JP2007532581A - チオアミド不純物を最小限に抑えるための方法 - Google Patents
チオアミド不純物を最小限に抑えるための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007532581A JP2007532581A JP2007507577A JP2007507577A JP2007532581A JP 2007532581 A JP2007532581 A JP 2007532581A JP 2007507577 A JP2007507577 A JP 2007507577A JP 2007507577 A JP2007507577 A JP 2007507577A JP 2007532581 A JP2007532581 A JP 2007532581A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- alkoxy
- aryl
- alkynyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims description 50
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 78
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- -1 ethone Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 claims description 18
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- CUPOOAWTRIURFT-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CS1 CUPOOAWTRIURFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N diethyl dithiophosphate Chemical compound CCOP(S)(=S)OCC IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical group ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N isophthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C#N)=C1 LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GJNGXPDXRVXSEH-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=C1 GJNGXPDXRVXSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1 VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C#N SWBDKCMOLSUXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PJRLUGQMEZZDIY-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 PJRLUGQMEZZDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- JFDZBHWFFUWGJE-KWCOIAHCSA-N benzonitrile Chemical group N#[11C]C1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-KWCOIAHCSA-N 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 6
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carbonitrile Chemical compound CN1C=CC=C1C#N JRQSGIQEBOZPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVAVALYHMUJZPG-UHFFFAOYSA-N spiro[cyclohexane-1,3'-indole] Chemical compound C1CCCCC21C1=CC=CC=C1N=C2 WVAVALYHMUJZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDXYHAPUCGQOBX-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CS1 HDXYHAPUCGQOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPJQZQOWWGJRTC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;thiophene-2-carbonitrile Chemical compound CC#N.N#CC1=CC=CS1 CPJQZQOWWGJRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000597 dioxinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
R1は、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり;
R2及びR3は、独立して、H、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであるか;
又はR2とR3は、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)pCH2−、−O(CH2)qO−、−CH2CH2OCH2CH2−又は−CH2CH2NR6CH2CH2−を含む環を形成するように縮合したものであり;
nは1〜5であり;
pは1〜4であり;
qは1〜4であり;
R4は、H、OH、NH2、CN、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−C6アルキニルであり;
R5は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル又は置換C1−C6アミノアルキルであり;
R6は、H又はC1−C6アルキルであり;
Xは、O、S又は不在である。]
を有する化合物又はその製薬上許容し得る塩を製造するための方法であって、式:
を有するカルボニル化合物とチオ化剤を反応させることを含む前記方法における、ニトリル基含有おとり剤の使用を提供し、前記おとり剤は、前記カルボニル化合物中に存在する1又はそれ以上のニトリル基のチオ化を予防又は低減する。
「アルキル」という用語は、本明細書では1〜約10個の炭素原子、望ましくは1〜約8個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指すために使用される。「アルケニル」という用語は、本明細書では1又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、及び約2〜約10個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を指すために使用される。望ましくは、アルケニルという用語は、1又は2個の炭素−炭素二重結合を有し、及び2〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキニル」基という用語は、本明細書では1又はそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、及び2〜約8個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を指すために使用される。望ましくは、アルキニルという用語は、1又は2個の炭素−炭素三重結合を有し、及び2〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
不純物、例えばチオアミドの形成を予防するか又は最小限に抑えるための方法が提供される。望ましくは、本発明は、ニトリル基含有カルボニル化合物のチオ化の間のチオアミド不純物の形成を予防するか又は最小限に抑えるための方法を提供する。この方法は、ニトリル基含有おとり剤を利用する。スキーム2参照。
本発明は、それにより、チオアミド不純物の形成を予防するか又は最小限に抑えるための方法を提供する。典型的には、本発明に従って形成されるチオアミド不純物は、チオアミド分子の骨格上のいずれかの位置で結合したチオアミド基を含む。
である。
又はそれらの組合せである。
である。
である。
又はその製薬上許容し得る塩である。
実施例
表1に示す芳香族ニトリルおとり剤1mmolを、含水THF(6mL)中のチオ化剤、ジエチルジチオホスフェート(0.2mL)と還流で反応させ、それぞれのチオアミドを得る。
DME(505kg)中のローソン試薬(28.3kg、70mol)を用いて還流で、5−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンズオキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(34kg、126mol)のチオ化においてアセトニトリル(21kg、512mol)をおとり剤として使用して、すなわち4:1のモル比で、5−(4,4−ジメチル−2−チオキソ−1,4−ジヒドロ−ベンズオキサジン−6−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(26.7kg、74%収率)を得た。
2−チオフェンカルボニトリル(1mmol)を、表2に示す芳香族ニトリル(1mmol)の存在下で含水THF(6mL)中のジエチルジチオホスフェート(200μL)と還流で反応させた。その後、望ましくないチオフェン−2−チオカルボン酸アミドの転化率を測定した。
2−チオフェンカルボニトリル(1mmol)を、表3に示すモル当量物を使用して含水THF中のジエチルジチオホスフェート(200μL)と還流で反応させた。その後、望ましくないチオフェン−2−カルボチオ酸アミドの転化率を測定した。
表4に示すニトリルを、含水THF(5mL)及びアセトニトリル(1mL=20モル当量)中のジエチルジチオホスフェート(200μL)と還流で反応させた。対照セットはTHF6mLを含み、アセトニトリルを含まなかった。66℃で5時間後、チオアミド不純物の存在を検出するために混合物をGC/MS分析に供した。
2Lフラスコに、1,2−ジメトキシエタン(2.1L)及び5−(スピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−2’−オキソ−5’−イル)−1H−ピロール−1−メチル−2−カルボニトリル(150g、0.49mol)、次いでローソン試薬(119g、0.295mol)及びアセトニトリル(0.3L、5.75mol)を負荷した、すなわちおとり剤対ニトリル化合物は12:1のモル比であった。この懸濁液を加熱して還流し、1時間保持した。周囲温度への冷却後、水(2.51L)を、30℃以下の温度を保持する速度で懸濁液に添加した。黄緑色がかった沈殿物を半融ガラス漏斗(fritted funnel)でろ過した。固体を反応フラスコに戻し、水(0.75L)中で一晩スラリーにした。黄色の懸濁液をろ過し、水(0.45L)で洗って、乾燥し、5−(2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル154gを得た(収率98%、HPLC面積により純度99.0%、融点269〜271.5℃、チオアミド不純物0.60%)。
本実施例では、[5−(2’−チオキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−[3H]インドール]−5’−イル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル]のより大規模な生産を実施した。
Claims (25)
- ニトリル基含有カルボニル化合物のチオ化においてチオアミド不純物の形成を予防する、低減する又は最小限に抑えるための方法であり、ニトリル基含有おとり剤の存在下で前記チオ化を実施することを含む、前記方法。
- 前記おとり剤のモル数が前記カルボニル化合物のモル数よりも大きい、請求項1記載の方法。
- 前記おとり剤のモル数が前記カルボニル化合物のモル数よりも小さい、請求項1記載の方法。
- 前記チオアミド不純物が、構造:
Yは、O又はSであり;
R7は、H、NH2、NHR10、N(R10)2、C(O)R10、C(S)R10、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり;
R8は、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり;又は
R7とR8とは、
(i) 飽和炭素ベースの4〜8員環;
(ii) 不飽和炭素ベースの4〜8員環;又は
(iii) O、N及びSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員ヘテロ環
(但し、環(i)〜(iii)は、場合によりH、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、C1−C6アミノアルキル及び置換C1−C6アミノアルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基によって置換されている。)
を形成するように縮合したものであり;
R9は、不在、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり;
R10は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、置換C1−C6アミノアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル、NH2、NHR11及びN(R11)2からなる群より選択されるものであり;及び
R11は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、置換C1−C6アミノアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル及びNH2からなる群より選択されるものである。]
である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記チオアミド不純物が、構造:
R1は、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり;
R7は、H、NH2、NHR10、N(R10)2、C(O)R10、C(S)R10、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり;
R8は、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり;又は
R7とR8とは、
(i) 飽和炭素ベースの4〜8員環;
(ii) 不飽和炭素ベースの4〜8員環;又は
(iii) O、N及びSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員ヘテロ環
(但し、環(i)〜(iii)は、場合によりH、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、C1−C6アミノアルキル及び置換C1−C6アミノアルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基によって置換されている。)
を形成するように縮合したものであり;
R10は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、置換C1−C6アミノアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル、NH2、NHR11及びN(R11)2からなる群より選択されるものであり;及び
R11は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、置換C1−C6アミノアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル及びNH2からなる群より選択されるものである。]
である、請求項4記載の方法。 - 前記チオアミド不純物が、構造:
R1は、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり;
R2及びR3は、独立して、H、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであるか;
又はR2とR3は、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)pCH2−、−O(CH2)qO−、−CH2CH2OCH2CH2−又は−CH2CH2NR6CH2CH2−を含む環を形成するように縮合したものであり;
nは1〜5であり;
pは1〜4であり;
qは1〜4であり;
R4は、H、OH、NH2、CN、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−C6アルキニルであり;
R5は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル又は置換C1−C6アミノアルキルであり;
R6は、H又はC1−C6アルキルであり;
Qは、O又はSであり;
Xは、O、S又は不在である。]
又はその製薬上許容し得る塩である、請求項4記載の方法。 - 前記カルボニル化合物が、ケトン、エトン、アルデヒド、エステル、ラクトン、アミド、カルバメート、カルボネート又はエナミノンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記カルボニル化合物が、構造:
R7は、H、NH2、NHR10、N(R10)2、C(O)R10、C(S)R10、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり;
R8は、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり;又は
R7とR8とは、
(i) 飽和炭素ベースの4〜8員環;
(ii) 不飽和炭素ベースの4〜8員環;又は
(iii) O、N及びSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員ヘテロ環
(但し、環(i)〜(iii)は、場合によりH、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、C1−C6アミノアルキル及び置換C1−C6アミノアルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基によって置換されている。)
を形成するように縮合したものであり;
R9は、不在、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり;
R10は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、置換C1−C6アミノアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル、NH2、NHR11及びN(R11)2からなる群より選択されるものであり;及び
R11は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、置換C1−C6アミノアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル及びNH2からなる群より選択されるものである。]
である、請求項7記載の方法。 - 前記カルボニル化合物が、構造:
R1は、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり;
R7は、H、NH2、NHR10、N(R10)2、C(O)R10、C(S)R10、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり;
R8は、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであり;又は
R7とR8とは、
(i) 飽和炭素ベースの4〜8員環;
(ii) 不飽和炭素ベースの4〜8員環;又は
(iii) O、N及びSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜8員ヘテロ環
(但し、環(i)〜(iii)は、場合によりH、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、置換C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、C1−C6アミノアルキル及び置換C1−C6アミノアルキルからなる群より選択される1〜3個の置換基によって置換されている。)
を形成するように縮合したものであり;
R10は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、置換C1−C6アミノアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル、NH2、NHR11及びN(R11)2からなる群より選択されるものであり;及び
R11は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル、置換C1−C6アミノアルキル、C1−C6チオアルキル、置換C1−C6チオアルキル及びNH2からなる群より選択されるものである。]
である、請求項7記載の方法。 - 前記カルボニル化合物が、構造:
R1は、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり;
R2及びR3は、独立して、H、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり;
又は、R2とR3とは、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)pCH2−、−O(CH2)qO−、−CH2CH2OCH2CH2−又は−CH2CH2NR6CH2CH2−を含む環を形成するように縮合したものであり;
nは1〜5であり;
pは1〜4であり;
qは1〜4であり;
R4は、H、OH、NH2、CN、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−C6アルキニルであり;
R5は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル又は置換C1−C6アミノアルキルであり;
R6は、H又はC1−C6アルキルであり;
Xは、O、S又は不在である。]
又はその製薬上許容し得る塩である、請求項7記載の方法。 - 前記おとり剤が、前記カルボニル化合物のニトリル基と構造において類似する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記おとり剤がアセトニトリルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記おとり剤が電子求引性置換基を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記おとり剤がクロロアセトニトリル又はトリクロロアセトニトリルである、請求項13記載の方法。
- 前記おとり剤が、ベンゾニトリル、p−クロロベンゾニトリル、p−エトキシベンゾニトリル、p−メトキシベンゾニトリル、o−ニトロベンゾニトリル、p−アセチルベンゾニトリル、p−メチルベンゾニトリル、p−フルオロベンゾニトリル及び1,3−ジシアノベンゼンからなる群より選択されるアリールニトリルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記おとり剤が、N−メチル−2−ピロールカルボニトリル、2−チオフェンカルボニトリル、2−シアノピリジン、3−シアノピリジン及び4−シアノピリジンからなる群より選択されるヘテロアリールニトリルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記チオ化が、硫化水素、ローソン試薬、五硫化リン及びジエチルジチオホスフェートからなる群より選択されるチオ化剤で実施される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法によって製造される生成物。
- 式:
R1は、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであり;
R2及びR3は、独立して、H、C1−C6アルキル又は置換C1−C6アルキルであるか;
又はR2とR3は、−CH2(CH2)nCH2−、−CH2CH2C(CH3)2CH2CH2−、−O(CH2)pCH2−、−O(CH2)qO−、−CH2CH2OCH2CH2−又は−CH2CH2NR6CH2CH2−を含む環を形成するように縮合したものであり;
nは1〜5であり;
pは1〜4であり;
qは1〜4であり;
R4は、H、OH、NH2、CN、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は置換C2−C6アルキニルであり;
R5は、H、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、C1−C6アミノアルキル又は置換C1−C6アミノアルキルであり;
R6は、H又はC1−C6アルキルであり;
Xは、O、S又は不在である。]
を有する化合物又はその製薬上許容し得る塩を製造するための方法であり、式:
を有するカルボニル化合物とチオ化剤を反応させることを含む前記方法における、ニトリル基含有おとり剤の使用であって、
前記おとり剤が前記カルボニル化合物中に存在する1又はそれ以上のニトリル基のチオ化を予防又は低減する、
前記使用。 - 前記チオ化剤が、硫化水素、ローソン試薬、五硫化リン及びジエチルジチオホスフェートからなる群より選択されるものである、請求項19記載の使用。
- 前記おとり剤が、ベンゾニトリル、p−クロロベンゾニトリル、p−エトキシベンゾニトリル、p−メトキシベンゾニトリル、o−ニトロベンゾニトリル、p−アセチルベンゾニトリル、p−メチルベンゾニトリル、p−フルオロベンゾニトリル及び1,3−ジシアノベンゼンからなる群より選択されるアリールニトリルである、請求項19又は20記載の使用。
- 前記おとり剤が、N−メチル−2−ピロールカルボニトリル、2−チオフェンカルボニトリル、2−シアノピリジン、3−シアノピリジン及び4−シアノピリジンからなる群より選択されるヘテロアリールニトリルである、請求項19又は20記載の使用。
- 前記おとり剤が、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、クロロアセトニトリル、トリクロロアセトニトリル及びマロノニトリルからなる群より選択される脂肪族ニトリルである、請求項19又は20記載の使用。
- 前記おとり剤対前記カルボニル化合物のモル比が1:1より大きい、請求項19〜24のいずれか1項に記載の使用。
- 前記チオ化反応が、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、塩化メチレン及びトルエンからなる群より選択される溶媒中で実施される、請求項19〜25のいずれか1項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56040304P | 2004-04-08 | 2004-04-08 | |
US60/560,403 | 2004-04-08 | ||
PCT/US2005/013657 WO2005100347A1 (en) | 2004-04-08 | 2005-04-07 | Methods for minimizing thioamide impurities |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007532581A true JP2007532581A (ja) | 2007-11-15 |
JP2007532581A5 JP2007532581A5 (ja) | 2008-05-22 |
JP4950027B2 JP4950027B2 (ja) | 2012-06-13 |
Family
ID=34966434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007507577A Expired - Fee Related JP4950027B2 (ja) | 2004-04-08 | 2005-04-07 | チオアミド不純物を最小限に抑えるための方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7314932B2 (ja) |
EP (1) | EP1732922B1 (ja) |
JP (1) | JP4950027B2 (ja) |
CN (1) | CN1938298B (ja) |
AT (1) | ATE409699T1 (ja) |
AU (1) | AU2005233648B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0509213A (ja) |
CA (1) | CA2561313C (ja) |
DE (1) | DE602005010065D1 (ja) |
DK (1) | DK1732922T3 (ja) |
ES (1) | ES2313334T3 (ja) |
MX (1) | MXPA06011695A (ja) |
PL (1) | PL1732922T3 (ja) |
WO (1) | WO2005100347A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4869221B2 (ja) * | 2004-04-08 | 2012-02-08 | ワイス・エルエルシー | プロゲステロン受容体調節剤としてのチオアミド誘導体 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE409699T1 (de) | 2004-04-08 | 2008-10-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur minimierung von thioamidverunreinigungen |
AU2008341138A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Teva Women's Health, Inc. | Dosage regimens and pharmaceutical compositions and packages for emergency contraception |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59181278A (ja) * | 1983-03-24 | 1984-10-15 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 薬理活性を有する化合物、その製法及びそれを含む製薬組成物 |
JPH0834775A (ja) * | 1994-05-16 | 1996-02-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | テトラゾール化合物の製造法 |
US6436929B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-08-20 | Wyeth | Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
JP2002543182A (ja) * | 1999-05-04 | 2002-12-17 | ワイス | チオオキシインドール誘導体 |
JP2002543192A (ja) * | 1999-05-04 | 2002-12-17 | ワイス | プロゲステロン受容体モジュレーターとしてのシクロチオカルバメート誘導体 |
WO2004000230A2 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Cyclothiocarbamative derivatives as pr modulators and use thereof for treatment of skin disorders |
WO2004000801A2 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Use of cyclothiocarbamate derivatives in treatment of hormone-related conditions |
WO2004000227A2 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders |
WO2004000225A2 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4997950A (en) * | 1989-04-20 | 1991-03-05 | Richard Finbar Murphy | Novel C-terminal gastrin antagonists |
US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
US7132445B2 (en) * | 2001-04-16 | 2006-11-07 | Schering Corporation | 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands |
ATE409699T1 (de) | 2004-04-08 | 2008-10-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur minimierung von thioamidverunreinigungen |
WO2005100346A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Wyeth | Thioamide derivatives as progesterone receptor modulators |
-
2005
- 2005-04-07 AT AT05738187T patent/ATE409699T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-04-07 DK DK05738187T patent/DK1732922T3/da active
- 2005-04-07 MX MXPA06011695A patent/MXPA06011695A/es active IP Right Grant
- 2005-04-07 EP EP05738187A patent/EP1732922B1/en not_active Not-in-force
- 2005-04-07 PL PL05738187T patent/PL1732922T3/pl unknown
- 2005-04-07 DE DE602005010065T patent/DE602005010065D1/de active Active
- 2005-04-07 AU AU2005233648A patent/AU2005233648B2/en not_active Ceased
- 2005-04-07 US US11/100,863 patent/US7314932B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-07 BR BRPI0509213-2A patent/BRPI0509213A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-04-07 CN CN2005800102930A patent/CN1938298B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-07 ES ES05738187T patent/ES2313334T3/es active Active
- 2005-04-07 CA CA2561313A patent/CA2561313C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-07 WO PCT/US2005/013657 patent/WO2005100347A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-04-07 JP JP2007507577A patent/JP4950027B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-16 US US11/985,774 patent/US7572824B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59181278A (ja) * | 1983-03-24 | 1984-10-15 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 薬理活性を有する化合物、その製法及びそれを含む製薬組成物 |
JPH0834775A (ja) * | 1994-05-16 | 1996-02-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | テトラゾール化合物の製造法 |
US6436929B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-08-20 | Wyeth | Cyclothiocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
JP2002543182A (ja) * | 1999-05-04 | 2002-12-17 | ワイス | チオオキシインドール誘導体 |
JP2002543192A (ja) * | 1999-05-04 | 2002-12-17 | ワイス | プロゲステロン受容体モジュレーターとしてのシクロチオカルバメート誘導体 |
WO2004000230A2 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Cyclothiocarbamative derivatives as pr modulators and use thereof for treatment of skin disorders |
WO2004000801A2 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Use of cyclothiocarbamate derivatives in treatment of hormone-related conditions |
WO2004000227A2 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Use of thio-oxindole derivatives in treatment of skin disorders |
WO2004000225A2 (en) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4869221B2 (ja) * | 2004-04-08 | 2012-02-08 | ワイス・エルエルシー | プロゲステロン受容体調節剤としてのチオアミド誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7572824B2 (en) | 2009-08-11 |
US7314932B2 (en) | 2008-01-01 |
MXPA06011695A (es) | 2006-12-14 |
EP1732922B1 (en) | 2008-10-01 |
CN1938298B (zh) | 2013-02-06 |
JP4950027B2 (ja) | 2012-06-13 |
CA2561313A1 (en) | 2005-10-27 |
ES2313334T3 (es) | 2009-03-01 |
BRPI0509213A (pt) | 2007-08-28 |
WO2005100347A1 (en) | 2005-10-27 |
EP1732922A1 (en) | 2006-12-20 |
AU2005233648A1 (en) | 2005-10-27 |
US20050228179A1 (en) | 2005-10-13 |
PL1732922T3 (pl) | 2009-03-31 |
AU2005233648B2 (en) | 2011-06-23 |
DK1732922T3 (da) | 2009-01-12 |
US20080071083A1 (en) | 2008-03-20 |
ATE409699T1 (de) | 2008-10-15 |
DE602005010065D1 (de) | 2008-11-13 |
CA2561313C (en) | 2012-12-04 |
CN1938298A (zh) | 2007-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2898438T3 (es) | Procedimiento para producir compuesto de pirrol | |
JP6266509B2 (ja) | Z選択的閉環メタセシス反応 | |
JP6787398B2 (ja) | 一本鎖核酸分子用モノマーの製造方法 | |
EP1756095B1 (en) | Cyanopyrrole containing cyclic carbamate and thiocarbamate biaryls and methods for preparing the same | |
WO2006118955A2 (en) | Process for preparing 3,3-disubstituted oxindoles and thio-oxindoles | |
WO2009150381A2 (fr) | Derives d'azacarbolines, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
JP4950027B2 (ja) | チオアミド不純物を最小限に抑えるための方法 | |
Lega et al. | Peculiarities of 2-amino-3-R-4-aryl-4 H-pyranes multicomponent synthesis derived from 1 H-2, 1-benzothiazin-4 (3 H)-one 2, 2-dioxide | |
Soeta et al. | [4+ 1] Cycloaddition of N-acylimine derivatives with isocyanides: efficient synthesis of 5-aminooxazoles and 5-aminothiazoles | |
Hassan et al. | New access to pyrazole, oxa (thia) diazole and oxadiazine derivatives | |
CN111517969A (zh) | 地佐辛衍生物及其医药用途 | |
Belikov et al. | Synthesis of 2-(5-aryl-4-methyl-2-oxo-1, 2-dihydro-3 H-pyrrol-3-ylidene) malononitriles | |
JP2015137239A (ja) | フルオロシリル基を有する化合物及びその製造方法 | |
Jónsson et al. | Studies on gold–nitrone systems | |
Kutasevich et al. | A novel approach to bis (1, 3-azol-2-yl) acetonitriles and bis (1, 3-azol-2-yl) methanes via the [3+ 2]-dipolar cycloaddition of imidazole N-oxides and 2-heteroaryl-3, 3-dimethylacrylonitriles | |
CN109053631B (zh) | 一种通过异硫氰酸酯与2-磺酰烷基苯酚合成苯并[1,3]噁嗪-2-硫酮的合成方法 | |
Vahabi et al. | Palladium-catalyzed, unsymmetrical homocoupling of thiophenes via carbon–sulfur bond activation: a new avenue to homocoupling reactions | |
Voss et al. | Efficient synthesis of enantiomerically pure (S)-δ-azaproline starting from (R)-α-hydroxy-γ-butyrolactone via the Mitsunobu reaction | |
Kawasaki et al. | Concise Synthesis of TPCA-1 and Related Thiophene-carboxamides by Cross Coupling | |
Jagdev | Evaluation of peri-like fluorene and carbazole diselenides as glutathione peroxidase mimics | |
Moorthie et al. | Studies towards a biomimetic synthesis of α-cyclopiazonic acid: synthesis of 5-substituted isoxazole-4-carboxylic esters | |
KR100965841B1 (ko) | 구리촉매와 염기화합물 존재하에서 삼성분 짝지움 반응에의해 헤테로고리 화합물을 제조하는 방법 및 동 방법에의해 제조한 헤테로고리 화합물 | |
Böhm | Synthesis and reactivity of succinylthioimidazolium salts: A unified strategy for the preparation of thioethers | |
Shestopalov et al. | Reaction of 6-methoxybenzo [b] furan-3 (2 H)-one and benzo [b] thiophen-3 (2 H)-one with 2-aryl-1, 1-dicyanoethylenes as a convenient synthetic route to substituted 2-amino-4-aryl-1, 3-dicyano-7-methoxydibenzo [b, d] furans and 2-amino-4-aryl-3-cyano-4H-benzothieno [3, 2-b] pyrans | |
Omar et al. | Studies on 4‐Thiazolidinones: Scope of the Reactions of 3‐Aryl‐2‐thioxo‐1, 3‐thiazolidin‐4‐ones with Cyanide and Cyanate Ions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080402 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080402 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110607 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110902 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110909 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111207 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120125 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120214 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120308 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150316 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |