JP4881859B2 - ３環式および２環式ヘテロアリールヒスタミン３受容体リガンド - Google Patents

３環式および２環式ヘテロアリールヒスタミン３受容体リガンド Download PDF

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Description

本発明は３環式および２環式ヘテロアリール化合物、そのような化合物を含む組成物、該化合物を調製する方法、ならびにこのような化合物および組成物を用いて状態および障害を治療する方法に関する。
ヒスタミンは、広く知られている神経活動の調節因子である。文献において、少なくとも４種類のヒスタミン受容体、具体的には、ヒスタミン−１、ヒスタミン−２、ヒスタミン−３およびヒスタミン−４と呼ばれているものが報告されている。ヒスタミン−３受容体として知られているヒスタミン受容体群は、中枢神経系における神経伝達に対して役割を有すると考えられている。
ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体は、中枢神経系と末梢神経系（特に肺、心血管系および消化管）との両方において神経伝達物質放出を制御するということで、ヒスタミン感作性神経終末において先ず薬理学的特性が明らかになった（Ｎａｔｕｒｅ，３０２：８３２−８３７（１９８３））。Ｈ３受容体は、ヒスタミン感作性神経末端において、さらにアドレナリン作動性、コリン作動性、セロトニン作動性およびドーパミン作動性の作用等の他の作用を有するニューロンにおいても、前シナプスに配置されると考えられている。Ｈ３受容体の存在は、選択的なＨ３受容体アゴニストおよびアンタゴニストの開発により確認された（（Ｎａｔｕｒｅ，３２７：１１７〜１２３頁（１９８７年）；ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、「Ｔｈｅ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ： ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，”Ｅｌｓｅｖｉｅｒ」（１９９８））。
Ｈ３受容体リガンドを投与することにより、Ｈ３受容体における活性を変化させるか、または制御することができる。このリガンドは、アンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニスト活性を示し得る。例えば、Ｈ３受容体は、数ある全身的な働きの中で、記憶および認知プロセス、神経学的プロセス、心血管機能および血糖調節に関係する状態または障害と関連付けられてきた。Ｈ３受容体調節活性を示す様々な化合物群が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことができる、Ｈ３受容体に対して活性を示すさらなる化合物を提供することは有用であろう。
本発明は式（Ｉ）の化合物：
Figure 0004881859
 または医薬的に許容可能なその塩、エステル、アミドまたはプロドラッグに関する。（式中、
ＹおよびＹ’は、ＣＨ、ＣＦおよびＮからなる群から各々独立して選択され；
Ｘ、Ｘ’、ＺおよびＺ’は、各々独立してＣまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２のうち一方は、式Ｌ２Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２のうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシからなる群から選択され、但し、Ｚ’がＮであるときＲ２は存在しなく；
Ｒ３はＸ’がＮであるとき存在しなく、またはＲ３は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３ａはＺがＮであるとき存在しなく、またはＲ３ａは水素、メチル、アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ３ｂはＸがＮであるとき存在しなく、またはＲ３ｂは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび（ＮＲＡＲＢ）アルキル（式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アシルおよびホルミルからなる群から各々独立して選択される。）からなる群から各々独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は、各々が結合している窒素原子と一緒になって、式：
Figure 0004881859
 の非芳香族環を形成し；
Ｒ６は少なくとも２個のヘテロ原子を各々含んだ２環式環または３環式環であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ７およびＲ８の対またはＲ９およびＲ１０の対のうち１つの対が一緒になってＣ３−Ｃ６環を形成し（式中、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子がこの環の炭素原子と置換されている。）；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され；
Ｑは結合、Ｏ、ＳおよびＮＲ１５からなる群から選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｐＯ−であり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−ＮＨ−および−Ｎ（アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され；
ＲｘおよびＲｙは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフルオロからなる群から独立して選択され、またはＲｘまたはＲｙのうち１個は、隣り合う炭素原子との間に二重結合が示されるように、隣接する炭素原子においてＲｘまたはＲｙと一緒になっている場合、共有結合を示しており；
ｍは１〜５の整数であり；
ｎは１〜６の整数であり；
ｐは２〜６の整数であり；
ｑは１〜４の整数であり；
ここで、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、ＺおよびＺ’の１または２個は窒素であり得；Ｘ’がＮである場合、Ｒ３は存在せず；ＺがＮである場合、Ｒ３ａは存在せず；Ｚ’がＮである場合、Ｒ２は存在せず；ＸがＮである場合、Ｒ３ｂは存在しない。）
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の方法に従って、典型的には、Ｈ３受容体活性に関連する状態および障害の処置または予防のための治療計画の一部としてこのような化合物を投与することができる。
本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体活性を選択的に調節する方法に関する。本方法は、哺乳類におけるＨ３受容体調節に関連する状態および障害の処置および／または予防に有用である。より具体的には、本方法は、記憶および認知プロセス、神経プロセス、心血管機能および体重に関連する状態および障害に対して有用である。
本発明の化合物を調製するプロセスも意図している。
本明細書中で、本化合物、本化合物を含有する組成物、本化合物を調製する方法および本化合物を投与することにより状態および障害を治療または予防する方法をさらに説明する。
用語の定義
本明細書で使用される場合、ある特定の用語は、下記で詳述するように、次の定義を指すものとする。
「アシル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加する本明細書中で定義するアルキル基を指す。アシルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。
「アシルオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加した本明細書中で定義するアシル基を指す。アシルオキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチルオキシが含まれる。
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２個〜１０個の炭素原子を含み、および２個の水素を除去することによって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシが含まれる。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるイミノ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシイミノの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルが含まれる。
「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが含まれる。
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１個〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ＮＨ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルアミノの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノが含まれる。
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル等が含まれる。
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２〜１０個の炭素原子を含有し、および少なくとも炭素−炭素三重結合を１つ含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれる。
「アミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加されたアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびエチルメチルアミノカルボニルが含まれる。
「アミノ」は、本明細書中で用いられる場合、−ＮＨ２基を意味する。
「アリール」は、本明細書中で使用される場合、単環式芳香環を意味する。アリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、フェニルが含まれる。
この発明のアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシが含まれる。
「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアリールアルコキシ基を意味する。アリールアルコキシカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。
「アリールアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルが含まれる。
「カルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
「カルボキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、エステル基の−ＣＯ２−アルキルとして保護され得る−ＣＯ２Ｈ基を指す。
「シアノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＣＮ基を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、３〜８個の炭素を含有し、および２個の水素を除去することにより形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する、単環式炭化水素を意味する。シクロアルケニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、３個〜８個の炭素を含有する飽和環状炭化水素基を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
本発明のシクロアルキル基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシおよび−ＮＲＡＲＢから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが含まれる。
「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルが含まれる。
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された、独立した２個の、ここで定義されるアルキル基を意味する。ジアルキルアミノの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ブチルメチルアミノが含まれる。
「エチレンジオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、エチレンジオキシ基の酸素原子が５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合しているか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子が、６員環を形成している隣の２個の炭素原子を介して親分子部分に結合している、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味する。
「フルオロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｆを意味する。
「フルオロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される少なくとも１個のフルオロ基を意味している。フルオロアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
「ホルミル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」いう用語は、本明細書中で用いられる場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを指す。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１個の本明細書中で定義されるハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれる。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１個の本明細書中で定義されるハロゲンを指す。ハロアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１、２、３または４個のヘテロ原子が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される、芳香族５員または６員環、もしくはその互変異性体を意味する。そのような環の例には、これらに限定されるものではないが、１個の炭素原子がＯまたはＳ原子と置換されている環；芳香族環を与えるように適切な様式で編成されている１、２または３個のＮ原子、または環中の２個の炭素原子がＯまたはＳ原子と１個のＮ原子とに置換されている環が含まれる。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリールの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジノニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはチオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが含まれる。
本発明のヘテロアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）カルボニルおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
「複素環」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７または８員の単環を指す。少なくとも４員を含有する環は、飽和または不飽和であり得る。例えば、４および５員環は、０または１個の二重結合を有する。６員環は、０、１または２個の二重結合を有する。７および８員環は、０、１、２または３個の二重結合を有する。本発明の複素環基は、炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。窒素含有複素環の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリルおよびチオモルホリニルが含まれる。窒素非含有複素環の代表的な例には、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。
本発明の複素環は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換される。
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＯＨ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される少なくとも１個のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成操作中に不必要な反応からヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、メチレンアセタール、アセトニドベンジリデンアセタール、環状オルトエステル、メトキシメチレン、環状炭酸塩類および環状ボロン酸塩類が含まれる。ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基を含有する化合物をトリエチルアミン等の塩基、および、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、ハロゲン化トリアルキルシリル、トリアルキルシリルトリフラート、アリールジアルキルシリルトリフラートまたはクロロギ酸アルキル、ＣＨ２Ｉ２またはジハロボロン酸エステル、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、トリエチルシリルトリフラート、塩化アセチル、塩化ベンジルまたは炭酸ジメチルから選択される試薬と反応させることにより、ヒドロキシ基上に付加される。保護基はまた、ヒドロキシ基を含有する化合物を酸およびアルキルアセタールと反応させることによっても、ヒドロキシ基に付加させることができる。
「イミノ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｃ（＝ＮＨ）−基を意味する。
「メルカプト」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＳＨ基を指す。
「メチレンジオキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、メチレンジオキシの酸素原子が、隣接する２個の炭素原子を介して親分子部分と結合している、−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
「−ＮＲＡＲＢ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された、２個の基ＲＡおよびＲＢを指す。ＲＡおよびＲＢは、水素、アルキル、アシルおよびホルミルから独立に選択される。−ＮＲＡＲＢの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノが含まれる。
「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される−ＮＲＡＲＢ基を指す。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（アミノ）エチル、２−（エチルメチルアミノ）エチル等が含まれる。
「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される−ＮＲＡＲＢ基を指す。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（エチルメチルアミノ）カルボニル等が含まれる。
「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書中で定義される−ＮＲＡＲＢ基を指す。（ＮＲＡＲＢ）スルホニルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれる。
「ニトロ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−ＮＯ２基を指す。
「窒素保護基」という用語は、本明細書中で用いられる場合、合成操作中に不必要な反応から窒素原子を保護することを意図した基を意味する。窒素保護基には、カルバメート、アミド、Ｎ−ベンジル誘導体およびイミン誘導体が含まれる。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。窒素保護基は、アミン基を含有する化合物を、トリエチルアミン等の塩基、および、ハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えば（アルキル−Ｏ）２Ｃ＝Ｏにより代表されるようなジアルキル無水物、例えば（アリール−Ｏ）２Ｃ＝Ｏにより代表されるようなジアリール無水物、ハロゲン化アシル、クロロギ酸アルキル、またはハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリールスルホニル、またはハロ−ＣＯＮ（アルキル）２、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、塩化ベンジルオキシカルボニル、フッ化ホルミル、塩化フェニルスルホニル、塩化ピバロイル、（ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、無水トリフルオロ酢酸および塩化トリフェニルメチルから選択される試薬と反応させることにより、一級または二級アミノ基に付加される。
「オキソ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、（＝Ｏ）を指す。
「２環式環」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される２環式アリール、本明細書中で定義される２環式ヘテロアリール、または本明細書中で定義される２環式複素環を指す。
「３環式環」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される３環式ヘテロアリールまたは本明細書中で定義される３環式複素環を指す。
本発明の２環式環系および３環式環系は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキスルスホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基と置換されている。
単環式環、２環式環および３環式環系中の窒素ヘテロ原子は、場合によっては、四級化させまたはＮ−酸化物酸化させることができることも意図される。また、この窒素含有複素環を場合によって、Ｎ−保護され得る。
「２環式アリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で定義される、フェニル基が単環式複素環基に縮合している２環式縮合環系を指す。２環式アリール基の代表例には、これらに限定するものではないが、ベンゾ［１，３］ジオキソリルおよびベンゾ［１，３］ジオキシニルが挙げられる。この２環式アリール基はその基の任意の置換可能な炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。
「２環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２環式縮合環系を指し、本明細書中で定義されるヘテロアリール環が、フェニル基、本明細書中で定義される単環式シクロアルキル基、本明細書中で定義される単環式シクロアルケニル基、本明細書中で定義される複素環基または追加のヘテロアリール基に縮合している。この２環式ヘテロアリール基はこの基のいずれかの適した置換可能な炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。２環式ヘテロアリール基の例は、これらに限定するものではないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−チエノ［３，２，ｂ］ピロリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルおよびナフチリジニルが挙げられる。
「３環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、３環式縮合環系を指し、本明細書中で定義される２環式ヘテロアリールが、フェニル基、本明細書中で定義される単環式シクロアルケニル基、本明細書中で定義される単環式シクロアルキル基、本明細書中で定義される複素環基、または追加のヘテロアリール基に縮合している。この３環式ヘテロアリール基はこの基のいずれかの適した置換可能な炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。３環式ヘテロアリール基の例は、これに限定するものではないが、ベンゾ［４，５］イミダゾ［２−１−ｂ］チアゾリルが挙げられる。
「２環式複素環」という用語は、本明細書中で用いられる場合、２環式縮合環系を指し、複素環式環が、本明細書中で定義される単環式シクロアルケニル基、本明細書中で定義される単環式シクロアルキル基または本明細書中で定義される追加の単環式複素環基に縮合している。この２環式複素環はこの基のいずれかの適した置換可能な炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。２環式複素環の代表例は、これらに限定するものではないが、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル；オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル；３−チオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−オン；テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−２，５−ジオン；ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン；ヘキサヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピロール−４−オン；３−チオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１−オン；デカヒドロ−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニル；ヘキサヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１−オン；ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン；ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン；オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−４−ジオン；オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル；テトラヒドロ−［１，４］ジチエノ［２，３−ｃ］ピロール−５，７−ジオン；ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−チオン；テトラヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−オン；およびオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニルが挙げられる。
「３環式複素環」と言う用語は、本明細書中で用いられる場合、３環式縮合環系を指し、本明細書中で定義される２環式複素環が本明細書中で定義される単環式シクロアルケニル基、本明細書中で定義される単環式シクロアルキル基または本明細書中で定義される追加の単環式複素環基に縮合している。この３環式複素環基は、この基のいずれかの適した置換可能な炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。３環式複素環の代表例は、これらに限定するものではないが、ヘキサヒドロ−１−オキサ−２ａ，３−ジアザシクロペンタ［ｃｄ］ペンタレン−２−オンおよびドデカヒドロ−１，４，７，９ｂ−テトラアザ−フェナレンが挙げられる。
「スルホニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
「チオアルコキシ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、イオウ原子を介して親分子部分に付加している、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。チオアルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオが含まれる。
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒスタミン等のＨ３受容体アゴニストのみによる受容体活性化を妨げる化合物を包含および説明し、「逆アゴニスト」として知られている化合物も包含する。逆アゴニストは、ヒスタミン等のＨ３受容体アゴニストによる受容体活性化を妨げるだけでなく、固有のＨ３受容体活性をも阻害する化合物である。
本発明の化合物
本発明の化合物は上記のような一般式（Ｉ）を有し得る。
本発明は式（Ｉ）（式中、ＹおよびＹ’はＣＨであり；Ｘ、Ｘ’およびＺ’はＣであり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ３ｂは水素であり；ＺはＮであり；Ｒ３ａは存在しない。）を有する化合物も含む。
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）（式中、ＹはＣＨであり；Ｘ、Ｘ’、ＺおよびＺ’はＣであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；Ｙ’はＮである。）を有し得る。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）（式中、ＹおよびＹ’はＣＨであり；ＸおよびＺ’はＣであり；Ｒ２およびＲ３ｂは水素であり；Ｘ’はＮであり；ＺはＮであり；Ｒ３およびＲ３ａは存在しない。）を有する。
さらに別の実施形態は、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｘ’、ＺおよびＺ’はＣであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；ＹはＮであり；Ｙ’はＮである。）を有する本発明の化合物に関する。
またさらに別の実施形態は、式（Ｉ）（式中、Ｙ’はＣＨであり；Ｘ、Ｘ’およびＺはＣであり；Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；ＹはＮであり；Ｚ’はＮであり；Ｒ２は存在しない。）を有する本発明の化合物に関する。
別の実施形態は、式（Ｉ）（式中、Ｙ’はＣＨであり；Ｘ、ＺおよびＺ’はＣであり；Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；ＹはＮであり；Ｘ’はＮであり；Ｒ３は存在しない。）を有する本発明の化合物に関する。
さらに別の実施形態は、式（Ｉ）（式中、Ｙ’はＣＨであり；Ｘ、Ｘ’およびＺ’はＣであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ３ｂは水素であり；ＹはＮであり；ＺはＮであり；Ｒ３ａは存在しない。）を有する本発明の化合物に関する。
さらに別の実施形態は、式（Ｉ）（式中、ＹはＣＨであり；Ｘ、Ｘ’およびＺはＣであり；Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；Ｙ’はＮであり；Ｚ’はＮであり；Ｒ２は存在しない。）を有する本発明の化合物に関する。
さらに別の実施形態は、式（Ｉ）（式中、ＹおよびＹ’はＣＨであり；Ｚ’およびＺはＣであり；Ｒ２およびＲ３ａは水素であり；Ｘ’はＮであり；ＸはＮであり；Ｒ３およびＲ３ｂは存在しない。）を有する本発明の化合物に関する。
本発明の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｙ’はＣＨであり；Ｘ、Ｘ’、ＺおよびＺ’はＣであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；ＹはＮである。）も有し得る。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）（式中、ＹおよびＹ’はＣＨであり；Ｘ’およびＺ’はＣであり；Ｒ２およびＲ３は水素であり；ＸはＮであり；ＺはＮであり：Ｒ３ａおよびＲ３ｂは存在しない。）を有する。
またさらに別の実施形態は、式（Ｉ）（式中、ＹはＣＨであり；Ｘ、Ｚ’およびＺはＣであり；Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；Ｙ’はＮであり；Ｘ’はＮであり；Ｒ３は存在しない。）を有する本発明の化合物に関する。
本発明の好適な化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｙ’はＣＨであり；Ｘ、Ｘ’、ＺおよびＺ’はＣであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素であり；ＹはＮである。）の化合物である。
Ｒ１は直接的またはＬ２（式中、Ｌ２は結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−、−ＮＨ−および−Ｎ（アルキル）−である。）によって定義されるリンカーを介してのいずれかでヘテロアリールコアに結合しているいずれかの３環式環または２環式環であり得る。適した３環式環および２環式環は少なくとも２個のヘテロ原子を含む。好適な３環式環および２環式環は２〜４個のヘテロ原子を含む。本発明の化合物は、Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が−ＣＨ２−または結合であり、Ｒ６が５〜１０員環の芳香族環または非芳香族環に縮合している５〜６員の芳香族環または非芳香族環（但し、この縮合系は少なくとも２個のヘテロ原子を含む。）である化合物であることが好ましい。Ｌ２は結合であることが好ましい。
Ｒ６の具体的な例には、これらに限定するものではないが、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル；ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル；［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；ベンゾチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジニル；６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル；２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；［１，８］ナフチリジニル；およびキノキサリニルが挙げられる。
Ｒ６に適した他の２環式環および３環式環は：
Figure 0004881859
Figure 0004881859
等である。このような環は、前述のように、いずれかの適した炭素原子を経由して、基Ｌ２を介して、親分子部分に結合することができる。
Ｒ４およびＲ５は、各々が結合している窒素原子と一緒になって、式（ａ）で表される４〜８員の非芳香族環を形成するのが好ましい。本発明の好適な化合物は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で表される少なくとも１つの置換基がアルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択されたもの、あるいはＲｘまたはＲｙによって表される少なくとも１つの置換基が水素、ヒドロキシルおよびフルオロからなる群から選択されたものである。Ｒ４およびＲ５が、各々が結合している窒素原子と一緒になって、２−メチルピロリジンより具体的には（２Ｒ）−メチルピロリジンを形成することがさらに好ましい。
本発明の一部として意図される具体的な化合物には、これに限定するものではないが、例えば：
６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−キノリン；
３−メチル−２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；
２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
２−（４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−キノリン；
２−ベンゾチアゾール−２−イル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−２−メチル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
２−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−（６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル）−キノリン；
２−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン；
２−（２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン；
２−メチル−３−｛６−［２−（（２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル｝−キノリン−２−イル｝−［１，８］ナフチリジン；
６−｛６−［２−［２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−キノキサリン；
６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−２−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；および
７−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン
を含む。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３〜３０頁において定義される配置である。本発明では種々の立体異性体およびそれらの混合物が考慮され、これらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマー、並びに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製することができるか、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより調製できる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，ＳｍｉｔｈおよびＴａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ‘ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているような、キラル助剤への鏡像異性体混合物の付加、再結晶化またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの場合による遊離、または、（２）光学的鏡像異性体混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、または（３）分別再結晶法によって例示される。
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキームおよび方法と結び付けて、本発明の化合物をより良好に理解することができる。
以下のスキームの説明および実施例において用いられている略語は：アセチルに対してＡｃ；気圧に対してａｔｍ；２，２’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルに対してＢＩＮＡＰ；ブチルオキシカルボニルに対してＢｏｃ；ブチルに対してＢｕ；ジベンジリデンアセトンに対してｄｂａ；ジクロロメタンに対してＤＣＭ；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンに対してＤＭＡＰ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ；ジメチルスルホキシドに対してＤＭＳＯ；１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）に対してｄｐｐｆ；エチルに対してＥｔ；エタノールに対してＥｔＯＨ；酢酸エチルに対してＥｔＯＡｃ；高速液体クロマトグラフィーに対してＨＰＬＣ；イソプロピルアルコールに対してＩＰＡ；イソプロピルアセテートに対してＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ；水酸化リチウムアルミニウムに対してＬＡＨ；リチウムジイソプロピルアミドに対してＬＤＡ；Ｎ−ブロモスクシニミドに対してＮＢＳ；Ｎ−ヨードスクシニミドに対してＮＩＳ；メチルに対してＭｅ；メタノールに対してＭｅＯＨ；メタンスルホニルに対してＭｓ；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに対してＭＴＢＥ；パラジウムに対してＰｄ；ｔｅｒｔ−ブチルに対してｔＢｕ；ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドに対してＴＢＤＭＳＣｌ；ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｏに対してＴＢＤＭＳＯ；トリエチルアミンに対してＴＥＡ；トリフルオロ酢酸に対してＴＦＡ；テトラヒドロフランに対してＴＨＦ；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンに対してＴＭＥＤＡ；ＣＦ３Ｓ（Ｏ）３−に対してＴｆＯ；およびｐ−ＭｅＰｈＳ（Ｏ）２−に対してＴｓである。
本発明の化合物は種々の合成手順によって調製することができる。代表的な手順をスキーム１〜２７に示すが、これらに限定されるものではない。
Figure 0004881859
式（７）および（９）の化合物（式中、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬ２は、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）を、スキーム１で説明するように調製することができる。式（２）のエステルを得るために、購入されるかまたは当業者にとって公知の方法を用いて調製される式（１）の化合物（式中、ＷはＯＨ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）を、リチウムジイソプロピルアミン、およびこれに限定されないがクロロギ酸エチルなどのクロロギ酸等で処理することができる。式（２）のエステルを、これに限定されないが水素化ホウ素リチウムなどの還元剤で処理して、式（３）のアルコールを得ることができる。式（３）のアルコールを、これに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがメタンスルホニルクロリドまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホン化剤で処理して、式（４）のスルホネートを得ることができる。式（３）（式中、Ｗは−ＯＨである）の化合物をトリフラート無水物およびこれに限定するものではないがピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基と反応させて、式（４ａ）（式中、Ｗはトリフラートである。）の化合物に転換することができる。式（４）または（４ａ）のスルホネートまたはトリフラートを、加熱するかまたは加熱せずに、場合によりこれに限定されないが炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどの塩基および式（５）のアミンで処理して、式（６）（式中、Ｗはトリフラート、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）のアミンを得ることができる。
Ｓｕｚｕｋｉ反応を用いて式（７）（式中、Ｌ２は結合であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を生成させることができる。このようなＳｕｚｕｋｉ反応において、式（６）（式中、Ｗはトリフラート、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）の化合物を、本明細書のスキーム４で示したように、式（１４）（式中Ｒ９４は、水素、金属触媒、塩基であり、場合によってはＰｄリガンドが付加される。）のボロン酸と反応させる。この反応は、これに限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの溶液中、約２０℃〜約１２０℃で実行され得る。金属触媒の例には、これに限定するものではいが、パラジウムジアセテートまたはＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ジクロロ（ジ−ｔ−ブチルホスフィン酸）パラジウム（ＩＩ）ダイマー、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が挙げられる。塩基の例には、これに限定するものではないが、０．２ＭのＫ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＫＦおよびＮａ２ＣＯ３が挙げられる。パラジウムリガンドの例には、これに限定するものではないが、（ジシクロヘキシルホスフィニル）ビフェニル、トリフリルホスフィン、トリス（ｔ−ブチル）ホスフィンおよびトリフェニルホスフィンが挙げられる。上記反応では、ボロン酸の代わりに、式（１４）（式中、Ｒ９４はアルキルであり、Ｌ２は結合である。）のボロン酸エステルを用いることができる。メタノールなどのアルコール、またはピナコールなどのジオールによりボロン酸をエステル化して対応するボロン酸エステルを得ることができる。
市販されているかまたは合成有機化学の科学文献で記載されているようにして調製され得る多くのアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸ならびにボロン酸エステルがある。
あるいは、Ｓｔｉｌｌｅカップリングを用いて、スキーム４で示したような、式（１３）のアリールスタンナンまたはヘテロアリールスタンナン、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（ＣＡＳ＃５２４０９−２２−０）またはパラジウムジアセテートなどのパラジウム源、およびトリ（２−フリル）ホスフィン（ＣＡＳ＃５５１８−５２−５）またはトリフェニルアルシンなどのリガンドで、例えばＤＭＦなどの溶媒中で約２５℃〜約１５０℃にて処理することにより、式（６）（式中、Ｗはトリフラート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）の化合物から式（７）（式中、Ｌ２は結合であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲおよびＲ５は式（Ｉ）で定義されるとおりである）の化合物を調製することができる。Ｓｔｉｌｌカップリングに使用する多くの有機スズ剤が市販されているかまたは文献に記載されているが、ハロゲン化アリール、アリールトリフラート、ハロゲン化へテロアリール、へテロアリールトリフラートから、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４のようなパラジウム源存在下において、（Ｍｅ３Ｓｎ）２（ヘキサメチルジスタンナン）のようなジスタンナンとの反応により、新しい有機スズ剤を調製することができる。このような方法は、例えば、Ｋｒｉｓｃｈｅら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ８１（１１）：１９０９〜１９２０頁（１９９８年）、およびＢｅｎａｇｌｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８：４７３７〜４７４０頁（１９９７年）に記載されている。これらの試薬を、記載のように、Ｓｔｉｌｌｅ 条件下で、または例えば、Ｌｉｔｔｋｅ，ＳｃｈｗａｒｔｚおよびＦｕ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１２４：６３４３〜６３４８頁（２００２年）に報告されているような条件下で、式（６）（式中、Ｗはトリフラート、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）と反応させて式（７）（式中、Ｌ２は結合であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）を得ることができる。
あるいは、式（７）（式中、Ｌ２は結合または−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を、式（６）（式中、Ｗはハロゲン化物またはトリフラートである。）の化合物を式ハロゲン−亜鉛−Ｌ２Ｒ６の化合物と反応させることによるいわゆるＮｅｇｉｓｈｉカップリングに従って調製することができる。この触媒は典型的にはその反応に使用されるもの（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム／ｎ−ブチルリチウム、ジクロロビス（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムから選択されてよい。適した溶媒には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタンが挙げられる。この反応は典型的には、約２０℃〜約１６０℃、通常２０℃〜１３０℃で１０分間〜５日間、通常３０分〜約１５時間で実行される。あるいは、当業者はこれら試薬の反応基は逆転され得ることを理解する。当業者は上記反応におけるＷは
Ｒ６Ｌ２−ハロゲンまたはトリフラートに結合されたハロゲン化亜鉛であり得ることを理解する（Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．およびＳｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｄ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９３、２１１７〜２１８８頁、１９９３年）。
式（６）（式中、ＷはＢｒまたはＩである。）の化合物をこれに限定するものではないがｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム剤で処理することによって、式（７）（式中、Ｌ２は 結合であり、Ｒ６は複素環であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）を調製して、リチウム中間体を得ることができる。次いで、このリチウム中間体をトロピノンなどの、−Ｃ（＝Ｏ）で置換された複素環で処理してアルコールを得ることができる。この転換の一例を（Ａｐｐｅｌｌ，Ｍ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、１０、１１９７〜１２０６頁）に見出すことができる。あるいは、式（６）（式中、ＷはＢｒまたはＩである。）の化合物をグリニャール試薬に転換し、トロピノンなどの−Ｃ（＝Ｏ）で置換された複素環と反応させてアルコールを得ることができる。得られたアルコールを場合によっては、当業者には知られた方法を用いて対応するアルケンに脱離して、対応するアルケンを得ることができる。このアルケンの二重結合を場合によっては、当業者には知られた方法によって飽和結合に還元することができる。
これらに限らないが銅金属またはＣｕＩ、パラジウムジアセテートなどの金属触媒の存在下で、また場合によってはこれらに限らないがＢＩＮＡＰ、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンなどのリガンドと共に、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）またはピリジンなどの溶媒中で、これらに限らないがｔ−ブトキシドナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基と共に、式Ｈ−Ｒ６（式中、Ｈは窒素原子上の水素である。）の化合物と共に、式（６）（式中、Ｗはトリフラートまたはハロゲン化物）の化合物を加熱することにより、式（７）（式中、Ｌ２は結合であり、Ｒ６は窒素含有ヘテロアリールまたは窒素を介して２環コア基に結合した複素環であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を調製し得る。これらの方法論が記載された参考文献は、次の文献で見出される：Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．３７：２０４６〜２０６７頁（１９９８年）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１３：８０５〜８１８頁（１９９８年）；Ｍ．Ｓｕｇａｈａｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４５：７１９〜７２１頁（１９９７年）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：１１５８〜１１７４頁（２０００年）；Ｆ．Ｙ．Ｋｗｏｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４：５８１〜５８４頁（２００２年）；Ａ．Ｋｌａｐａｒｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：７７２７〜７７２９頁（２００１年）；Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５７６：１２５〜１４６頁（１９９９年）；およびＡ．Ｋｉｙｏｍｏｒｉら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４０：２６５７〜２６４０頁（１９９９年）；およびＨａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４（１５）：５５７５〜５５８０頁（１９９９年）。
これらに限らないがｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム剤で式（６）（式中、ＷはＢｒまたはＩ）の化合物を処理して、アニオン中間体を得、次いでこのアニオン中間体を式（８）のアミドと反応させて式（９）（式中、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を得ることもできる。非求核性塩基の存在下で、（ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、またはＥｔＯＣＣｌとの）活性化を介し、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより、対応する式Ｒ６−ＣＯＯＨのカルボン酸から式（８）の化合物が調製される。
式Ｈ２Ｎ−Ｒ６またはＮＨ（アルキル）−Ｒ６の化合物とともに、これに限定されないがナトリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなどの塩基と共に、これに限定されないが銅金属またはＣｕＩ、パラジウムジアセテートなどの金属触媒存在下において、場合によってはこれに限定されないがＢＩＮＡＰ、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィンなどのリガンドと共に、ジオキサン、トルエン、ピリジンなどの溶媒中で、式（６）（式中、Ｗはトリフラートまたはハロゲンである。）の化合物を加熱することにより、式（７）（式中、Ｌ２は−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−であり、およびＸ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物をを調製することができる。これらの方法論を記載する参考文献を次の参考文献において見出すことができる：Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：２０４６〜２０６７頁（１９９８年）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１３：８０５〜８１８頁（１９９８年）；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：１１５８〜１１７４頁（２０００年）；Ｆ．Ｙ．Ｋｗｏｎｇら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４：５８１〜５８４頁（２００２年）；およびＢ．Ｈ．Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５７６：１２５〜１４６頁（１９９９年）；およびＨａｒｔｗｉｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４（１５）：５５７５〜５５８０頁（１９９９年）。
ＣｕＩまたはパラジウムジアセテートなどの金属含有触媒の存在下で、式ＨＯＲ６（式中、Ｒ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物と共に、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、これに限定するものではないが水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、式（６）（式中、Ｗはトリフラートまたはハロゲンである。）の化合物を加熱することにより、式（７）（式中、Ｌ２は酸素基であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を処理することができる。これらの方法論を記載する参考文献を次の参考文献において見出すことができる：Ｊ．Ｈａｒｔｗｉｇら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：２０４６〜２０６７頁（１９９８年）；Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１９：１０５３９〜１０５４０頁（１９９７年）；Ａ．Ａｒａｎｙｏｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２１：４３６９〜４３７８頁（１９９９年）；Ｍ．Ｐａｌｕｃｋｉら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１９：３３９５〜３３９６頁（１９９７年）；およびＴ．Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、６１：８６〜９１頁（１９８３年）。式（７）（式中、Ｌ２は酸素基であり、Ｒ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物の合成に有用な付加的な方法論を次の参考文献において見出すことができる：Ａ．Ａｒａｎｙｏｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２１：４３６９〜４３７８頁（１９９９年）；Ｅ．Ｂａｓｔｏｎら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ、２８：２７２５〜２７３０頁（１９９８年）；およびＡ．Ｔｏｓｈｉｍｉｔｓｕら、Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍｍ、１２：３９２〜３９７頁（２００１年）。
ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中で塩基の存在下で、Ｃｕｌまたは二酢酸パラジウムなどの金属触媒を用いるかあるいは用いずに、塩基を用いて式ＨＳＲ６（式中、Ｒ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物と共に式（６）（式中、Ｗはハロゲンである）を加熱することによって、式（７）（式中、Ｌ２は硫黄であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を調製することができる。これらの方法論を記載する参考文献を次の参考文献において見出すことができる：Ｇ．Ｙ．Ｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６：８６７７〜８６８１頁（２００１年）；Ｇ．Ｙ．Ｌｉら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４０：１５１３〜１５１６頁（２００１年）；Ｕ．Ｓｃｈｏｐｆｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７：３０６９〜３０７４頁（２００１年）；およびＣ．Ｐａｌｏｍｏら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４１：１２８３〜１２８６頁（２０００年）。
有機化学専門家には公知のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いてジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、式（６）（式中、ＷはＯＨである）の化合物を式ＨＯ［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑＲ６（式中、Ｒ６、ｑ、Ｒ１８およびＲ１９は式（Ｉ）について定義されるとおりである。）の化合物で処理することによって、式（７）（式中、Ｌ２は−Ｏ［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｑ、Ｒ１８およびＲ１９は式（Ｉ）について定義されるとおりである。）の化合物を調製することができる。Ｍａｎｎ，Ｇ．；らのＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９９年、１２１、３２２４〜３２２５頁に記載されているように、式（６）（式中、ＷはＣｌ、ＢｒまたはＩである。）から式（６）（式中、ＷはＯＨである）の化合物を生成することができる。あるいは、トルエンまたはＤＭＦなどの溶液中でＣｓ２ＣＯ３などの塩基およびＰｄ（ＯＡｃ）２などの触媒の存在下で、ＨＯ［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑＲ６（式中、Ｒ６、ｑ、Ｒ１８およびＲ１９は式（Ｉ）に定義されるとおりである。）の化合物と共に、式（６）（式中、ＷはＣｌ、ＢｒまたはＩである。）を加熱することによって、式（７）（式中、Ｌ２は−Ｏ［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｑ、Ｒ１８およびＲ１９は式（Ｉ）について定義されるとおりである。）の化合物を調製することができる（Ｔｏｒｒａｃａ，Ｋ．Ｅ．；ら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２３、２００１年、１０７７０〜１０７７１頁）。
式（７）（式中、Ｌ２は−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑであり、ｑは１であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１８およびＲ１９は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を式（９）の化合物から調製することができる。グリニャール反応、接触水素化、金属水素化物還元、アルコールのアルキル化、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドによるフッ素化、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリドによるフッ素化などの有機化学分野の専門家にとって公知の反応により式（９）の化合物を操作して、式（７）（式中、Ｌ２は−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑであり、ｑは１であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ６ｂは式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を得ることができる。
当業者には公知のクロスカップリング反応により、式（７）（式中、Ｌ２は−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑであり、ｑは１であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１９およびｑは式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を調製することができる。これらの反応の例は、Ｋｕｍａｄａ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｈｅｃｋ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａａｕｒａ、Ｔａｍａｏ−ＫａｍｕｄａおよびＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応である。パラジウム、ニッケル、銀またはインジウムなどの金属触媒存在下で、適切な試薬、例えば、アルキルグリニャール試薬、ボロン酸またはエステル、スズ中間体、アルケンおよびアルキンを式（６）（式中、Ｗはトリフラートまたはハロゲンである）の化合物とカップリングさせて、式（７）（式中、Ｌ２は置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖である）の化合物を調製することができる。接触水素化などの当業者には公知の方法により、式（７）（式中、Ｌ２はアルケニルまたはアルキニル鎖である。）の化合物を式（７）（式中、Ｌ２はアルキル鎖である。）の化合物に還元することができる。これらの方法論を記載する参考文献は：Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８：１４６５〜１４７０頁（２００２年）；Ｗ．Ｄｏｈｌｅら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３：２８７１〜２８７３頁（２００１年）；Ｇ．Ｚｏｕら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２：７２１３〜７２１６頁（２００１年）；Ａ．Ｊ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５７６：１４７〜１６８頁（１９９９年）；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２：４０２０〜４０２８頁（２０００年）；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：２４５７〜２４８３頁（１９９５年）；Ｈ．Ｈｏｒｉｅら、Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，１１：１０６３〜１０７１頁（２００１年）；Ｃ．Ｄａｉら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３：２７１９〜２７２４頁（２００１年）；Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈら、Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９８年；Ａ．Ｍｏｈａｎａｋｒｉｓｈｎａｎら、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，７：１０９７〜１０９９頁（１９９９）年；Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３：１８６９〜１８７２頁（２００１年）；Ｂ．Ｈ．Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４０：１９７〜２００頁（１９９９年）；およびＪ．Ｔｓｕｊｉ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ ＲｅａｇｅｎｔｓおよびＣａｔａｌｙｓｔｓ−Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９５年である。
Figure 0004881859
式（７）（式中、Ｌ２は結合であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ５は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物をスキーム２に説明したように調製することができる。加熱しながら、ジオキサンなどの溶媒中でＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で、ヘキサメチルジチン（ＣＡＳ＃６６１−６９−８）などのジスタナンで式（６）（式中、ＷはＢｒ、ＣｌまたはＩである。）のハロゲン化物を処理して、構造（６ａ）（式中、Ｒ９１は低級アルキル基である。）の中間体を得ることができる（Ｌｉ，Ｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６５、２８０２〜２８０５頁（２０００年））。あるいは、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中でｓｅｃ−ＢｕＬｉなどのアルキルリチウム試薬を用いて−７８℃にて式（６）（式中、ＷはＢｒまたはＩである。）の化合物を処理して、リチウム−ハロゲン交換反応を介してリチウム中間体種を得て、続いて塩化トリ−ｎ−ブチルスズなどの塩化トリアルキルスズと反応させて構造（６ａ）のスズ中間体を得ることができる。スキーム１で説明したようなＳｔｉｌｌｅカップリング反応条件を用いて、構造（６ａ）のスズ中間体を式（１０）のハロゲン化物または構造（１１）のトリフラートと反応させて、式（７）（式中、Ｌ２は結合であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を得ることができる。
Figure 0004881859
あるいは、スキーム３で説明したように、式（７）（式中、Ｌ２は結合であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を調製することができる。ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中でｓｅｃ−ＢｕＬｉなどのアルキルリチウム試薬を用いて−７８℃にて式（６）（式中、ＷはＢｒまたはＩである。）の化合物を処理して、リチウム−ハロゲン交換反応を介してリチウム中間体種を得て、続いてホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルコキシによって式（１２）（式中Ｒ９２は水素である。）のホウ酸中間体を得ることができる。あるいは、Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：７５０８〜７５１０頁（１９９５年）に記載のようにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒存在下でビス−（ピナコラート）ジボロンを用いて式（６）（式中、Ｗはトリフラート、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。）の化合物を処理して、一般構造（１２）（式中Ｂ（ＯＲ９２）２はボロンピナコラートである。）のホウ酸を得ることができる。有機化学分野の業者には公知の反応であるスキーム１に説明したようなＳｕｚｕｋｉカップリング反応を用いて、構造（１２）のホウ酸中間体を構造（１０）のハロゲン化物または構造（１１）のトリフラートと反応させて、一般構造（７）（式中、Ｌ２は結合であり、ｎは０または１であり、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ５は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を得ることができる。
Figure 0004881859
スキーム４に説明するように、対応する式（１０）（式中、Ｌ２は結合である。）のハロゲン化物から、加熱しながら、ジオキサンなどの溶媒中でＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で、ヘキサメチルジチン（ＣＡＳ＃６６１−６９−８）などのジスタナンで処理することにより、式（１３）（式中、Ｒ９３は低級アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｒ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のスズ中間体を調製して、構造（１３）（式中、Ｒ９３は低級アルキルである。）のスズ中間体を得ることができる。あるいは、構造（１０）のハロゲン化物中間体をｓｅｃ−ＢｕＬｉなどアルキルリチウム試薬と反応させて、リチウム中間種を得ることができ、次いでこの中間種を塩化トリメチルスズなどの塩化トリ−アルキルスズで処理することができる。この転換の例をＢａｌｌｅ，Ｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１１）：１５０９〜１５１２頁（２００２年）に見出すことができる。
−７８℃にてＴＨＦまたはエーテルなどの溶媒中でｓｅｃ−ＢｕＬｉなどのアルキルリチウム試薬を用いて、式（１０）（式中、Ｌ２は結合であり、ｎは０または１である。）のハロゲン化物を還元させることにより、式（１４）（式中、Ｒ９４はＨまたは低級アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｒ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のボロン酸エステル中間体を調製して、リチウム−ハロゲン交換反応を介し、続いてホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルコキシによってリチウム中間体種を得ることができる。Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：７５０８〜７５１０頁（１９９５年）に記載のようにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒の存在下でビス−（ピナコラート）ジボロンを用いて構造（１０）のハロゲン化物を処理して、一般構造（１４）（式中Ｂ（ＯＲ９４）２はボロンピナコラートであり、Ｌ２は結合であり、ｎは０または１である。）のホウ酸を得ることもできる。
Figure 0004881859
あるいは、スキーム５で説明するように、式（７）（式中、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物を調製することができる。式（１５）のエステルをこれに限定するものではないが水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、式（１６）のアルコールを得ることができる。式（１６）のアルコールを、塩化チオニルで処理して、式（１７）の塩化物を得ることができる。式（１７）の塩化物を、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムで処理してニトリルを得て、これを酸水溶液で処理して式（１８）の酸を得ることができる。式（１８）の酸を、これに限定されないがジボランまたはボランＴＨＦ複合体などの還元剤で処理して、式（１９）のアルコールを得ることができる。スキーム１の化合物（３）の代わりに、式（１９）のアルコールを用いることができる。あるいは、式（１９）のアルコールを、これに限定されないがｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチルシリルなどのヒドロキシ保護試薬で処理することができる。式（２０）の保護された化合物を、スキーム１〜３で説明するようにして処理し、式（２１）の化合物を得ることができる。当業者には公知の方法を用いて式（２１）の化合物を脱保護し、次いでこれに限定されないがメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドなどスルホン化剤で処理して、式（２２）のスルホネートを得ることができる。式（２２）のスルホネートを式（５）のアミンで処理して式（７）の化合物を得ることができる。
Figure 0004881859
式（２６）（式中、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物をスキーム６で説明するように調製することができる。購入するかまたは当業者にとって公知の方法を用いて調製される式（２３）のヒドロキシ化合物を１，２−ジブロモエタンで処理して式（２４）の臭化物を得ることができる。式（２４）の臭化物を、式（５）のアミンで処理して、式（２５）の化合物を得ることができる。式（２５）の化合物を、スキーム１〜４で説明するようにして処理し、式（２６）の化合物を得ることができる。
Figure 0004881859
式（３４）（式中、Ｙ、Ｙ’、Ｚ’、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物をスキーム７で説明するように調製することができる。式（２８）のインダノンを、これに限定されないがリチウムジイソプロピルアミドおよび臭化エチルアセテートなどの塩基で処理して式（２９）のエステルを得ることができる。式（２９）のエステルを、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン複合体および次いでこれに限定されないが水中の水酸化ナトリウムなどの塩基性水溶液で処理することにより、式（３０）のヒドロキシ酸を得ることができる。式（３０）のヒドロキシ酸を、メタノールなどの溶媒中で、これに限定されないが濃硫酸などの強酸で加熱しながら処理し、式（３１）のエステルを得ることができる。式（３１）のエステルを、これに限定されないが水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、式（３２）のアルコールを得ることができる。式（３２）のアルコールを、オゾン、続いてジメチルスルフィドおよび水酸化アンモニウムで処理して、式（３３）のイソキノリンを得ることができる。式（３３）のイソキノリンを、スキーム１〜３および５で説明するようにして処理し、式（３４）の化合物を得ることができる。
Figure 0004881859
式（４２）（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｌ２は−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−または結合である。）の化合物をスキーム８で説明するように調製することができる。１−（２−ブロモエチル）−４−ニトロベンゼンを式（５）のアミンで処理して、式（３７）のアミンを得ることができる。式（３７）のアミンを、水素雰囲気下にて炭素担持パラジウムで処理してアニリンを得ることができ、このアニリンを、これに限定されないが塩化トリメチルアセチルなどの窒素保護試薬で処理して、式（３８）の保護化アニリンを得ることができる。式（３８）の保護化アニリンを、これに限定されないがｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム剤、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理して、式（３９）のアルデヒドを得ることができる。式（３９）のアルデヒドのアニリンを、これらに限定されないが塩酸水溶液中での加熱などの当業者にとって公知の方法を用いて脱保護して、式（４０）のアルデヒドを得ることができる。式（４０）のアルデヒドを、式（４１）のケトンおよびこれに限定されないがカリウムエトキシドなどの塩基で処理して、式（４２）の化合物を得ることができる。
式（４４）（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｌ２は−［Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）］ｑ−または結合である。）の化合物を、スキーム８で説明するように調製することができる。式（４３）のケトンおよびこれに限定されないがカリウムエトキシドなどの塩基で式（４０）のアルデヒドを処理して、式（４４）の化合物を得ることができる。
式（４１）または（４３）の化合物は購入するか、または当業者にとって公知の手順で調製することができる。Ｃｈｉｋａｓｈｉｔａ，Ｈ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６１：３６３７〜３６４８頁（１９８８年）に記載されているようなそのような合成の一例は、ベンゾチアゾールなどの縮合多環式化合物の脱保護し、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基を用いてリチウムアニオン中間体を提供し、この中間体をＮ，Ｎジメチルアセトアミドなどの求電子試薬と反応させて式（４１）（式中、Ｌ２は結合である。）の化合物を得ることを伴う。
あるいは、当業者には公知のいくつかの方法によって、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートで置換された多環式化合物を対応する一般構造（４１）（式中、Ｌ２は結合である。）の酢酸塩に転換することができる。金属−ハロゲン化物交換として一般に知られている反応では、ＢｒまたはＩで置換された多環式化合物をなどのアルキルリチウムで処理して、リチウムアニオン中間体を得、この中間体をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドなどの求電子試薬と反応させる。この転換の一例をＷａｉ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（４３）２６：４９２３〜 ４９２６頁（２０００年）に見出すことができる。Ｈｅｃｋ反応として一般に知られている反応では、酢酸パラジウムなどの触媒存在下で、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートで置換された多環式化合物をＮ−ブチルビニルエーテルなどのビニルエーテルと反応させて一般構造（４１）の酢酸塩（式中、Ｌ２は結合である。）を得ることができる。そのような転換の一例をＶｉａｕｄ，Ｍ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（４１）１２：２７９９〜２８１０頁（１９９５年）に見出すことができる。Ｓｔｉｌｌｅ反応として一般に知られている反応では、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒存在下で、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートで置換された多環式化合物を１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズなどのスズ−ビニルエーテルとカップリングさせて一般構造（４１）（式中、Ｌ２は結合である。）の酢酸塩を得ることができる。このような転換の一例をＶｉａｕｄ，Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５３（１４）：５１５９〜５１６８頁（１９９７年）に見出すことができる。
適した試薬を用いたジカルボニル中間体の環化によって、式（４１）（式中、Ｌ２は結合である。）の化合物を得ることもできる。このような環化反応の例は次の参照物に示されている：Ｂａｄｒ，Ｍ．Ｚ．Ａ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６１：１３３９〜１３４４頁（１９８８年）；Ｋａｕｇａｒｓ，Ｇ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（３８）１２：２５９３〜２６０４頁（１９９４年）；Ｂｒｕｎｉ，Ｆ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３１（６）：１１４１〜１１４９頁（１９９０年）；およびＲｅｄｄｙ，Ｋ．Ｖ．ら、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６３：４４３〜４４５頁（１９８６年）。
Figure 0004881859
式（５０）（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物をスキーム９で説明するようにして調製することができる。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．，１７（１４）：１６４７〜１６５３頁（１９８７年）に記載されている手順を用いて、エチル７−メトキシ−２−メチル−３−キノリンカルボキシレートを調製することができる。エチル７−メトキシ−２−メチル−３−キノリンカルボキシレートをこれらに限定されないが水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理して、（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）メタノールを得ることができる。（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）メタノールを、これに限定されないが塩化チオニルなどの塩素化剤で処理して、３−（クロロメチル）−７−メトキシ−２−メチルキノリンを得ることができる。３−（クロロメチル）−７−メトキシ−２−メチルキノリンを、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムで処理して、（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）アセトニトリルを得ることができる。（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）アセトニトリルを、これに限定されないが氷酢酸および濃硫酸などの酸で、水および１，４−ジオキサン中で加熱しながら処理して、（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）酢酸を得ることができる。（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）酢酸を、これらに限定されないがＢ２Ｈ６、ボラン−ＴＨＦ複合体またはボラン−ピリジン複合体などの還元剤で処理して、２−（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）エタノールを得ることができる。２−（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）エタノールを、メタンスルホニルクロリド、およびこれらに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基で処理して、２−（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）エチルメタンスルホネートを得ることができる。２−（７−メトキシ−２−メチル−３−キノリニル）エチルメタンスルホネートを式（５）のアミンで処理して、式（４７）のアミンを得ることができる。式（４７）のアミンをＢＢｒ３で処理して、式（４８）のヒドロキシ化合物を得ることができる。式（４８）のヒドロキシ化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはトリフルオロメタンスルホニルクロリドで処理して、式（４９）のトリフラートを得ることができる。式（４９）のトリフラートを、スキーム１〜３で説明したように処理して、式（５０）の化合物を得ることができる。
Figure 0004881859
式（５３）（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の１，５−ナフチリジンをスキーム１０で説明するようにして調製することができる。Ｗ．Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３：１３８４（１９６８年）に記載されるようにして調製した３，７−ジブロモ−［１，５］ナフチリジンを、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、加熱（約５０℃〜約１５０℃）しながら、（２−エトキシビニル）トリブチルスタンナン、これに限定されないが塩化テトラエチルアンモニウムなどのハロゲン源、およびこれに限定されないがジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム源で処理して、３−ブロモ−７−［２−エトキシビニル］−１，５−ナフチリジンを得ることができる。３−ブロモ−７−［２−エトキシビニル］−１，５−ナフチリジンを、約０℃〜約６０℃にて、これに限定されないが１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、これに限定されないがギ酸などの酸で処理して、（７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アセトアルデヒドを得ることができる。あるいは、これに限定されないがテトラヒドロフランなどの溶媒中の３−ブロモ−７−［２−エトキシビニル］−１，５−ナフチリジンを、これに限定されないが塩酸等などの酸性水溶液で約０℃〜約６０℃にて処理して、（７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アセトアルデヒドを得ることができる。（７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アセトアルデヒドを、約０℃〜約５０℃にて、これに限定されないが１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で、これに限定されないがトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元アミン化条件で式（５）のアミンおよびこれに限定されないが酢酸などの酸を用いて処理して、式（５２）のアミンを得ることができる。式（５２）のアミンをスキーム１〜３で説明するようにして処理して、式（５３）の１，５−ナフチリジンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（６０）（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のシンノリンをスキーム１１で説明するようにして調製することができる。式（５）のアミンを攪拌しながら室温で約１時間、３−ブチルメタンスルホネートで処理して、次いで約５０℃にて約２４時間加熱することができる。この混合物を室温まで冷却させ、濾過する。濾過液をアセトニトリルで希釈して、次の工程に用いるための式（５５）のアルキンの０．１Ｍ溶液を得る。Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５：１８２３（１９８７年）においてＳａｋａｍｏｔｏが記載しているようにして調製した５−ブロモ−２−ヨードフェニルアミンを、これに限定されないがＤＭＦなどの有機溶媒中で、約５０℃〜約８０℃にて、式（５５）のアルキン、これに限定されないがＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２などのパラジウム（ＩＩ）源、ＣｕＩおよびこれに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基で処理することにより、式（５６）のアルキンを得ることができる。式（５６）のアルキンを、亜硝酸ナトリウムの存在下で、約０℃〜約１００℃にて、これに限定されないがＨＣｌ水溶液などの酸性水溶液で処理して、式（５７）のヒドロキシシンノリンを得ることができる。式（５７）のヒドロキシシンノリンを、スキーム１〜３に説明したように処理して、式（５８）のヒドロキシシンノリンを得ることができる。式（５８）のヒドロキシシンノリンを、これに限定されないが１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で、約２５℃〜約４０℃にて、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）およびこれに限定されないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理して、式（５９）のトリフラートを得ることができる。式（５９）のトリフラートを、これに限定されないがパラジウム（ＩＩ）アセテートなどの触媒パラジウム源、およびこれに限定されないがギ酸などの水素ドナーで約２５℃〜約５０℃で処理して、式（６０）のシンノリンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（６０）（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のシンノリンをスキーム１２で説明するようにして調製することもできる。Ｈ．Ｅ．Ｂａｕｍｇａｒｔｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，６：３３３（１９６９年）に記載されているようにして調製した７−クロロ−３−シンノリノールを、約０℃〜室温にて、これに限定されないがジクロロメタンなどの溶媒中で、トリフルオロメタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびこれに限定されないがトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基で処理して、７−クロロ−３−シンノリニルトリフルオロメタンスルホネートを得ることができる。７−クロロ−３−シンノリニルトリフルオロメタンスルホネートを、約５０℃〜約１５０℃にて、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、（２−エトキシビニル）トリブチルスタンナン、これに限定されないがテトラエチル塩化アンモニウムなどのハロゲン源、およびこれに限定されないがジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム源で処理して、７−クロロ−３−（２−エトキシビニル）シンノリンを得ることができる。７−クロロ−３−（２−エトキシビニル）シンノリンを、スキーム１０で説明するようにして処理し、式（６２）のアミンを得ることができる。式（６２）のアミンをスキーム１〜３で説明したようにして処理して式（６０）のシンノリンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（６７）（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のシンノリンをスキーム１３で説明するようにして調製することができる。スキーム１２で説明したように調製した７−クロロ−３−シンノリニルトリフルオロメタンスルホネートを、スキーム１〜３で説明したようにして処理して式（６４）の塩化物を得ることができる。約３０℃〜約１２０℃にて、これに限定されないが１，４−ジオキサン等の溶媒中で、Ｃ．Ｍ．ＶｏｇｅｌｓによりＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１：５１（２０００年）に記載されているようにして調製した２−（２−エトキシ−ビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン、これに限定されないがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはジクロロ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン酸）パラジウム（ＩＩ）２量体などのなどのパラジウム源、およびフッ化セシウムなどの塩基で式（６４）の塩化物を処理して、式（６５）のエーテルを得ることができる。（６５）のエーテルを、スキーム１０で説明するようにして処理し、式（６７）のシンノリンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（７３）（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のキノリンをスキーム１４で説明するよう調製することができる。２−（３−ニトロフェニル）エタノール、ＣＡＳ＃１００−２７−６、を、これに限定されない塩化メチレン等の溶媒中で、メタンスルホニルクロリド（またはトルエンスルホニルクロリド）および、これに限定されないがトリエチルアミン等の塩基、で処理して、２−（３−ニトロフェニル）エチルメタンスルホネートを得ることができる。２−（３−ニトロフェニル）エチルメタンスルホネートを、これに限定されないがアセトニトリル等の溶媒中で、式（５）のアミンおよびこれに限定されないが炭酸カリウムなどの塩基で処理して、式（７０）のアミンを得ることができる。式（７０）のアミンを、これらに限定されないがメタノール、エタノールまたは酢酸エチル等の溶媒中で、これに限定されないが炭素担持パラジウムなどのパラジウム源とともに水素で処理して、式（７１）のアニリンを得ることができる。式（７１）のアニリンを、Ｓ．Ｗ．Ｔｉｎｓｌｅｙ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７７：４１７５〜４１７６頁（１９５５年）に記載されているようにして２，２，３−トリブロモプロパナールで処理して、式（７２）のキノリンを得ることができる。式（７２）のキノリンを、スキーム１〜３で説明するようにして処理し、式（７３）のキノリンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（８０）（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のナフチリジンをスキーム１５で説明するようにして調製することができる。５−ブロモ−２−ヨードピリジン（ＣＡＳ＃２２３４６３−１３−６）をスキーム１〜３で説明するようにして処理して、式（７６）のピリジンを得ることができる。式（７６）の化合物を、Ｎｕｍａｔａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９９年、３０６〜３１１頁に記載されているようにして、これに限定されないがリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理して、式（７７）の化合物を得ることができる。式（７７）の化合物を、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、３−ブチル−１−オール、ＣｕＩ、これに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム源で処理して、式（７８）のアルキンを得ることができる。式（７８）のアルキンを、これに限定されないがエタノール等の溶媒中で、アンモニアで約８０℃にて処理して、式（７９）のナフチリジンを得ることができる。式（７９）のナフチリジンをスキーム１で説明するようにして処理し、式（８０）のナフチリジンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（８６）（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のナフチリジンをスキーム１６で説明するようにして調製することができる。硫酸および酢酸中で、６−ブロモ−２−ピリジンカルバルデヒドをＮ−ヨードスクシンイミドで処理して、６−ブロモ−３−ヨード−２−ピリジンカルバルデヒドおよび６−ブロモ−５−ヨード−２−ピリジンカルバルデヒドを得ることができる。６−ブロモ−３−ヨード−２−ピリジンカルバルデヒドを、これに限定されないがＴＨＦなどの溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理して、イミン（８４）を得ることができる。イミン（８４）を、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、３−ブチン−１−オール、ＣｕＩ、これに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム源で、処理して式（８５）のアルコールを得ることができる。式（８５）のアルコールを、スキーム１〜３で説明するようにして処理し、式（８６）のナフチリジンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（９１）（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のナフチリジンをスキーム１７で説明するようにして調製することができる。スキーム１６に記載のようにして調製した式（８４）のイミンを、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、式（８８）のアルキン、ＣｕＩ、これに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム源で処理して、式（８９）のナフチリジンを得ることができる。式（８９）のナフチリジンを、これに限定されないがＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中で、これに限定されないがメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム剤、およびエチレンオキシドで処理し、式（９０）のアルコールを得ることができる。式（９０）のアルコールをスキーム１〜３で説明するようにして処理し、式（９１）のナフチリジンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（９５）（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のイソキノリンをスキーム１８で説明するようにして調製することができる。メチル２−ヨードベンゾエートを、酢酸および硫酸中でＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエートを得ることができる。メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエートを、これに限定されないがＴＨＦ、エタノールまたはその混合液などの溶媒中で、これに限定されないが水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して、（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノールを得ることができる。（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノールを、これに限定されないがピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、ＭｎＯ２、これに限定されないがメタ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸、またはＳｗｅｒｎ条件（ＤＭＳＯ／Ｃｌ（ＣＯ）２Ｃｌ／ＴＥＡ）などの酸化剤で処理して、５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒドを得ることができる。５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒドを、これに限定されないがＴＨＦ等の溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理して、Ｎ−［（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メチレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミンを得ることができる。Ｎ−［（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メチレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミンを、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式（８８）のアルキン、ＣｕＩ、これに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム源で処理して、式（９３）のイソキノリンを得ることができる。式（９３）のイソキノリンを、これに限定されないがＴＨＦまたはジエチルエーテル等の溶媒中で、これに限定されないが、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム剤、およびエチレンオキシドで処理して、式（９４）のアルコールを得ることができる。式（９４）のアルコールをスキーム１〜３で説明するようにして処理し、式（９５）のイソキノリンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（３４ａ）のイソキノリンは化合物（３４）（式中、Ｘ、Ｙ’およびＺ’はすべて炭素原子、例えば、ＣＨであり、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物の亜属であり、亜属（３４ａ）の化合物をスキーム１９で説明するようにして調製することができる。メチル２−ヨードベンゾエートを、酢酸および硫酸中でＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエートを得ることができる。メチル５−ブロモ−２−ヨードベンゾエートを、これに限定されないがＴＨＦ、エタノールまたはその混合液などの溶媒中で、これに限定されないが水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理して（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノールを得ることができる。（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノールを、酸化剤、これに限定されないがピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、ＭｎＯ２、これに限定されないがメタ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸、またはＳｗｅｒｎ条件（ＤＭＳＯ／Ｃｌ（ＣＯ）２Ｃｌ／ＴＥＡ）などの酸化剤で処理して、５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒドを得ることができる。５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒドを、これに限定されないがＴＨＦ等の溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルアミンで処理して、Ｎ−［（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メチレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミンを得ることができる。Ｎ−［（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メチレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミンを、これに限定されないがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、アルキン ブト−３−イル−１−オール、ＣｕＩ、これに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム源で処理して、イソキノリンを得ることができる。この２−ヒドロキシエチルイソキノリンをスキーム１〜３および５で説明するようにして処理し、式（３４ａ）のイソキノリンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（１０５）（式中、Ｌ２、Ｒ６、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のキノキサリンをスキーム２０で説明するようにして調製することができる。スキーム８で説明したように調製した式（３７）のアミンを、水素雰囲気下において、炭素担持パラジウムで処理してアニリンを得て、次いで、硫酸と水との混合液等の溶媒中でこのアニリンを無水酢酸で処理して式（１００）のアセトアミドを得ることができる。式（１００）のアセトアミドを、当業者にとって周知の条件を用いてニトロ化することができる。このようなニトロ化反応の一例は、無水酢酸存在下での硫酸中の硝酸を利用して、式（１０１）のアセトアミドを得ることである。アセトアミドを４−ジメチルアミノピリジン存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させ、続いて２−ジエチルアミノジエチルアミンで処理してＢｏｃ保護ニトロアニリンを得るというＧｒｅｈｅｎ，Ｌ．ら、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ．４１，１，１８−２３に記載されている方法を用いて、式（１０１）のアセトアミドをＢｏｃ保護ニトロアニリンに変換することができ、このＢｏｃ保護ニトロアニリンを水素雰囲気下で炭素担持パラジウムで処理して式（１０２）のアニリンを得ることができる。式（１０２）のアニリンをブロモ酢酸と反応させて、式（１１０）（式中、Ｒ９５はアルキルである。）のアニリンを得ることができる。式（１１０）のアニリンを加熱しながらこれに限定されないがトリフルオロ酢酸などの酸で処理して、式（１１１）のジヒドロキノキサリンを得ることができる。式（１１１）のジヒドロキノキサリンをこれに限定されないが硝酸銀などの酸化剤で酸化させて式（１１２）のキノキサリノンを得ることができる。式（１１２）のキノキサリノンを、ジクロロメタンなどの溶媒中で２，６−ルチジンなどの塩基の存在下でトリフルオロ酢酸無水物で処理して、構造（１１３）（式中Ｗはトリフラートである。）の化合物を得ることができる。あるいは、式（１１２）のキノキサリンをＰＯＣｌ３で処理して、構造（１１３）（式中ＷはＣｌである。）の化合物を得ることができる。式（１１３）の化合物をスキーム１〜３で説明するようにして処理して、式（１０５）のキノキサリンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（１０５）（式中、Ｌ２、Ｒ６、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のキノキサリンをスキーム２１に説明するようにして調製することができる。これに限定するものではないがボラン−ＴＨＦ複合体などの還元剤を用いて、２−クロロ−キノキサリン−６−カルボキシル酸（Ｗｏｌｆら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１：６〜１０頁（１９４９年））を（２−クロロ−キノキサリン−６−イル）−メタノールに還元することができる。（２−クロロ−キノキサリン−６−イル）−メタノールをスキーム５に説明するようにして処理して、式（１０５）（式中ｎは１である。）のキノキサリンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（１２３）（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のキナゾリンをスキーム２２で説明するようにして調製することができる。スキーム８で説明したようにして調製した式（４０）のアニリンを、ジクロロメタンなどの溶媒中において、ピリジンなどの塩基存在下で式（１２１）の酸塩化物で処理して、式（１２２）のアミドを得ることができる。式（１２２）のアミドを、水酸化アンモニウム水溶液などのアンモニア源で処理し、加熱して、式（１２３）のキナゾリンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（１２３）（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）のキナゾリンはアリールまたはヘテロアリールであり、スキーム２３で説明するようにして調製することもできる。スキーム８で説明するようにして調製した式（４０）のアニリンを、Ｔｒｏｅｇｅｒら、Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１１７：１８１（１９２７年）に記載されているように尿素で処理して加熱し、式（１３０）のキナゾリノンを得ることができる。式（１３０）のキナゾリノンを、ジクロロメタン等の溶媒中において、２，６−ルチジン等の塩基存在下で、トリフラート無水物により処理して、一般構造（１３１）のトリフラートを得ることができる。式（１３１）のトリフラートを、スキーム１〜３で説明したようにして処理して、式（１２３）のキノキサリンを得ることができる。
Figure 0004881859
式（１４４）および（１４５）（式中、Ｙ、Ｙ’、Ｚ’、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物をスキーム２４で説明するように調製することができる。式（１３８）のニトロベンゼンを、水素雰囲気下で、これに限らないが炭素担持パラジウムなどの還元剤で処理して、式（１３９）のジアミノベンゼンを得ることができる。式（１３９）のジアミノベンゼンを、２−オキソプロパナールで処理して、式（１４０）および（１４１）の臭化物の混合物を得ることができる。式（１４０）および（１４１）の臭化物を、ホルムアルデヒドおよび式（５）のアミンで処理して、式（１４２）および（１４３）のアミノブロミドの混合物を得ることができる。式（１４２）および（１４３）のアミノブロミドを、スキーム１〜３で説明したように処理して、式（１４４）および（１４５）の化合物を得ることができる。
Figure 0004881859
式（１５４）（式中、Ｙ、Ｙ’、Ｚ’、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物をスキーム２５で説明するように調製することができる。購入するかまたは当業者にとって周知の方法を用いて調製した式（１３８）の化合物を、ＮａＮＯ２およびこれに限定されないが濃硫酸などの酸で処理し、続いて、ＫＩで処理して、式（１４８）のヨード化合物を得ることができる。式（１４８）のヨード化合物を、ＳｎＣｌ２およびこれに限定されないが濃ＨＣｌなどの酸で処理し、式（１４９）の化合物を得ることができる。式（１４９）の化合物を、ブト−３−イン−１−オール、ヨウ化銅（Ｉ）、これに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基、およびこれに限定されないがＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの金属触媒で処理して、式（１５０）のアルキンを得ることができる。式（１５０）のアルキンを、ＮａＮＯ２およびこれに限定されないが６ＭのＨＣｌなどの酸で処理し、式（１５１）の化合物を得ることができる。式（１５１）の化合物を、ＰＯＣｌ３で処理して、式（１５２）の塩化物を得ることができる。式（１５２）の塩化物を、スキーム１〜３に説明するように処理して、式（１５３）の化合物を得ることができる。式（１５３）の化合物を式（５）のアミンで処理して式（１５４）の化合物を得ることができる。
Figure 0004881859
式（１５９〜１６１）（式中、Ｙ、Ｙ’、Ｚ’、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物をスキーム２６で説明するように調製することができる。式（１４９）の化合物を、式（５５）のアミン、ヨウ化銅（Ｉ）、これに限定されないがトリエチルアミンなどの塩基、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの金属触媒で処理して、式（１５７）のアルキンを得ることができる。式（１５７）のアルキンを、ＮａＮＯ２および、これに限定されないが６ＭのＨＣｌなどの酸で処理し、式（１５８）の化合物を得ることができる。式（１５８）の化合物を、スキーム１〜３に説明したように処理して、式（１５９）の化合物を得ることができる。式（１５９）の化合物を、これに限定されないがヨードメタンまたはヨードエタンなどのハロゲン化アルキルおよびこれに限定されないがトリエチルアミンまたは水素化ナトリウムなどの塩基で処理して、式（１６０）の化合物を得ることができる。式（１５９）の化合物を、オキシ塩化リンで処理して、式（１６１）の塩化物を得ることができる。オキシ臭化リンを用いて対応する臭化物を得ることもできる。
Figure 0004881859
式（１６０〜１６１）の化合物の代替調製方法、および式（１６７〜１６９）（式中、Ｙ、Ｙ’、Ｚ’、Ｌ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義されるとおりである。）の化合物の調製方法をスキーム２７で説明する。一般式（１５１）の化合物を、当業者には周知のこれに限定されないがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドまたは臭化ベンジルなどのヒドロキシ基保護剤およびこれに限定されないが重炭酸ナトリウムまたはイミダゾールなどの塩基で処理して、式（１６３）（式中、ＰＧはヒドロキシ保護基である。）の化合物を得ることができる。式（１６３）の化合物を、メタンスルホニルクロリド（またはトルエンスルホニルクロリド）、およびこれに限定されないがジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基で処理して、式（１６４）のスルホネートを得ることができる。式（１６４）のスルホネートを、式（５）のアミンで処理して、式（１６５）の化合物を得ることができる。式（１６５）の化合物を、スキーム１〜３で説明したように処理し、式（１６６）の化合物を得ることができる。これに限定されないが金属触媒（Ｈ２およびＰｄ／Ｃ）存在下でのフッ素イオン、酸による処理または水素添加などの当業者には周知の方法により式（１６６）の化合物のヒドロキシ保護基を除去し、続いてオキシ塩化リンで処理して式（１６１）の塩化物を得ることができる。オキシ臭化リンを用いて対応する臭化物を得ることもできる。式（１６１）の塩化物を、これに限らないがアルコキシド、アルキルメルカプタン、アルキルグリニャールまたはシアン化ナトリウムなどの求核試薬で処理して式（１６０、１６７〜１６９）の化合物を得ることができる。
有機合成分野の熟練者にとって周知の方法により、本発明の化合物および中間体を単離および精製することができる。化合物の単離および精製に対する従来法の例には、これらに限らないが、例えば「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、（１９８９年）、ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ、およびＴａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているような、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基により誘導体化されたシリカ等の固体の支持体を用いたクロマトグラフィー、高温または低温における再結晶化（場合によっては活性炭で前処理を行う。）、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、および磨砕が含まれる。
本発明の化合物は、少なくとも１個の塩基性窒素を有し、これにより本化合物を酸で処理して所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上にて酸と反応させ、所望する塩を得、冷却後に沈殿させ、濾過により回収することができる。この反応に適した酸の例には、これらに限定されないが、酒石酸、乳酸、コハク酸並びに、マンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カルボン酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシブチル酸、ショウノウスルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が含まれる。
本発明の組成物
本発明は、医薬的に許容可能な担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を治療上有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物には、１種類以上の医薬的に許容可能な非毒性担体と共に処方される本発明の化合物が含有される。これらの医薬組成物は、固体または液体の形態で経口投与用に処方することができ、また非経口注射用または直腸投与用に処方することができる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書中で用いられる場合、あらゆるタイプの非毒性の不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入性物質または配合助剤を意味する。薬学的に許容される担体として有用であり得る物質のある例には、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末化トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座剤ワックス；油、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、並びにリン酸緩衝溶液に加えて、他の非毒性適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、それに加えて、処方技術の熟練者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤を組成物中に存在させ得る。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または液滴により）、頬を経由して、または経口もしくは鼻スプレーとしてヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書中で用いられる場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈内注射および輸液を含む投与様式を指す。
非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンおよび無菌注射用溶液もしくは分散液に戻して使用する無菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等およびそれらの適切な混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびそれらの適切な混合物が含まれる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、組成物の適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物にはアジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有させることもできる。様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって、微生物の活動を確実に防止することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましいものであり得る。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって注射用医薬形態の吸収を長期化させることができる。
場合によっては、薬物の効果を長期化させるため、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の懸濁液を使用することで達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、言い換えれば、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって非経口投与される薬物の吸収を遅延させることができる。
活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム並びにそれらの混合物が含有され得る。
必要に応じて、またより効果的に分布させるために、本発明の化合物を徐放または標的指向性送達システム、例えば、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフィアに組み込むことができる。それらは、例えば、細菌を捕らえるフィルターを介して濾過することにより、または無菌固体組成物の形態に殺菌剤（これは、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用溶媒に溶解することができる。）を組み込むことにより滅菌することができる。
注射用デポー形態は、薬物の微量封入マトリックスを生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中に形成することによって調製することができる。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用処方は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を包含させることによっても調製される。
注射用処方は、例えば、細菌を捕らえるフィルターを介した濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態にある殺菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
注射用調製品、例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液は、周知の技術に従い、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。注射用滅菌調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的に対して、合成モノまたはジグリセリドを含めて、あらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製において用いられる。
経口投与用の固体投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。そのような固体投与形態においては、本発明の１種類以上の化合物を少なくとも１種類の不活性の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム；ｃ）加湿剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶液抑制剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー；およびｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形に緩衝剤が含有され得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた充填軟ゼラチンカプセルおよび充填硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬配合技術において周知の他のコーティングを備えて調製することができる。場合によっては、それらに乳白剤を含有させることができ、および活性成分のみを、またはそれを優先的に、腸管の特定の部分において徐放的に放出する組成物でもあり得る。活性成分の徐放に有用な物質の例にはポリマー性物質およびワックスが含まれる。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体、例えば、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスと混合することによって調製することができる座剤である。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投与形態には、この技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物が含有され得る。
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料が含有され得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。所望する本発明の化合物を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要とされ得るあらゆる必要な保存剤または緩衝剤と混合する。眼用処方、耳ドロップ、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が含有され得る。
粉末およびスプレーには、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物が含有され得る。スプレーには、さらに、従来の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素が含有され得る。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者にとり周知のように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは水性媒体中に分散する単層または多層含水液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能であり、生理学的に許容可能で、代謝可能な非毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤等が含有され得る。好ましい脂質は、別々に、または一緒に用いられる、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成する方法は本技術分野において周知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第ＸＩＶ巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），３３ページ以下を参照のこと。
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で薬学的に許容される担体および必要とされ得るあらゆる必要な保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合する。眼用処方、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。本発明の化合物を含有する水性の液体も考慮される。
薬学的に許容される、無機または有機酸由来の塩、エステルまたはアミド誘導体の形態で本発明の化合物を使用することができる。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等が無く、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比に釣り合っており、そしてそれらの意図する用途のために有効である、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、双性イオン、エステルおよびアミドを指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等が無く、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比に釣り合っているそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。この塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインシトゥで調製することができるか、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。
代表的な酸付加塩には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。本発明の化合物の好ましい塩は、酒石酸塩および塩酸塩である。
また、塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；アリールアルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物等の物質で四級化することもできる。それにより、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。
薬学的に許容される酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が含まれる。
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機性の一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによってインシトゥで調製することができる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、インビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはそれらの塩を残すものが含まれる。本発明の薬学的に許容される非毒性エステルの例には、Ｃ１からＣ４アルキルエステルが好ましいものの、Ｃ１からＣ６アルキルエステルおよびＣ５からＣ７シクロアルキルエステルが含まれる。式（Ｉ）の化合物のエステルは通常の方法に従って調製することができる。例えば、そのようなエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物と、酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応によりヒドロキシ基に付加され得る。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、本化合物と、トリエチルアミン等の塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル等、との反応により、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。これらはまた、その化合物と、塩酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応により調製することもできる。
「薬学的に許容されるアミド」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アンモニア、一級Ｃ１からＣ６アルキルアミンおよび二級Ｃ１からＣ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の非毒性アミドを指す。二級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含む５または６員複素環の形態でもあり得る。アンモニア、Ｃ１からＣ３アルキル一級アミドおよびＣ１からＣ２ジアルキル二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは従来の方法に従って調製することができる。薬学的に許容されるアミドは、一級または二級アミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アリールと反応させることにより調製することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、薬学的に許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、その化合物をトリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより調製される。これらは、脱水条件下において、分子ふるいの添加と同様に、本化合物を硫酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と反応させて、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と反応させることによっても調製し得る。本組成物は、薬学的に許容されるプロドラッグの形態の本発明の化合物を含み得る。
「薬学的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび低級動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益／危険比と釣り合い、それらの目的とする用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで式（Ｉ）の親化合物に速やかに変換され得る。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ ＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，第１４巻、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７年）において詳細に検討されており、これらを参考として本明細書中に援用する。
本発明は、化学的に合成されるかまたは式（Ｉ）の化合物へのインビボ生体変換によって形成されるかのいずれかの、医薬的に活性のある化合物を考慮する。
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体の効果の調節に有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、ヒスタミン−３受容体により制御を受ける障害の治療および予防に使用することができる。一般的には、好ましくは、治療計画の一環として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与して、哺乳類において、ヒスタミン−３−受容体を選択的に調節することにより、このような障害を改善することができる。
例において特定されるものを含むがこれらに限定されるものではない本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体に対する親和性を有する。ヒスタミン−３受容体リガンドとして、本発明の化合物は、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、喘息、注意欠陥多動症、双極性障害、認知機能障害、精神医学的障害における認知障害、記憶障害、学習障害、痴呆、皮膚癌、薬物乱用、糖尿病、２型糖尿病、うつ、てんかん、胃腸障害、炎症、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、甲状腺髄様癌、悪性黒色腫、メニエール病、代謝性症候群、軽度認知機能障害、片頭痛、気分および注意変調、動揺病、ナルコレプシー、神経性炎症、肥満、強迫性障害、痛み、パーキンソン病、多のう胞性卵巣症候群、精神***病、精神***病による認知障害、発作、敗血症性ショック、シンドロームＸ、トゥーレット症候群、めまいおよび睡眠障害等の疾患または状態の治療および予防に有用であり得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、敗血症性ショックおよび心血管障害、特に急性心筋梗塞を治療する能力は、Ｉｍａｍｕｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７８：４７５〜４８１頁（１９９６年）；Ｉｍａｍｕｒａら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，７８：８６３〜８６９頁（１９９６年）；Ｒ．ＬｅｖｉおよびＮ．Ｃ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ，「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ａ ｎｅｗ ｆｒｏｎｔｉｅｒ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ」，Ｊ．Ｐｈａｎｎ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ，２９２：８２５〜８３０頁（２０００年）；およびＨａｔｔａ，Ｅ．，Ｋ．ＹａｓｕｄａおよびＲ．Ｌｅｖｉ，「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃａｒｒｉｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ａ ｈｕｍａｎ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ ｍｙｏｃｒａｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８３：４９４〜５００頁（１９９７年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、睡眠障害、特にナルコレプシーを治療する能力は、Ｌｉｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５２３：３２５〜３３０頁（１９９０年）；Ｍｏｎｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １５：３１〜３５頁（１９９６年）；Ｓａｋａｉら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４８：２３９７〜２４０４頁（１９９１年）；Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−ＫｗｉｌｅｃｋｉおよびＮｓｏｎｗａｈ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７：７５〜７８頁（１９８９年）；Ｐ．Ｐａｎｕｌａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、４４：４６５〜４８１頁（１９９８年）；Ｗａｄａら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１：４１５（１９９１年）；およびＭｏｎｔｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０５：２８３（１９９１年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の認知および記憶プロセス障害を治療する能力は、Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｚ−ＫｗｉｌｅｃｋｉおよびＮｓｏｎｗａｈ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７：７５〜７８頁（１９８９年）；Ｐ．Ｐａｎｕｌａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８２：９９３〜９９７頁（１９９７年）；Ｈａａｓら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６６：４１〜４４頁（１９９５年）；Ｄｅ Ａｌｍｅｉｄａ ａｎｄ Ｉｚｑｕｉｅｒｄｏ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，２８３：１９３〜１９８頁（１９８６年）；Ｋａｍｅｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０２：３１２〜３１８頁（１９９０年）；ＫａｍｅｉおよびＳａｋａｔａ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７：４３７〜４８２頁（１９９１年）；Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ．ＢｌｏｏｍおよびＫｕｐｆｅｒ（編集）Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９５年）３９７；およびＷａｄａら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４：４１５（１９９１年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）を治療する能力は、Ｓｈａｙｗｉｔｚら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８２：７３〜７７頁（１９８４年）；ＤｕｍｅｒｙおよびＢｌｏｚｏｖｓｋｉ，Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６７：６１〜６９頁（１９８７年）；Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７５：５９８〜６０４頁（１９９５年）；Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，２２：２２（１９９６年）；およびＦｏｘら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１３１：１５１〜１６１頁（２００２年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、発作、特にてんかんを治療する能力は、Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２３４：１２９（１９９３）；ＹｏｋｏｙａｍａおよびＩｉｎｕｍａ、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ５：３２１（１９９６）；Ｏｎｏｄｅｒａら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，４２：６８５（１９９４）；Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４５：１７０〜１６５頁、（１９９５年）；ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，３９：１２７（１９９２年）；Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編集），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９９８年）；およびＨ．ＹｏｋｏｙａｍａおよびＫ．Ｉｉｎｕｍａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｎｄ Ｓｅｉｚｕｒｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，５（５）：３２１〜３３０頁（１９９５年）により示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらの限定されるものではない本発明の化合物の、動揺病、アルツハイマー病およびパーキンソン病を治療する能力は、Ｏｎｏｄｅｒａら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，４２：６８５（１９９４年）；ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，３９：１２７（１９９２年）；およびＴｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編集），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９９８年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、ナルコレプシー、精神***病、うつおよび痴呆を治療する能力は、Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４５：１７０〜１６５頁（１９９５）年」；およびＴｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編集），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９９８年）；およびＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ Ｃ，ら、およびＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１４２（２）：２１５〜２２０頁）（１９９９年、２月）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、睡眠障害、認知機能障害、気分および注意変調、めまいおよび動揺病を治療する能力、並びに精神医学的障害における認知障害の治療は、Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗ、７１：１〜５１年（１９９１年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、軽度認知機能障害、記憶障害、学習障害および痴呆を治療する能力は、Ｃ．Ｅ．Ｔｅｄｆｏｒｄ、「Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｎｅｗ ｄｒｕｇｓ」、ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｉｂｒａｒｙ，ｖｏｌ．３０（１９９８年）、Ｒ．ＬｅｕｒｓおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（ＮｅｗＹｏｒｋ），２６９頁およびそれらに収録される参考文献によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、肥満を治療する能力は、Ｌｅｕｒｓら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｍ．Ｓｃｉ．，１９：１７７−１８３頁（１９９８年）；Ｅ．Ｉｔｏｈ，Ｍ．Ｆｕｊｉｍｉａｙ、およびＡ．Ｉｎｕｉ，「Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，Ａ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｐｏｗｅｒｆｕｌｌｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｐｅｐｔｉｄｅ ＹＹ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｒａｔｓ」、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．４５（４）：４７５〜４８１頁（１９９９年）；Ｓ．Ｉ．Ｙａｔｅｓら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＧＴ−２３９４，ｏｎ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ ｉｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ」、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０２．１０：２１９（２０００年１１月）；およびＣ．Ｂｊｅｎｎｉｎｇら、「Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ ｅｌｅｖａｔｅｓ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｌｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ」、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｅｎｄａｉ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｓｅｎｄａｉ，Ｊａｐａｎ，＃Ｐ３９（２０００年１１月）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、炎症および痛みを治療する能力は、Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３，３１〜４０頁（１９９８年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の片頭痛を治療する能力は、Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，「Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４５：１７０〜１６５頁（１９９５年）；およびＭａｔｓｕｂａｒａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２４：１４５（１９９２年）；およびＲｏｕｌｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８１：１０８５（１９９７年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、癌、特に悪性黒色腫、皮膚癌および甲状腺髄様癌を治療する能力は、Ａｄａｍ Ｓｚｅｌａｇ，「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」，Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．，４（５）：７４７〜７５５頁（１９９８年）；およびＣ．Ｈ．Ｆｉｔｚｓｉｍｏｎｓら、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｈ−ｒａｓ ｇｅｎｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ」，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．，４７（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ５０−Ｓ５１（１９９８年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の、前庭機能不全、特メニエール病を治療する能力は、Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，「Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４５：１７０〜１６５頁（１９９５年）およびＰａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２１：７７１〜７７７頁（１９９８年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の喘息を治療する能力は、Ａ．Ｄｅｌａｕｎｏｉｓ Ａ．ら、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｃａｐｓａｉｃｉｎ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｙ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｂｂｉｔ ｌｕｎｇｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２７７（２−３）：２４３〜２５０頁（１９９５年）；およびＤｉｍｉｔｒｉａｄｏｕら、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｃ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｒｅｓ ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ ｂｙ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｌｕｎｇ ａｎｄ ｓｐｌｅｅｎ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ８７（２）：１５１〜１６３頁（１９９４年）によって示され得る。
例において特定されるものを含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物のアレルギー性鼻炎を治療する能力は、ＭｃＬｅｏｄら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｓｐ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３１，１３３（２００１年）によって示され得る。
本発明の化合物は、記憶または認知に影響を与える状態または障害、例えば、アルツハイマー病、注意欠陥多動症、精神***病または精神***病における認知欠陥の治療および予防に特に有用である。
この発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、個々の患者、組成物および投与様式において所望する治療反応を得るために有効な活性化合物の量を得られるように、様々であってよい。選択される用量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重症度；治療を受ける患者の状態および既往症に依存する。しかし、望ましい治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることはこの技術分野の技術内にある。
上記または他の治療において用いられる場合、１種類の本発明の化合物を治療上有効な量、純粋な状態で、または、塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグのような形態が存在する場合には、薬学的に許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ形態で、用いることができる。あるいは、関心ある化合物を１種類以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として本化合物を投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という句は、あらゆる医学的治療に適合可能である合理的な利益／危険比で障害を治療するのに本化合物が十分な量であることを意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の合計使用量は、担当医師によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されたい。あらゆる個々の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療する障害およびその障害の重篤性；使用する個々の化合物の活性；使用する個々の組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路および使用する個々の化合物の排出速度；治療の持続期間；使用する個々の化合物と組み合わせて、または同時に用いる薬物；並びに医薬技術分野において周知の因子等を含む様々な因子に依存する。例えば、望ましい治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることはこの技術分野の技術内にある。
ヒトまたは低級動物に投与する本発明の化合物の１日の総用量は、約０．０００３〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与が目的である場合、より好ましい用量は、約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。必要であれば、１日あたりの有効用量を、複数の用量に分割して投与することができる。したがって、１回用量組成物には、１日用量を構成するそのような量またはそれらの約数を含むことができる。
説明を行うためのものであり本発明の範囲を限定するものではない以下の例により、本発明の化合物およびプロセスが良好に理解されるであろう。
（参考実施例）
（参考実施例１）
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンおよび（２Ｓ）−２−メチルピロリジンの調製
（２Ｒ）−２−メチルピロリジン酒石酸塩を、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇａｆｆｉｅｌｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｅｒｏｎ，３７：１８６１〜１８６９頁（１９８１年）に記載されている方法により、Ｄ−酒石酸を用いて２−メチルピロリジンを分解して調製するか、または、その代わりに、ＫａｒｒｅｒおよびＥｈｒｈａｒｄｔ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，３４：２２０２，２２０８（１９５１年）に記載されている方法により、Ｌ−プロリノールから調製した。（２Ｒ）−２−メチルピロリジン臭化水素もまた、（２Ｒ）−２−メチルピロリジンの適切な源であり、Ｎｉｊｈｕｉｓ，Ｗａｌｔｅｒ Ｈ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４（１）：２０９〜２１６頁、２１４頁（１９８９年）に記載の方法を用いて調製した。（２Ｒ）−２−メチルピロリジンおよびその塩の合成について述べている他の手段を、Ａｎｄｒｅｓ，Ｊｏｓｅ Ｍ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１９〜１７２６頁（２０００年）；およびＥｌｗｏｒｔｈｙ，Ｔｏｄｄ Ｒ．；Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０（２０）：６０８９〜６０９６頁（１９９４年）に見出すことができる。
（２Ｓ）−２−メチルピロリジンを、本明細書中で提供している実験手段において（２Ｒ）−２−メチルピロリジンに置換することができる。Ｋｉｍ，Ｍａｈｎ−Ｊｏｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（１）：７１−７６（１９９６）に記載されている方法により、（２Ｓ）−２メチルピロリジンを調製することができる。
（参考実施例２）
ボロン酸およびボロン酸エステル試薬の調製
市販されているか、または合成有機化学の科学文献に記載されているようにして調製することができる多くの２環式および３環式複素環ボロン酸およびボロン酸エステルがある。式（Ｉ）の化合物の合成に対するボロン酸およびボロン酸エステル試薬の非網羅的な例は、下記の表１および下記の説明で提供する。
Figure 0004881859
（Ｒ９４Ｏ）２Ｂ−Ｌ２Ｒ６（１４）（式中、Ｌ２は結合であり、Ｒ９４は低級アルキルであるか、またはＲ９４は一緒になってそれ自身をアルキルまたはアリール基で置換され得る環を形成し得る。）のボロン酸エステルは、式（１４）（式中、Ｒ９４は水素）のボロン酸への合成置換物として機能し得る。式（１４）のボロン酸および式（１４）のボロン酸エステルは、市販されているか、または合成有機化学分野の熟練者にとって周知の方法で調製することができる。例えば、Ｔａｋａｇｉら、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３：５６４９〜５６５１頁（２００２年））は、ヘテロ芳香族化合物、およびオクタン中のＩｒＣｌ［ＣＯＤ］２−（４，４’−ジ−ｔ−ブチル−２，２’−ビピリジンのイリジウム触媒存在下で、ビス（ピナコールボラン）との反応を用いて、ヘテロアリールピナコールボランエステルを調製した。ハロゲン化アリールおよびハロゲン化へテロアリールに対して、アルキルリチウムまたはグリニャール試薬でトランスメタレーションを行い、続いてホウ酸トリアルキルエステルで処理し、次に酸で処理して、ボロン酸およびボロン酸エステルを生成させるという他の方法が記載されている（Ｂ．Ｔ．Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２：４２０１（２０００年）；Ｍ．Ｄ．Ｓｉｎｄｋｈｅｄｋａｒ，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７：２９９１（２００１年）；Ｗ．Ｃ．Ｂｌａｃｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２：１２７４（１９９９年）；Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ；Ｄａｎｄｅｇａｏｎｋｅｒ，Ｊ．Ａｍｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１：４９８〜５０１頁（１９５９年）；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉｖｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２２９〜２２３７頁（２００１年）。別の方法は、Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔａｔｓｕｏ；Ｉｓｈｉｄａ，Ｋｏｕｓａｋｕ，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎｏｒｉｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，９８１３〜９８１６頁（２００１年）に記載されている、Ｍｉｙａｕｒａ反応であるが、この方法において、アリールおよびハロゲン化へテロアリールをビス（ピナコールボラン）、ＫＯＡｃおよびＰｄ２ｄｂａ３およびトリス−シクロヘキシルホスフィンまたはＰｄＣｌ２ｄｐｐｆと反応させる（Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、９８１３〜９８１６頁（２００１年））。ボロン酸およびボロン酸エステル調製のための別の方法は、ジオキサン中のＥｔ３ＮおよびＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下において、アリールおよびハロゲン化ヘテロアリールまたはトリフラートをピナコールボラン等のジアルコキシボランと反応させるというＯ．Ｂａｕｄｏｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：９２６８〜９２７１頁（２０００年）に記載されている反応である。式（１４）（Ｒ６の環の１つはシクロアルキル環である。）の化合物を調製する方法は、例えば、２環式化合物または多環式化合物（環の１つはシクロアルケンである。）から調製することができるか（例えば、Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５：２３９６〜２３９７頁（１９７３年）およびＨ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９８：１７９８〜１８０６頁（１９７６年））、またはシクロアルキルグリニャールあるいはシクロアルキルリチウム中間体から調製することができる（例えば、Ｇｒａｆら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５：８８０１〜８８１４頁（１９９９年）およびＭｉｃｈａｉｌｏｗら、Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ，７６：７８（１９５９年）を参照のこと）。
（参考実施例３）
スタンナンタイプ試薬の調製
Ｂｕ３ＳｎＲ６などの試薬はスキーム１のＳｔｉｌｌｅ条件下の反応に適しており、市販されている。しかし、Ｍｅ３ＳｎＲ６、Ｂｕ３ＳｎＲ６およびＲ６ＺｎＣｌなどの試薬（式中、Ｒ６は２環式または３環式である。）が市販されていない場合、当業者にとって利用可能な方法によってそれらを調製してよい。このような方法の例には、ヘテロアリール、複素環またはハロゲン化アリールのリチウムハロゲン−金属交換後にＭｅ３ＳｎＣｌ（Ｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１８４６）、Ｂｕ３ＳｎＣｌ、ＺｎＣｌ２またはＢ（ＯＣＨ３）３（Ｏ’Ｎｅｉｌｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，４２０１；Ｓｉｎｄｋｈｅｄｋａｒら、Ｔｅｔ．２００１，５７，２９９１）で処理を行う方法、および、Ｋｎｏｃｈｅｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，４６１８〜４６３４頁に記載されているような塩化イソプロピルマグネシウムとのマグネシウムハロゲン−金属交換の後に、Ｍｅ３ＳｎＣｌ、Ｂｕ３ＳｎＣｌまたはＺｎＣｌ２で処理を行う方法が挙げられる。ハロゲン化ヘテロアリールおよびトリフラートを、Ａ．Ｏ．Ｋｏｒｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３６９０に記載されているようにトリメチルスタンニルナトリウムで処理して、Ｍｅ３ＳｎＲ６を得ることができる。ハロゲン化およびトリフラートヘテロアリールを、Ｗ．Ｃ．Ｂｌａｃｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１２７４において記載されているようにヘキサメチルジスタンナンで処理して、Ｍｅ３ＳｎＲ６を得ることができる。
（実施例１）
６−［２−（（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−２−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）キノリン
（実施例１Ａ）
（２Ｒ）−２−メチルピロリジン
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液２０ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを０℃まで冷却した。５０ｍＬのＴＨＦ中の［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホナート（ＣＡＳ＃５１６９３−１７−５）１．３５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、よく攪拌した。この反応物を２３℃まで暖め、６０時間攪拌し、次いで、硫酸ナトリウム十水和物の粉末３ｇをゆっくり加えながら急冷した。１時間後、この固体を濾過により除去し、イソプロピルエーテルで洗浄した。蒸発により溶媒の一部が失われたので、濾過および洗浄を組み合わせ、イソプロパノールで総量５０ｍＬになるまで希釈した。この溶液４０ｍＬを、エタノール中のＬ−酒石酸６００ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）で処理した。減圧濃縮後、シロップを得、このシロップをその状態で固化し、収量（９６０ｍｇ）の（２Ｒ）−メチルピロリジン Ｌ−酒石酸塩を白色粉末として得た。
（実施例１Ｂ）
（２Ｒ）−２−メチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン
実施例１Ａ（４．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（９．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、密閉管を用いて５０℃にてＤＭＦ（２０ｍＬ）中で併せ、１６時間激しく攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１００ｍＬ、次いで５０ｍＬ、２回）、１ＭのＨＣｌで抽出した（５０ｍＬおよび２５ｍＬ、２回）。この酸性の抽出水溶液を併せ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、０℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に調製し、ジクロロメタン（５０ｍＬ、３回）で抽出した。このジクロロメタン抽出物を併せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｃ）
４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝アニリン
実施例１Ｂ由来の生成物（３．８５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）に対して、メタノール（２０ｍｌ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３９ｇ）を用いて、１ａｔｍ Ｈ２で１６時間、水素化した。Ｈ２とＮ２が置換された後、混合物をメタノール（１５０ｍｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｔｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｄ）
２，２−ジメチル−Ｎ−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝フェニル）プロパンアミド
実施例１Ｃ由来の生成物（２．７７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、窒素下において無水ジクロロメタン（７０ｍｌ）で溶解し、トリエチルアミン （２．３ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、トリメチルアセチルクロリド（１．９ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて６０時間撹拌し、１ＭのＮａＯＨ（４０ｍｌ）で処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン（４０ｍｌ、２回）で抽出した。併せたジクロロメタン層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物４．０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｔｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｅ）
Ｎ−（２−ホルミル−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
窒素下、無水ジエチルエーテル（１４０ｍｌ）中の実施例１Ｄ由来の生成物（４．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６．５ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）で処理し、−５℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ 溶液を１６．７ｍｌ）で１０分間にわたり処理し、室温にて４時間撹拌し、−５℃に冷却して、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）ですべてを一度に処理し、室温にて１６時間撹拌し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（７５ｍｌ）で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン中の２％、３．５％、５％および７．５％（９：１ ＭｅＯＨ：ｃｏｎｃ ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、１１．３１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｆ）
２−アミノ−５−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝ベンズアルデヒド
３ＭのＨＣｌ（４０ｍｌ）中の実施例１Ｅ由来の生成物（２．４６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、８０℃にて４時間加熱して室温まで冷却し、１ＭのＮａＯＨ（２５０ｍｌ）およびジクロロメタン（７５ｍｌ）の混合物に慎重に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン（７５ｍｌ、２回）で抽出した。併せたジクロロメタン層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の２％、３．５％および５％（９：１ ＭｅＯＨ：ｃｏｎｃ ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｔｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｇ）
６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−キノリン
実施例１Ｆ（２３ｍｇ、０．１ｍＭ）由来の生成物および１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社、カタログ番号ＳＥＷ０２０９９）（１０ｍｇ、−０．０６ｍＭ）をエタノール０．２ｍＬ中で合わせ、エタノール中の水酸化カリウムの飽和溶液の１滴で処理し、８０℃にて１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタン中の２％および３．５％（９：１ ＭｅＯＨ：ｃｏｎｃ ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｑ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．７６，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、９．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２。
（実施例２）
３−メチル−２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノンの代わりに１−（３−メチル−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−エタノン（Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ／Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、カタログ番号１ｒ−１１９０）を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｑ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．４８，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．７１，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７。
（実施例３）
２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル）−キノリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノンの代わりに１−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ／Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、カタログ番号１ｊ−０４３）を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｔｄ，Ｊ＝６．９５，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）、９．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．０４，１．０６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１。
（実施例４）
２−（４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノンの代わりに１−（４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−エタノン（Ｇｏｓｗａｍｉ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２年、７９（５）、４６９〜４７１頁）を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５。
（実施例５）
６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−キノリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノンの代わりに１−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−エタノンを用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９。
（実施例６）
２−ベンゾチアゾール−２−イル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノンの代わりに １−ベンゾチアゾール−２−イル−エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、カタログ番号９６６０）を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｑ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ３）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４。
（実施例７）
３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−２−メチル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノンの代わりに４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ブタン−２−オン（Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、６６（１６）、５６０６〜５６１２頁）を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１１（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、７．３２〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６。
（実施例８）
２−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノンの代わりに１−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−エタノン（Ｄａｌｌａｃｋｅｒら、Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．Ｂ Ａｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、３４、１７２９〜１７３３頁）を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２。
（実施例９）
６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル）−２−（６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ−５−イル）−キノリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノンの代わりに１−（６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ−５−イル）−エタノン（Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ／Ｂｉｏｎｅｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、カタログ番号７Ｍ−５８２Ｓ）を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
２−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−エタノン（Ｋａｓｕｇａｒｓ，Ｇ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９４年、３８、２５９３〜２６０４頁）を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１）
２−（２，７−ジメチル−ピリダゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン
（実施例１１Ａ）
１−（２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−エタノン
エタノール（５０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノメチレン−ペンタン−２−４−ジオン（４ｇ、２５．８ｍＭ）および３−アミノ−５−メチルピラゾール（２．４５ｇ、２４．５ｍＭ）の溶液を加熱して２時間還流させ、次いで、周囲温度まで冷却し、一晩攪拌した。この固体沈殿物を濾過により収集し、低温エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧乾燥させて３．８ｇの表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ １９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１Ｂ）
２−（２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）エタノンの代わりに実施例１１Ａ由来の生成物を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２）
２−メチル−３−｛６−［２−（［２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−［１，８］ナフチジリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）エタノンの代わりに１−（２−メチル−［１，８］ナフチジリン−３−イル）−エタノン（Ｒｅｄｄｙ，Ｋ．Ｖ．：らＪ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８６年、６３、４４３〜４４５頁）を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、７，４７（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
６−｛６−［２−（［２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−キノキサリン
（実施例１３Ａ）
１−キノキサリン−６−イル−エタノン
窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（４ ｍＬ）中の６−ブロモ−キノキサリン（２６１ｍｇ、１．２５ ｍＭ）、１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．４７ｍＬ、１．４ ｍＭ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（４１ｍｇ）の溶液を１２０℃で１時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分割した。この有機抽出物をブライン液で洗浄し、（ＭｇＳ０４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この濃縮物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ、酢酸：ヘキサン（１：１）の勾配で溶出して１１０ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７９（ｓ，３Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ １７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３Ｂ）
６−｛６−［２−（［２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル）−キノキサリン
１−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−エタノンの代わりに実施例１３Ａの生成物を用いて、実施例１Ｇに記載の手順により表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９４（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４）
６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−２−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル−キノリン
（実施例１４Ａ）
６−ブロモ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝キノリン
（２Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（７．００ｇ、０．０２９８モル、粉砕物）、炭酸カリウム（９．０４ｇ、０．０６５５モル、粉砕物）およびアセトニトリル（１９０ｍＬ）を合わせ、攪拌しながら６０ ℃で４８時間加熱した。この混合物を３０℃まで冷却し、実施例４２Ｃの生成物（８．００ｇ、０．０１９７モル）で処理した。この反応混合物を〜６０℃で３６時間加熱し、次いで〜１／４の体積まで蒸留し、酢酸イソプロピル（２００ ｍＬ）を添加した。この混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×２）および２５％ブライン液（２００ｍＬ）で洗浄した。上部の有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾過物を乾燥濃縮させた。この粗生成物を短経路のシリカゲルで精製し、ヘプタン：酢酸エチル：ＴＥＡ（６０：４０：１）の勾配でカラム溶出させて５．８ｇ（９２％収量）の生成物を油として得た。この油を放置して固化させた：ｍｐ４９〜５０℃（未修正）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９，３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．３、１４６．１、１３４．７、１３２．３、１３０．３、１２９．２、１２７．６、１２２．２、１１９．２、５９．９、５４．０、５３．６、３８．６、３３．０、２２．０、１９．４。
（実施例１４Ｂ）
６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−２−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル−キノリン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．８ ｍｇ、０．０２５ｍＭ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７．５ ｍｇ、０．０５ｍＭ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾチアゾール （０．３７５ｍＭ）、および炭酸ナトリウム（４０．０ｍｇ、０．３７５ｍＭ）を１，２ジメトキシエタン（４ｍＬ）および水（１．５ ｍＬ）中で合わせた。次いで、この混合物を実施例１４Ａ由来の（８０ｍｇ、０．２５ｍＭ）の生成物で処理し、８０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。この有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ×３）、２５％ブライン液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過物を乾燥濃縮させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＥＡ（６０：４０：５：１）で精製して、表題化合物を得た。この表題化合物をＩＰＡ中のＨＣｌ：酢酸エチルで処理して三塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（三塩酸塩，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．９２（１Ｈ，ｄ）、８．６３（１Ｈ，ｄ）、８．４４（２Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｄ）、８．２１（１Ｈ，ｄ）、８．００（１Ｈ，ｄ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ）、３．９４（１Ｈ，ｂｒ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｂｒ，ｍ）、３．５２（３Ｈ，ｂｒ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｂｒ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ｓ）、２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｂｒ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｂｒ，ｍ）、１．４３（３Ｈ，ｂｒ，ｄ）。
（実施例１５）
７−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン
（実施例１５Ａ）
メチル５−ブロモ−２−ヨード安息香酸
温度を２０〜４０℃に保ちながら、酢酸（１０ｍＬ）中のメチル−２−ヨード−安息香酸（５．０ｇ、０．０１９モル）およびＮ−ブロモスクシニミド（３．７４ｇ、０．０２１モル）の攪拌されたスラリーに濃硫酸（１０ ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で８８時間攪拌し、次いで、５０℃で４時間加熱した。この混合物を１０℃まで冷却し、氷水４０ｇで処理し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機相を５０ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３ 、５０ ｍＬの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および５０ｍＬの水で連続して２回洗浄し、無色のオイルに濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３５８、［Ｍ＋ＮＨ３ＮＨ４］＋：３７５。
（実施例１５Ｂ）
（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノール
５℃のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の攪拌されたＮａＢＨ４（１１．１８ｇ、０．２９６モル）に、ＴＨＦ（１００ ｍＬ）中の実施例１５Ａ由来の生成物（５０．４ｇ、０．１４８モル）を添加した。この混合物を室温まで暖め、１８時間攪拌した。この混合物を追加のＮａＢＨ４（８．４ｇ、０．２２２モル）で処理し、２２時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、１００ｍＬの１５ ％クエン酸水溶液でゆっくりと処理し、６００ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機相を２００ｍＬの１５％ＮａＣｌで洗浄し、濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３３０、［Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ］＋：３１２。
（実施例１５Ｃ）
５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．５３ｇ、０．０１２モル）の溶液を−７０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．４１ｇ、０．０１８モル）を−６５℃〜−７０℃で添加した。この混合物を窒素下で１０分間−７０℃で攪拌し、次いで、実施例１５Ｂ由来の生成物（２．３５ｇ、７．５ｍＭ）でＣＨ２Ｃｌ２６０ ｍＬ中で処理した。このスラリーを−６５℃で１５分間攪拌し、トリエチルアミン（３．８ｇ、０．０３７モル）で処理した。この混合物を−１０ ℃まで１時間以上暖めた。この混合物を２０ ｍＬの水で処理し、室温まで暖めた。この有機相を分離し、濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３２８。
（実施例１５Ｄ）
Ｎ−［（１Ｅ）−（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メチレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン
ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の実施例１５Ｃ由来の生成物（２．２８ｇ、７．３ｍＭ）をｔ−ブチルアミン（１．６１ｇ、２２．０ｍＭ）で処理し、窒素下において室温で４０分間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、残渣を３０ｍＬの塩化メチレンに溶解した。この塩化メチレンを１０ ｍＬの水で洗浄し、濃縮して表題化合物を得、さらに精製することなくこの化合物を次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５Ｅ）
２−（７−ブロモ−３−イソキノリニル）エタノール
実施例１５Ｄ由来の生成物（１．３ｇ、３．６ｍＭ）、３−ブチン−１−オール（０．３ ｇ、４．３ｍＭ）、Ｃｕｌ（０．０４ｇ、０．２ｍＭ）およびＰｄＣ１２（ＰＰｈ３）２（０．０８ｇ、０．１ｍＭ）をトルエン中で（１５ｍＬ）合わせた。この混合物をジイソプロピルアミン（０．５４ｇ、５．３ｍＭ）で処理し、室温で４時間攪拌した。この混合物を付加的なＣｕｌ（０．０７ｇ、０．４ｍＭ）で処理し、１００ ℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾過物を２×１０ｍＬの１５％ＮａＣｌで洗浄し、減圧濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５３．８、１５０．３、１３４．５、１３３．８、１２９．４、１２７．６、１２０．０、１１８．６、６２．３、３９．４。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）２５２、２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５Ｆ）
７−ブロモ−３−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］エチル｝イソキノリン
実施例１５Ｅ由来の生成物（０．５ｇ、２．０ｍＭ）およびトリエチルアミン（０．５ｇ、４．９ｍＭ）を−１５℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中で合わせた。この混合物を塩化メタンスルホニル（０．２４ｇ、２．１ｍＭ）で処理し、０〜１０℃で２時間攪拌した。この混合物を付加的な塩化メタンスルホニル（０．２ｍＭ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。この混合物をアセトニトリル（２５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−塩化メチルピロリジン（０．７２ｇ、６．０ｍＭ）および Ｋ２ＣＯ３（０．２７ｇ、２．０ｍＭ）で処理し、この混合物を６０℃で２０時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。この残渣を２０ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、５ ｍＬの水で洗浄し、減圧濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、３．４６〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５２．５、１５０．６、１３４．５、１３３．６、１２９．２、１２７．８、１２７．７、１２０．０、１１８．７、６１．７、５３．７、５３．４、３６．０、３２．４、２１．９、１７．９。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）３１９、３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５Ｇ）
７−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン
実施例１５Ｆ由来の生成物（０．３０ｇ、０．９ｍＭ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾチアゾール（０．３９ｇ、１．４ｍＭ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６６ｍｇ、０．２ｍＭ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６６ｍｇ、０．１ｍＭ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）中で合わせた。この混合物をＮａ２ＣＯ３（水５ｍＬ中０．１５ｇ、１．４ｍＭ）の溶液で処理し、６５℃で７時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。この濾過物を減圧濃縮し、残渣を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、５ ｍＬの水で洗浄した。この塩化メチレン層を１０ｍＬの２Ｎ ＨＣＩで抽出した。このＨＣＩ水溶液層を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、４Ｎ ＮａＯＨで塩基性化した。この塩化メチレン層をオイル状の残渣まで濃縮し、この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０：１ ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３：Ｅｔ３Ｎ）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、３．４６〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８８〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．５８（４Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１６７．４、１５３．７、１５２．３、１５１．９、１３８．７、１３８．０、１３５．２、１３４．８、１２９．８、１２７．２、１２６．６、１２５．０、１２３．８、１２１．５、１２０．５、１１８．４、６１．３、５３．７、５３．７、３６．３、３２．４、２１．８、２０．５、１８．１。ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ３）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８。
（実施例１６）
生物学的活性の測定
ヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての本発明の代表的化合物の有効性を調べるために、既に記載されている方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１８８：２１９〜２２７頁（１９９０年）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７５：５９８〜６０４頁（１９９５年）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７６：１００９〜１０１５頁（１９９６年）；およびＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２：３０９９〜３１０８頁（１９７３年））に従って次の試験を行った。
要約すると、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの脳皮質を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ中で、ポリトロンセット（ｐｏｌｙｔｒｏｎ ｓｅｔ）を使用して２０，５００ｒｐｍでホモジナイズした（１ｇ組織／１０ｍｌ緩衝液）。ホモジェネートを４０，０００ｘｇで２０分間遠心した。容器を傾けて上清を除去し、ペレットを秤量した。このペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有する４０ｍＬの５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ中に、ポリトロンを用いたホモジナイズにより再懸濁し、４０，０００ｘｇで２０分間遠心した。この膜ペレットを、６．２５体積（ペレットの１グラム湿潤重量当たり）の、プロテアーゼ阻害剤を含有する５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ中で再懸濁し、分注したものを液体Ｎ２中で瞬時に凍結させ、アッセイに使用するまで−７０℃で保存した。（３Ｈ）−Ｎ−α−メチルヒスタミン（〜０．６ｎＭ）と共に、Ｈ３受容体拮抗薬の存在下または非存在下で、総インキュベーション体積０．５ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）中で、ラット皮質膜（１２ｍｇ湿潤重量／チューブ）をインキュベーションした。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、２０ｍＭ溶液を調製し、連続希釈し、次いでインキュベーション混合物に添加し、次に、膜を添加してインキュベーションアッセイを開始した。非特異結合を調べるために、チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）（３μＭ）を使用した。結合インキュベーションは、２５℃にて３０分間実施し、２ｍＬの氷冷５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）を添加し、０．３％ポリエチレンイミン浸漬ユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）プレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に通して濾過して反応を停止させた。これらのフィルターを、氷冷５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、２ｍＬでさらに４回洗浄し、１時間乾燥させた。液体シンチレーション計数技術により放射能を測定した。結果をＨｉｌｌ変換により解析し、Ｋｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式により決定した。
全般的に、発明の代表的化合物は、上記のアッセイにおいて、約８１０ｎＭ〜約０．０２ｎＭの結合親和性を示した。本発明の好ましい化合物は、ヒスタミン−３受容体に対して約１００ｎＭ〜約０．０２ｎＭの結合親和性で結合する。本発明のより好ましい化合物は、ヒスタミン−３受容体に対して約２０ｎＭ〜約０．０２ｎＭの結合親和性で結合する。
本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体の活性を変化させることによりその受容体の機能を制御する、ヒスタミン−３受容体リガンドである。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体の基礎的活性を阻害する逆アゴニストか、または受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻害するアンタゴニストであり得る。これらの化合物は、ヒスタミン−３受容体受容体を部分的に阻害するかまたは部分的に活性化する部分アゴニストでもあるか、またはこの受容体を活性化するアゴニストであり得る。
前述の詳細な説明および添付されている例は、ただ説明を行うためのものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではなく、添付の請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ定義されることを理解されたい。開示される実施形態に対する様々な変更および変形はこの技術分野における熟練者にとって明らかである。化学的構造、置換、誘導体、中間体、合成、配合および／または本発明の使用方法に関連するものを制限なしに含むそのような変更および変形をその精神および範囲から逸脱することなしになすことができる。

Claims (8)

  1. 次式の化合物：
    Figure 0004881859
    または医薬的に許容可能なその塩（式中、
    Ｙ’は、ＣＨまたはＣＦであり；
    Ｘ’およびＺ’は、各々Ｃであり；
    Ｘ、ＹおよびＺは、（１）ＸがＣ、ＹがＮおよびＺがＣ、（２）ＸがＣ、ＹがＣＨまたはＣＦおよびＺがＮ、および（３）ＸがＮ、ＹがＣＨまたはＣＦおよびＺがＣのいずれかを満たすものであり；
    Ｒ１およびＲ２のうち一方は、式Ｌ２Ｒ６からなる群から選択され；
    Ｒ１およびＲ２のうち他方は、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、およびチオアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ ３ は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ３ａはＺがＮであるとき存在しなく、またはＲ３ａは水素、メチル、アルコキシ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ３ｂはＸがＮであるとき存在しなく、またはＲ３ｂは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよびチオアルコキシからなる群から選択され；
    Ｒ４およびＲ５は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび（ＮＲＡＲＢ）アルキル（式中、ＲＡおよびＲＢは水素、アルキル、アシルおよびホルミルからなる群から各々独立して選択される。）からなる群から各々独立して選択され、またはＲ４およびＲ５は、各々が結合している窒素原子と一緒になって、式：
    Figure 0004881859
    の非芳香族環を形成し；
    Ｒ６は少なくとも２個のヘテロ原子を各々含んだ２環式環または３環式環であり；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキルおよびアルキルからなる群から各々独立して選択されるか；またはＲ７およびＲ８の対またはＲ９およびＲ１０の対のうち１つの対が一緒になってＣ３−Ｃ６環を形成し（式中、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子がこの環の炭素原子と置換されている。）；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され；
    Ｑは結合、Ｏ、ＳおよびＮＲ１５からなる群から選択され；
    Ｌは、−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）］ｐＯ−であり；
    Ｌ ２ は、結合または−［Ｃ（Ｒ １８ ）（Ｒ １９ ）］ ｑ −であり；
    Ｒ１５は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミドおよびホルミルからなる群から選択され；
    Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれの場合において、水素、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から独立して選択され；
    Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびフルオロからなる群から各々独立して選択され；
    ＲｘおよびＲｙは、それぞれの場合において、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフルオロからなる群から独立して選択され、またはＲｘまたはＲｙのうち１個は、隣り合う炭素原子との間に二重結合が示されるように、隣接する炭素原子においてＲｘまたはＲｙと一緒になっている場合、共有結合を示しており；
    ｍは１〜５の整数であり；
    ｎは１〜６の整数であり；
    ｐは２〜６の整数であり；
    ｑは１〜４の整数であり；
    ここで、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｙ’、ＺおよびＺ’の１または２個は窒素であり得；ＺがＮである場合、Ｒ３ａは存在せず；ＸがＮである場合、Ｒ３ｂは存在せず；
    ここで、アルキルそのものまたは別の基の部分としてのアルキルは、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキルであり；
    アルコキシそのものまたは別の基の部分としてのアルコキシは、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルコキシであり；
    チオアルコキシは、Ｃ １ 〜Ｃ １０ チオアルコキシであり；
    アルケニルは、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ アルケニルであり；
    アルキニルは、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ アルキニルであり；
    アシルそのものまたは別の基の部分としてのアシルは、Ｃ １ 〜Ｃ １０ アルキル−Ｃ（Ｏ)−であり；
    シクロアルキルそのものまたは別の基の部分としてのシクロアルキルは、非置換であるか、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルキル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、チオアルコキシおよび−ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されているＣ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキルであり；
    アリールは、非置換であるか、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ および（ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ ）スルホニルから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている単環式芳香環であり；
    ヘテロアリールは、非置換であるか、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ 、（ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ ）カルボニルおよび（ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ ）スルホニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；ならびに
    複素環は、非置換であるか、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミド、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、チオアルコキシ、−ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ および（ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ ）スルホニルから独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換される）。
  2. ＹがＮである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が−ＣＨ２−または結合であり、Ｒ６が５〜１０員環の芳香族環または非芳香族環に縮合している５〜６員環の芳香族環または非芳香族環であり、但し、前記縮合環系は少なくとも２個のヘテロ原子を含む請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がＬ２Ｒ６であり、Ｌ２が結合であり、Ｒ６が４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル；ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル；４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル；［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；ベンゾチアゾリル；ベンゾトリアゾリル；［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジニル；６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル；２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル；［１，８］ナフチリジニル；およびキノキサリニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ４およびＲ５が、各々が結合している窒素原子と一緒になって式（ａ）で表される４〜８員の非芳香族環を形成している請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で表される少なくとも１つの置換基がアルキル、フルオロアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択されるか、またはＲｘまたはＲｙによって表される少なくとも１つの置換基が水素基、ヒドロキシル基およびフルオロ基からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ４およびＲ５が各々が結合している窒素原子と一緒になって、２−メチルピロリジンを形成している請求項１に記載の化合物。
  8. ６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−キノリン；
    ３−メチル−２−｛６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−ベンゾ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；
    ２−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
    ２−（４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
    ６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−キノリン；
    ２−ベンゾチアゾール−２−イル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
    ３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−２−メチル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
    ２−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−６−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；
    ６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−（６−メチル−チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−５−イル）−キノリン；
    ２−（２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン；
    ２−（２，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−キノリン；
    ２−メチル−３−｛６−［２−（（２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル｝−キノリン−２−イル｝−［１，８］ナフチリジン；
    ６−｛６−［２−［２Ｒ］−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン−２−イル｝−キノキサリン；
    ６−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−２−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−キノリン；および
    ７−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソキノリン。
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
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