JP4909281B2

JP4909281B2 - メタロプロテアーゼの阻害剤として使用される新規な環状尿素類

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Publication number: JP4909281B2
Application number: JP2007545879A
Authority: JP
Inventors: アンドレーアス・リンデンシュミット; ホルガー・ヴァーグナー; ヨッヘン・ベニンガ; スヴェン・グルーネベルク; クラウス−ウルリッヒ・ヴァイトマン
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2004-12-15
Filing date: 2005-12-01
Publication date: 2012-04-04
Anticipated expiration: 2025-12-01
Also published as: US7652143B2; WO2006066693A1; DE102004060229A1; JP2008523123A; ATE472326T1; EP1827423B1; DE502005009840D1; US20080096918A1; EP1827423A1

Description

本発明は、メタロプロテアーゼ、特にＡＤＡＭＴＳプロテアーゼ及びＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤としての使用に適した環状尿素類、それらの製造方法並びに骨関節症及び関節リウマチのような障害の処置のためのそれらの使用に関する。

骨関節症の病理状態において、関節軟骨の主要なプロテオグリカンであるアグリカンの分解は、非常に初期の重大な事象を表す。軟骨アグリカンの病理的損失は、その球間ドメインにおけるタンパク質分解的切断から生じる。関節損傷、骨関節症又は炎症性関節障害に罹患した患者の滑液から単離されたプロテオグリカン代謝産物のアミノ酸配列分析は、タンパク質分解切断がヒトアグリカンの球間ドメインにおけるアミノ酸Ｇｌｕ³⁷³とＡｌａ³⁷⁴との間で優先的に起こることを示した（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒｅｔａｌ．，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ．３６，（１９９３），１２１４−１２２２）。この切断の原因であるタンパク質分解活性は、「アグリカナーゼ」と呼ばれ、そしてメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）のスーパーファミリーに割り当てられ得る。

亜鉛は、メタロプロテイナーゼの触媒活性部位に必須である。ＭＰは、コラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチン又はゼラチンを生理学的条件下で切断し、従って骨及び結合組織において重要な役割を果たす。

多数の様々なＭＰ阻害剤が知られている（Ｊ．Ｓ．Ｓｋｏｔｎｉｃｋｉｅｔａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７８，６１−７２［１９９９］；ＥＰ０６０６０４６；ＷＯ９４／２８８８９）。

これらの阻害剤のいくつかは、それらの特異性に関して十分に特徴づけられていないが；その他は多かれ少なかれ選択的に、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を対象とする。

アグリカナーゼは、その異なる特異性によってマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）と異なっており、アグリカンに存在しＭＭＰでは有利に作用しない特定の切断部位を対象としている。切断は、適切な抗体を使用することにより検出することができる特徴的なフラグメントを生じる。

ＭＭＰの公知の阻害剤で頻繁に生じる不利益は、たった一つのクラスのＭＭＰに対する阻害の特異性さえ欠いていることである。従って大部分のＭＭＰ阻害剤は複数のＭＭＰを同時に阻害する。

結合組織障害の処置のために有効な化合物を見出そうという努力において、式Ｉの化合物がアグリカナーゼ、例えばＡＤＡＭＴＳ−４、ＡＤＡＴＭＳ−５又はＡＤＡＭＴＳ−１、及び組織壊死因子α（ＴＮＦ−α）変換酵素のようなマトリックスメタロプロテイナーゼの強力な阻害剤であることを今や見出した。

従って本発明は、式Ｉ

〔式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、
ｄ）−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキル−Ｈｅｔ［ここでＨｅｔは、少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式又は二環式の４〜１５員複素環であり、ここで複素環は非置換であるか又は１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される］、もしくは
ｅ）−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは非置換であるか又は１回もしくは２回Ｒ８で置換される］であるか、又は

Ｒ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に、
ａ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル若しくは
ｂ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される］を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、同一か又は異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ₂）_m−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、
−（ＣＨ₂）_m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−、
−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−、
−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｒ¹⁰）、−（ＣＨ₂）_m−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−又は−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−であり、ここで
ｎ及びｍは互いに独立して、同一か又は異なり、そして、そしてｍは整数１、２、３、４、５または６であり、そしてｎは整数０、１、２、３、４、５または６であり、そしてここで−（ＣＨ₂）_m−または−（ＣＨ₂）_n−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂もしくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換されるか、又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂もしくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換される］を形成し、
Ｒ¹⁰は、水素原子、−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−（Ｃ₁−Ｃ₃）−ペルフルオロアルキルであり、

Ｖ₁、Ｖ₂及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは非置換であるかまたはＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される］、又は
ｃ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８もしくはラジカル−Ｇ−Ｍで置換される］であり、
Ｍは、ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは非置換であるかまたはＲ８で１回もしくは２回置換される］、又は
ｃ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される］であり、
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ₂、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、
５）−ＳＯ₂−ＮＨ₂、
６）−ＯＨ、
７）−ＮＨ₂、
８）−Ｏ−ＣＦ₃、
９）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは非置換であるかまたはハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルで１回もしくは２回置換される］、
１０）−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ＮＨ₂、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される］、
１１）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ＮＨ₂、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される］、
１２）−ＳＯ₂−ＣＨ₃又は
１３）−ＳＯ₂−ＣＦ₃であり、

Ｇは、共有結合、−（ＣＨ₂）_o−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、
−（ＣＨ₂）_o−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、
−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）₀−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、
−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−Ｓ−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｒ¹⁰）、−（ＣＨ₂）_o−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、
−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニレン−又は−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−であり、ここで
ｏ及びｐは同一かまたは異なり、そして互いに独立して整数０、１、２、３、４、５または６であり、そしてここで−（ＣＨ₂）_o−又は−（ＣＨ₂）_p−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換されるか、又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換される］を形成し、そしてＲ¹⁰は上で定義されたとおりであり、そして
Ｑは、共有結合、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
ラジカルＶ₁、Ｖ₂又はＲ５の少なくとも１つが−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここでアリール又は複素環は非置換であるかまたはＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される］であることを条件とする〕
の化合物及び／又は式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態及び／又はこれらの形態の任意の比率での混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩に関する。

２）本発明はさらに、式中
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一かまたは異なり、そして互いに独立して水素原子
若しくは
−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に
−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ₂）_m−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₀−Ｃ₂）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、
−（ＣＨ₂）_m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−、
−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、
−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−、
−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｒ¹⁰）、−（ＣＨ₂）_m−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−又は−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−であり、ここで
ｎ及びｍは互いに独立して、同一かまたは異なり、そしてｍは整数１、２、３、４、５又は６であり、そしてｎは整数０、１、２、３、４、５又は６であり、そしてここで−（ＣＨ₂）_m−又は−（ＣＨ₂）_n−により形成されるアルキレンラジカルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換されるか、又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換される］を形成し、
Ｒ¹⁰は、水素原子、−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−（Ｃ₁−Ｃ₃）−ペルフルオロアルキルであり、

Ｖ₁、Ｖ₂及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル又はフルオレニルの組からのラジカルであり、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される］、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は、アクリジニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾジアジン、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフラン、ジチアジニル、ジチアゾリル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−イソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロ−アゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの組からのラジカルであり、ここで複素環は非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回、２回若しくは３回置換される］であり、

Ｍはａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは上で定義されたとおりであり、そして非置換であるか又はＲ８で１回若しくは２回置換される］、又は
ｃ）単環式又は二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は、上で定義されたとおりであり、そしてここで複素環は非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ８は１）ハロゲン、
２）−ＮＯ₂、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、
５）−ＳＯ₂−ＮＨ₂、
６）−ＯＨ、
７）−ＮＨ₂、
８）−Ｏ−ＣＦ₃、
９）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールは非置換であるか又はハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルで１回若しくは２回置換される］、
１０）−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル［ここでアルキルは非置換であるか又はハロゲン、ＮＨ₂、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される］、
１１）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル［ここでアルキル非置換であるか又はハロゲン、ＮＨ₂、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される］、
１２）−ＳＯ₂−ＣＨ₃又は
１３）−ＳＯ₂−ＣＦ₃であり、

Ｇは、共有結合、−（ＣＨ₂）₀−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン、−（ＣＨ₂）_o−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）₀−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−Ｓ−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｒ¹⁰）、−（ＣＨ₂）_o−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニレン−、又は−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−であり、ここで
ｏ及びｐは同一か又は異なり、そして互いに独立して整数０、１、２、３、４、５又は６であり、そしてここで−（ＣＨ₂）_o−又は−（ＣＨ₂）_p−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換され、又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル［ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換される］であり、そしてＲ¹⁰は上で定義されたとおりであり、そして
Ｑは、共有結合、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
ラジカルＶ₁、Ｖ₂又はＲ５の少なくとも１つが−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここでアリール又は複素環は、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される］であることを条件とする、
式Ｉの化合物に関する。

３）本発明はさらに、式中
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一か若しくは異なり、そして互いに独立して水素原子若しくは
−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に
−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ₂）_m−又は−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−であり、ここで
ｍは整数１であり、そしてここで−（ＣＨ₂）_m−により形成されるアルキレンラジカルは非置換であるか又は−ＯＨで１回置換され、
Ｖ₂は水素原子であり、
Ｖ₁及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールはフェニルであり、そして非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される］、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は、ベンゾジオキソール、キノリニル又はピリジルの組からのラジカルであり、ここで複素環は非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｍはａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール［ここでアリールはフェニルであり、そして非置換であるか又はＲ８で１回若しくは２回置換される］、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここで複素環は上で定義されたとおりであり、そしてここで複素環は非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される］であり、
Ｒ８はハロゲン、−ＯＨ又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｇは共有結合、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−又は
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニレン−であり、そして
Ｑは共有結合又は−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンであり、
ラジカルＶ₁又はＲ５の少なくとも１つは−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環［ここでアリール又は複素環は、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される］であることを条件とする、式Ｉの化合物に関する。

４）本発明はさらに、
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−オキソ−３−（４−フェノキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル］ブチルアミド、
２−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−（３−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミドＴＦＡ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミドＴＦＡ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミドＴＦＡ
２−［３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンジル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミドＴＦＡ
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［５−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド又は
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−［１，３］ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
の組からの式Ｉの化合物に関する。

用語「−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝鎖であり、そして１〜６個の炭素原子を含む炭化水素ラジカルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタン又はネオヘキシルである。
用語「−（ＣＨ₂）_o−［ここでｏは数値０、１、２、３、４、５又は６である］」は、ｏが０である場合は共有結合、ｏが１である場合はメチレンラジカル、ｏが２である場合はエチレンラジカル、ｏが３である場合はプロピレン、ｏが４である場合はブテニレン、ｏが５である場合はペンチレン、そしてｏが６である場合はヘキシレンを意味する。用語「−（ＣＨ₂）_p−［ここでｐは数値０、１、２、３、４、５又は６である」の意味は、用語−（ＣＨ₂）_o−と同様である。
用語「−（ＣＨ₂）_n−［ここでｎは整数０、１、２、３、４、５又は６である］」は、ｎが０である場合は共有結合、ｎが１である場合はメチレンラジカル、ｎが２である場合はエチレンラジカル、ｎが３である場合はプロピレン、ｎが４である場合はブテニレン、ｎが５である場合はペンチレン、そしてｎが６である場合はヘキシレンを意味する。用語「−（ＣＨ₂）_m−［ここでｐは数値０、１、２、３、４、５又は６である」の意味は、用語−（ＣＨ₂）_n−と同様である。
用語「−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝鎖であり、そして１〜３個の炭素原子を含む炭化水素ラジカルを意味し、例えばメチレンラジカル、エチレンラジカル又はプロピレンラジカルである。用語「−Ｃ₀−アルキレン−」は共有結合を意味する。
用語「−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニレン」は、その炭素鎖が直鎖又は分枝鎖であり、そして２〜４個の炭素原子を含み、そして鎖長によって１つ又は２つの二重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、例えばエテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、イソブテニレン又はブテニレンであり；二重結合における置換基は、原理的に可能性がある場合、Ｅ配置又はＺ配置に配置され得る。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
用語「−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような３〜６員単環から誘導される化合物のようなラジカルを意味する。

用語「−（Ｃ₁−Ｃ₃）−ペルフルオロアルキル」は、部分的又は完全にフッ素化されたアルキルラジカルを意味し、以下のラジカル、例えば−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ₃、−ＣＨＦ−ＣＨＦ₂、−ＣＨＦ−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＣＨ₂−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂−ＣＨ₂Ｆ、
−ＣＨ₂−ＣＨＦ−ＣＦ₃、−ＣＨ₂−ＣＨＦ−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂−ＣＨＦ−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨＦ₂、
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＨ₂−ＣＦ₂−ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂−ＣＦ₂−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ₃、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ₂、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＣＨＦ−ＣＨ₂−ＣＨＦ₂、−ＣＨＦ−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＨＦ−ＣＦ₂−ＣＨＦ₂、−ＣＨＦ−ＣＦ₂−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＦ₂−ＣＨＦ−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＨＦ−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂−ＣＨＦ−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＦ₂−ＣＨ₂−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＨ₂−ＣＨＦ₂、
−ＣＦ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＦ₃、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＨＦ₂又は−ＣＦ₂−ＣＦ₂−ＣＨ₂Ｆから誘導される。

用語「−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール」は、環中に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素ラジカルを意味する。−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリールラジカルは、例えばフェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルである。ビフェニリルラジカル、ナフチルラジカル及び、特に、フェニルラジカルが好ましいアリールラジカルである。

用語「少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄又は酸素の組から１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式又は二環式の４〜１５員複素環」又は「Ｈｅｔ」は、アクリジニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾジアジン、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフラン、ジチアジニル、ジチアゾリル（ｄｉｔｈｉａｚｏｌｌｙ）、フラニル（ｆｕａｒａｎｙｌ）、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロ−アゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル（ｐｒｙｉｄｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルのようなラジカルを意味する。

好ましい複素環ラジカルは、ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、クロマニル、イソクロマニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル及びチエニルである。

式Ｉの化合物の酸性又は塩基性の生成物は、それらの塩の形態でも遊離形態でもよい。薬理学的に許容しうる塩が好ましく、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の塩、又は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能なリン酸塩、及びアミノ酸、天然塩基若しくはカルボン酸の塩である。

生理学的に許容される塩は、塩形成可能な式Ｉの化合物（それらの立体異性体形態を含む）から、それ自体公知の方法で工程ｄ）の方法により製造される。式Ｉの化合物は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は場合により置換されたアンモニウム塩を、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラート、及びアンモニア又は有機塩基、例えばトリメチル−若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチン若しくはアルギニンと形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩を、強酸を用いて製造することもできる。無機酸及びの有機酸の両方、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸、又はＴＦＡがこの目的に適している。

本発明はさらに、式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体形態及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩を製造するための方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩ

の化合物を、化合物Ｘ−Ｑ−Ｒ５［ここでＱ及びＲ５は式Ｉの化合物において定義されたとおりであり、そしてＸはハロゲンである］を用いて
式ＩＩＩ

の化合物へと変換し、そして式ＩＶ

［ここでＲ１及びＲ２は式Ｉにおいて定義されたとおりであり、Ｘはハロゲンであり、そしてＲはカルボキシル保護基である］の化合物を用いて、
式Ｖ

の化合物へと変換し、続いて式Ｖの化合物を式Ｉのヒドロキサム酸［ここでＹはＮＨ−ＯＨである］へと変換すること、又は

ｂ）式ＶＩ

［ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＶ１は式Ｉにおいて定義されたとおりであり、そしてＲはカルボキシ保護基である］の化合物を、
化合物ＮＨ₂−Ｑ−Ｒ５［ここでＱ及びＲ５は式Ｉの化合物において定義されたとおりである］を用いて、式ＶＩＩ

の化合物へと変換し、続いてＣＯＣｌ₂又はＳＯＣｌ₂を用いて式ＶＩＩＩ

の化合物へと変換し、続いて式ＶＩＩＩの化合物を式Ｉのヒドロキサム酸［ここでＹはＮＨ−ＯＨである］へと変換すること、又は

ｃ）方法ａ）又はｂ）により製造され、そしてその化学構造のために鏡像異性体形態で存在する式Ｉの化合物を、鏡像異性的に純粋な酸若しくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー又はアミノ酸のようなキラルな鏡像異性的に純粋な化合物を使用した誘導体化、それにより得られたジアステレオマーを分離すること、及びキラル補助基を除去することにより、純粋な鏡像異性体に分けること、又は
ｄ）方法ａ）、ｂ）、若しくはｃ）により製造された式Ｉの化合物を遊離形態で単離すること、又は酸性若しくは塩基性の基が存在する場合に、生理学的に許容される塩に変換することのいずれかを含む。

式ＩＩＩの化合物の合成は、従来技術において、例えばＱ＝ＣＨ₂及びＲ５＝２−クロロピリジルについてはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２（１２）、２２２７に記載される。式Ｘ−Ｑ−Ｒ５のハロゲン化物との反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で進行する。

式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの化合物から、塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムを用いた脱プロトン化、そして式ＩＶの化合物を用いたアルキル化により製造することができる（例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２、１２（１）、２５に記載される）。

式Ｖの化合物を、適切なやり方でのカルボキシル官能基の脱保護、そしてＷＯ９７／１８１９４又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９２、３３（１４）、１８２７に記載されるような公知の方法と同じように遊離カルボン酸を変換することにより、式Ｉのヒドロキサム酸へと変換する。式ＩＶの化合物のための適切なカルボキシル保護基は、例えばｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、イソプロピルエステル、エチルエステル又はメチルエステルのようなエステルである。その切断、及びカルボキシル官能基についてのさらなる適切な保護基は、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９９、ｐａｇｅｓ３６９−４３１に記載される。

式ＶＩの化合物を、塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのＮＨ₂−Ｑ−Ｒ５の型のアミンとの反応により式ＶＩＩの化合物へと変換することができる。追加の塩基の代わりに、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９９、４０（４３）、７６８７に記載されるように、アミンＮＨ₂−Ｑ−Ｒ５を過剰に（２モル当量より多く）使用することも可能である。

式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物に変換するための手順は公知である。従って、例えば、Ｚ＝ＣＯについては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５（５）、８２３に記載されるように、ホスゲン、トリホスゲン、又はカルボニルジイミダゾールとの反応によることも可能である。Ｚ＝ＳＯ₂については、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７、５２（４）、４７９に記載されるように式ＶＩＩの化合物をＳＯ₂Ｃｌ₂と反応させるか又は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９８９、３０（２９）、３８７３と同様にＳＯＣｌ₂との反応によって可能である。文献から公知のいくつかの方法が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１、２４（１１）、１３００又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００１、４２（８）、１４３３に記載されるように、その後の酸化に利用可能である。

式ＶＩＩＩの化合物を、式Ｖの化合物と同様に、式Ｉのヒドロキサム酸に変換することができる。

方法の工程ｃ）において、式Ｉの化合物は、それがジアステレオマー若しくは鏡像異性体の混合物として存在するか又は選択された合成においてそれらの混合物として生じる場合、場合によりキラルな支持体材料でのクロマトグラフィーにより、又は式Ｉのラセミ化合物が塩形成可能である場合には、補助としての光学活性な塩基若しくは酸と形成されたジアステレオマー塩の分別結晶のいずれかにより、純粋な立体異性体に分離される。

鏡像異性体の薄層又はカラムクロマトグラフィー分離に適したキラル固定相の例は、修飾シリカゲル支持体（Ｐｉｒｋｌｅ相と呼ばれる）及び高分子量炭水化物、例えばトリアセチルセルロースである。分析目的には、キラル固定相でのガスクロマトグラフィー法も、当業者に公知の適切な誘導体化後に使用することができる。ラセミカルボン酸の鏡像異性体を分離するために、溶解度の異なるジアステレオマー塩を、光学活性な通常は市販されている塩基、例えば（−）−ニコチン、（＋）−及び（−）−フェニルエチルアミン、キニーネ塩基、Ｌ−リジン又はＬ−及びＤ−アルギニンを使用して形成し、低い溶解性の成分を固体として単離し、より溶けやすいジアステレオマーを母液から沈殿させ、そして純粋な鏡像異性体をこの方法で得られたジアステレオマー塩から得る。原理的には同じ方法で、アミノ基のような塩基性基を含有する式Ｉのラセミ化合物を、光化学活性な酸、例えば（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、Ｄ−及びＬ−乳酸並びに（＋）及び（−）−マンデル酸を用いて、純粋な鏡像異性体に変換することが可能である。アルコール又はアミン官能基を含有するキラル化合物もまた、適切に活性化されるか若しくは適切な場合はＮ−保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を用いて、対応するエステル若しくはアミドに変換することができるか、又は反対にキラルなカルボン酸を、カルボキシル保護された鏡像異性的に純粋なアミノ酸を用いてアミドに変換することができるか、又は鏡像異性的に純粋なヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸を用いて対応するキラルなエステルに変換することができる。次いで鏡像異性的に純粋な形態で導入されたアミノ酸またはアルコール残基のキラリティーを、結晶化又は適切な固定相でのクロマトグラフィーによるここで示されたジアステレオマーの分離、次いで適切な方法による含まれるキラル部分の除去により、異性体を分離するために利用することができる。

本発明の化合物のいくつかに伴うさらなる可能性は、ジアステレオマー又は鏡像異性体として純粋な出発物質を使用して構造を製造することである。それ故、適切な場合は、最終生成物を精製するための他の又は単純化された方法を使用することも可能である。これらの出発物質は、文献から公知の方法により、鏡像異性体又はジアステレオマーとして純粋に以前に製造されている。このことは、詳細には、基本構造の合成において、エナンチオ選択的な方法が使用されるか、あるいは鏡像異性体（又はジアステレオマー）の分離が、最終生成物の段階ではなく合成の初期段階において行われることのいずれかを意味し得る。二段階又は多段階の手順により分離の単純化を達成することも同様に可能である。

本発明はまた、薬学的に適切で生理学的に許容される担体、添加剤及び／又は他の活性物質並びに賦形剤と共に、有効含有量の式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩及び／又は式Ｉの化合物の場合により立体異性体の形態の少なくとも１つを有する医薬に関する。

薬理学的特性のために、本発明の化合物は、その障害の進行にアグリカナーゼ又はＴＮＦ−α変換酵素のようなメタロプロテイナーゼの増強された活性が関与する全ての障害の選択的予防及び治療に適している。これらには、変形性関節症、例えば骨関節症、脊椎症、関節外傷又は半月板損傷若しくは膝蓋骨損傷若しくは靭帯断裂後の長期の関節固定後の軟骨融解が含まれる。また、結合組織障害、例えば膠原病、歯周病若しくは創傷治癒障害並びに運動系の慢性障害、例えば炎症性、免疫学的若しくは代謝関連の急性及び慢性の関節炎、関節症若しくは筋肉痛並びに骨代謝の障害も含まれる。式Ｉの化合物はまた、潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症及び狭窄の処置に適している。式Ｉの化合物はさらに、炎症、癌、腫瘍転移、悪液質、食欲不振、心不全及び敗血症性ショックの処置に適している。

用語「骨関節症」は、関節及び関節の組織の個々の部分のひずみと負荷容量との間の不均衡が存在する場合に主に生じ、そして軟骨の破壊（ｄｅｓｃｔｒｕｃｔｉｏｎ）の増加を伴い、そして主として炎症性ではない障害を意味する。その病理の主要な特徴は、関節軟骨への損傷、例えば摩損、脱髄又はヒアリン質化、その後の肋軟骨下骨への反応性変化及び皮膜変化である。

用語「脊椎症」は、脊椎及び椎間板の非炎症性軟骨融解を特徴とする脊椎の関節症を意味する。

本発明の医薬は、経口、吸入、直腸若しくは経皮投与により、又は皮下、関節内、腹腔内若しくは静脈内注射により投与することができる。経口投与が好ましい。

本発明はまた、薬学的に適切で生理学的に許容される担体、及び適切な場合にはさらなる適切な活性物質、添加剤又は賦形剤と共に、式Ｉの少なくとも１つの化合物を適切な剤形に変換することを含む、医薬を製造するための方法に関する。

適切な固形または医薬製剤の例は、顆粒剤、散剤、被覆した錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、経口液剤、懸濁剤、乳剤、ドロップ又は注入可能液剤、及び活性物質を長期にわたって放出する製品であり、その製造において、従来の補助物質、例えば担体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤又は滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味料及び可溶化剤が使用される。頻繁に使用され言及され得る賦形剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、動物油及び植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油又はゴマ油、ポリエチレングリコール及び溶媒、例えば、滅菌水及び一価アルコール又は多価アルコール、例えばグリセロールである。

医薬品は、好ましくは投薬単位で製造そして投与され、各単位が活性成分として特定の用量の式Ｉの本発明の化合物を含む。錠剤、カプセル剤、被覆した錠剤又は坐剤のような固形投薬単位の場合、この用量は約１０００ｍｇまでであり得るが、好ましくは約５０〜３００ｍｇであり、そしてアンプル形態の注射用液剤の場合、約３００ｍｇまでであるが、好ましくは約１０〜１００ｍｇである。

体重約７０ｋｇの成人患者の処置について示される日用量は、式Ｉの化合物の活性に依存して、約２０ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質、好ましくは約１００ｍｇ〜５００ｍｇである。しかし、いくつかの状況では、より高いか又はより低い日用量も適切かもしれない。日用量は、単一投薬単位又は複数のより少ない投薬単位の形態での１日１回の投与により、及び規定された間隔で分割された用量の１日に１回より多い投与の両方により投与され得る。

生成物は、通常、主ピーク又は２本の主ピークを各場合に示して質量分析法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）により、そしてＬＣ／ＭＳにおけるそれらの保持時間（Ｒ_t）により特徴付けする（使用した方法を各場合に示した）。温度は、摂氏温度で記載され、ＲＴは室温（２２℃〜２６℃）を意味する。使用される略号は、説明されているか又は通常の慣例に対応する。

本発明は実施例により以下に詳細に説明される。

１．１１−（４−ベンジルオキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン（３）
イミダゾリジン−２−オン（２.０ｇ；２３.２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；３０ｍｌ）中に溶解した。炭酸カリウム（３.１０ｇ；２３.２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０.９５ｇ；５.８０ｍｍｏｌ）及び４−ベンジルオキシベンジルクロリド（５.４ｇ；２３.２３ｍｍｏｌ）をそこに加えた。この混合物を１００℃で３時間（ｈ）加熱した。ＲＴまで冷却し、続いて水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ；３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下でロータリーエバポレーターで除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を用いて残留物をトリチュレーションして１−（４−ベンジルオキシベンジル）−イミダゾリジン−２−オン（２.１０ｇ；７.４３ｍｍｏｌ）を生じた。ＭＳ：２８３.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.３８分［方法：勾配０分９０％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）１.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

１．２２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（５）
１−（４−ベンジルオキシベンジル）イミダゾリジン−２−オン（１.０ｇ；３.５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍｌ）に溶解した。ＮａＨ（鉱油中６０％；０.０８５ｇ；３.５４ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を４０℃で１時間加熱した。次いで２−ブロモイソ吉草酸エチル（０.７４ｇ；３.５４ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を６０℃で４時間続けた。水（１ｍｌ）をゆっくり加えることにより反応を停止させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）との間で分配した。希ＨＣｌを、水相のｐＨが約４になるまで加えた。次いで相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ；３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル（ＳｉＯ₂）カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（０.３８ｇ；０.９２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４１１.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.８７分［方法：勾配０分９０％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）１.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

１．３２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（６）
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（０.３３０ｇ；０.８０ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ；６ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ溶液（１Ｎ；３ｍｌ）を加え、そして混合物をＲＴで３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして飽和ＮａＨ₂ＰＯ₄溶液（２ｍｌ）を残留物に加えた。固体を吸引してろ取し、そして減圧下で６０℃にて乾燥して２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（０.２５ｇ；０.６６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３８３.１０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.５７分［方法：勾配０分９０％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）１.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

１．４２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（７）
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（５０ｍｇ；０.１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２ｍｌ）に溶解した。０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；６９μｌ；０.３９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（２５μｌ；０.２６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この混合物を２時間の間に０℃からＲＴに到達させ、次いでＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（５０μｌ；０.６５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにＲＴで３時間撹拌した後、希ＨＣｌ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を用いて残留物をトリチュレーションし、２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（２５ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.３０分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

２．１Ｎ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（１０）
４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（１０.０ｇ；４２.４２ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールモノメチルエーテル（４０ｍｌ）に溶解した。２−オキサゾリドン（４.４３ｇ；５０.９０ｍｍｏｌ）をそこに加え、そしてこの混合物を１８０℃で６時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、固体を吸引してろ取した。ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）で洗浄して、Ｎ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（３.５０ｇ；１２.５５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：２４３，１５（Ｍ_遊離塩基＋Ｈ）；Ｒ_t：０.９６分［方法：勾配０分９０％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）１.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

２．２２−［２−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）エチルアミノ］−３−メチル酪酸エチル（１１）
Ｎ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（１.７ｇ；６.０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液を５０℃に加熱し、そしてトリエチルアミン（ＮＥｔ₃；２.５５ｍｌ）をそこに加えた。次いで２−ブロモイソ吉草酸エチル（１.６６ｇ；７.９２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により残留物を精製して２−［２−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）エチルアミノ］−３−メチル酪酸エチル（０.３０ｇ；０.８０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３７１.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.２９分［方法：勾配０分９０％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）１.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル２.４５分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

２．３２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（１２）
２−［２−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）エチルアミノ］−３−メチル酪酸エチル（１００ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（１４１μｌ；０.８１ｍｍｏｌ）及びホスゲン（トルエン中２０％強度；２０２μｌ；０.４０ｍｍｏｌ）をそこに加えた。この混合物を３時間の間にＲＴに到達させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（９０ｍｇ；０.２２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３９７.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.９０分［方法：勾配０分９０％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）１.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

２．４２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（１３）
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（１１０ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に０℃で溶解した。次いで水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、１.５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を４時間撹拌し、その間にゆっくりとＲＴに到達させた。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、そして残りの溶液を飽和ＮａＨ₂ＰＯ₄溶液で中和した。沈殿した２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（９１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を吸引してろ取した。ＭＳ：３６９.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.５８分［方法：勾配０分９０％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）１.９分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、１０％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

２．５２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（１４）
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（６６ｍｇ；０.１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；１２４μｌ；０.７１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（５１μｌ；０.５３ｍｍｏｌ）を続けて加えた。この混合物を２時間の間に０℃からＲＴに到達させ、次いでＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（８０.４３μｌ；１.０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴでさらに３時間撹拌し、続いて希ＨＣｌ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を用いて残留物をトリチュレーションして２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（２２ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３８４.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.９４分［方法：勾配アセトニトリル＋０.０８％ギ酸：Ｈ₂Ｏ＋０.１％ギ酸５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；流量１.３ｍｌ／分；カラムＹＭＣＪｓｐｈｅｒｅ３３^*２.１］

３．１２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（１８）
（Ｒ）−バリンｔ−ブチルエステル（４.９ｇ；２８.２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解した。酢酸（１.６２ｍｌ；２８.２８ｍｍｏｌ）及び（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アセトアルデヒド（５.４０ｇ；２８.２８ｍｍｏｌ）をそこに加えた。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したシアノホウ水素化ナトリウム（１.９５ｇ；３１.１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２００ｍｌ）を加えた。メタノールを減圧下で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（３ｘ；１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ’）により精製して（Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（６.６０ｇ；１９.０５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３４７.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.０２分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

３．２２−（２−アミノエチルアミノ）−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１９）
（Ｒ）−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（６.６０ｇ；１９.０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。ヒドラジン水和物（４.６２ｍｌ；９５.２５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２時間加熱還流させた。固体を珪藻土に通して吸引濾過し、そしてエタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去しそして残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１５０ｍｌ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ；１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して（Ｒ）−２−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（４.６０ｇ；１９.０５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：２１７.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：０.６９分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

３．３２−［２−（３−ベンジルオキシベンジルアミノ）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２１）
（Ｒ）−２−（２−アミノエチルアミノ）−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ；０.４６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解した。酢酸（８μｌ；０.１４ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（９８ｍｇ；０.４６ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（３２ｍｇ；０.５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで６時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（８ｍｌ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）−２−［２−（３−ベンジルオキシベンジルアミノ）エチルアミン］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１５５ｍｇ；０.３７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４１３.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.１１分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

３．４２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（２２）
（Ｒ）−２−［２−（３−ベンジルオキシベンジルアミノ）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１５５ｍｇ；０.３７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＮａＯＨ（１Ｎ；５ｍｌ；５ｍｍｏｌ）を加え、ホスゲン（トルエン中２０％；０.３７ｍｌ；０.７５ｍｍｏｌ）も加えた。この混合物を０℃で６時間撹拌し、相を分離し、そして水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により残留物を精製して（Ｒ）−２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１０２ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４３９.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：２.１２分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

３．５２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（２４）
（Ｒ）−２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１０２ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２ｍｌ）に入れた。ＤＩＥＡ（０.１６ｍｌ；０.９３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（６７μｌ；０.６９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで２時間撹拌した後、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０.１０ｍｌ；１.３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５時間撹拌し、ＨＣｌ（６Ｎ；０.３０ｍｌ）を加え、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して（Ｒ）−２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（８ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.４６分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

４．１２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（２６）
４−メトキシアセトフェノン（１０ｇ；６６.５９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３５０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０.２６ｍｌ；１３３.２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンを加え、そして反応混合物を３時間加熱還流させた。次いでアセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、そして反応混合物をＮａＨＣＯ₃溶液／ＣＨ₂Ｃｌ₂で分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ）で抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５０：１）により精製して２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（６.０ｇ；３６.１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：１６７.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：０.８３分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

４．２２−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２７）
バリンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３.８５ｇ；１８.３８ｍｍｏｌ）を１ＮＮａＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で分配し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ）で抽出し、そして合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、このようにして得られた遊離アミンを１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に入れた。次いで、２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（２.３５ｇ；１４.１４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０.４８ｍｌ；８.４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（３.８９ｇ；１８.３８ｍｍｏｌ）を加え、そしてＲＴで４時間撹拌を続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ₃溶液／ＣＨ₂Ｃｌ₂で分配し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィーで精製して２−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.５ｇ；７.７３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３２４.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.０７分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

４．３２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２８）
２−［２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.５ｇ；７.７３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）中に導入し、そして溶液を−７８℃まで冷却した。ピリジン（３.１２ｍｌ；３８.６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化チオニル（０.６７ｍｌ；９.２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、この間に０℃まで昇温させた。反応混合物を１％強度の水性ＨＣｌ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で分配し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れ、そして０℃まで冷却した。次いでＮａＩＯ₄（１.８２ｇ；８.５ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ₃・Ｈ₂Ｏ（１４.４３ｍｇ；０.０７７ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＲＴにてさらに２０分間撹拌した。次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ₃溶液／ＣＨ₂Ｃｌ₂で分配し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィーにより精製して２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.５ｇ；６.４８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４０３.１５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）；Ｒ_t：１.８２分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］。

４．４２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（２９）
２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（０.３０ｇ；０.７７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に導入した。ベンジルアミン（０.１０ｇ；０.９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（０.５０ｇ；１.５５ｍｍｏｌ）をそこに加え、そして反応混合物を５５℃で５時間撹拌した。次いでこれを珪藻土に通してろ過し、そして残留物をアセトニトリル中のメタノール（３％）の溶液で洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして残留物をジオキサン（１０ｍｌ）及び水性濃Ｈ₂ＳＯ₄（１０ｍｌ）に入れた。混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで乾固するまでロータリーエバポレーターでエバポレートした。残留物をトルエンに入れ、そして１ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した後、ホスゲン（トルエン中２０％；０.５８ｍｌ；１.１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。次いで混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を希水性ＨＣｌでｐＨ１−２に調整し、ＥｔＯＡｃと混合し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ、勾配）により精製して２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（０.１５ｇ；０.３９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３８３.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.５２分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

４．５２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ベンジルオキシ−３−メチルブチルアミド（３０）
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（１５０ｍｇ；０.３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に導入し、そして０℃まで冷却した。次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０２ｍｇ；１，５６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；２２３ｍｇ；０.５８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで反応溶液を濃縮し、そして希ＨＣｌ溶液／ＥｔＯＡｃで分配し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィーにより精製して２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ベンジルオキシ−３−メチルブチルアミド（１１６ｍｇ；０.２４ｍｍｏｌ）得た。ＭＳ：４８８.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：３.５０分［方法：勾配９５％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）〜９５％アセトニトリル３.５分間、９５％アセトニトリル１.０分間、５％アセトニトリル１.０分；流量０.５ｍｌ／分；カラム１μＬ（ＭｅｒｃｋＰｕｒｏｓｐｈｅｒ５μ ２ｘ５５ｍｍ）；３０℃］

４．６２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（３１）
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ベンジルオキシ−３−メチル−ブチルアミド（１２０ｍｇ；０.２４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に導入し、そしてＰｄ／ＢａＳＯ₄（５０ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ₂（１ａｔｍ）を用いてＲＴにて４時間水素添加した。次いで反応混合物を珪藻土に通して濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、そしてろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.３１分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

５．１２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（３２）
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（４００ｍｇ；０.９７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）₂（１００ｍｇ；０.７１ｍｍｏｌ）をそこに加え、そして水素添加を約１ａｔｍの水素下で３時間行った。珪藻土に通して触媒をろ別し、そしてエタノール（２ｘ；２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により精製して２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（３００ｍｇ；０.９４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３２１.３５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.２４分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

５．２３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−酪酸エチル（３３）
２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチル（５０ｍｇ；０.１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解した。４−クロロメチルピリジン塩酸塩（３９ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６ｍｇ；０.６２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を連続してそこに加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ；５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により精製して３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−酪酸エチル（４５ｍｇ；０.１１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：４１２.５０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.０４分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

５．３３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−酪酸（３４）
３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−酪酸エチル（４５ｍｇ；０.１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１.５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、そして混合物を３時間かけてＲＴまで昇温させた。次いでメタノールを減圧下で除去し、そして水（１.５ｍｌ）及び飽和ＮａＨ₂ＰＯ₄溶液（３ｍｌ）を残留物に加えた。固体を吸引してろ取し、そして水で洗浄した。減圧下で６０℃にて乾燥して３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−酪酸（３６ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３８４.４５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：０.８７分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

５．４Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミド；ＴＦＡ付加化合物（３５）
３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝酪酸（３６ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（６６μｌ；０.３７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（２７μｌ；０.２８ｍｍｏｌ）を連続してそこに加えた。混合物を３時間かけてＲＴに到達させた。次いでＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（４２μｌ；０.５６ｍｍｏｌ）を加え、そしてＲＴで１５時間撹拌を続けた。次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を希ＨＣｌ（２ｍｌ）に入れ、そして１０分間撹拌した。混合物を希ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨＣｌ₃／ｉ−プロパノール（４：１；３ｘ；１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を精製された分取ＨＰＬＣにより精製してＮ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た（９ｍｇ；０.０２ｍｍｏｌ）。ＭＳ：３９９.４０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：０.７８分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

６．１１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（３７）
４−アリルアニソール（９８％；３.０ｇ；１９.８６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１８０ｍｌ）、水（１８０ｍｌ）及びアセトン（１８０ｍｌ）中に溶解した。ＫＭｎＯ₄（４.７ｇ；２９.７９ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。次いでこの混合物を（ＲＴ）で１時間撹拌した。次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で脱色した。反応系体積をロータリーエバポレーターで減らした。この後ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機相を水で洗浄しそしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。油性残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン１：２）で精製した。１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オンを白色結晶性粉末として得た。ＭＳ：１８１.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：０.８３分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

６．２２−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（３８）
バリンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３０２ｍｇ；１.４５ｍｍｏｌ）を少量の１ＮＮａＯＨに溶解し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、このようにして得られた遊離アミンを１，２−ジクロロエタン（２.４ｍｌ）に溶解した。次いで、１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（２００ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（３８μｌ）を加えた。混合物をＲＴで１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（３０３ｍｇ；１.４５ｍｍｏｌ）を加えた。この後ＲＴで４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、そして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、そして有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮して油性残留物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製した。アセトニトリルを、合わせた生成物画分からロータリーエバポレーターで除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えた。この後ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮して２−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（７４ｍｇ；０.２２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ：３３８.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.０５分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセト
ニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

６．３２−［４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（３９）
２−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.４９ｇ；７.４ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１８０ｍｌ）に溶解した。反応溶液を−７８℃に冷却した。次いでピリジン（３ｍｌ；３７ｍｍｏｌ）を加え、続けて塩化チオニル（０.６４ｍｌ；８.８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、この間に温度を０℃に到達させた。これをＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、そして水性ＨＣｌ（１％；２ｘ）そしてＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００ｇ）に通してろ過して精製した。２−［４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.３５ｇ；０.６１ｍｍｏｌ）を暗黄色油状物として得た。ＭＳ：３８４.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.７６分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

６．４２−［４−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（４０）
２−［４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.２ｇ；５.７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、そして反応溶液を０℃に冷却した。次いでＮａＩＯ₄（１.４７ｇ；６.８ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ₃・Ｈ₂Ｏ（１２８.５ｍｇ；０.５７ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍｌ）を加えた。反応溶液を０℃で５分間撹拌し、次いでＲＴで３０分間撹拌した。この後、ＮａＨＣＯ₃溶液を加え、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出し、そして有機相をＮａＳＯ₄で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂カートリッジ（１０ｇ）を通してろ過した。２−［４−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（２.０２ｇ；５.０ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４１７.４５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）；Ｒ_t：１.８６分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

６．５２−［２−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシベンジル）エチルアミノ］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（４１）
２−［４−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−イル］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（１.０ｇ；２.５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解した。Ｃｓ₂ＣＯ₃（１.６３ｇ；５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０.５ｍｌ；４.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間撹拌した。次いでＲＴに到達させ、そして反応混合物を清澄化層に通してろ過した。残留物をアセトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に入れた。水性Ｈ₂ＳＯ₄（２０％；５ｍｌ）を加え、そして混合物をＲＴで１.５時間撹拌した。次いで相を分離し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ）で抽出し、そして合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＣＮ／Ｅｔ₂Ｏと共に撹拌し、そして濃縮した。２−［２−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシベンジル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（１.１５ｇ；２.５ｍｍｏｌ）を黄色泡状物として得た。ＭＳ：４２７.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.４２分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

６．６２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−酪酸ｔ−ブチル（４２）
２−［２−ベンジルアミノ−１−（４−メトキシベンジル）エチルアミノ］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（０.６４ｇ；１.５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（４５７μＬ；３.３ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０.４９ｇ；１.６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４.５時間撹拌した。次いでこれを水（１ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１ｘ）そして再び水（１ｘ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂カートリッジでクロマトグラフィーにかけた（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン１：３）。２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（０.２２ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：４５３.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.９４分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

６．７２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（４３）
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチル（０.２２ｇ；０.４８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍｌ）に溶解し、そして反応溶液を０℃に冷却した。次いでＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次いでロータリーエバポレーターで濃縮し、そして残留物を水と混合し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（０.１８ｇ；０.４５ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３９７.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.５２分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

６．８２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（４４）
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸（１７４ｍｇ；０.４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。クロロギ酸エチル（４２μＬ；０.５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（１１２μＬ；０.８８ｍｍｏｌ）及びＯ−トリメチルシリルヒドロキサルアミン（９０％）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、そしてＨ₂Ｏ（１ｘ）で抽出し、そして有機相Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂カートリッジ（５０ｇ）（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５０：１）で精製した。続けてジエチルエーテル／ｎ−ペンタンから結晶化させて２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（９２ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た。ＭＳ：４１２.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.３５分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

実施例１：２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（２５ｍｇ）を３．１における手順と同様の手順でイミダゾリジン−２−オンから得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.３０分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］

実施例２：２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（２２ｍｇ）を３．２における手順と同様の手順で２−オキサゾリドンから得た。ＭＳ：３８４.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.９４分［方法：勾配アセトニトリル＋０.０８％ギ酸：Ｈ₂Ｏ＋０.１％ギ酸５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；流量１.３ｍｌ／分；カラムＹＭＣＪｓｐｈｅｒｅ３３^*２.１］

実施例３２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（８ｍｇ）を３．３における手順と同様の手順でバリンｔ−ブチルエステル塩酸塩から得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.４６分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］。

実施例４Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−オキソ−３−（４−フェノキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル］−ブチルアミド
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−オキソ−３−（４−フェノキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル］ブチルアミド（１４ｍｇ）を３．３における手順と同様の手順でバリンｔ−ブチルエステル塩酸塩から得た。ＭＳ：３８４.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.４５分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１４μ）；３０℃］。

実施例５２−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（３１ｍｇ）を３．３における手順と同様の手順でバリンｔ−ブチルエステル塩酸塩から得た。ＭＳ：３９９.２５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.４３分［方法：勾配アセトニトリル＋０.０８％ギ酸：Ｈ₂Ｏ＋０.１％ギ酸５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；流量１.３ｍｌ／分；カラムＹＭＣＪｓｐｈｅｒｅ３３^*２.１］。

実施例６２−（３−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
２−（３−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（１０１ｍｇ）を３．３における手順と同様の手順でバリンｔ−ブチルエステル塩酸塩から得た。ＭＳ：３９８.２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.９２分［方法：勾配アセトニトリル＋０.０８％ギ酸：Ｈ₂Ｏ＋０.１％ギ酸５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；流量１.３ｍｌ／分；カラムＹＭＣＪｓｐｈｅｒｅ３３^*２.１］。

実施例７２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（１６ｍｇ）を３．４における手順と同様の手順で１−（４−メトキシフェニル）エタノンから得た。ＭＳ：３９８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.３１分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］。

実施例８Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ブチルアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド（５ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：３０８.２１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.２９分［方法：勾配アセトニトリル＋０.０８％ギ酸：Ｈ₂Ｏ＋０.１％ギ酸５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）；流量１.３ｍｌ／分；カラムＹＭＣＪｓｐｈｅｒｅ３３^*２.１］。

実施例９Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ブチルアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド（８ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸ｔ−ブチルから得た。ＭＳ：３０８.１５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：０.９７分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］。

実施例１０Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド；ＴＦＡ付加化合物
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミド；ＴＦＡ付加化合物（９ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：３９９.４０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：０.７８分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］。

実施例１１Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミドＴＦＡ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミドＴＦＡ（６ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：３９９.４５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：０.７７分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］。

実施例１２Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミドＴＦＡ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミドＴＦＡ（６ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：３９９.４５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：０.７９分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］。

実施例１３２−［３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（４ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：３６０.４５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.１５分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］。

実施例１４Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンジル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミドＴＦＡ
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンジル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝−ブチルアミドＴＦＡ（４ｍｇ）を３．５における手順と同様の手順で２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル酪酸エチルから得た。ＭＳ：４６３.５５（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：０.８９分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］。

実施例１５２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド（９２ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：４１２.２０（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.３５分［方法：勾配０分９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０分９５％アセトニトリル、９５％アセトニトリル〜２.４分、４％アセトニトリル２.４５分；流量１ｍｌ／分；カラム０.４μＬ（ＹＭＣＪ’ｓｐｈｅｒｅＯＤＳＨ８０２０Ｘ２１.４μ）；３０℃］。

実施例１６２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（５５ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：５１８.２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：２.５４分［方法：勾配アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）；流量１ｍｌ／分；カラムＹＭＣＪｓｐｈｅｒｅ３３^*２］。

実施例１７Ｎ−ヒドロキシ−２−［５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−［５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ブチルアミド（８０ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：３３６.２２（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：１.６２分［方法：勾配アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）；流量１ｍｌ／分；カラムＹＭＣＪｓｐｈｅｒｅ３３^*２］。

実施例１８２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（１１０ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：５３２.３１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：２.６２分［方法：勾配アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）；流量１ｍｌ／分；カラムＹＭＣＪｓｐｈｅｒｅ３３^*２］。

実施例１９２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（１００ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：４２６.２６（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：２.０７分［方法：勾配アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）；流量１ｍｌ／分；カラムＹＭＣＪｓｐｈｅｒｅ３３^*２］。

実施例２０２−［５−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド
２−［５−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジル）−１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（１７ｍｇ）を３．６における手順と同様の手順で４−アリルアニソールから得た。ＭＳ：５５４.３７（Ｍ＋Ｈ）；Ｒ_t：２.５７分［方法：勾配アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ：Ｈ₂Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）；流量１ｍｌ／分；カラムＹＭＣＪｓｐｈｅｒｅ３３^*２］。

薬理学的実施例：
本発明の環状尿素誘導体の活性を、種々のインビトロアッセイ系でプロテアーゼＡＤＡＭＴＳ−４およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）に対する阻害活性並びにマトリックス分解メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ１３）に対する阻害活性について試験した。
ＡＤＡＭＴＳ−４活性を、組換えにより製造したヒトＡＤＡＭＴＳ−４プロテアーゼ及びｒＡｇｇ１ｍｕｔ基質を使用して測定した。ｒＡｇｇ１ｍｕｔ基質は、ＦＬＡＧ配列に対してＮ末端側に融合され、そしてヒトＩｇＧＦｃ部分に対してＣ末端側に融合されたヒトアグリカン分子の球間ドメインを含む。球間ドメインにおいて、ＡＤＡＭＴＳ−４に対する特異的切断部位が存在し、その切断は、ＥＬＩＳＡ試験系におけるｎｅｏエピトープ特異的モノクローナル抗体により測定することができる新しいＮ末端エピトープを生成する（Ｈｏｅｒｂｅｒ、Ｃ．、Ｂｕｅｔｔｎｅｒ、ＦＨ．、Ｋｅｒｎ、Ｃ．、Ｓｃｈｍｉｅｄｅｋｎｅｃｈｔ、Ｇ．＆Ｂａｒｔｎｉｋ、Ｅ．（２０００）、ＭａｔｒｉｘＢｉｏｌｏｇｙ１９、５３３−５４３）。
ＴＡＣＥに関する活性を、市販の組み替えにより製造されたＴＡＣＥプロテアーゼ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）及び基質ＭＣＡ−ＰｒｏＬｅｕＡｌａＧｌｎＡｌａＶａｌ−Ｄｐａ−ＡｒｇＳｅｒＳｅｒＳｅｒＡｒｇ−ＮＨ２（Ｂａｃｈｅｍ）を使用して測定した。ＴＡＣＥ特異的基質の切断を、蛍光光度計でＥｘ３２０ｎｍ／Ｅｍ４０５ｎｍの波長で測定し、そして切断された基質の量を、較正プロットから決定する。
ＭＭＰ１３に関する活性を、種々の製造業者（Ｂｉｏｔｒｅｎｄ、Ｒｏｃｈｅ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）からの組み替えにより製造された酵素を使用し、そして種々のＭＭＰ特異的ペプチド基質（Ｂａｃｈｅｍ）を用いて測定した。ＭＭＰ特異的基質の切断を、ｐＨ７.５又はｐＨ６.５でのプロテアーゼのＡＰＭＡ活性化の後蛍光光度計でＥｘ３４０ｎｍ／Ｅｍ４０５ｎｍの波長にて測定した。
プロテオグリカン分解を、約６月齢のウシの中手指節関節の軟骨から単離され、そしてアルギネートマトリックスで３７℃及び５％ＣＯ₂にて３週間培養された初代ウシ軟骨細胞を使用して測定した。約１６００００個の細胞を５ｎｇ／ｍｌヒトＩＬ１αを用いて刺激した１６時間後に、市販のジメチルメチレンブルー染料試験系（ＢｉｏｃｏｌｏｒＬｔｄ．）によりプロテオグリカンの発生量を測定した。

Claims

式Ｉ

の化合物及び／又は式Ｉの化合物のすべての立体異性体形態及び／又はこれらの形態の任意の比率での混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩。
式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一か又は異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、
ｄ）−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキル−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは、少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式又は二環式の４〜１５員複素環であり、ここで複素環は非置換であるか又は１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される）、もしくは
ｅ）−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは非置換であるか又は１回もしくは２回Ｒ８で置換される）であるか、又は
Ｒ１およびＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に、
ａ）−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル若しくは
ｂ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される）を形成し、
Ｒ３およびＲ４は、同一か又は異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ₂）_m−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、
−（ＣＨ₂）_m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−、
−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｒ¹⁰）、−（ＣＨ₂）_m−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−又は−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−であり、ここで
ｎ及びｍは互いに独立して、同一か又は異なり、そしてｍは整数１、２、３、４、５または６であり、そしてｎは整数０、１、２、３、４、５または６であり、そしてここで−（ＣＨ₂）_m−または−（ＣＨ₂）_n−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂もしくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換されるか、又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂もしくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換される）を形成し、
Ｒ¹⁰は、水素原子、−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−（Ｃ₁−Ｃ₃）−ペルフルオロアルキルであり、
Ｖ₁、Ｖ₂及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは非置換であるかまたはＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される）、又は
ｃ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８もしくはラジカル−Ｇ−Ｍで置換される）であり、
Ｍは、ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは非置換であるかまたはＲ８で１回もしくは２回置換される）、又は
ｃ）少なくとも１個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素の組からの１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子とを含む単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は非置換であるかまたは１回、２回もしくは３回Ｒ８で置換される）であり、
Ｒ８は、１）ハロゲン、
２）−ＮＯ₂、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、
５）−ＳＯ₂−ＮＨ₂、
６）−ＯＨ、
７）−ＮＨ₂、
８）−Ｏ−ＣＦ₃、
９）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは非置換であるかまたはハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルで１回もしくは２回置換される）、
１０）−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ＮＨ₂、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１１）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、ＮＨ₂、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１２）−ＳＯ₂−ＣＨ₃又は
１３）−ＳＯ₂−ＣＦ₃であり、
Ｇは、共有結合、−（ＣＨ₂）_o−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、
−（ＣＨ₂）_o−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、
−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）₀−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、
−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−Ｓ−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｒ¹⁰）、−（ＣＨ₂）_o−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、
−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニレン−又は−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−であり、ここで
ｏ及びｐは同一かまたは異なり、そして互いに独立して整数０、１、２、３、４、５または６であり、そしてここで−（ＣＨ₂）_o−又は−（ＣＨ₂）_p−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換されるか、又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるかまたはハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回もしくは３回置換される）を形成し、そしてＲ¹⁰は上記定義のとおりであり、そして
Ｑは、共有結合、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
ラジカルＶ₁、Ｖ₂又はＲ５の少なくとも１つが−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここでアリール又は複素環は非置換であるかまたはＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される）である。
式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一かまたは異なり、そして互いに独立して水素原子
若しくは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ₂）_m−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₀−Ｃ₂）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、
−（ＣＨ₂）_m−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−、
−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、
−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−Ｓ−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−、
−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｒ¹⁰）、−（ＣＨ₂）_m−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−又は−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_n−であり、ここで
ｎ及びｍは互いに独立して、同一かまたは異なり、そしてｍは整数１、２、３、４、５又は６であり、そしてｎは整数０、１、２、３、４、５又は６であり、そしてここで−（ＣＨ₂）_m−又は−（ＣＨ₂）_n−により形成されるアルキレンラジカルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換されるか、又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換される）を形成し、
Ｒ¹⁰は、水素原子、−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−ＯＨ、
−（Ｃ₀−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−（Ｃ₁−Ｃ₃）−ペルフルオロアルキルであり、
Ｖ₁、Ｖ₂及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは、フェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル又はフルオレニルの組からのラジカルであり、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回もしくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は、アクリジニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾジアジン、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフラン、ジチアジニル、ジチアゾリル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−イソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロ−アゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルの組からのラジカルであり、ここで複素環は非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｍはａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは上記定義のとおりであり、そして非置換であるか又はＲ８で１回若しくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式又は二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は、上記定義のとおりであり、そしてここで複素環は非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｒ８は１）ハロゲン、
２）−ＮＯ₂、
３）−ＣＮ、
４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、
５）−ＳＯ₂−ＮＨ₂、
６）−ＯＨ、
７）−ＮＨ₂、
８）−Ｏ−ＣＦ₃、
９）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールは非置換であるか又はハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルで１回若しくは２回置換される）、
１０）−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又はハロゲン、ＮＨ₂、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１１）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル（ここでアルキルは非置換であるか又はハロゲン、ＮＨ₂、−ＯＨ若しくはメトキシで１回、２回若しくは３回置換される）、
１２）−ＳＯ₂−ＣＨ₃又は
１３）−ＳＯ₂−ＣＦ₃であり、
Ｇは、共有結合、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン、−（ＣＨ₂）_o−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）₀−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｎ（Ｒ¹⁰）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）₀−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−Ｓ−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_p−、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−ＳＯ₂−ＮＨ−（Ｒ¹⁰）、−（ＣＨ₂）_o−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−、−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_p−、
−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニレン−、又は−（ＣＨ₂）_o−ＮＲ¹⁰−ＳＯ₂−ＮＲ¹⁰−（ＣＨ₂）_p−であり、ここで
ｏ及びｐは同一か又は異なり、そして互いに独立して整数０、１、２、３、４、５又は６であり、そしてここで−（ＣＨ₂）_o−又は−（ＣＨ₂）_p−により形成されるアルキレンラジカルは、非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換され、又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル（ここでシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、−ＮＨ₂若しくは−ＯＨで１回、２回若しくは３回置換される）であり、そしてＲ¹⁰は上記定義のとおりであり、そして
Ｑは、共有結合、−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン又は−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
ラジカルＶ₁、Ｖ₂又はＲ５の少なくとも１つが−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここでアリール又は複素環は、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される）である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
式中、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１及びＲ２は同一か若しくは異なり、そして互いに独立して水素原子若しくは−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と共に−（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
共有結合、−（ＣＨ₂）_m−又は−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−であり、ここで
ｍは整数１であり、そしてここで−（ＣＨ₂）_m−により形成されるアルキレンラジカルは非置換であるか又は−ＯＨで１回置換され、
Ｖ₂は水素原子であり、
Ｖ₁及びＲ５は同一かまたは異なり、そして互いに独立して
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールはフェニルであり、そして非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は、ベンゾジオキソール、キノリニル又はピリジルの組からのラジカルであり、ここで複素環は非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｍはａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール（ここでアリールはフェニルであり、そして非置換であるか又はＲ８で１回若しくは２回置換される）、又は
ｃ）単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここで複素環は上記定義のとおりであり、そしてここで複素環は非置換であるか又はＲ８で１回、２回若しくは３回置換される）であり、
Ｒ８はハロゲン、−ＯＨ又は−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、
Ｇは共有結合、−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−又は−（Ｃ₀−Ｃ₃）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニレン−であり、そして
Ｑは共有結合又は−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンであり、
ラジカルＶ₁又はＲ５の少なくとも１つは−（Ｃ₆−Ｃ₁₄）−アリール又は単環式若しくは二環式の４〜１５員複素環（ここでアリール又は複素環は、非置換であるか又はＲ８若しくはラジカル−Ｇ−Ｍで１回若しくは２回置換される）である、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
化合物：
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［２−オキソ−３−（４−フェノキシベンジル）イミダゾリジン−１−イル］−ブチルアミド、
２−［３−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イルメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−（３−ビフェニル−４−イルメチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［３−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミドトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミドＴＦＡ、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛２−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミドＴＦＡ、
２−［３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンジル］−２−オキソイミダゾリジン−１−イル｝ブチルアミドＴＦＡ、
２−［３−ベンジル−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−［３−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２−［５−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−メチルブチルアミド、
２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド、
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド又は
２−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−［１，３］ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
薬学的に適切で生理学的に許容される担体、添加剤及び／又は他の活性物質並びに賦形剤と共に、有効含有量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の少なくとも１つを有する、医薬。