JP2007531721A - 増殖性疾患の処置における9h−プリン−2,6−ジアミン誘導体の使用および新規9h−プリン−2,6−ジアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、増殖性疾患の処置における、および該疾患の処置用医薬製剤の製造のための9H−プリン−2,6−ジアミン化合物およびその塩の使用、9H−プリン−2,6−ジアミン化合物を含む医薬製剤、新規9H−プリン−2,6−ジアミン化合物、および新規9H−プリン−2,6−ジアミン化合物の製造法に関する。
Description
発明の概要
本発明は、増殖性疾患の処置における9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体の使用法、該疾患の処置用の9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体を含む医薬製剤、または該疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造に関する。本発明はまた新規9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体、これらの9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体を含む医薬製剤、該新規9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体および医薬製剤の製造法、および9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体の製造において使用するための新規中間体化合物にも関する。
本発明は、増殖性疾患の処置における9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体の使用法、該疾患の処置用の9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体を含む医薬製剤、または該疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造に関する。本発明はまた新規9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体、これらの9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体を含む医薬製剤、該新規9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体および医薬製剤の製造法、および9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体の製造において使用するための新規中間体化合物にも関する。
背景技術:
DNAトポイソメラーゼIIは、DNAにおける形態的変化を触媒する酵素である(Wang, J.C., Cellular roles of topoisomerases: molecular perspective, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002; 3: 430-40)。それは全ての細胞型で発見されており、細胞生存に必須である。その役割は、細胞内DNAスーパーコイル形成の維持、転写および複製複合体の前および後に構築されたスーパーコイルの除去、およびDNA複製後の娘染色体の脱連環を含む。トポイソメラーゼII作用は、両方のDNA鎖の開裂、DNA切断点を安定化するタンパク質−DNA共有結合の一過性の形成、別の二本鎖DNAセグメントの酵素安定化切断点を通る移動、および触媒工程の最後での切断点の再シール形成を含む(Champoux, J.J., DNA topoisomerases structure function and mechanism, Annu. Rev. Biochem. 2001; 70: 369-413)。
DNAトポイソメラーゼIIは、DNAにおける形態的変化を触媒する酵素である(Wang, J.C., Cellular roles of topoisomerases: molecular perspective, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002; 3: 430-40)。それは全ての細胞型で発見されており、細胞生存に必須である。その役割は、細胞内DNAスーパーコイル形成の維持、転写および複製複合体の前および後に構築されたスーパーコイルの除去、およびDNA複製後の娘染色体の脱連環を含む。トポイソメラーゼII作用は、両方のDNA鎖の開裂、DNA切断点を安定化するタンパク質−DNA共有結合の一過性の形成、別の二本鎖DNAセグメントの酵素安定化切断点を通る移動、および触媒工程の最後での切断点の再シール形成を含む(Champoux, J.J., DNA topoisomerases structure function and mechanism, Annu. Rev. Biochem. 2001; 70: 369-413)。
アルファおよびベータの2種の異性体として存在するトポイソメラーゼIIは、その破壊が増殖している腫瘍細胞にとって致死的であるため、癌治療の重要な標的である。
ほとんどのトポイソメラーゼII阻害剤は、それらが、正常な条件下では一過性にしか現れない共有結合したトポイソメラーゼII−開裂DNA複合体の安定化を増加させるため、腫瘍細胞を殺す。共有結合したトポイソメラーゼII−開裂DNA複合体の増加した濃度および/または安定性は、挿入、欠損および異常な組み換えのような多くの変異性の、および細胞毒性の事象の引き金を引く。これらの事象は、次にDNA損傷として認識され、増殖している細胞のアポトーシスの引き金を引く。トポイソメラーゼII毒と呼ばれるこのクラスの化合物は、故に、正常細胞と比較して、高いトポイソメラーゼIIレベルを発現する腫瘍細胞を殺すのにより効果的である(Burden, D.A., Osheroff, N. Mechanism of action of eukaryotic topoisomerase II and drugs targeted to the enzyme, Biochim. Biophys. Acta. 1998; 1400: 13954)。低いトポイソメラーゼIIレベルの細胞においては、これらの分子はあまり有効ではない。しかしながら、それらがまたDNA損傷作用を、低いトポイソメラーゼIIレベルを発現する正常組織においても誘発するため、それらは非腫瘍細胞も損傷させ、故に相対的に狭い治療域を有する。
トポイソメラーゼIIを介した細胞増殖阻害の他の戦略は、DNA切断点の蓄積の誘発を伴わない、その触媒サイクルの遮断である。このクラスに属する化合物は、触媒阻害剤と呼ばれる(Andoh, T., Ishida, R., Catalytic inhibitors of DNA topoisomerase II, Biochim. Biophys. Acta. 1998; 1400: 155-71.)。ATP競合的阻害剤は、トポイソメラーゼII活性を、ATPの非加水分解性類似体により例示されるように阻害できる(Osheroff, N., Sleton, E.R., Brutlag, D.L., DNA topoisomerase II from Drosophyla Melanogaster Relaxation of supercoiled DNA, J. Biol. Chem. 1983; 258: 9536-43)。アデニル−5'−イルイミドジホスフェート(ADPNP)の存在下で、この酵素はまだ二本鎖DNA移動を触媒するが、触媒サイクルを完了できない。故に、トポイソメラーゼIIのATP結合部位に結合する化合物は、それらがその酵素活性を遮断するため、抗癌作用を有する。このような阻害剤の該毒を超える利点は、それらがDNA切断点の蓄積を誘導せず、しかし、トポイソメラーゼII触媒サイクルのみを阻害するため、正常の、増殖していない細胞に対して毒性が少ないことである。トポイソメラーゼIIのATP競合的阻害剤の設計は、故に、この十分確立された癌標的を介して働く抗腫瘍化合物の治療域を広げるための新規戦略である。
我々は、本発明により、9H−プリン−2,6−ジアミン残基がまた、αまたはβトポイソメラーゼII阻害剤として作用する化合物の設計のための鋳型として使用できることも発見した。
トポイソメラーゼIIを阻害し、故に増殖している細胞のアポトーシスの引き金を引くことができる、新規クラスの化合物を提供するための必要性がずっと存在している。
本発明の一般的な記載
本明細書に記載の9H−プリン−2,6−ジアミン化合物のクラス、とりわけこのクラスに入る新規化合物は、驚くべきことに、とりわけ、ATP競合的阻害剤としてまたはαまたはβトポイソメラーゼIIの阻害剤として、薬学的に有利な特性を有することが判明した。
本明細書に記載の9H−プリン−2,6−ジアミン化合物のクラス、とりわけこのクラスに入る新規化合物は、驚くべきことに、とりわけ、ATP競合的阻害剤としてまたはαまたはβトポイソメラーゼIIの阻害剤として、薬学的に有利な特性を有することが判明した。
図面の記載
図1:実施例1の化合物の、トポイソメラーゼIIにより触媒されるDNA弛緩に対する効果を示す。プラスミドpUC18をトポイソメラーゼIIの存在下、20μMの実施例1の化合物の存在下または非存在下でインキュベートした。記載の時点で、反応を停止させ、DNAの形態を、アガロースゲルのクロマトグラフィーにより分析した。
図1:実施例1の化合物の、トポイソメラーゼIIにより触媒されるDNA弛緩に対する効果を示す。プラスミドpUC18をトポイソメラーゼIIの存在下、20μMの実施例1の化合物の存在下または非存在下でインキュベートした。記載の時点で、反応を停止させ、DNAの形態を、アガロースゲルのクロマトグラフィーにより分析した。
発明の詳細な記載
本発明は、特に、増殖性疾患、とりわけトポイソメラーゼII活性に依存するものの処置における、または、該疾患の処置用医薬組成物の製造における、式(I):
〔式中、
R2は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6はHまたは低級アルキルであり;
R8はH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は独立してHまたは低級アルキルであり;
R6は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか;またはR6およびR'6はN原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の9H−プリン−2,6−ジアミン化合物またはその薬学的に許容される塩、該疾患の処置における式(I)の化合物の使用法、該疾患の処置のための式(I)の化合物を含む医薬製剤、該疾患の処置に使用するための式(I)の化合物に関する。
本発明は、特に、増殖性疾患、とりわけトポイソメラーゼII活性に依存するものの処置における、または、該疾患の処置用医薬組成物の製造における、式(I):
R2は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6はHまたは低級アルキルであり;
R8はH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は独立してHまたは低級アルキルであり;
R6は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか;またはR6およびR'6はN原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の9H−プリン−2,6−ジアミン化合物またはその薬学的に許容される塩、該疾患の処置における式(I)の化合物の使用法、該疾患の処置のための式(I)の化合物を含む医薬製剤、該疾患の処置に使用するための式(I)の化合物に関する。
前記および後記で使用する一般的用語は、本明細書の範囲内で、特記されない限り、下記の意味を有する:
“アリール”は、非置換であるか、または1個以上、好ましくは1個または2個の置換基(ここで、置換基は下記の通りである)で置換されている6個から14個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性ラジカルである。好ましい“アリール”はフェニルであり、そして好ましい“二環式アリール”はナフチルである;この各々は、低級アルキル(例えばメチル);低級アルコキシ(例えばメトキシ)およびヒドロキシで置換され得る。
“アリール”は、非置換であるか、または1個以上、好ましくは1個または2個の置換基(ここで、置換基は下記の通りである)で置換されている6個から14個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性ラジカルである。好ましい“アリール”はフェニルであり、そして好ましい“二環式アリール”はナフチルである;この各々は、低級アルキル(例えばメチル);低級アルコキシ(例えばメトキシ)およびヒドロキシで置換され得る。
“ヘテロアリール”基は、単、二または三環式であり、3−24個、好ましくは4−16個の環原子を含み、ここで、少なくとも1個またはそれ以上、好ましくは1個から4個の環炭素が、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置換されており、例えば、オキシラニル、アジリニル、1,2−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニオール(pyranyol)、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、チアクマリール、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル(perimidinyl)、フェナンスロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルであり、これらのラジカルの各々は非置換であるか、または、下記リストから選択される1個から2個のラジカルで置換されている。
好ましくは“単環式ヘテロアリール”基は、チアゾリル、ピラジニルまたはピリジルから選択される。好ましくは“二環式ヘテロアリール”基はベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル、クロメノニルおよびキノリルから選択される。
単−または二−環式ヘテロアリールのための好ましい置換基は、低級アルキル(例えばメチル);低級アルキルスルファニル(例えばメチルスルファニル);およびカルボニルを含む。
本明細書で使用する“脂肪族”は、全ての非芳香族性の炭素を種とする残基を意味する。脂肪族残基の例は、アルキル、シクロアルキル、二環式アルキル、三環式アルキル、アルケニルおよびアルケニル(これら全て置換または非置換であり得る)を含む。
“アルキル”は、低級アルキル、好ましくは10個までの、好ましくは1個から5個(5個を含む)炭素原子のアルキルを含み、直鎖または分枝鎖である;好ましくは、低級アルキルはメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、直鎖もしくは分枝鎖ペンチル、直鎖もしくは分枝鎖ヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖ヘプチル、直鎖もしくは分枝鎖ノニルまたは直鎖もしくは分枝鎖デシルである。好ましくはアルキルは、C1−C4−アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル、2−メチルプロピルおよびt−ブチルである。本アルキル基は、非置換であるか、または下記に定義の置換基のいずれか、好ましくはハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ(例えばメトキシ)、フェニル、低級アルキルまたは置換低級アルキル(例えばジフェニルメチル)で置換されていてよい。
“シクロアルキル”基は、3個から8個の環炭素原子を有するC3−C10−シクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。好ましくは、シクロアルキルはシクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロヘプチルである。本シクロアルキル基は、非置換であるか、または下記に定義の置換基のいずれか、好ましくはハロ、ヒドロキシまたはメチルのようなC1−C4アルキルで置換されていてよい。
“小シクロアルキル”基は、3個から5個の環炭素原子を有するC3−C6−シクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルであり得る。
“二環式アルキル”基は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルのような、二環構造から成る、C5−C15アルカン誘導体を意味する。本二環式アルキル基は、非置換であるか、または下記に定義の置換基のいずれかで置換されていてよい。
“三環式アルキル”基は、三環構造から成るC5−C20アルカン誘導体、例えばアダマンチルを意味する。本三環式アルキル基は、非置換であるか、または下記に定義の置換基のいずれかで置換されていてよい。
“アルケニル”および“アルキニル”は、好ましくは7個までの、好ましくは1個から5個まで(5個を含む)の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり得る。好ましいアルケニルは、エチレニルおよび2−プロペニル(アリル)を含む。
“ヘテロシクリル”ラジカルは、1−4個の窒素、酸素または硫黄原子を含むヘテロ環式環(例えばピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル)を意味する。ヘテロシクリルは、好ましくは結合している環が不飽和、飽和または部分的飽和であり;3−24個、より好ましくは4−16個の環原子を有し、ここで、少なくとも式(I)の分子のラジカルに結合している環において、1個以上、好ましくは1−4個、とりわけ1個または2個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、この結合している環は、好ましくは4−12個、とりわけ4−7個の環原子を有する、ヘテロ環式ラジカルを意味し;ヘテロアリールは非置換であるか、または、1個以上、とりわけ上記“置換”の下に定義された置換基から成る群から選択される、1−4個の置換基で置換されている;とりわけインドリル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから成る群から選択されるヘテロアリールラジカルであり、ピペラジニルがとりわけ好ましい。
上記で定義のアリール、二環式アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、脂肪族、アルキル、シクロアルキル、二環式アルキル、三環式アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロ環式基のいずれも、非置換であるか、または、下記群から選択される4個まで、好ましくは1個、2個または3個の置換基で独立して置換されていてよい:ハロ(例えばClまたはBr);ヒドロキシ;低級アルキル(例えばC1−C3低級アルキル);ここで定義の置換基のいずれかで置換されていてよい低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;低級アルカノイル;アルコキシ(例えばメトキシ);アリール(例えばフェニルまたはベンジル);置換アリール(例えばフルオロフェニルまたはメトキシフェニル);アミノ;モノ−またはジ−置換アミノ;アミノ低級アルキル(例えばジメチルアミノ);アセチルアミノ;アミノ低級アルコキシ(例えばエトキシアミン);ニトロ;シアノ;シアノ低級アルキル;カルボキシ;エステル化カルボキシ(例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル);n−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル;アルカノイル;ベンゾイル;カルバモイル;N−モノ−またはN,N−ジ置換カルバモイル;カルバメート;アルキルカルバミン酸エステル;アミジノ;グアニジン;ウレア;ウレイド;メルカプト;スルホ;低級アルキルチオ;スルホアミノ;スルホンアミド;ベンゾスルホンアミド;スルホネート;スルファニル低級アルキル(例えばメチルスルファニル);スルホアミノ;置換もしくは非置換スルホンアミド(例えばベンゾスルホンアミド);置換もしくは非置換スルホネート(例えばクロロ−フェニルスルホネート);低級アルキルスルフィニル;フェニルスルフィニル;フェニル−低級アルキルスルフィニル;アルキルフェニルスルフィニル;低級アルカンスルホニル;フェニルスルホニル;フェニル−低級アルキルスルホニル;アルキルフェニルスルホニル;ハロゲン−低級アルキルメルカプト;ハロゲン−低級アルキルスルホニル;例えば、とりわけトリフルオロメタンスルホニル;ホスホノ(−P(=O)(OH)2);ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル;置換ウレア(例えば3−トリフルオロ−メチルフェニルウレア);アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート(例えばエチル−N−フェニル−カルバメート)または−NR4R5〔ここで、R4およびR5は、同一または異なり、H;低級アルキル(例えばメチル、エチルまたはプロピル)であり得るか;またはR4およびR5は、N原子と共に1−4個の窒素、酸素または硫黄原子を含む3−から8−員ヘテロ環式環(例えばピペラジニル、ピラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、n−メチルピペラジニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル)を形成でき、該ヘテロ環式環はここで定義の置換基のいずれかで置換されていてよい〕。
上記基のための好ましい置換基は、メチル、t−ブチル、メトキシ、チアゾリル、メチルスルファニル、カルボニル、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、フルオロフェニル、ピリジルおよびピラジニルを含む。
化合物、塩、医薬製剤、疾患などについて複数表現が使用されているとき、これはまた単独の化合物、塩なども意味することを意図する。
塩は、とりわけ式(I)の化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式(I)の化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、2−、3−または4−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−もしくはN−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式(I)の化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、1,5−ナフタレン−ジスルホン酸、2−、3−または4−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミン酸、N−メチル−、N−エチル−もしくはN−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
カルボキシまたはスルホのような負に荷電したラジカルの存在下で、塩はまた塩基と形成され、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば3級アミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(2−ヒドロキシエチル)アミンとのアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばN−エチル−ピペリジンまたはN,N'−ジメチルピペラジンと形成される。
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式(I)の化合物はまた分子内塩を形成できる。
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的用途のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ(必要であれば医薬製剤の形で)、これらが故に好ましい。
遊離形の化合物とそれらの塩の形、中間体として、例えば該化合物の精製または同定に使用できる塩を含むそれらの塩、互変異性体または互変異性体混合物およびそららの塩の密接な関係の観点から、前記および後記の化合物、とりわけ式(I)の化合物に関する言及は、また、適当であれい好都合である限り、そして特記されない限り、これらの化合物、とりわけ式(I)の化合物の互変異性体、これらの化合物、とりわけ式(I)の化合物の互変異性体混合物、またはこれらの全ての塩を言及すると理解すべきである。
“化合物...その互変異性体;またはそれらの塩”などが記載されているとき、これは、“化合物...、その互変異性体、または化合物もしくは互変異性体の塩”を意味する。
全ての不斉炭素原子は、(R)−、(S)−または(R,S)−立体配置、好ましくは(R)−または(S)−立体配置で存在できる。飽和結合を有する原子での環の置換基は、可能であれば、cis−(=Z−)またはtrans−(=E−)形態で存在し得る。本化合物は、故に、異性体混合物として、または、好ましくは、純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋なジアステレオマーまたは純粋エナンチオマーとして存在し得る。
本発明の好ましい態様:
下記の好ましい態様において、一般的表現を、上記および下記の対応するより具体的な定義に置き換えることができ、故に、より強い本発明の好ましい態様を作る。
下記の好ましい態様において、一般的表現を、上記および下記の対応するより具体的な定義に置き換えることができ、故に、より強い本発明の好ましい態様を作る。
好ましいのは、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であり、ここで、処置すべき疾患は、トポイソメラーゼIIに依存する増殖性疾患である。
本発明は、とりわけ式(I):
〔式中、
R2は置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6はHまたは低級アルキルであり;
R8はH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は独立してHまたは低級アルキルであり;
R6は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか;またはR6およびR'6はN原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、
および、増殖性疾患の処置における、または増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式(I)の化合物の使用に関する。
R2は置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6はHまたは低級アルキルであり;
R8はH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は独立してHまたは低級アルキルであり;
R6は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか;またはR6およびR'6はN原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、
および、増殖性疾患の処置における、または増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式(I)の化合物の使用に関する。
本発明の一つの態様において、R2はR'2で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、R'2はHまたは式:
−X−Y−A
〔式中、XはO、S、−(CH2)n−、NHまたはN(低級アルキル)であり;
Yは−(CH2)n−であり;
nは1−4、好ましくは2−3であり;そして
AはNR10R11であり、ここで、R10およびR11は独立してHまたはメチル、エチルもしくはプロピルのようなC1−C3低級アルキルであるか、R10およびR11は窒素原子と共に1−4個の窒素、酸素または硫黄原子を含む3−から8−員ヘテロ環式環(例えばモルホリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)を形成する。〕
の可溶化基(solubilizing group)である。
−X−Y−A
〔式中、XはO、S、−(CH2)n−、NHまたはN(低級アルキル)であり;
Yは−(CH2)n−であり;
nは1−4、好ましくは2−3であり;そして
AはNR10R11であり、ここで、R10およびR11は独立してHまたはメチル、エチルもしくはプロピルのようなC1−C3低級アルキルであるか、R10およびR11は窒素原子と共に1−4個の窒素、酸素または硫黄原子を含む3−から8−員ヘテロ環式環(例えばモルホリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)を形成する。〕
の可溶化基(solubilizing group)である。
他の態様において、本発明は、さらに、
R2が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6がHまたは低級アルキルであり;
R8がH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここでR12およびR13は独立してHまたは低級アルキルであり;
R6が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか;またはR6およびR'6はN原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する、
式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩および増殖性疾患の処置における、または医薬製剤の製造のためのそれらの使用に関する。
R2が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6がHまたは低級アルキルであり;
R8がH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここでR12およびR13は独立してHまたは低級アルキルであり;
R6が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか;またはR6およびR'6はN原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する、
式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩および増殖性疾患の処置における、または医薬製剤の製造のためのそれらの使用に関する。
本発明はまた、
R2が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6がHまたは低級アルキルであり;
R8がH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は独立してHまたは低級アルキルであり;
R6が二環式アルキル、三環式アルキル、またはヘテロアリールである(これら全て置換または非置換であり得て、好ましくはヘテロアリールで置換されている);
である式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩、および増殖性疾患の処置に置ける、または増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式(I)の化合物の使用に関する。
R2が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6がHまたは低級アルキルであり;
R8がH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は独立してHまたは低級アルキルであり;
R6が二環式アルキル、三環式アルキル、またはヘテロアリールである(これら全て置換または非置換であり得て、好ましくはヘテロアリールで置換されている);
である式(I)の化合物;またはその薬学的に許容される塩、および増殖性疾患の処置に置ける、または増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、式(I)の化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明はまた、
R2が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6がHまたは低級アルキルであり;
R8がH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は、独立してHまたは低級アルキルであり;
R6が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、またはアルキル、シクロアルキル、二環式アルキル、三環式アルキル、アルケニルおよびアルキニルであるか(これら全て置換または非置換であり得る);またはR6およびR'6がN原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、
および増殖性疾患の処置における、または増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、または、とりわけ、温血動物、とりわけヒトの診断的もしくは治療的処置に使用するための、式(I)の化合物に関する。
R2が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6がHまたは低級アルキルであり;
R8がH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は、独立してHまたは低級アルキルであり;
R6が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、またはアルキル、シクロアルキル、二環式アルキル、三環式アルキル、アルケニルおよびアルキニルであるか(これら全て置換または非置換であり得る);またはR6およびR'6がN原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、
および増殖性疾患の処置における、または増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、または、とりわけ、温血動物、とりわけヒトの診断的もしくは治療的処置に使用するための、式(I)の化合物に関する。
本発明は、さらに、
R2がフェニル;チアゾリルで置換されているフェニル;ベンゾチアゾリル;メチルもしくはt−ブチルのような低級アルキルで置換されているまたはメチルスルファニルのような低級アルキルスルファニルで置換されているベンゾチオアゾイル;キノリニル;メチルで置換されているキノリニル;ナフチル;インドリル;ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル;クロメニル;クロメン−2−オンまたはアミノクロメン−2−オンであり;
R'6がHまたは低級アルキルであり;
R8がハロ、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メチルプロピル、メチル、エチル、t−ブチル、エチレニル、アリル、アセチル、−NHMeまたは−NH2であり;
R6がシクロヘプチル;シクロオクチル;シクロヘプチル;ヒドロキシで置換されているシクロヘキシルまたはシクロヘキシル;アダマンチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプチル;フェニルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシで置換されているフェニル;キノリニル;t−ブチルのような低級アルキル;2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル−;メチルまたはジフェニルで置換されているメチル;エチルまたはメチルとフルオロフェニルで置換されているエチル、例えば2−(フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル;プロピルまたはメチルまたはヒドロキシで置換されているプロピル例えば1,1−ジメチルプロピルまたは1−ヒドロキシ−2−メチル−プロプ−2−イル;低級脂肪族エステル例えば3−イル−酪酸エチルエステルまたはアミド3−イル−ブチルアミドであり;
R6R'6Nがピリジンまたはピラジンで置換されているピペラジニル;またはピロリジン−1−イル例えば2−メチルピロリジン−1−イルである;
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩およびそれらの使用に関する。
R2がフェニル;チアゾリルで置換されているフェニル;ベンゾチアゾリル;メチルもしくはt−ブチルのような低級アルキルで置換されているまたはメチルスルファニルのような低級アルキルスルファニルで置換されているベンゾチオアゾイル;キノリニル;メチルで置換されているキノリニル;ナフチル;インドリル;ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル;クロメニル;クロメン−2−オンまたはアミノクロメン−2−オンであり;
R'6がHまたは低級アルキルであり;
R8がハロ、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メチルプロピル、メチル、エチル、t−ブチル、エチレニル、アリル、アセチル、−NHMeまたは−NH2であり;
R6がシクロヘプチル;シクロオクチル;シクロヘプチル;ヒドロキシで置換されているシクロヘキシルまたはシクロヘキシル;アダマンチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプチル;フェニルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシで置換されているフェニル;キノリニル;t−ブチルのような低級アルキル;2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル−;メチルまたはジフェニルで置換されているメチル;エチルまたはメチルとフルオロフェニルで置換されているエチル、例えば2−(フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル;プロピルまたはメチルまたはヒドロキシで置換されているプロピル例えば1,1−ジメチルプロピルまたは1−ヒドロキシ−2−メチル−プロプ−2−イル;低級脂肪族エステル例えば3−イル−酪酸エチルエステルまたはアミド3−イル−ブチルアミドであり;
R6R'6Nがピリジンまたはピラジンで置換されているピペラジニル;またはピロリジン−1−イル例えば2−メチルピロリジン−1−イルである;
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩およびそれらの使用に関する。
他の態様において、本発明は、
R2がフェニル;チアゾリルで置換されているフェニル;ベンゾチアゾリル;メチルもしくはt−ブチルのような低級アルキルで置換されているまたはメチルスルファニルのような低級アルキルスルファニルで置換されているベンゾチオアゾイル;キノリニル;メチルで置換されているキノリニル;ナフチル;インドリル;ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル;クロメニル;クロメン−2−オンまたはアミノクロメン−2−オンであり;
R'6がHまたは低級アルキルであり;
R8が低級アルキルまたは小シクロアルキルであり;
R6がシクロヘプチル;シクロオクチル;シクロヘプチル;ヒドロキシで置換されているシクロヘキシルまたはシクロヘキシル;アダマンチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプチル;フェニルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシで置換されているフェニル;キノリニル;t−ブチルのような低級アルキル;2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル−;メチルまたはジフェニルで置換されているメチル;エチルまたはメチルとフルオロフェニルで置換されているエチル、例えば2−(フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル;プロピルまたはメチルまたはヒドロキシで置換されているプロピル、例えば1,1−ジメチルプロピルまたは1−ヒドロキシ−2−メチル−プロプ−2−イル;低級脂肪族エステル例えば3−イル−酪酸エチルエステルまたはアミド3−イル−ブチルアミドであり;
R6R'6Nがピリジンまたはピラジンで置換されているピペラジニル;またはピロリジン−1−イル例えば2−メチルピロリジン−1−イルである;
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および増殖性疾患の処置における、または医薬製剤の製造のためのその使用に関する。
R2がフェニル;チアゾリルで置換されているフェニル;ベンゾチアゾリル;メチルもしくはt−ブチルのような低級アルキルで置換されているまたはメチルスルファニルのような低級アルキルスルファニルで置換されているベンゾチオアゾイル;キノリニル;メチルで置換されているキノリニル;ナフチル;インドリル;ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル;クロメニル;クロメン−2−オンまたはアミノクロメン−2−オンであり;
R'6がHまたは低級アルキルであり;
R8が低級アルキルまたは小シクロアルキルであり;
R6がシクロヘプチル;シクロオクチル;シクロヘプチル;ヒドロキシで置換されているシクロヘキシルまたはシクロヘキシル;アダマンチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプチル;フェニルまたは低級アルコキシ、例えばメトキシで置換されているフェニル;キノリニル;t−ブチルのような低級アルキル;2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル−;メチルまたはジフェニルで置換されているメチル;エチルまたはメチルとフルオロフェニルで置換されているエチル、例えば2−(フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル;プロピルまたはメチルまたはヒドロキシで置換されているプロピル、例えば1,1−ジメチルプロピルまたは1−ヒドロキシ−2−メチル−プロプ−2−イル;低級脂肪族エステル例えば3−イル−酪酸エチルエステルまたはアミド3−イル−ブチルアミドであり;
R6R'6Nがピリジンまたはピラジンで置換されているピペラジニル;またはピロリジン−1−イル例えば2−メチルピロリジン−1−イルである;
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および増殖性疾患の処置における、または医薬製剤の製造のためのその使用に関する。
本発明はまた、式(II):
〔式中、
R'6およびR6は上記で定義の通りであり、R8はHまたは低級アルキル、小シクロアルキルであるか、またはR8は上記で定義の通りであり、そしてYは塩素、臭素またはヨウ素から選択される保護基、好ましくは塩素である。ただし、R8がHであるとき、R6はビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミン、メトキシフェニルまたはフェニルではない。〕
の新規中間体にも関する。好ましくはR6がシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキサニル、アダマンチル、2−メチル−プロパノール、キノリニル、t−ブチル、1−ヒドロキシ−メチルプロピル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、C,C−ジフェニルメチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル、2−メチル−ピロリジン−1−イル、3−イルブチルアミド、または3−イル−酪酸エチルエステルである。
R'6およびR6は上記で定義の通りであり、R8はHまたは低級アルキル、小シクロアルキルであるか、またはR8は上記で定義の通りであり、そしてYは塩素、臭素またはヨウ素から選択される保護基、好ましくは塩素である。ただし、R8がHであるとき、R6はビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルアミン、メトキシフェニルまたはフェニルではない。〕
の新規中間体にも関する。好ましくはR6がシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキサニル、アダマンチル、2−メチル−プロパノール、キノリニル、t−ブチル、1−ヒドロキシ−メチルプロピル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、C,C−ジフェニルメチル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル、2−メチル−ピロリジン−1−イル、3−イルブチルアミド、または3−イル−酪酸エチルエステルである。
本発明はまた、式(III):
〔式中、
R2、R8、R'6およびR6は上記で定義の通りであり、そしてR9は保護基である。〕
の新規中間体にも関する。好ましくはR2がキノリニル、メチル−キノリニル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、t−ブチルベンゾチアゾリル、ナフチル、6−メトキシ−ナフタレン−2−イル、6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イル、2−メチル−1−BOC−インドル−5−イル、1−BOC−インドル−5−イル、および2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イルであり;R8がH、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、2,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ、(2,4−ジメトキシベンジル)−メチル−アミノおよび1−エトキシビニルであり;そしてR'6が水素であり;R6がt−ブチルまたはシクロヘプチルであり、そしてR9がテトラヒドロピラニルまたはビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチルである。
R2、R8、R'6およびR6は上記で定義の通りであり、そしてR9は保護基である。〕
の新規中間体にも関する。好ましくはR2がキノリニル、メチル−キノリニル、ベンゾチアゾリル、メチルベンゾチアゾリル、t−ブチルベンゾチアゾリル、ナフチル、6−メトキシ−ナフタレン−2−イル、6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イル、2−メチル−1−BOC−インドル−5−イル、1−BOC−インドル−5−イル、および2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イルであり;R8がH、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、2,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ、(2,4−ジメトキシベンジル)−メチル−アミノおよび1−エトキシビニルであり;そしてR'6が水素であり;R6がt−ブチルまたはシクロヘプチルであり、そしてR9がテトラヒドロピラニルまたはビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチルである。
本発明はまた、式(IV):
〔式中、
Y、R8、R9、R'6およびR6は上記で定義の通りである。〕
の新規中間体にも関する。好ましくはR8がH、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、2,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ、(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノおよび1−エトキシビニルであり;R9がテトラヒドロピラニルまたはビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチルであり;R'6が水素であり、そしてR6がC,C−ジフェニルメチル、t−ブチルまたはシクロヘプチルである。
Y、R8、R9、R'6およびR6は上記で定義の通りである。〕
の新規中間体にも関する。好ましくはR8がH、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、2,4−ジメトキシ−ベンジルアミノ、(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノおよび1−エトキシビニルであり;R9がテトラヒドロピラニルまたはビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチルであり;R'6が水素であり、そしてR6がC,C−ジフェニルメチル、t−ブチルまたはシクロヘプチルである。
本発明はまた式(V):
〔式中、
R8およびYは上記で定義の通りであり、好ましくはR8はメチルまたはエチルのような低級アルキル;またはシクロプロピルまたはシクロペンチルのような小シクロアルキルであり、Rは低級アルキル、例えばメチルまたはエチルである。〕
の新規中間体に関する。
R8およびYは上記で定義の通りであり、好ましくはR8はメチルまたはエチルのような低級アルキル;またはシクロプロピルまたはシクロペンチルのような小シクロアルキルであり、Rは低級アルキル、例えばメチルまたはエチルである。〕
の新規中間体に関する。
本発明また下記から成る群から選択される化合物にも関する;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロヘプチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−(4−チアゾル−2−イル−フェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
2−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
N*6*−アダマンタン−2−イル−N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロオクチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−(3−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
4−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−シクロヘキサノール;
N*2*,N*6*−ジ−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−ベンズヒドリル−N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−フェニル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−ベンズヒドリル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−キノリン−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−tert−ブチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−(4−ベンゾチアゾル−2−イル−フェニル)−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロヘプチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−(4−チアゾル−2−イル−フェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
2−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
N*6*−アダマンタン−2−イル−N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロオクチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−(3−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
4−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−シクロヘキサノール;
N*2*,N*6*−ジ−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−ベンズヒドリル−N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−フェニル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−ベンズヒドリル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−キノリン−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−tert−ブチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−(4−ベンゾチアゾル−2−イル−フェニル)−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−1H−インドル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(1H−インドル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−メチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロヘプチル−8−メチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−8−エチル−N*6*−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
ベンゾチアゾル−6−イル−[8−エチル−6−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
3−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ]−ブチルアミド;
3−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ]−酪酸エチルエステル;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−プロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−シクロペンチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
6−(6−tert−ブチルアミノ−8−エチル−9H−プリン−2−イルアミノ)−クロメン−2−オン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−(2−メチルスルファニル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−イソプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロペンチル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)チアゾル−4−イル]−アリル}−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−1H−インドル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(1H−インドル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−メチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロヘプチル−8−メチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−8−エチル−N*6*−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
ベンゾチアゾル−6−イル−[8−エチル−6−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
3−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ]−ブチルアミド;
3−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ]−酪酸エチルエステル;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−プロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−シクロペンチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
6−(6−tert−ブチルアミノ−8−エチル−9H−プリン−2−イルアミノ)−クロメン−2−オン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−(2−メチルスルファニル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−イソプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロペンチル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)チアゾル−4−イル]−アリル}−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−シクロプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*8*−メチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
1−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−6−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−8−イル]−エタノン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−シクロペンチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*8*−メチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
1−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−6−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−8−イル]−エタノン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−シクロペンチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
ベンゾチアゾル−6−イル−[6−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
ベンゾチアゾル−6−イル−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−キノリン−6−イル−アミン;
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
キノリン−6−イル−[6−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロヘプチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
2−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
8−ブロモ−N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−8−ビニル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
8−アリル−N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−メチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−イソブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
およびその薬学的に許容される塩。
ベンゾチアゾル−6−イル−[6−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
ベンゾチアゾル−6−イル−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−キノリン−6−イル−アミン;
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
キノリン−6−イル−[6−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロヘプチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
2−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
8−ブロモ−N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−8−ビニル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
8−アリル−N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−メチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−イソブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
およびその薬学的に許容される塩。
さらに、本発明は下記から成る群から選択される化合物に関する;
(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−シクロヘプチル−アミン;
2−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール;
アダマンタン−2−イル−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン;
(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−シクロオクチル−アミン;
4−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキサノール;
(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−キノリン−6−イル−アミン;
ベンズヒドリル−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン;
N*6*−ベンズヒドリル−N*2*−キノリン−6−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−キノリン−6−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−5−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−tert−ブチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−キノリン−6−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−(4−ベンゾチアゾル−2−イル−フェニル)−N*6*−tert−ブチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
5−{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−6−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−N*6*−tert−ブチル−N*2*−(1H−インドル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イル]−9−(テトラヒドロピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−イソプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−シクロヘプチル−アミン;
2−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール;
アダマンタン−2−イル−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン;
(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−シクロオクチル−アミン;
4−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキサノール;
(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−キノリン−6−イル−アミン;
ベンズヒドリル−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン;
N*6*−ベンズヒドリル−N*2*−キノリン−6−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−キノリン−6−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−5−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−tert−ブチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−キノリン−6−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−(4−ベンゾチアゾル−2−イル−フェニル)−N*6*−tert−ブチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
5−{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−6−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−N*6*−tert−ブチル−N*2*−(1H−インドル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イル]−9−(テトラヒドロピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−イソプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロペンチル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−シクロプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N*2*−ナフタレン−2−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N*8*−メチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9−(テトラヒドロピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−メチル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
(2−クロロ−8−メチル−9H−プリン−6−イル)−シクロヘプチル−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミン;
2−クロロ−8−エチル−6−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン;
3−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ)−ブチルアミド;
3−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ)−酪酸エチルエステル;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−プロピル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−イソプロピル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−シクロペンチル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−シクロプロピル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
ベンズヒドリル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−シクロペンチル−アミン;
{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−クロロ−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン;
{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−エチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−イソプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロペンチル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−シクロプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N*2*−ナフタレン−2−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N*8*−メチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9−(テトラヒドロピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−メチル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
(2−クロロ−8−メチル−9H−プリン−6−イル)−シクロヘプチル−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミン;
2−クロロ−8−エチル−6−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン;
3−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ)−ブチルアミド;
3−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ)−酪酸エチルエステル;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−プロピル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−イソプロピル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−シクロペンチル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−シクロプロピル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
ベンズヒドリル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−シクロペンチル−アミン;
{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−クロロ−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン;
{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−エチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−イソプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロペンチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
N*6*−tert−ブチル−2−クロロ−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6,8−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−2−クロロ−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N*8*−メチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6,8−ジアミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2,6−ジクロロ−9H−プリン;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−アセトイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−プロピオンイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−ブチルイミド酸メチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−2−メチル−プロピオンイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−シクロペンタンカルボキシイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−シクロプロパンカルボキシイミド酸エチルエステル;
6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イルアミン;
4−[2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−モルホリン;
5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−メチル−5−ニトロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イルアミン;
2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−ニトロ−ベンゾチアゾール;
[8−ブロモ−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−tert−ブチル−アミン;
8−ブロモ−2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン;および
2,6−ジクロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン。
tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロペンチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
N*6*−tert−ブチル−2−クロロ−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6,8−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−2−クロロ−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N*8*−メチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6,8−ジアミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2,6−ジクロロ−9H−プリン;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−アセトイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−プロピオンイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−ブチルイミド酸メチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−2−メチル−プロピオンイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−シクロペンタンカルボキシイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−シクロプロパンカルボキシイミド酸エチルエステル;
6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イルアミン;
4−[2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−モルホリン;
5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−メチル−5−ニトロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イルアミン;
2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−ニトロ−ベンゾチアゾール;
[8−ブロモ−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−tert−ブチル−アミン;
8−ブロモ−2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン;および
2,6−ジクロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン。
本発明はまた、式(I)の化合物の製造法における上記中間体の使用にも関する。
下記で用語“使用”が記載されているとき、これは、適当であり、好都合である限り、そして特記されない限り、各々、本発明の下記の態様の任意の1個またはそれ以上を含む:増殖性疾患、とりわけトポイソメラーゼII活性に依存するものの処置における使用、該疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための使用、該疾患の処置のための9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体を含む医薬製剤、および該疾患の処置に使用するための9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体。特に、処置すべき、故に式(I)の化合物の使用に好ましい疾患は、増殖性疾患、よりとりわけトポイソメラーゼIIに依存する疾患である。
本発明の広い意味で、増殖性疾患は、白血病、過形成、線維症(とりわけ肺であるが、腎臓線維症のような他のタイプの線維症も含む)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および狭窄または血管形成術後のような再狭窄のような血管における平滑筋増殖のような過増殖性状態を含む。増殖性疾患はまた低レベルのトポイソメラーゼII活性を伴う腫瘍も含む。
非常に好ましいのは、増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、***、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺(とりわけSCLC)、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、上皮過剰増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大、とりわけ上皮性特性の腫瘍形成、好ましくは乳癌腫、または白血病の処置法である。最も好ましいのは、過剰に発現されたErbB−2および低トポイソメラーゼIIレベルを伴う***腫瘍である。
式(I)の化合物は、腫瘍の緩解をもたらすことができ、ならびに、腫瘍転移巣の形成および転移巣(微小転移巣も)の増殖を予防できる。加えて、それらは上皮過剰増殖(例えば乾癬)に、前立腺肥大に、および、とりわけ上皮性特性の腫瘍形成、例えば乳癌腫の処置に使用できる。
式(I)の化合物は価値ある薬理学的特性を有し、増殖性疾患の処置に有用である。
トポイソメラーゼIIの阻害は下記の通り測定する:
精製ヒトトポイソメラーゼIIαをProfessor Neil Osheroff (Vanderbilt University - Nashville, TN, USA)から購入した。
pUC18(Stratagene)プラスミドを大腸菌XL−1(Stratagene)に粗運有し、HiSpeed Plasmid Purification kit (Qiagen)で製造者の指示に従い精製した。DNA調製物の純度を分光光度法により(OD260/OD280比)およびアガロースゲルにより評価した。
精製ヒトトポイソメラーゼIIαをProfessor Neil Osheroff (Vanderbilt University - Nashville, TN, USA)から購入した。
pUC18(Stratagene)プラスミドを大腸菌XL−1(Stratagene)に粗運有し、HiSpeed Plasmid Purification kit (Qiagen)で製造者の指示に従い精製した。DNA調製物の純度を分光光度法により(OD260/OD280比)およびアガロースゲルにより評価した。
マラカイトグリーン試薬の調製:
水で希釈した0.045%マラカイトグリーン(Sigma, catalog no. M-9636)の3容量を20分、室温で1容量の4N HClで希釈した4.2%モリブデン酸アンモニウム(Axon Lab AG, catalog no. A-2246)と混合する。混合後、Triton X-100(Merck, catalog no. 1.12298)を最終濃度0.01%まで添加する。溶液を0.2μmで濾過し、室温で暗所に貯蔵する。
水で希釈した0.045%マラカイトグリーン(Sigma, catalog no. M-9636)の3容量を20分、室温で1容量の4N HClで希釈した4.2%モリブデン酸アンモニウム(Axon Lab AG, catalog no. A-2246)と混合する。混合後、Triton X-100(Merck, catalog no. 1.12298)を最終濃度0.01%まで添加する。溶液を0.2μmで濾過し、室温で暗所に貯蔵する。
ATPaseアッセイ:
ATP加水分解を、トポイソメラーゼIIの触媒サイクル中に酸性モリブデン酸およびマラカイトグリーンにより放出される無機リン酸の産生を測定することによりモニターした(Lanzetta, et al., An improved assay for nanomole amounts of inorganic phosphate, Anal Biochem 1979; 100: 95-7)。簡単に言うと、ヒトトポイソメラーゼIIを、F96 maxisorp Nunclmmuno plates (Nunc)で、37℃で10分、90μl反応緩衝液(10mM Tris.HCl pH7.9、175mM KCl、1mM EDTA、2mM DTT、5mM MgCl2、2.5%グリセロール)中、記載の量のpUC18およびDMSOの存在下プレインキュベートする。反応を記載の濃度10μl ATPの添加により開始させ、30分、37℃で一定撹拌下に進行させる。反応を200μl モリブデン酸/マラカイトグリーン溶液の添加により停止させ、吸光度を630nmで直ぐに測定する。各ATP濃度についてタンパク質非存在下で測定したOD630値(バックグラウンド)を酵素の存在下で得た値から引く。無機リン酸での標準曲線を使用して、反応中に産生される無機リン酸の量を測定し、本測定が本アッセイで直線範囲であることを確認する。酵素の動力学的パラーメーターを異なるATP濃度で最初の速度について測定値(少なくともデュプリケートで)から決定する。データをGraFit(Erithacus Software)で分析する。
ATP加水分解を、トポイソメラーゼIIの触媒サイクル中に酸性モリブデン酸およびマラカイトグリーンにより放出される無機リン酸の産生を測定することによりモニターした(Lanzetta, et al., An improved assay for nanomole amounts of inorganic phosphate, Anal Biochem 1979; 100: 95-7)。簡単に言うと、ヒトトポイソメラーゼIIを、F96 maxisorp Nunclmmuno plates (Nunc)で、37℃で10分、90μl反応緩衝液(10mM Tris.HCl pH7.9、175mM KCl、1mM EDTA、2mM DTT、5mM MgCl2、2.5%グリセロール)中、記載の量のpUC18およびDMSOの存在下プレインキュベートする。反応を記載の濃度10μl ATPの添加により開始させ、30分、37℃で一定撹拌下に進行させる。反応を200μl モリブデン酸/マラカイトグリーン溶液の添加により停止させ、吸光度を630nmで直ぐに測定する。各ATP濃度についてタンパク質非存在下で測定したOD630値(バックグラウンド)を酵素の存在下で得た値から引く。無機リン酸での標準曲線を使用して、反応中に産生される無機リン酸の量を測定し、本測定が本アッセイで直線範囲であることを確認する。酵素の動力学的パラーメーターを異なるATP濃度で最初の速度について測定値(少なくともデュプリケートで)から決定する。データをGraFit(Erithacus Software)で分析する。
本化合物を10μMの濃度で試験し、TOPO II ATPase活性の阻害の%として示すそれらの阻害能力を決定する。
IC50の決定のために本方法を、0%から100%阻害の範囲ををカバーするように選択した異なる濃度の試験化合物で繰り返し、各化合物についてトポイソメラーゼIIの50%阻害が起こる濃度(IC50)を、濃度−阻害曲線から慣用法で決定する。
例えば、下記実施例1、15、22および25の化合物は、各々8.4μM、3.3μM、1.8μM、および2.1μMのIC50を有する。実施例27、35および36は、本ATPaseアッセイにおいて各々0.6μM、2.8μMおよび0.9μMのIC50を有する。
IC50の決定のために本方法を、0%から100%阻害の範囲ををカバーするように選択した異なる濃度の試験化合物で繰り返し、各化合物についてトポイソメラーゼIIの50%阻害が起こる濃度(IC50)を、濃度−阻害曲線から慣用法で決定する。
例えば、下記実施例1、15、22および25の化合物は、各々8.4μM、3.3μM、1.8μM、および2.1μMのIC50を有する。実施例27、35および36は、本ATPaseアッセイにおいて各々0.6μM、2.8μMおよび0.9μMのIC50を有する。
DNA弛緩アッセイ:
ヒトトポイソメラーゼII∝(45ng)を、0.5ml エッペンドルフで、37℃で5分、15μl反応緩衝液(10mM Tris.HCl pH7.9、175mM KCl、1mM EDTA、2mM DTT、5mM MgCl2、2.5%グリセロール)中、600ng pUC18および3%DMSOの存在下プレインキュベートする。反応を5μlの1.6mM ATPの添加により開始させ、37℃で進行させる。2分、4分、6分および8分で反応を3.3μl停止反応物(100mM EDTAおよび0.5%SDS含有Blue/Orange loading dye (Promega))の添加により停止させ、反応混合物を1%アガロースゲルに負荷する。ゲルを2時間、5V/cmで流し、30分、臭化エチジウム水溶液(1μg/ml)で染色する。バンドを紫外線光での透光により可視化する。図1参照のこと。
ヒトトポイソメラーゼII∝(45ng)を、0.5ml エッペンドルフで、37℃で5分、15μl反応緩衝液(10mM Tris.HCl pH7.9、175mM KCl、1mM EDTA、2mM DTT、5mM MgCl2、2.5%グリセロール)中、600ng pUC18および3%DMSOの存在下プレインキュベートする。反応を5μlの1.6mM ATPの添加により開始させ、37℃で進行させる。2分、4分、6分および8分で反応を3.3μl停止反応物(100mM EDTAおよび0.5%SDS含有Blue/Orange loading dye (Promega))の添加により停止させ、反応混合物を1%アガロースゲルに負荷する。ゲルを2時間、5V/cmで流し、30分、臭化エチジウム水溶液(1μg/ml)で染色する。バンドを紫外線光での透光により可視化する。図1参照のこと。
合成法
式(I)の化合物は:
(A)式(II)の置換9H−プリン−6−イルアミンとヘテロアリール/アリール−アミンを反応させ、式(I)の化合物を形成させることによるか(式中、R'6、R6、R2およびR8は上記で定義の通りであり、そしてYは脱離基、好ましくは臭素、ヨウ素または、特に塩素のようなハロゲンであり、反応に参加するもの以外の遊離官能基は、必要であれば、除去可能な保護基で保護する);または
式(I)の化合物は:
(A)式(II)の置換9H−プリン−6−イルアミンとヘテロアリール/アリール−アミンを反応させ、式(I)の化合物を形成させることによるか(式中、R'6、R6、R2およびR8は上記で定義の通りであり、そしてYは脱離基、好ましくは臭素、ヨウ素または、特に塩素のようなハロゲンであり、反応に参加するもの以外の遊離官能基は、必要であれば、除去可能な保護基で保護する);または
(B)保護基R9で置換されている式(IV)の置換9H−プリン−6−イルと、ヘテロアリール/アリール−アミンを、好ましくはパラジウム触媒SNAr反応により反応させて、保護基を除去して式(I)の化合物を形成させるか(式中、R'6、R6、R2、R8、およびYは上記で定義の通りである);または
(C)固相で、Rink酸樹脂を使用して、置換9H−プリン−6−イルと適当なアミンを反応させて、6位を置換させ、その後ヘテロアリール/アリール−アミンと、好ましくはパラジウム触媒SNAr反応を使用して反応させて2位を置換させ、樹脂から開裂し、そして精製し(式中、R'6、R6、R2、R8、R9およびYは上記で定義の通りである):
そして、所望により、反応(A)、(B)または(C)の後、慣用法により得られる式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に、または、その塩に変換するか、逆に塩から遊離化合物へと変換することにより、製造する;そして/または得られる式(I)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離し;ここで、全ての記載の反応において、反応に参加すべきではない出発物質における官能基は、必要であれば、容易に除去できる保護基により保護された形で存在し、全ての保護基を続いて除去する。
遊離形または塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用する溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。
具体的に、方法(A)はN−メチル−ピロリジン−2−オン中、高温で、好ましくは100−150℃、または130℃で、触媒量のHCl(0.1当量)の存在下、18〜120時間行う。必要な生成物を(i)10%炭酸水素溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーによりまたは(ii)分取中圧液体クロマトグラフィーによる直接精製により単離する。
方法(B)2位のC−Nカップリング反応は、触媒量の2'−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル−パラジウム(II)クロライドジノルボルニルホスフィン錯体の乾燥/脱気トルエン溶液存在下、110℃で塩基としてのナトリウムtert−ブチレートと共に行う。脱保護はエタノール/水 5:1中で行い、酸、好ましくは濃HClで室温で6時間まで処理して行う。生成物を10%炭酸水素溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーにより単離する。
方法(C)を、Rink酸樹脂を含む固相上で行い、それに2,6−ジクロロプリンを結合させ、続いてアミン溶液を添加して、6位での置換を得る。2位でのC−Nカップリング反応を、Pd2(dba)3/P(t−Bu)3の脱気NMP溶液を含む触媒型の存在下、100℃で塩基としてのCsCO3と共に行う。プリンの8位を、臭素−2,6−ルチジン複合体のNMP溶液の存在下、RTで遮光しながら臭素化する。樹脂を20時間、脱気NMP中、Pd(OAc)2/CuO/1,3−ビス−ジフェニルホスフィノ−プロパンと有機スタンナンの存在下加熱することにより、プリンの8位にR8を挿入させる。得られる化合物を、TFAの1,2−ジクロロエタン(20%)溶液でRTで開裂し、続いてGilson 233XLのHPLCカラムで精製する。分離を、5%水性アセトニトリルから95%水性アセトニトリル(両方とも0.1%トリフルオロ酢酸を含む)への5分にわたる直線勾配溶出により行う。サンプルを19×50mm Waters Xterra 5μカラム上に、20ml/分の流速を使用して溶出させる。標的化合物をエレクトロスプレーイオン化により同定し、自動回収前検出ルーチン(automatic detection-before-collect routine)により回収する。フラクションを2メガ棚に合わせたGilson 204フラクションコレクターを使用して回収する。インプット棚に存在する各サンプルからの期待される生成物を、質量検出に基づいて1フラクションに集め(最大8mL、タールを塗ったガラス管12×120mm)、アウトプット棚の同じ位置に入れる。
下記反応条件が各々好ましい:
本明細書の範囲内で、内容から他に解釈すべき場合を除き、式(I)の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973およびT. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999のような標準参考文献に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(すなわち望まない二次反応の発生なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、または別法として生理学的条件下(例えば酵素開裂により)除去できることである。
本明細書の範囲内で、内容から他に解釈すべき場合を除き、式(I)の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973およびT. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999のような標準参考文献に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(すなわち望まない二次反応の発生なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、または別法として生理学的条件下(例えば酵素開裂により)除去できることである。
式(I)の化合物の塩は遊離化合物から慣用法で製造でき、逆もそうである。
本発明により得られる異性体混合物を、それ自体既知の方法で個々の異性体に分離できる;ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配により、再結晶によりおよび/または、例えばシリカゲルのまたは例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーによる、クロマトグラフィー的分離により分離でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、このようにして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば分別結晶、または光学活性カラム材のクロマトグラフィーの手段により分離することにより、分離できる。
中間体および最終生成物を標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および/または精製できる。
一般的方法条件
下記は、一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい:
上記の全ての工程段階は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または一般的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、例えばH+形態の、カチオン交換体のようなイオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−100℃から約190℃、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃の範囲で、室温で、−20から40℃でまたは還流温度で、大気圧中または密閉容器中、適当であれば加圧下、および/または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
下記は、一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい:
上記の全ての工程段階は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または一般的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、例えばH+形態の、カチオン交換体のようなイオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−100℃から約190℃、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃の範囲で、室温で、−20から40℃でまたは還流温度で、大気圧中または密閉容器中、適当であれば加圧下、および/または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
反応の全ての段階で、形成される異性体の混合物は、上記の通り個々の異性体に分離できる。
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒類は、工程の記載において他に指示がない限り、具体的に記載のものを含むか、または、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは1−または2−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液から選択し得る。このような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
それらの塩を含む本化合物は、水和物の形で得ることができるか、または、その結晶は、例えば、結晶化に使用する溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
医薬組成物
本発明はまた、式(I)の化合物を含む医薬組成物、それらの増殖性疾患、とりわけ上記の好ましい疾患の治療的(または本発明のより広い局面では予防的)処置における使用、または該処置法、該使用のための化合物および、とりわけ該使用のための医薬製剤の製造にも関する。
本発明はまた、式(I)の化合物を含む医薬組成物、それらの増殖性疾患、とりわけ上記の好ましい疾患の治療的(または本発明のより広い局面では予防的)処置における使用、または該処置法、該使用のための化合物および、とりわけ該使用のための医薬製剤の製造にも関する。
本発明の薬理学的に許容される化合物を、例えば、活性成分として有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、相当量の1個以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造に使用し得る。
本発明は、トポイソメラーゼII活性の阻害に応答する疾患の処置のために、または、本発明のより広い局面では予防(=防止)のために、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球)に投与するのに適当な、該阻害に有効である量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも1個の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(とりわけヒト)に経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与するためのものである。活性成分の用量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与形態に依存する。
本発明はまたトポイソメラーゼIIの阻害に反応する疾患の処置法にも関する;それは、(記載の疾患に対して)予防的またはとりわけ治療的有効量の本発明の式(I)の化合物を、とりわけ、記載の疾患の一つのために、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む。
体重約70kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約3mgから約10g、より好ましくは約10mgから約1.5g、最も好ましくは約100mgから約1000mg/ヒト/日であり、好ましくは例えば同じサイズであり得る1−3回の単回用量に分割する。通常、小児には成人用量の半分を投与する。
本医薬組成物は、約1%から約95%、好ましくは約20%から約90%の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態のような単位投与形態であり得る。
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程の手段により製造する。
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような溶液または懸濁液を産生することが可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび/または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。該溶液または懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような増粘物質を含み得る。
油中の懸濁液は、油成分として、注射目的に慣用の植物、合成または半合成油を含む。とりわけ酸成分として8−22個、とりわけ12−22個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸(brasidic acid)またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを特記でき、所望により、抗酸化剤、例えばビタミンE、β−カロテンまたは3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシトルエンを添加し得る。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大6個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記例を、故に特記する:エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(C8−C12の鎖長の飽和脂肪酸とのトリグリセリド、Huels AG, Germany)、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびよりとりわけ落花生油。
注射用組成物は、滅菌条件下慣用法で製造する;同じ条件がまた組成物のアンプルまたはバイアルへの挿入および容器の密封にも適用される。
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を混合し、所望により得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要に応じて、適当な賦形剤の添加後、該混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより、得ることができる。活性成分が一定量で拡散または放出することを可能にするプラスチック担体にそれらを包含させることも可能である。
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばコーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用した、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン、および/または、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、および/またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および/またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは適当な、所望により腸溶性の、コーティングを施し、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの製造のために、エチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような適当なセルロース製剤の溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセル、ならびに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から製造される軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、活性成分を、例えばラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤、および所望により安定化剤と共に、下流の形で含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールのような適当な油性賦形剤に溶解または懸濁しており、また安定化剤および/または抗菌剤を添加することが可能である。色素または着色剤を錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル殻に、例えば同定目的でまたは活性成分の異なる用量を指示するために添加し得る。
組み合わせ剤
本発明の化合物を、単独で、または他の増殖性剤および腫瘍血管形成を阻害する化合物、例えばプロテアーゼ阻害剤のような他の抗癌剤;上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤;血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など;代謝拮抗剤のような細胞毒性剤、例えばプリンおよびピリミジン類似体代謝拮抗剤;抗新生物代謝拮抗剤;微小管安定化剤および細胞***阻止性アルカロイドのような細胞***阻止剤;白金配位錯体;抗腫瘍抗生物質;ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアのようなアルキル化剤;アドレノコルチコステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチン類似体のようなホルモン剤、および腫瘍細胞で過剰発現されている上方制御されているおよび/または特異的代謝経路に他の方法で関与する酵素または受容体を標的とする化合物、例えばATPおよびGTPホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ビスホスホネート;セリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤のようなタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、アベルソンタンパク質チロシンキナーゼおよび様々な増殖因子、それらの受容体およびキナーゼ阻害剤、故に、例えば上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、インシュリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など;Axl受容体チロシンキナーゼファミリー、c−Met受容体またはKit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的都市、減少し、または阻害する化合物;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(“MMP”);血液学的悪性物の処置に使用する薬剤;FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt−3R)の阻害剤;HSP−90阻害剤;トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−DM1、エルロチニブ(TarcevaTM)、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、PR064553(抗CD40)および2C4抗体のような抗増殖性抗体;完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体のような抗体;サリドマイドおよびTNP−470のようなさらなる抗血管形成化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物;細胞分化過程を誘発する化合物;ヘパラナーゼ阻害剤;生物学的応答修飾剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;テロメラーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−1または−2阻害剤と組み合わせて投与してよい。また含まれるのは、テモゾロニド、ベンガミドおよびm−Tor阻害剤である。最も好ましいのは、式(I)の化合物とErbB−2およびHSP−90阻害剤の組み合わせ剤である。
本発明の化合物を、単独で、または他の増殖性剤および腫瘍血管形成を阻害する化合物、例えばプロテアーゼ阻害剤のような他の抗癌剤;上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤;血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など;代謝拮抗剤のような細胞毒性剤、例えばプリンおよびピリミジン類似体代謝拮抗剤;抗新生物代謝拮抗剤;微小管安定化剤および細胞***阻止性アルカロイドのような細胞***阻止剤;白金配位錯体;抗腫瘍抗生物質;ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアのようなアルキル化剤;アドレノコルチコステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチン類似体のようなホルモン剤、および腫瘍細胞で過剰発現されている上方制御されているおよび/または特異的代謝経路に他の方法で関与する酵素または受容体を標的とする化合物、例えばATPおよびGTPホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ビスホスホネート;セリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤のようなタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、アベルソンタンパク質チロシンキナーゼおよび様々な増殖因子、それらの受容体およびキナーゼ阻害剤、故に、例えば上皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮細胞増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、インシュリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤など;Axl受容体チロシンキナーゼファミリー、c−Met受容体またはKit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的都市、減少し、または阻害する化合物;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(“MMP”);血液学的悪性物の処置に使用する薬剤;FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt−3R)の阻害剤;HSP−90阻害剤;トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−DM1、エルロチニブ(TarcevaTM)、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、PR064553(抗CD40)および2C4抗体のような抗増殖性抗体;完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体のような抗体;サリドマイドおよびTNP−470のようなさらなる抗血管形成化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物;細胞分化過程を誘発する化合物;ヘパラナーゼ阻害剤;生物学的応答修飾剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;テロメラーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−1または−2阻害剤と組み合わせて投与してよい。また含まれるのは、テモゾロニド、ベンガミドおよびm−Tor阻害剤である。最も好ましいのは、式(I)の化合物とErbB−2およびHSP−90阻害剤の組み合わせ剤である。
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
式(I)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、上記で引用した文献のような文献に記載の通り製造および投与できる。
式(I)の化合物はまた既知の治療工程、例えば、ホルモンの投与またはとりわけ照射と組み合わせて有利に使用できる。
式(I)の化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線療法に乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用できる。
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck 60)を使用して行う。MPLCは、BQchiシステムと逆相材Merck LiChroprep(登録商標)RP-18を使用して行う。薄層クロマトグラフィーについて、予め被覆したシリカゲル(Merck 60 F254)プレートを使用する。成分の検出は、UV光(254nm)により成す。他の指示がないとき、HPLC分析はThermo Finnigan SpectraSYSTEM instrument、検出器UV6000、カラム:100×4.6mm Chromolith Performance、RP-18e、2%Bから100%Bへの8分にわたる溶媒直線勾配、続く2分間100%B、流速2.0ml/分(溶媒:A=0.1%水性TFAおよびB=0.1%TFAのアセトニトリル溶液)、保持時間tRは分で示す。エレクトロスプレーマススペクトルは、Fisons Instruments VG Platform IIで得る。融点はLeica Galen III融点装置で測定する。市販の溶媒および化学物質を合成用に使用する。
温度が示されていないとき、反応は室温で行う。例えば、溶離剤または溶媒混合物における溶媒の比率は、容量/容量(V/V)で示す。
I. 中間体の合成
a):段階1.1、4.1−12.1:式(IIb)の化合物(方法D)
表1に示す中間体は、下記方法を使用して合成する:
2,6−ジクロロ−9H−プリンおよび適当なアミン(2当量)の溶液を、エタノール中4から18時間還流する。反応混合物をRTに冷却し、得られる生成物を10%炭酸水素溶液および酢酸エチルからの抽出、続く結晶化により単離する。
a):段階1.1、4.1−12.1:式(IIb)の化合物(方法D)
表1に示す中間体は、下記方法を使用して合成する:
2,6−ジクロロ−9H−プリンおよび適当なアミン(2当量)の溶液を、エタノール中4から18時間還流する。反応混合物をRTに冷却し、得られる生成物を10%炭酸水素溶液および酢酸エチルからの抽出、続く結晶化により単離する。
b):段階13.1、14.1−24.1および37.1−45.1:式(III)の化合物(方法B)
表2に示す中間体は、下記の段階13.2、14.2、19.2、23.2、41.2、42.3、44.2および45.2の化合物から出発して、パラジウム触媒アミノ化について下記工程を使用して合成する:
置換[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンの乾燥/脱気トルエン溶液を、アルゴン下に維持しながら乾燥フラスコ中のナトリウムtert−ブチレート(1.4当量)に添加する。適当なヘテロアリール/アリール−アミン(1.1当量)を添加し、懸濁液を20分撹拌し、110℃に加熱し、そそして最後に触媒量の2'−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル−パラジウム(II)クロライドジノルボルニルホスフィン錯体(FLUKA、0.02当量)の乾燥/脱気トルエン溶液を添加する。反応混合物を110℃で3から18時間撹拌し、RTに冷却し、必要な生成物を10%重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続く(i)フラッシュシリカクロマトグラフィーまたは(ii)結晶化により単離する。
表2に示す中間体は、下記の段階13.2、14.2、19.2、23.2、41.2、42.3、44.2および45.2の化合物から出発して、パラジウム触媒アミノ化について下記工程を使用して合成する:
置換[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンの乾燥/脱気トルエン溶液を、アルゴン下に維持しながら乾燥フラスコ中のナトリウムtert−ブチレート(1.4当量)に添加する。適当なヘテロアリール/アリール−アミン(1.1当量)を添加し、懸濁液を20分撹拌し、110℃に加熱し、そそして最後に触媒量の2'−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニリル−パラジウム(II)クロライドジノルボルニルホスフィン錯体(FLUKA、0.02当量)の乾燥/脱気トルエン溶液を添加する。反応混合物を110℃で3から18時間撹拌し、RTに冷却し、必要な生成物を10%重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続く(i)フラッシュシリカクロマトグラフィーまたは(ii)結晶化により単離する。
段階18.1、21.1、22.1、23.1、および37.1−40.1の化合物について、出発物質として使用するアニリンの製造は下記に具体的に記載する。
ii)HPLC条件:Thermo Finnigan SpectraSYSTEM装置、検出器UV2000、カラム:50×4.6mm Chromolith SpeedROD、RP-18e、2%Bから100%Bまでの2.5分にわたる溶媒直線勾配、次いで0.5分100%B、流速4.0mL/分(溶媒:A=0.1%水性ギ酸およびB=0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液)
c)段階18.2、21.2、22.2、23.4、および37.5:アニリンの製造
段階18.2:2−tert−ブチル−ベンゾチアゾル−6−イルアミン
Ciba-Geigy CH 565164 19720815に従い製造。
段階18.2:2−tert−ブチル−ベンゾチアゾル−6−イルアミン
Ciba-Geigy CH 565164 19720815に従い製造。
段階21.2:6−メトキシ−ナフタレン−2−イルアミン
2−ブロモ−6−メトキシ−ナフタレン(237mg、1mmol)、Pd(dba)2(28mg、0.05mmol)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(14mg、0.05mmol)、およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中1M、1.1mL、1.1mmol)の溶液を、トルエン(2.5mL)中、アルゴン下、6時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル(20mL)に取り込み、1M HClでクエンチする。有機相を水で抽出し、合わせた水性相を1M 水酸化ナトリウムで処理し、DCMで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、6−メトキシナフタレン−2−イルアミン(110mg、64%)を得る、HPLC tR:3.07、(M+H)+=173.9。
2−ブロモ−6−メトキシ−ナフタレン(237mg、1mmol)、Pd(dba)2(28mg、0.05mmol)、トリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(14mg、0.05mmol)、およびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中1M、1.1mL、1.1mmol)の溶液を、トルエン(2.5mL)中、アルゴン下、6時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル(20mL)に取り込み、1M HClでクエンチする。有機相を水で抽出し、合わせた水性相を1M 水酸化ナトリウムで処理し、DCMで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、6−メトキシナフタレン−2−イルアミン(110mg、64%)を得る、HPLC tR:3.07、(M+H)+=173.9。
段階22.2:6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イルアミン
6−ブロモ−ナフタレン−2−オール(2.2g、10mmol)の溶液、4−(2−クロロ−エチル)−モルホリンヒドロクロライド(1.9g、10mmol)、炭酸カリウム(2.9g、21mmol)をDMF(100mL)に溶解し、18時間、60℃で撹拌する。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、4−[2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)エチル]−モルホリン(3.18、94%)を得る、HPLC tR:3.95、(M+H)+=336。続いて得られた4−[2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−モルホリンを段階21.2の記載に準じた方法を使用して反応させ、6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イルアミンを得る。収率27%、HPLC tR:2.04、(M+H)+=273.1。
6−ブロモ−ナフタレン−2−オール(2.2g、10mmol)の溶液、4−(2−クロロ−エチル)−モルホリンヒドロクロライド(1.9g、10mmol)、炭酸カリウム(2.9g、21mmol)をDMF(100mL)に溶解し、18時間、60℃で撹拌する。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、4−[2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)エチル]−モルホリン(3.18、94%)を得る、HPLC tR:3.95、(M+H)+=336。続いて得られた4−[2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−モルホリンを段階21.2の記載に準じた方法を使用して反応させ、6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イルアミンを得る。収率27%、HPLC tR:2.04、(M+H)+=273.1。
段階23.4:5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−メチル−5−ニトロ−1H−インドール(7.0g、40mmol)、BOC−無水物(17.5g、80mmol)、およびDMAP(733mg、6mmol)のジオキサン(250ml)溶液を15分、RTで撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:1)で精製し、2−メチル−5−ニトロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.2g、83%)を得る、HPLC tR:6.89、(M+H)+=277。続いて得られた2−メチル−5−ニトロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.1g、33mmol)の酢酸エチル(250ml)溶液を、Pd(C)10%(1g)でRTおよび常圧で水素化する。反応混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4:1から6:4)で精製し、5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.8g、70%)を得る、HPLC tR:4.15、(M+H)+=247.1。
2−メチル−5−ニトロ−1H−インドール(7.0g、40mmol)、BOC−無水物(17.5g、80mmol)、およびDMAP(733mg、6mmol)のジオキサン(250ml)溶液を15分、RTで撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:1)で精製し、2−メチル−5−ニトロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.2g、83%)を得る、HPLC tR:6.89、(M+H)+=277。続いて得られた2−メチル−5−ニトロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.1g、33mmol)の酢酸エチル(250ml)溶液を、Pd(C)10%(1g)でRTおよび常圧で水素化する。反応混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4:1から6:4)で精製し、5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.8g、70%)を得る、HPLC tR:4.15、(M+H)+=247.1。
段階37.5:2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イルアミン
0℃で撹拌している2−モルホリン−4−イル−エタノール(328mg、2.5mmol)のTHF(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(55%、120mg、2.75mmol)、続いて2−クロロ−6−ニトロ−ベンゾチアゾール(537mg、2.5mmol)を添加する。反応混合物を1時間、RTで撹拌し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、粗2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−ニトロベンゾチアゾール(700mg、90%)を得る、HPLC tR:3.36、(M+H)+=310。続いて2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−ニトロ−ベンゾチアゾール(680mg、2.2mmol)のエタノール(50ml)溶液を、Pd(C)10%(0.1g)で、RTおよび常圧で水素化する。反応混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール19:1)で精製し、2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イルアミン(582mg、94%)を得る、HPLC tR:1.35、(M+H)+=280。
0℃で撹拌している2−モルホリン−4−イル−エタノール(328mg、2.5mmol)のTHF(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(55%、120mg、2.75mmol)、続いて2−クロロ−6−ニトロ−ベンゾチアゾール(537mg、2.5mmol)を添加する。反応混合物を1時間、RTで撹拌し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させて、粗2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−ニトロベンゾチアゾール(700mg、90%)を得る、HPLC tR:3.36、(M+H)+=310。続いて2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−ニトロ−ベンゾチアゾール(680mg、2.2mmol)のエタノール(50ml)溶液を、Pd(C)10%(0.1g)で、RTおよび常圧で水素化する。反応混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール19:1)で精製し、2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イルアミン(582mg、94%)を得る、HPLC tR:1.35、(M+H)+=280。
d):段階13.2、14.2、19.2、23.2、37.2−39.2、40.2−45.2
段階13.2:ベンズヒドリル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(方法D)ベンズヒドリル−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン(段階11.1、800mg、2.6mmol)を、触媒量のp−トルエンスルホン酸(4.5mg、0.03mmol)の酢酸エチル(10mL)と55℃で激しく撹拌する。続いて3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.38mL、5.2mmol)の酢酸エチル(1mL)溶液を滴下する。1時間30分、55℃の後、さらに3,4−ジヒドロ−2Hピラン(0.14mL、2.6mmol)を添加し、反応混合物を1時間、55℃で撹拌し、RTに冷却し、10%重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン2:1)で精製し、ベンズヒドリル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミン(1.0g、91%)を得る、TLC Rf(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル1:1):0.5、HPLC tR:6.7、(M+H)+=420。
段階13.2:ベンズヒドリル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(方法D)ベンズヒドリル−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン(段階11.1、800mg、2.6mmol)を、触媒量のp−トルエンスルホン酸(4.5mg、0.03mmol)の酢酸エチル(10mL)と55℃で激しく撹拌する。続いて3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.38mL、5.2mmol)の酢酸エチル(1mL)溶液を滴下する。1時間30分、55℃の後、さらに3,4−ジヒドロ−2Hピラン(0.14mL、2.6mmol)を添加し、反応混合物を1時間、55℃で撹拌し、RTに冷却し、10%重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン2:1)で精製し、ベンズヒドリル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミン(1.0g、91%)を得る、TLC Rf(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル1:1):0.5、HPLC tR:6.7、(M+H)+=420。
段階14.2:tert−ブチル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(方法E)
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン[Cassidy et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 1968, 5(4), 461-465](546mg、2mmol)およびtert−ブチルアミン(2.1mL、20mmol)のエタノール(10mL)中の懸濁液を2時間30分還流し、RTに冷却し、10%重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:1)で精製し、tert−ブチル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(575mg、93%)を得る、TLC Rf(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル1:1):0.4、HPLC tR:5.9、(M+H)+=310。
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン[Cassidy et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 1968, 5(4), 461-465](546mg、2mmol)およびtert−ブチルアミン(2.1mL、20mmol)のエタノール(10mL)中の懸濁液を2時間30分還流し、RTに冷却し、10%重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:1)で精製し、tert−ブチル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(575mg、93%)を得る、TLC Rf(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル1:1):0.4、HPLC tR:5.9、(M+H)+=310。
段階19.2:[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−シクロヘプチル−アミン(方法D)
段階19.2の化合物は、段階13.2(溶媒としてTHF)の記載に準じた方法を使用して合成する。収率74%、TLC Rf(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル1:1):0.4、HPLC tR:6.6、(M+H)+=350。
段階19.2の化合物は、段階13.2(溶媒としてTHF)の記載に準じた方法を使用して合成する。収率74%、TLC Rf(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル1:1):0.4、HPLC tR:6.6、(M+H)+=350。
段階23.2:{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−クロロ−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン(方法E)
2,6−ジクロロ−9H−プリン(4.1g、25mmol)およびビス−(4−メトキシ−フェニル)メタノール(5.8g、22.5mmol)の酢酸(100mL)溶液に、濃硫酸(0.13mL、2.5mmol)を添加する。反応混合物を2時間、RTで撹拌し、水(150ml)で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で60℃で乾燥させて、9−[ビス−(4メトキシ−フェニル)−メチル]−2,6−ジクロロ−9H−プリン(9.6g、92%)を得る。続いてこの物質(9.1g、22mol)をエタノール(50mL)とt−ブチルアミン(11.5ml、110mmol)に溶解し、溶液を3時間、60℃で密封圧力安全バイアル中で撹拌する。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:4)で精製し、{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−クロロ−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン(6.1g、61%)を得る、HPLC tR:6.75、(M+H)+=451.9。
2,6−ジクロロ−9H−プリン(4.1g、25mmol)およびビス−(4−メトキシ−フェニル)メタノール(5.8g、22.5mmol)の酢酸(100mL)溶液に、濃硫酸(0.13mL、2.5mmol)を添加する。反応混合物を2時間、RTで撹拌し、水(150ml)で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で60℃で乾燥させて、9−[ビス−(4メトキシ−フェニル)−メチル]−2,6−ジクロロ−9H−プリン(9.6g、92%)を得る。続いてこの物質(9.1g、22mol)をエタノール(50mL)とt−ブチルアミン(11.5ml、110mmol)に溶解し、溶液を3時間、60℃で密封圧力安全バイアル中で撹拌する。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:4)で精製し、{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−クロロ−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン(6.1g、61%)を得る、HPLC tR:6.75、(M+H)+=451.9。
段階37.2:{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチルアミン(方法F)
tert−ブチル−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル)−アミン(段階27.1の化合物、710mg、2.8mmol)およびビス−(4−メトキシ−フェニル)−メタノール(615mg、2.52mmol)の酢酸(10mL)溶液に、濃硫酸(0.015mL、0.28mmol)を添加する。反応混合物を18時間、50℃で撹拌し、氷冷水(150ml)で希釈し、10%重炭酸ナトリウムで中和し、DCMで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:4)で精製し、{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)メチル]−2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン(900mg、67%)を得る、HPLC tR:7.03、(M+H)+=480.4。
tert−ブチル−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル)−アミン(段階27.1の化合物、710mg、2.8mmol)およびビス−(4−メトキシ−フェニル)−メタノール(615mg、2.52mmol)の酢酸(10mL)溶液に、濃硫酸(0.015mL、0.28mmol)を添加する。反応混合物を18時間、50℃で撹拌し、氷冷水(150ml)で希釈し、10%重炭酸ナトリウムで中和し、DCMで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン1:4)で精製し、{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)メチル]−2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン(900mg、67%)を得る、HPLC tR:7.03、(M+H)+=480.4。
表3に示す化合物は、段階13.2の記載に準じた方法を使用して、下記段階27.1、33.1、34.1および41.5の化合物から出発して合成する(方法F)。
段階41.2 段階39.2の化合物の別の合成法:tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロプロピル9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(方法E)
ジイソプロピルアミン(0.43mL、3mmol)の乾燥THF(13mL)溶液に、−78℃で撹拌しながら、ヘキサン中1.6Mのブチルリチウム(1.9mL、3mmol)を添加する。溶液を、短く0℃で撹拌し、再び−78℃に冷却した(LDAの新鮮溶液を得るための標準法)。tert−ブチル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(段階14.2の化合物、310mg、1mmol)のTHF(2mL)溶液を、次いで10分にわたり、−78℃で撹拌しているLDA溶液に滴下する。反応混合物を1時間、同じ温度で撹拌し、臭化シアン(328mg、3mmol)のTHF(1mL)溶液を10分にわたり反応混合物に滴下し、それをさらに1時間撹拌する。反応混合物を10%塩化アンモニウム溶液でクエンチし、0℃にし、酢酸エチルで希釈し、10%塩化アンモニウム溶液および塩水で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン/酢酸エチル勾配20:1から10:3)で精製し、[8−ブロモ−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン2−イル)−9H−プリン−6−イル]−tert−ブチル−アミン(389mg、定量的収率)を得る、HPLC tR:6.63、(M+H)+=390。続いて得られた[8−ブロモ−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−tertブチル−アミン(77mg、0.2mmol)、シクロプロピルボロン酸(26mg、0.3mmol)、第三リン酸カリウム(127mg、0.6mmol)、およびDCMとの[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1.6mg、0.002mmol)をジオキサン(1mL)中、アルゴン下、18時間、100℃で撹拌する。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン/酢酸エチル勾配20:1から10:3)で精製し、tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(35mg、50%)、HPLC tR:6.25、(M+H)+=350.1を得る。
ジイソプロピルアミン(0.43mL、3mmol)の乾燥THF(13mL)溶液に、−78℃で撹拌しながら、ヘキサン中1.6Mのブチルリチウム(1.9mL、3mmol)を添加する。溶液を、短く0℃で撹拌し、再び−78℃に冷却した(LDAの新鮮溶液を得るための標準法)。tert−ブチル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(段階14.2の化合物、310mg、1mmol)のTHF(2mL)溶液を、次いで10分にわたり、−78℃で撹拌しているLDA溶液に滴下する。反応混合物を1時間、同じ温度で撹拌し、臭化シアン(328mg、3mmol)のTHF(1mL)溶液を10分にわたり反応混合物に滴下し、それをさらに1時間撹拌する。反応混合物を10%塩化アンモニウム溶液でクエンチし、0℃にし、酢酸エチルで希釈し、10%塩化アンモニウム溶液および塩水で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン/酢酸エチル勾配20:1から10:3)で精製し、[8−ブロモ−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン2−イル)−9H−プリン−6−イル]−tert−ブチル−アミン(389mg、定量的収率)を得る、HPLC tR:6.63、(M+H)+=390。続いて得られた[8−ブロモ−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−tertブチル−アミン(77mg、0.2mmol)、シクロプロピルボロン酸(26mg、0.3mmol)、第三リン酸カリウム(127mg、0.6mmol)、およびDCMとの[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1.6mg、0.002mmol)をジオキサン(1mL)中、アルゴン下、18時間、100℃で撹拌する。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン/酢酸エチル勾配20:1から10:3)で精製し、tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(35mg、50%)、HPLC tR:6.25、(M+H)+=350.1を得る。
段階42.3:N*6*−tert−ブチル−2−クロロ−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)9H−プリン−6,8−ジアミン(Buchwaldタイプアミノ化、方法E)
[8−ブロモ−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−tert−ブチル−アミン(段階41.2の化合物、77mg、0.2mmol)、2,4−ジメトキシベンジルアミン(40mg、0.24mmol)、第三リン酸カリウム(60mg、0.28mmol)、ビフェニル−2−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン(8mg、0.02mmol)、およびPd2(dba)3(9mg、0.02mmol)の溶液を、ジメトキシエタン(0.5mL)中、アルゴン下、20時間、100℃で撹拌する。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン/酢酸エチル勾配20:1から4:1)で精製し、N*6*−tert−ブチル−2−クロロ−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6,8−ジアミン(55mg、58%)を得る、HPLC tR:6.03、(M+H)+=475.1。
[8−ブロモ−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−tert−ブチル−アミン(段階41.2の化合物、77mg、0.2mmol)、2,4−ジメトキシベンジルアミン(40mg、0.24mmol)、第三リン酸カリウム(60mg、0.28mmol)、ビフェニル−2−イル−ジ−tert−ブチル−ホスファン(8mg、0.02mmol)、およびPd2(dba)3(9mg、0.02mmol)の溶液を、ジメトキシエタン(0.5mL)中、アルゴン下、20時間、100℃で撹拌する。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、10%重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン/酢酸エチル勾配20:1から4:1)で精製し、N*6*−tert−ブチル−2−クロロ−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6,8−ジアミン(55mg、58%)を得る、HPLC tR:6.03、(M+H)+=475.1。
段階44.2:N*6*−tert−ブチル−2−クロロ−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N*8*−メチル−9−(テトラヒドロピラン−2−イル)−9H−プリン−6,8−ジアミン(方法E)
段階44.2の化合物を、(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−メチル−アミンで、段階42.3(ホスフィンリガンドとして(2'−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)ジメチル−アミン)の記載に準じた方法を使用して、合成する。収率54%、HPLC tR:4.92、(M+H)+=489。
段階44.2の化合物を、(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−メチル−アミンで、段階42.3(ホスフィンリガンドとして(2'−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−2−イル)ジメチル−アミン)の記載に準じた方法を使用して、合成する。収率54%、HPLC tR:4.92、(M+H)+=489。
段階45.2:tert−ブチル−[2−クロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]アミン(Stilleカップリング、方法G)
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリンの臭素化を、ブロマイド源として1,2−ジブロモ−テトラクロロエタンと共に、段階41.2の記載に準じた方法を使用して行い、8−ブロモ−2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリンを得る。収率82%、HPLC tR:5.22、(M−テトラヒドロピラン)+=266.9。続いて得られた8−ブロモ−2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(176mg、0.5mmol)、トリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(217mg、0.6mmol)、Pd2(dba)3DCM錯体(26mg、0.05mmol)、およびトリ(2−フリル)ホスフィン(6mg、0.05mmol)のDMF(5mL)溶液を50℃で、アルゴン下、1時間撹拌する。反応混合物をRTに冷却し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサンで洗浄し、アセトニトリルを真空で除去し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン/酢酸エチル勾配20:1から4:1)で精製し、2,6−ジクロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(91mg、53%)を得る、HPLC tR(条件は表2ii)参照):1.84、(M+H)+=343。さらなる段階において、tert−ブチル−[2−クロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンを、段階14.2の記載に準じた方法を使用して、得る。収率54%、HPLC tR(条件は表2ii)参照):2.13、(M+H)+=296。
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリンの臭素化を、ブロマイド源として1,2−ジブロモ−テトラクロロエタンと共に、段階41.2の記載に準じた方法を使用して行い、8−ブロモ−2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリンを得る。収率82%、HPLC tR:5.22、(M−テトラヒドロピラン)+=266.9。続いて得られた8−ブロモ−2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(176mg、0.5mmol)、トリブチル−(1−エトキシ−ビニル)−スタンナン(217mg、0.6mmol)、Pd2(dba)3DCM錯体(26mg、0.05mmol)、およびトリ(2−フリル)ホスフィン(6mg、0.05mmol)のDMF(5mL)溶液を50℃で、アルゴン下、1時間撹拌する。反応混合物をRTに冷却し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解し、ヘキサンで洗浄し、アセトニトリルを真空で除去し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion(登録商標)RediSep(登録商標)カラムヘキサン/酢酸エチル勾配20:1から4:1)で精製し、2,6−ジクロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(91mg、53%)を得る、HPLC tR(条件は表2ii)参照):1.84、(M+H)+=343。さらなる段階において、tert−ブチル−[2−クロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミンを、段階14.2の記載に準じた方法を使用して、得る。収率54%、HPLC tR(条件は表2ii)参照):2.13、(M+H)+=296。
e):段階25.1−34.1および41.5:式(IIb)の化合物(方法F)
表4に示す化合物を、段階25.2、27.2、32.2、33.2、34.2および39.3の化合物から、下記の2個の方法の一方を使用して合成する:
−適当なアルキルアミンおよび共溶媒としてのNMP(4:1比)に溶解したアセトイミド酸エステルを、2時間、150℃でマイクロ波(Emrys optimizer 300 W)を使用して加熱する。10%炭酸水素溶液および酢酸エチルからの精製により、さらなる精製なしで純粋な生成物を得る。
−置換アセトイミド酸エステルおよび適当なアルキルアミン(10当量)のブタノール溶液を、40時間から8日間、100−140℃で加熱した。必要な生成物を10%重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続く(i)フラッシュシリカクロマトグラフィーまたは(ii)結晶化により単離する。
表4に示す化合物を、段階25.2、27.2、32.2、33.2、34.2および39.3の化合物から、下記の2個の方法の一方を使用して合成する:
−適当なアルキルアミンおよび共溶媒としてのNMP(4:1比)に溶解したアセトイミド酸エステルを、2時間、150℃でマイクロ波(Emrys optimizer 300 W)を使用して加熱する。10%炭酸水素溶液および酢酸エチルからの精製により、さらなる精製なしで純粋な生成物を得る。
−置換アセトイミド酸エステルおよび適当なアルキルアミン(10当量)のブタノール溶液を、40時間から8日間、100−140℃で加熱した。必要な生成物を10%重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続く(i)フラッシュシリカクロマトグラフィーまたは(ii)結晶化により単離する。
t):段階25.2、27.2、32.2、33.2、34.2および39.3:式(Va)の化合物(方法F)
表5に示す中間体、段階25.2、27.2および32.2は、下記方法を使用して合成する:
2,6−ジクロロ−ピリミジン−4,5−ジアミン[Legravend, et al., Synthesis 1990, 587-589]の適当なトリエチルまたはトリメチルオルトエステル溶液を、45分、100℃で加熱する。反応混合物をRTに冷却し、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。
表5に示す中間体、段階25.2、27.2および32.2は、下記方法を使用して合成する:
2,6−ジクロロ−ピリミジン−4,5−ジアミン[Legravend, et al., Synthesis 1990, 587-589]の適当なトリエチルまたはトリメチルオルトエステル溶液を、45分、100℃で加熱する。反応混合物をRTに冷却し、ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。
段階33.2、34.2および39.3の化合物(表5)は、下記方法を使用して合成する:
2,6−ジクロロ−ピリミジン−4,5−ジアミン[Legravend, et al., Synthesis 1990, 587-589]および適当なカルボキシイミド酸メチルエステル[対応するニトリルから得る、DeWolfe, et al. Synthesis, 1974, 153-172]の乾燥メタノール溶液を、24時間、60℃で加熱する。反応混合物をRTに冷却し、溶媒を減圧下除去する。所望の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより単離する。
2,6−ジクロロ−ピリミジン−4,5−ジアミン[Legravend, et al., Synthesis 1990, 587-589]および適当なカルボキシイミド酸メチルエステル[対応するニトリルから得る、DeWolfe, et al. Synthesis, 1974, 153-172]の乾燥メタノール溶液を、24時間、60℃で加熱する。反応混合物をRTに冷却し、溶媒を減圧下除去する。所望の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより単離する。
II. 実施例1−74:
a):実施例1−13および25−36:式(I)の化合物(方法A)
表6に示す実施例1−13および25−36の化合物は、段階1.1、4.1−12.1、25.1−34.1および41.5の化合物から、下記方法を使用して合成する:
上記置換2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミンおよび適当なヘテロアリール/アリール−アミン(1−2当量)のNMP溶液を、130℃で触媒量のHCl(0.1当量)存在下、18から120時間加熱する。生成物を(i)10%炭酸水素溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーまたは(ii)分取MPLCによる直接精製により単離する。
a):実施例1−13および25−36:式(I)の化合物(方法A)
表6に示す実施例1−13および25−36の化合物は、段階1.1、4.1−12.1、25.1−34.1および41.5の化合物から、下記方法を使用して合成する:
上記置換2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミンおよび適当なヘテロアリール/アリール−アミン(1−2当量)のNMP溶液を、130℃で触媒量のHCl(0.1当量)存在下、18から120時間加熱する。生成物を(i)10%炭酸水素溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーまたは(ii)分取MPLCによる直接精製により単離する。
b):実施例13−24および37−45:式(I)の化合物(方法B)
表6に示す実施例13−24および37−45の化合物は、段階13.1−24.1および37.1−45.1の保護されたプリンから、脱保護のための下記方法を使用して製造する:
実施例13−22、36、38−41および45について、上記9−(テトラヒドロピラン−2−イル)−9H−プリンのエタノール/水 5:1溶液を、濃HCl(30当量)でRTで1から6時間処理する。生成物を10%重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーにより単離する。
表6に示す実施例13−24および37−45の化合物は、段階13.1−24.1および37.1−45.1の保護されたプリンから、脱保護のための下記方法を使用して製造する:
実施例13−22、36、38−41および45について、上記9−(テトラヒドロピラン−2−イル)−9H−プリンのエタノール/水 5:1溶液を、濃HCl(30当量)でRTで1から6時間処理する。生成物を10%重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーにより単離する。
実施例23、24、37、および42−44について、上記プリンをTFA/DCM 1:1溶液で、RTで4から18時間処理する。生成物を10%重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルからの抽出、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーにより単離する。
c):実施例46−74:式(I)の化合物(方法C)
表6に示す実施例46−74の化合物は、下記方法を使用して固相上で合成する:
固相の調製:Rink酸樹脂(Nova Biochem、負荷:0.6mmol/g、70−90メッシュ)を使用前に徹底的に洗浄し(10×ジオキサン、5×DCM、10×DMF、10×ジオキサン/水 1:1、5×エタノール、5×ジオキサン、5×DCMおよびメタノール交互、5×DCMおよびペンタン交互、3×ペンタン)、乾燥させる(40℃、0.25バール、一晩)。
表6に示す実施例46−74の化合物は、下記方法を使用して固相上で合成する:
固相の調製:Rink酸樹脂(Nova Biochem、負荷:0.6mmol/g、70−90メッシュ)を使用前に徹底的に洗浄し(10×ジオキサン、5×DCM、10×DMF、10×ジオキサン/水 1:1、5×エタノール、5×ジオキサン、5×DCMおよびメタノール交互、5×DCMおよびペンタン交互、3×ペンタン)、乾燥させる(40℃、0.25バール、一晩)。
固相への結合:Rink樹脂(10g)を火力乾燥した反応容器に入れる。TFAA(80ml 2,6−ルチジン中15mL)を添加する。10分静置後、樹脂を濾取し、TFAA(80ml 2,6−ルチジン中15mL)を添加し、2時間、RTで振盪する。樹脂を濾取し、DCM(2×100mL、DCMを使用前にAloxで濾過)で洗浄する。2,6−ジクロロプリン(55mL NMP中に溶解した5.7g)を添加し、10分後に濾過する。2回目の2,6−ジクロロプリン(55mL NMP中に溶解した5.7g)を添加し、反応混合物を18時間、RTで振盪する。樹脂を濾取し、洗浄し(5×NMP、5×DMSO、5×DCMおよびメタノール交互、5×DCMおよびペンタン交互、3×DCM)、乾燥させる(40℃、0.25バール、一晩)。樹脂のトルエン/DCE中のトルエン中の懸濁液をmini-Kans(登録商標)(IRORI)に、マトリックスマルチピペット(100mg樹脂/Kan)を使用して分配する。各Kanは高周波トランスポンダーを備え、密封し、乾燥させる。
6位の置換:Kanを、対応する反応ビン(500mL)に分配する。NMP中のアミン溶液(2M)を添加する(2mL/Kan、30当量に対応)。溶液にアルゴンを通気する。5日間、55℃で静置後、Kanを洗浄し(5×DMF、5×TEARの水/DMF(1:4)溶液、5×DMF、5×酢酸/DCM(20%)、5×DCM、5×DCMおよびメタノール交互、5×DCMおよびペンタン交互、5×DCM)、乾燥させる。
2位の置換:Kanを反応ビンに分配する(500mL、1ビン/基礎的要素)。Cs2CO3を添加し(35mg/Kan)、ビンをアルゴンでパージする。Pd2(dba)3(6mg/Kan)、続いてアミン(NMP中1M溶液、2mL/Kan、30当量に対応)を添加する。溶液をビンを超音波浴に入れ、アルゴンを15分溶液を通気させることにより、脱気する。P(t−Bu)3(0.016ml/Kan)をビンに移し(操作はatomsbag中)、ビンを密封し、100℃で7日間加熱する。Kanを次いで洗浄し(5×DMF、5×TEARの水/DMF(1:4)溶液、5×DMF、5×水、5×DCM、5×DCMおよびメタノール交互、5×DCMおよびペンタン交互)、乾燥させる。
8位の臭素化:Kanをビンに分配する。NMP(1mL/Kan)およびBr2−2,6−ルチジン(0.6g/Kan)および2,6−ルチジン(0.03mL/Kan)のNMP(1mL/Kan)溶液を添加する。ビンを、4時間、アルゴン下、RTで遮光しながら振盪させる。Kanを洗浄し(3×DCMおよびNMP)、乾燥させる。臭素化段階を、前記の通り3×繰り返す。
8位でのStilleカップリング:Kanを反応ビンに分配し、アルゴンを通気させる。NMP(2mL/Kan)、CuO(30mg/Kan)およびPd(OAc)2(8.2mg/Kan)を添加し、溶液を脱気し、アルゴンでパージする。1,3−ビス−ジフェニルホスフィノ−プロパン(30.8mg/Kan)および有機スタンナンを添加する(操作はアルゴン下;atmosbag中)。ビンを密封する。20時間、100−105℃で静置後、Kanを洗浄し(5×水、3×DMF、2×DCM、5×AcOH/MeCN/水 2:5:3、5×DCMおよびMeOH交互、2×ペンタン)、乾燥させた。
樹脂からの開裂:Kanを開裂用チューブに分配し、化合物をTFAの1,2−ジクロロエタン(20%)溶液で4時間、RTで開裂させ、溶液をチューブに回収する。
精製:チューブの溶液を蒸発させ、サンプルを500μL DMAに溶解させ、Gilson 233XLの分取HPLCカラムに自動的に注入する。分離を、5%水性アセトニトリルから95%水性アセトニトリル(両方とも0.1%トリフルオロ酢酸を含む)への5分にわたる直線勾配溶出により行う。サンプルを19×50mm Waters Xterra 5μカラム上に、20ml/分の流速を使用して溶出させる。標的化合物をエレクトロスプレーイオン化により同定し、自動回収前検出ルーチンにより回収する。フラクションを2メガ棚に合わせたGilson 204フラクションコレクターを使用して回収する。インプット棚に存在する各サンプルからの期待される生成物を、質量検出に基づいて1フラクションに集め(最大8mL、タールを塗ったガラス管12×120mm)、アウトプット棚の同じ位置に入れる。
i)TOPO II阻害は、上記マラカイトグリーンアッセイにおけるTOPO ATPase活性の阻害に対応する
ii)WO2001/009134に以前に記載(Novartis)
iii)HPLC条件:Agilent 1100装置、C18BDS(4.6×250mm)SC/340カラム;20mM NH4OAc/アセトニトリル3:2を5分、5分にわたりアセトニトリルまで、次いでアセトニトリル
iv)Gilson 233XLからのHPLCカラム。分離を、5%水性アセトニトリルから95%水性アセトニトリル(両方とも0.1%TFAを含む)への5分にわたる直線勾配溶出により行う。サンプルを19×50mm Waters Xterra 5μカラム上に、20ml/分の流速を使用して溶出させる。
MS:標的化合物をエレクトロスプレーイオン化により同定し、自動回収前検出ルーチンにより回収する。
i)HPLC条件:Agilent 1100装置、C18BDS(4.6×250mm)SC/340カラム;20mM NH4OAc/アセトニトリル3:2を5分、5分にわたりアセトニトリルまで、次いでアセトニトリル
iii)HPLC条件:Agilent 1100装置、C18BDS(4.6×250mm)SC/340カラム;20mM NH4OAc/アセトニトリル3:2を5分、5分にわたりアセトニトリルまで、次いでアセトニトリル
iv)Gilson 233XLからのHPLCカラム。分離を、5%水性アセトニトリルから95%水性アセトニトリル(両方とも0.1%TFAを含む)への5分にわたる直線勾配溶出により行う。サンプルを19×50mm Waters Xterra 5μカラム上に、20ml/分の流速を使用して溶出させる。
MS:標的化合物をエレクトロスプレーイオン化により同定し、自動回収前検出ルーチンにより回収する。
i)HPLC条件:Agilent 1100装置、C18BDS(4.6×250mm)SC/340カラム;20mM NH4OAc/アセトニトリル3:2を5分、5分にわたりアセトニトリルまで、次いでアセトニトリル
製造:活性成分を、小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状シリカと合わせ、混合物を篩いに通す。小麦デンプンのさらなる一部を5倍量の水と、水浴上で混合し、ペーストを形成させ、最初に作製した混合物とこのペーストを、弱い可塑性の塊が形成されるまで練る。
乾燥顆粒を3mmのメッシュサイズを有する篩いを通し、予め篩った(1mm篩い)残りのコーンデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク混合物と混合し、圧縮してわずかに両凸性の錠剤を形成させる。
乾燥顆粒を3mmのメッシュサイズを有する篩いを通し、予め篩った(1mm篩い)残りのコーンデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク混合物と混合し、圧縮してわずかに両凸性の錠剤を形成させる。
実施例76
式(I)の化合物を含む錠剤2
上記実施例1−74に記載の式(I)の化合物のいずれか1個の100mgを活性成分として含む錠剤を、下記組成で、標準法を使用して製造する:
製造:活性成を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10mm)の手段により圧縮する。
式(I)の化合物を含む錠剤2
上記実施例1−74に記載の式(I)の化合物のいずれか1個の100mgを活性成分として含む錠剤を、下記組成で、標準法を使用して製造する:
実施例77
カプセル
下記組成の、上記実施例1−74に記載の式(I)の化合物のいずれか1個の100mgを活性成分として含むカプセルを、標準法を使用して製造する:
製造は、成分を混合し、それらを硬ゼラチンカプセル、サイズ1に充填することにより行う。
カプセル
下記組成の、上記実施例1−74に記載の式(I)の化合物のいずれか1個の100mgを活性成分として含むカプセルを、標準法を使用して製造する:
実施例79
8位置換9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体を使用してキナーゼ阻害活性を減少させることによる選択性の増大
前記実施例の化合物の、下記参考文献に記載の試験法を使用した活性測定で、下記キナーゼについて、下記式(I)の試験化合物は、下記表に示す活性を示す。
8位置換9H−プリン−2,6−ジアミン誘導体を使用してキナーゼ阻害活性を減少させることによる選択性の増大
前記実施例の化合物の、下記参考文献に記載の試験法を使用した活性測定で、下記キナーゼについて、下記式(I)の試験化合物は、下記表に示す活性を示す。
キナーゼアッセイについての参考文献
Paul W. Manley, Pascal Furet, Guido Bold, Josef Brueggen, Juergen Mestan, Thomas Meyer, Christian R. Schnell, and Jeanette Wood; Anthranilic Acid Amides: A Novel Class of Antiangiogenic VEGF Receptor Kinase Inhibitors J. Med. Chem. 2002, 45, 5687-5693.
Wan, Yongqin; Hur, Wooyoung; Cho, Charles Y.; Liu, Yi; Adrian, Francisco J.; Lozach, Olivier; Bach, Stephane; Mayer, Thomas; Fabbro, Doriano; Meijer, Laurent; Gray, Nathanael S; Synthesis and Target Identification of Hymenialdisine Analogs Chemistry & Biology 2004, 11(2), 247-259.
Paul W. Manley, Pascal Furet, Guido Bold, Josef Brueggen, Juergen Mestan, Thomas Meyer, Christian R. Schnell, and Jeanette Wood; Anthranilic Acid Amides: A Novel Class of Antiangiogenic VEGF Receptor Kinase Inhibitors J. Med. Chem. 2002, 45, 5687-5693.
Wan, Yongqin; Hur, Wooyoung; Cho, Charles Y.; Liu, Yi; Adrian, Francisco J.; Lozach, Olivier; Bach, Stephane; Mayer, Thomas; Fabbro, Doriano; Meijer, Laurent; Gray, Nathanael S; Synthesis and Target Identification of Hymenialdisine Analogs Chemistry & Biology 2004, 11(2), 247-259.
Claims (18)
- 増殖性疾患の処置法であって、式(I)
R2は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6はHまたは低級アルキルであり;
R8はH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は独立してHまたは低級アルキルであり;
R6は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリール、または置換もしくは非置換脂肪族残基であるか;またはR6およびR'6はN原子と共に置換もしくは非置換ヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を、このような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、方法。 - 増殖性疾患が良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、***、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、上皮過剰増殖、前立腺肥大、腫瘍形成、または白血病から選択される、請求項1記載の方法。
- 増殖性疾患が低レベルのトポイソメラーゼIIを伴う癌および腫瘍から選択される、請求項1記載の方法。
- R2がフェニル;チアゾリルで置換されているフェニル;ベンゾチアゾリル;メチルもしくはt−ブチルのような低級アルキルで置換されているまたはメチルスルファニルのような低級アルキルスルファニルで置換されているベンゾチオアゾイル;キノリニル;メチルで置換されているキノリニル;ナフチル;インドリル;ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル;クロメニル;クロメン−2−オンまたはアミノクロメン−2−オンであり;そして
R6がシクロヘプチル;シクロオクチル;シクロヘプチル;シクロヘキシルまたはヒドロキシで置換されているシクロヘキシル;アダマンチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプチル;フェニルまたはメトキシのような低級アルコキシで置換されているフェニル;キノリニル;t−ブチルのような低級アルキル;2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル−;メチルまたはジフェニルで置換されているメチル;エチルまたは2−(フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルのようにメチルとフルオロフェニルで置換されているエチル;プロピルまたは1,1−ジメチルプロピルもしくは1−ヒドロキシ−2−メチル−プロプ−2−イルのようにメチルもしくはヒドロキシで置換されているプロピル;3−イル−酪酸エチルエステルまたはアミド3−イル−ブチルアミドのような低級脂肪族エステルであり;
R6R'6Nがピリジンまたはピラジンで置換されているピペラジニルであるか;または2−メチルピロリジン−1−イルのようなピロリジン−1−イルである;
請求項4記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R2がR'2で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、R'2はHまたは式:
−X−Y−A
〔式中、XはO、S、−(CH2)n−、NHまたはN(低級アルキル)であり;
Yは−(CH2)n−であり;
nは1−4、好ましくは2−3であり;そして
AはNR10R11であり、ここで、R10およびR11は独立してHまたはメチル、エチルもしくはプロピルのようなC1−C3低級アルキルであるか、R10およびR11は窒素原子と共に1−4個の窒素、酸素または硫黄原子を含む3−から8−員ヘテロ環式環(例えばモルホリニル、ピペラジニルまたは低級アルキル−ピペラジニル)を形成するか、またはAは
の可溶化基(solubilizing group)である、請求項4記載の化合物。 - R6が二環式アルキル、三環式アルキル、またはヘテロアリール(これら全て置換または非置換であり得る)である、請求項1記載の化合物。
- 式(III):
R2は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換二環式ヘテロアリールであり;
R'6はHまたは低級アルキルであり;
R8はH、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、小シクロアルキル、アセチル、−NR12R13であり、ここで、R12およびR13は独立してHまたは低級アルキルであり;
R9は保護基であり;
R6は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換二環式アリールまたは置換もしくは非置換脂肪族残基であるか、
またはR6およびR'6はNと共にヘテロ環式ラジカルを形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項4の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項4の化合物および許容される医薬担体を含む、医薬組成物。
- N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロヘプチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−(4−チアゾル−2−イル−フェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
2−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
N*6*−アダマンタン−2−イル−N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロオクチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−(3−メトキシ−フェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
4−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−シクロヘキサノール;
N*2*,N*6*−ジ−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−ベンズヒドリル−N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−フェニル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−ベンズヒドリル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−キノリン−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−tert−ブチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−(4−ベンゾチアゾル−2−イル−フェニル)−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−1H−インドル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(1H−インドル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−メチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロヘプチル−8−メチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−エチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−8−エチル−N*6*−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
ベンゾチアゾル−6−イル−[8−エチル−6−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
3−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ]−ブチルアミド;
3−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ]−酪酸エチルエステル;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−プロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−イソプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−シクロペンチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
6−(6−tert−ブチルアミノ−8−エチル−9H−プリン−2−イルアミノ)−クロメン−2−オン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−(2−メチルスルファニル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−イソプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロヘプチル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−シクロプロピル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*8*−メチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
1−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−6−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−8−イル]−エタノン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−シクロヘプチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−(1,1−ジメチル−プロピル)−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
ベンゾチアゾル−6−イル−[6−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
ベンゾチアゾル−6−イル−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−キノリン−6−イル−アミン;
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾル−5−イル−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
(2−メチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−[6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
キノリン−6−イル−[6−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−イル)−9H−プリン−2−イル]−アミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−シクロヘプチル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−キノリン−6−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
2−[2−(ベンゾチアゾル−6−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−1−オール;
8−ブロモ−N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−8−ビニル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
8−アリル−N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−メチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−イソブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;
およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 - (2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−シクロヘプチル−アミン;
2−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール;
アダマンタン−2−イル−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン;
(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−シクロオクチル−アミン;
4−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−シクロヘキサノール;
(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−キノリン−6−イル−アミン;
ベンズヒドリル−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)−アミン;
N*6*−ベンズヒドリル−N*2*−キノリン−6−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−キノリン−6−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−メチル−ベンゾチアゾル−5−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(2−tert−ブチル−ベンゾチアゾル−6−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−シクロヘプチル−N*2*−キノリン−6−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−(4−ベンゾチアゾル−2−イル−フェニル)−N*6*−tert−ブチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*2*−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
5−{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−6−tert−ブチルアミノ−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−N*6*−tert−ブチル−N*2*−(1H−インドル−5−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イル]−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−エチル−N*2*−[2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イル]−9−(テトラヒドロピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−イソプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロプロピル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−8−シクロペンチル−N*2*−{1−メチレン−3−[5−メチル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−チアゾル−4−イル]−アリル}−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−シクロプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N*2*−ナフタレン−2−イル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*6*−tert−ブチル−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N*8*−メチル−N*2*−ナフタレン−2−イル−9−(テトラヒドロピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6,8−トリアミン;
N*2*−ベンゾチアゾル−6−イル−N*6*−tert−ブチル−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2,6−ジアミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−メチル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
(2−クロロ−8−メチル−9H−プリン−6−イル)−シクロヘプチル−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミン;
2−クロロ−8−エチル−6−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−9H−プリン;
3−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ)−ブチルアミド;
3−(2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イルアミノ)−酪酸エチルエステル;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−プロピル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−イソプロピル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−シクロペンチル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
tert−ブチル−(2−クロロ−8−シクロプロピル−9H−プリン−6−イル)−アミン;
ベンズヒドリル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
[2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−シクロヘプチル−アミン;
{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−クロロ−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン;
{9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2−クロロ−8−エチル−9H−プリン−6−イル}−tert−ブチル−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−エチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−イソプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロペンチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−シクロプロピル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
N*6*−tert−ブチル−2−クロロ−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6,8−ジアミン;
N*6*−tert−ブチル−2−クロロ−N*8*−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−N*8*−メチル−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6,8−ジアミン;
tert−ブチル−[2−クロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン;
9−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−2,6−ジクロロ−9H−プリン;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−アセトイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−プロピオンイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−ブチルイミド酸メチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−2−メチル−プロピオンイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−シクロペンタンカルボキシイミド酸エチルエステル;
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)−シクロプロパンカルボキシイミド酸エチルエステル;
6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−2−イルアミン;
4−[2−(6−ブロモ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−モルホリン;
5−アミノ−2−メチル−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−メチル−5−ニトロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ベンゾチアゾル−6−イルアミン;
2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−6−ニトロ−ベンゾチアゾール;
[8−ブロモ−2−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−tert−ブチル−アミン;
8−ブロモ−2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン;および
2,6−ジクロロ−8−(1−エトキシ−ビニル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン
から成る群から選択される、化合物。 - トポイソメラーゼIIに依存する疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
- 請求項4記載の化合物の製造法であって:
(A)式(II)の置換9H−プリン−6−イルアミンとヘテロアリール/アリール−アミンを反応させて式(I)の化合物を形成させるか、または;
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