オール、
    から選択された請求項１記載の化合物又は塩。
  3. 式が下記の通りである、
    Figure 2005511735
    請求項１記載の化合物。
  4. ｎが、０、１、又は２であり、
    Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニル又はナフチルであり、
    Ｅが、結合又はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
    Ｋが、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であり、但しＲ４とＲ５が独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであってハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨで任意選択で置換されているものであり、
    Ｌが、結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ）−であってＲが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるものであり、
    Ｇが、
    （Ａ）ハロゲン、
    （Ｂ）−ＯＨ、
    （Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
    から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    ＲＮが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００、Ｒ’１００、−ＳＯ２Ｒ’１００、又は−（ＣＲＲ’）１〜６Ｒ’１００であり、
    Ｒ２とＲ３が、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はベンジルであり、
    Ｒ１００とＲ’１００が、独立に、フェニル、ヘテロアリール、又は−アリール−Ｗ−ヘテロアリールであって、それぞれの環部分が、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、
    Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであって、但しＲ１１５は出現するたびに独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであるもの、
    ＲとＲ’が、出現のたびに独立に、水素であり、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
    Ｗが、−（ＣＨ２）０〜４、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｒ１３５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり、
    ＲＣが、−ＣＨ２−アリールであって、前記アリールが１、２、３、又は４個のＲ２００で任意選択で置換されているものであり、但し
    Ｒ２００は、出現するたびに、１、２、又は３個のＲ２０５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、アルコキシ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ２０５は、出現するたびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択されたものである、請求項３記載の化合物。
  5. ｎが、０、１、又は２であり、
    Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｌが、結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ）−であってＲが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるものであり、
    Ｇが、
    （Ａ）ハロゲン、
    （Ｂ）−ＯＨ、
    （Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
    から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    ＲＮが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
    Ｒ１００が、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルから選択されたヘテロアリールであって、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いはＲ１００が、−アリール−Ｗ−ヘテロアリールであって、アリールがフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルから選択され、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
    Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであって、但しＲ１１５は出現するたびに独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
    Ｗが、−（ＣＨ２）０〜４、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｒ１４５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり、
    Ｒ１５０が、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合及び１つの三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、或いは−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択された１、２、３、又は４個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    ＲＣが、−ＣＨ２−アリールであって、前記アリールが１、２、３、又は４個のＲ２００で任意選択で置換されているものであり、但し
    Ｒ２００は、出現するたびに、１、２、又は３個のＲ２０５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、アルコキシ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎからなる群から独立に選択され、
    Ｒ２０５は、出現するたびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択され、
    Ｋが、ＣＨ２である、請求項４記載の化合物。
  6. ｎが、０、１、又は２であり、
    Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｌが、結合又は−Ｏ−であり、
    Ｇが、
    （Ａ）ハロゲン、
    （Ｂ）−ＯＨ、
    （Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
    から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    ＲＮが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
    Ｒ１００が、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルから選択されたヘテロアリールであって、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
    Ｒ１００が、−アリール−Ｗ−ヘテロアリールであって、アリールがフェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールがピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルから選択され、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
    Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであって、但し
    Ｒ１１５は出現するたびに独立に、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
    Ｒ１４５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり、
    ＲＣが、−ＣＨ２−アリールであって、前記アリールがフェニル又はナフチルであり、１、２、３、又は４個のＲ２００で任意選択で置換され、
    Ｒ２００は、出現するたびに、１、２、又は３個のＲ２０５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、アルコキシ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎからなる群から独立に選択され、
    Ｒ２０５は、出現するたびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択されたものである、請求項５記載の化合物。
  7. ｎが、０、１、又は２であり、
    Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｌが、−Ｏ−であり、
    Ｇが、
    （Ａ）ハロゲン、
    （Ｂ）−ＯＨ、
    （Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
    から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    ＲＮが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
    Ｒ１００が、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びイミダゾリルから選択されたヘテロアリールであって、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
    Ｒ１００が、−アリール−Ｗ−ヘテロアリールであって、アリールがフェニルであり、ヘテロアリールがチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、及びイソキサゾリルから選択され、それぞれが、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
    Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１１５は、出現するたびに独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
    Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｗが、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｒ１４５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり、
    ＲＣが、−ＣＨ２−フェニルであって、１、２、３、又は４個のＲ２００で任意選択で置換されているものであり、
    Ｒ２００は、出現するたびに、１、２、又は３個のＲ２０５基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、アルコキシ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎからなる群から独立に選択され、
    Ｒ２０５は、出現するたびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択されたものである、請求項６記載の化合物。
  8. ＲＣが、少なくとも１個のＲ２００で置換されたベンジルであって、
    Ｒ２００が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであるものであり、或いは
    ＲＣが、下記の式であって、

    Figure 2005511735
    少なくとも１個のＲ２００で置換されたものであり、
    ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
    Ｒ１００が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２Ｒ１４５、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１個又は２個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ５アルキル又はオキサゾール−４−イルものであり、或いは
    Ｒ１００が、−フェニル−オキサゾリル又は−フェニル−チアゾリルであり、
    ＲがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１４５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
    ＲＮが、水素又はＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、
    Ｒ２とＲ３の両方が水素である、請求項７記載の化合物。
  9. Ｇ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−Ｋ−が−ＣＨ２−フェニルであり、前記フェニルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で置換されたものである、請求項８記載の化合物。
  10. Ｇ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−Ｋ−が−ＣＨ２−フェニルであり、前記フェニル基が３位又は４位で置換された、請求項９記載の化合物。
  11. Ｇ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−Ｋ−が下記の式のものである、
    Figure 2005511735
    請求項１０記載の化合物。
  12. ＲＮが、水素、−Ｃ（Ｏ）オキサゾール−４−イルであって−ＮＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で任意選択で置換されているもの、オキサゾールで置換されたフェニル、又はＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、ＲがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項９、１０、又は１１に記載の化合物。
  13. ＲＮが水素である請求項１２記載の化合物。
  14. ＲＮが、−ＮＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で、前記オキサゾール−４−イル環の２つの位置で置換された−Ｃ（Ｏ）オキサゾール−４−イルであり、ＲがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１２記載の化合物。
  15. ＲＮが、オキサゾル−２−イルで前記３位で置換されたフェニルである請求項１２記載の化合物。
  16. ＲＮがＣ２〜Ｃ４アルカノイルである請求項１２記載の化合物。
  17. Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているナフチルであり、
    Ｋが、−ＣＨ２−であり、
    Ｅが、結合であり、
    Ｌが、結合であり、
    Ｗが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳＯ２から選択された、請求項３記載の化合物。
  18. ＲＣが、少なくとも１個のＲ２００で置換されたベンジルであって、
    Ｒ２００が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであるものであり、或いは
    ＲＣが、下記の式であって、
    Figure 2005511735
    少なくとも１個のＲ２００で置換されたものであり、
    ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
    Ｒ１００が、フェニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はオキサゾール−４−イルであって、前記フェニル基及び前記オキサゾール−４−イル基が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１個又は２個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
    Ｒ１００が、−フェニル−オキサゾリル又は−フェニル−チアゾリルであり、
    Ｒは出現するたびに独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１４５はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
    ＲＮが、水素又はＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、
    ＷがＳであり、
    Ｒ２とＲ３の両方が水素である、請求項１７記載の化合物。
  19. ＲＣが、３−ハロベンジルであり、
    Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個又は２個の置換基で任意選択で置換されているナフチル−２−イルである、請求項１８記載の化合物。
  20. ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
    Ｒ１００が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲから選択された１個又は２個の基で任意選択で置換されているフェニルであって、Ｒは出現するたびに独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１９記載の化合物。
  21. ＲＣが、３−ヨードベンジルであり、
    Ａが、ナフチル−２−イルであり、
    Ｒ１００が、メチル、エチル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲから選択された１個の基で置換されたフェニルであって、Ｒは出現するたびに独立に、Ｈ又はＣ３〜Ｃ４アルキルである、請求項２０記載の化合物。
  22. ＲＣが、少なくとも１個のＲ２００で置換されたベンジルであって、
    Ｒ２００が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシであるものであり、或いは
    ＲＣが、下記の式であって、
    Figure 2005511735
    少なくとも１個のＲ２００で置換されたものであり、
    ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
    Ｒ１００が、フェニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はオキサゾール−４−イルであって、前記フェニル基及び前記オキサゾール−４−イル基が、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２Ｒ１４５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１個又は２個の基で任意選択で置換されているものであり、或いは
    Ｒ１００が、−フェニル−オキサゾリル又は−フェニル−チアゾリルであり、
    Ｒは出現するたびに独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１４５はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
    ＲＮが、水素又はＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、
    Ａが、フェニル又はナフチルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているものであり、
    Ｅが、結合又はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
    Ｋが、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−であって、ｎが０、１、又は２であるものであり、
    Ｌが、結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ）−であって、Ｒが水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであるものであり、
    Ｇが、
    （Ａ）ハロゲン、
    （Ｂ）−ＯＨ、
    （Ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
    （Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
    から独立に選択された最大３個の基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    Ｗが、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、又は−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
  23. ＲＫがＨであり、
    ＲＣが３−メトキシベンジルである、請求項２２記載の化合物。
  24. Ｇ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−が、下記の式のものであり、
    Figure 2005511735
    前記フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されており、
    ＲＪ及びＲＫがともにＨである、請求項２３記載の化合物。
  25. ＲＮがＣ２〜Ｃ４アルカノイルである請求項２４記載の化合物。
  26. ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、但し
    Ｒ１００は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２ＣＦ３）、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ１４５）から独立に選択された１個又は２個の基で任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｒ１４５がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    ＲがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２４記載の化合物。
  27. Ｒ１００が、独立にメチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、及び−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２ＣＦ３）である１個又は２個の基で置換されているフェニルであり、
    ＲがＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２６記載の化合物。
  28. Ｒ１００が、下記の式のものであり、
    Figure 2005511735
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲＲで任意選択で更に置換され、但しＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２７記載の化合物。
  29. 前記化合物が、
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（２−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール、
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール、
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−ブトキシフェニル）−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］ブタン−２−オール、
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール、
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール、
    （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−エチルベンジル）アミノ］−４−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブタン−２−オール、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブトキシベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド、及び
    Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−１−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−オキサゾル−２−イル）ベンズアミド、
    からなる群から選択された、請求項１記載の化合物。
  30. 下記の式の化合物、
    Figure 2005511735
    又は薬剤として許容されるその塩であって、上式で、
    Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
    ＲＱは、Ｈ、或いは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｗは−（ＣＨ２）０〜４−であり、
    ＲＰは、１、２、３、又は４個のＲ２００で任意選択で置換されているフェニルであり、但し
    Ｒ２００は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、或いはＣ１〜Ｃ４アルキルであって独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているものであり、
    Ｒ２及びＲ３は、出現するたびに、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ２及びＲ３は、前記Ｒ２及びＲ３が結合する炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子の炭素環を形成し、
    ＲＪは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルであり、
    ＲＫは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであり、
    Ｒ４は、出現するたびにＨであり或いは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである、化合物又はその塩。
  31. Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１個又は２個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
    ＲＱが、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｗが−（ＣＨ２）０〜２−であり、
    ＲＰが、１個又は２個のＲ２００で任意選択で置換されているフェニルであり、但し
    Ｒ２００は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２及びＲ３は、出現するたびに、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され、
    Ｒ２及びＲ３は、前記Ｒ２及びＲ３が結合する炭素と一緒になって、３個又は４個の炭素原子の炭素環を形成し、
    Ｒ４は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又はＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項３０記載の化合物。
  32. Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択された１個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである、請求項３１記載の化合物。
  33. ＲＱが、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているメチルである、請求項３２記載の化合物。
  34. Ｗが、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項３３記載の化合物。
  35. ＲＰが３−ハロフェニルである請求項３４記載の化合物。
  36. ＲＰが、３−メトキシベンジルであり、
    ＲＫが、Ｈ又はＣ４アルコキシカルボニルであり、
    ＲＪが、Ｈ、Ｃ４アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルである、請求項３２記載の化合物。
  37. ＲＱがＨであり、
    Ａが３−ハロフェニルである、請求項３６記載の化合物。
  38. Ａが、−ＣＨ２−シクロヘキシルで置換されているフェニルであり、
    ＲＱ及びＲＪが、いずれもＨである、請求項３６記載の化合物。
  39. Ｒ２及びＲ３が、出現のたびに独立に、Ｈ又はメチルからなる群から選択される、請求項３６記載の化合物。
  40. Ｒ２及びＲ３が、前記Ｒ２及びＲ３が結合する炭素と一緒になって、３個の炭素原子の炭素環を形成する、請求項３６記載の化合物。
  41. Ｒ４がＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
    ＲＪがＨであり、
    ＲＫがＨである、請求項４０記載の化合物。
  42. Ｒ４がメチルである請求項４１記載の化合物。
  43. 前記化合物がＮ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｒ）−２−｛［１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］アセトアミド塩酸塩である請求項１記載の化合物。
  44. 下記の式の化合物、
    Figure 2005511735
    又は薬剤として許容されるその塩であって、上式で、
    Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−であり、
    Ｒ４は、Ｈ、或いは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
    ＲＰは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）からなる群から選択されたアミン保護基である、化合物又はその塩。
  45. 下記の式の化合物、
    Figure 2005511735
    又は薬剤として許容されるその塩であって、上式で、
    Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−であり、
    Ｒ４は、Ｈ、或いは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
    ＲＰは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）からなる群から選択されたアミン保護基であり、
    ＲＴは、トシレート、メシレート、トリフレート、及びブロシレートからなる群から選択される、化合物又はその塩。
  46. 前記化合物が、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−［（４−メチルフェニル）スルホネート］−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバメート、
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバメート
    である、請求項１記載の化合物。
  47. 下記の式の化合物、
    Figure 2005511735
    又は薬剤として許容されるその塩であって、上式で、
    Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルであり、
    Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−であり、
    Ｒ４は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、又は−ＯＨである１、２、又は３個の基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
    ＲＰは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）からなる群から選択されたアミン保護基である、化合物又はその塩。
  48. 前記化合物がＮ−［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ）−オキシラン−１−イル）−３−メチル−４−フェニルブチル］−ｔ−ブチルカルバメートである請求項４７記載の化合物。
  49. 請求項１記載の化合物又は塩と、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、溶媒、補助剤、添加剤、又は賦形剤を含む、薬剤組成物。
  50. アルツハイマー病、ＭＣＩ（軽度認知機能障害）、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血、脳アミロイド血管障害、単発性及び再発性皮質下出血、痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型アルツハイマー病に罹患しているヒト又は動物を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者を、治療上有効な量の式１の化合物で治療することを含む方法。
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