JP4869221B2 - プロゲステロン受容体調節剤としてのチオアミド誘導体 - Google Patents
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Description
「アルキル」という用語は、本明細書では1〜約10個の炭素原子、又は1〜約8個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指すために使用される。「アルケニル」という用語は、本明細書では1又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、かつ約2〜約10個の炭素原子を含む、直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を指すために使用される。1つの実施形態では、アルケニルという用語は、1又は2個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ2〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語は、本明細書では1又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、かつ2〜約8個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を指すために使用される。1つの実施形態では、アルキニルという用語は、1又は2個の炭素−炭素三重結合を有し、かつ2〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
従って、本発明は、構造式I:
の化合物を提供する。
本発明のチオアミドは、CN部分を含む化合物を塩基の存在下で硫黄含有物質と反応させることによって製造できる。CN部分を含む化合物は、CN部分以外の置換基を有していてもよい。CN部分を含む化合物及び他の選択的置換基の例は、R1〜R5、Q及びXが上述したように定義される、式IIの化合物を含む。1つの実施形態では、CN部分を含む化合物は、ピロール環に結合した1又はそれ以上のCN置換基を含むピロール基である。もう1つの実施形態では、CN部分はピロール環の2位、3位又は4位で結合される。さらにもう1つの実施形態では、CN部分は環の2位で結合される。しかし、CN部分の位置及び数は、本発明においては限定はされない。
の化合物又はその製薬上許容し得る塩を製造するための方法を提供する。スキーム2参照。
本発明のチオアミド化合物は、アンタゴニスト及びアゴニストを含む、プロゲステロン受容体調節剤として有用である。詳細には、本発明の化合物は、PRへのプロゲステロン結合の競合的阻害剤として働き、それ故インビトロ及びインビボのいずれか又は両方で、機能的モデルにおけるアゴニストとして働くことができる。
本発明は、本明細書で述べる式Iの化合物を含む医薬組成物のキット又は包装物を提供する。式Iの化合物を継続的に送達すべきであるときは、包装物又はキットは、各々の錠剤中の化合物を含み得る。化合物を定期的な停止期間をおいて送達すべきであるときは、包装物又はキットは、化合物が送達されない日数分の偽薬を含み得る。
実施例
磁気攪拌器、温度計、添加漏斗及び還流冷却器を備えた500mL丸底フラスコにおいて、5−(4,4−ジメチル−2−チオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンズオキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(29.3g、98.6mmol)を1,2−ジメトキシエタン(DME;200mL)に懸濁した。ヒューニッヒ塩基(1mL、0.747g、5.75mmol)、次いで水(1mL、1.00g、55.6mmol)を添加し、その混合物を加熱して還流した。ジエチルジチオホスフェート(49.0g、263mmol、Aldrich、工業用)を滴下した。15分間加熱して84℃に達した後、混合物は均一になった。8分後、温度は既に90℃に達しており、固体が沈殿し始めた。5時間後に試料採取した液相の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)のグラフは、20/80比率の基質/生成物を示した。さらなるジエチルジチオホスフェート(11.0g、59mmol)を添加し、その混合物をさらに30分間加熱した。加熱を停止し、混合物を室温で20時間攪拌して、冷却し、ろ過した。黄色固体を得た(16.6g、51%粗収率;HPLC面積%;12/81の基質/生成物)。
この化合物は、5−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンズオキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(1.45g)を用いて実施例1の手順に従って製造し、5−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンズオキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボチオアミド(0.79g、49%収率)を得た。1H NMR(DMSO−d6,ppm):9.17(s,1H,S=CNH2),8.93(s,1H,S=CNH2)。
この化合物は、5−(2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]−インドール]−5’−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(1.45g)を用いて実施例1の手順に従って製造し、5−(2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]−インドール]−5’−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボチオアミド(0.20g、55%収率)を得た。1H NMR(DMSO−d6,ppm):9.24(s,1H,S=CNH2),8.96(s,1H,S=CNH2)。
5−(4,4−ジメチル−2−チオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンズオキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボチオアミド(1)及び5−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンズオキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボチオアミド(2)を、T47D細胞質ゾルアルカリホスファターゼアッセイにおいて試験した(表1)。この機能アッセイの目的は、T47D細胞におけるアルカリホスファターゼ活性への化合物の作用を測定することによってプロゲスチン又は抗プロゲスチンを特定することであった。
5%(v/v)チャコール処理ウシ胎児血清(非熱不活化)、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン及び2mM GlutaMaxTM試薬(GIBCO,BRL)を添加した、DMEM:F12(1:1)(GIBCO, BRL)。
I.0.2% TritonTM試薬X-100を含む、0.1M トリス-HCl,pH9.8
II.4mM p-ニトロフェニルホスフェート(Sigma)を含む、0.1M トリス-HCl,pH9.8
凍結T47D細胞を37℃水浴で解凍し、培地中で280,000細胞/mLに希釈した。96ウェルプレート(Falcon,Becton Dickinson Labware)の各ウェルに、希釈した細胞懸濁液180μLを添加した。次に、培地に希釈した標準又は試験化合物20μLを各ウェルに加えた。プロゲスチンアンタゴニスト活性に関して試験するときは、1nM プロゲステロンの存在下で標準抗プロゲスチン又は試験化合物を添加した。細胞を5%CO2/加湿空気中で24時間、37℃でインキュベートした。
処置の終了時に、培地をプレートから取り出し、アッセイ緩衝液I 50μLを各ウェルに添加した。プレートをタイタープレート振とう機で15分間振とうした。次にアッセイ緩衝液II 150μLを各ウェルに添加した。5分間隔で30分間405nmの試験波長で光学密度測定を実施した。
用量−反応データの分析:標準及び試験化合物に関し、用量(X軸)に対する酵素反応速度(勾配)(Y軸)について、用量反応曲線を作成する。アゴニスト及びアンタゴニストモードの両方について、分散及び非線形用量反応曲線適合の分析のために平方根変換データを使用する。外れ値の効果を下方調節(downweight)するためにヒューバー荷重(Huber weighting)を使用する。EC50又はIC50値は、再変換した値から算定する。単回用量及び用量反応試験の両方における一元配置分散分析及び非線形用量反応分析のためにJMPソフトウエア(SAS Institute, Inc.)を使用する。
プロゲステロン及びトリメゲストンが標準プロゲスチンであり、RU486が標準抗プロゲスチンであった。全ての標準化合物を完全用量反応曲線上で走行させ、EC50又はIC50値を算定する。
Claims (18)
- R1及びR2がCH3である、請求項1記載の式Iの化合物。
- R1及びR2が、−CH2(CH2)nCH2−を含む環を形成するように縮合している、請求項1記載の式Iの化合物。
- nが3である、請求項3記載の式Iの化合物。
- R5がCH3である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- 前記ピロール環が2,5−置換ピロールである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- (a) 5−(4,4−ジメチル−2−チオキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンズオキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボチオアミド;
(b) 5−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンズオキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボチオアミド;及び
(c) 5−(2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]−インドール]−5’−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボチオアミド
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iの化合物又はその製薬上許容し得る塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその製薬上許容し得る塩、及び製薬上許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
- 前記硫黄含有物質がジアルキルジチオホスフェートであり、当該ジアルキルジチオホスフェートと前記式IIの化合物との比が、約1:1〜約3:1である、請求項9記載の方法。
- 前記ジアルキルジチオホスフェートがジエチルジチオホスフェートである、請求項9又は10記載の方法。
- 前記塩基がアミンである、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アミンがヒューニッヒ塩基である、請求項12記載の方法。
- (a) 溶液を形成するために前記式Iの化合物をアセトンに溶解すること;
(b) 前記アセトン溶液をアセトンの沸点まで加熱すること;
(c) 前記アセトン溶液を蒸留によって濃縮すること;及び
(d) 前記式Iの精製化合物を単離すること
を含む、前記式Iの化合物を精製する、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物を含む、避妊;ホルモン補充療法;ホルモン依存性腫瘍性疾患の治療又は予防;機能不全性不正出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症又は多嚢胞性卵巣症候群の治療;発情の同期化;ざ瘡の治療;又は多毛症の治療に有用な医薬キット。
- エストロゲン、プロゲスチン、エストロン、アンドロゲン、エストロゲン受容体アゴニスト又は選択的エストロゲン受容体調節剤をさらに含む、請求項15記載のキット。
- その必要のある哺乳動物における避妊;ホルモン補充療法;ホルモン依存性腫瘍性疾患の治療又は予防;機能不全性不正出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症又は多嚢胞性卵巣症候群の治療;発情の同期化;ざ瘡の治療;又は多毛症のための医薬品の製造における、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
- 前記医薬品が、エストロゲン、プロゲスチン、エストロン、アンドロゲン、エストロゲン受容体アゴニスト又は選択的エストロゲン受容体調節剤をさらに含む、請求項17記載の使用。
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