MXPA06011696A - Derivados de tioamida como moduladores del receptor de progesterona. - Google Patents
Derivados de tioamida como moduladores del receptor de progesterona.Info
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Abstract
Se proporcionan compuestos de tioamida, y especificamente, compuestos de tioamida pirrol, y preparacion de los mismos; estos compuestos de tioamida pueden utilizarse como moduladores del receptor de progesterona, en contracepcion, y en el tratamiento de enfermedades relacionadas con progesterona (formula I).
Description
celular. Una vez unido al ADN, el complejo modula la producción de ARNm y la proteína codificada por medio de ese gen. Los agonistas de PR (naturales y sintéticos) son conocidos por jugar un papel importante en la salud de la mujer. Los agonistas de PR se utilizan en las formulaciones de control de natalidad, típicamente en presencia de agonistas de ER, alternativamente pueden utilizarse en conjunto con antagonistas de PR. Los agonistas de ER se utilizan para tratar los síntomas de menopausia, pero han sido relacionados con un efecto proliferativo en el útero que puede conducir a un riesgo incrementado de cáncer uterino. La co-administración de un agonista de PR reduce o elimina ese riesgo. La patente de E.U.A. No. 6,407,101 , que se incorpora a la presente por referencia, describe la preparación de derivados de ciclocarbamato, que son útiles como moduladores del receptor de progesterona. Estos derivados de ciclocarbamato, incluyendo, por ejemplo, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 ?-2-ciano-pirrol, se preparan mediante tionación de benzoxazin-2-ona correspondiente (esquema 1 ).
ESQUEMA 1
Lo que se necesita en la técnica son compuestos alternativos que sean efectivos como moduladores del receptor de progesterona.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I de la estructura:
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dih¡dro-2H-3,1-benzoxaz¡n-6-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbotioamida, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbotioamida, 5-(2'-tioxospiro[ciclohexano-1 ,3'-[3H]- indol]-5'-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbotioamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en contracepción; terapia de reemplazo hormonal; tratamiento o prevención de una enfermedad neoplásica dependiente de hormonas; tratamiento de sangrado disfuncional, leiomioma uterino, endometriosis o síndrome de ovario policístico, sincronización del estro; tratamiento de acné; o tratamiento de hirsutismo. En incluso otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención para preparar un medicamento útil en la contracepción; terapia de reemplazo hormonal; tratamiento o prevención de enfermedad neoplásica dependiente de hormonas; tratamiento de sangrado disfuncional, leiomioma uterino, endometriosis, o síndrome de ovario policístico; sincronización del estro, tratamiento de acné; o tratamiento de hirsutismo; en una mamífero en necesidad del mismo. En incluso otra aspecto, la presente invención proporciona equipos farmacéuticos o paquetes que contienen un curso de tratamiento de contracepción; terapia de reemplazo hormonal; tratamiento o prevención de enfermedad neoplásica dependiente de hormonas; leiomioma uterino, endometriosis, o síndrome de ovario policístico; sincronización del estro; tratamiento de acné; o tratamiento de hirsutismo, que comprende un contenedor que tiene un compuesto o composición de la invención en una forma de dosificación unitaria. En incluso otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar compuestos de la invención. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen además en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de los mismos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención proporciona moduladores del receptor de progesterona novedosos, incluyendo compuestos de tioamida, y métodos para preparar los mismos. Los compuestos de tioamida de la invención son útiles para una variedad de propósitos incluyendo uso como moduladores del receptor de progesterona, y específicamente para contracepción; terapia de reemplazo hormonal; tratamiento o prevención de enfermedad neoplásica dependiente de la hormona; tratamiento de sangrado disfuncional, leiomioma uterino, endometriosis, o síndrome de ovario policístico; sincronización del estro; tratamiento de acné; o tratamiento de hirsutismo al administrar los compuestos de la invención a un mamífero en necesidad de los mismos.
I. Definiciones El término "alquilo" se utiliza en la presente para mencionar grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena recta y ramificada que tienen 1 a aproximadamente 0 átomos de carbono, o 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. El término "alquenilo" se utiliza en la presente para mencionar grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que contienen de alrededor de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En una modalidad, el término alquenilo se refiere a un grupo que tiene 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono y que tienen 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "alquinilo" se utiliza en la presente para mencionar grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono y que tienden 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. En una modalidad, el término alquinilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 triples enlaces carbono-carbono y que tienen 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" se utiliza en la presente para mencionar un grupo alquilo como se describió previamente que es cíclico en estructura y tiene alrededor de 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono, o de alrededor de 5 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido", y cicloalquilo sustituido" se refieren a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, respectivamente, que tienen uno o más sustituyentes que incluyen, sin limitación, halógeno, CN, HO, NO2, amino, arilo, heterocíclico, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, y ariltio cuyos grupos pueden sustituirse opcionalmente. Estos sustituyentes pueden fijarse a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo siempre que la fijación constituya una porción química estable. El término "arilo" como se utiliza en la presente se refiere a un sistema aromático que puede incluir un solo anillo o múltiples anillos aromáticos fusionados o enlazados juntos en donde por lo menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forman el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo pueden incluir, pero no limitarse a, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo, fluorenilo, y carbazolilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que está sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo halógeno, CN, HO, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquicarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo y ariltio, cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. En una modalidad, un grupo arilo sustituido está sustituido con 1 a aproximadamente 4 sustituyentes. El término "heterocíclico" como se utiliza en la presente se refiere a un anillo heterocíclico, monocíclico o multicíclico de 4- a 7 elementos estable que es saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. El anillo heterocíclico tiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos incluyendo nitrógeno, oxígeno, y átomos de azufre. En una modalidad, el anillo heterocíclico tiene 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en la estructura de base del anillo. Cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o azufre en la estructura de base del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidarse. El término "heterocíclico" también se refiere a anillos multicíclicos en donde un anillo heterocíclico se fusiona a un anillo arilo. El anillo heterocíclico puede fijarse al anillo arilo a través de un heteroátomo o átomo de carbono siempre que la estructura del anillo heterocíclico resultante sea químicamente estable. Una variedad de grupos heterocíclicos son conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen un heteroátomo mezclado, anillos que contienen un heteroátomo fusionado, y combinaciones de los mismos. Los anillos que contienen oxígeno incluyen, pero sin limitación, anillos furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, y anillos dioxinilo. Los anillos que contienen nitrógeno incluyen, sin limitación, anillos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepinilo, triazinilo, pirrolidinilo, y azepinilo. Los anillos que contienen azufre incluyen, sin limitación, anillos tienilo y ditiolilo. Los anillos que contienen heteroátomo mezclado incluyen, pero sin limitación, anillos oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo y diazepinilo. Los anillos que contienen un heteroátomo fusionado incluyen, pero sin limitación, anillos benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benazazolilo, purindinilo, piranopirrolilo, isoindazoilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazonilo, naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, benzoxazinilo, xantenilo, acridinilo, y purinilo. El término "heterocíclico sustituido" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterocíclico que tiene uno o más sustituyentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquicarbonilo, alquiicarboxi, aminoalquilo y ariltio, cuyos grupos pueden sustituirse opcionalmente. En una modalidad, un grupo heterocíclico sustituido se sustituye con 1 a aproximadamente 4 sustituyentes. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente se refiere al grupo O(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo alquilo está sustituido opcionalmente. El término "ariloxi" como se utiliza en la presente se refiere al grupo O(arilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo arilo está opcionalmente sustituido. El término "alquiloxi" incluye hidroxialquilo y como se utiliza en la presente se refiere al grupo alquilOH, en donde el punto de unión es a través del grupo alquilo. El término "ariltio" como se utiliza en la presente se refiere al grupo S(arilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo arilo puede sustituirse opcionalmente.
Ei término "alquilcarbonilo" como se utiliza en la presente se refiere al grupo C(0)(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carbonilo y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido. El término "alquilcarboxi" como se utiliza en la presente se refiere al grupo C(O)O(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carboxi y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido. El término "aminoalquilo" incluye alquilamino y como se utiliza en la presente se refiere tanto aminas secundarias como terciarias en donde el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno y los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo pueden ser ¡guales o diferentes. El término "tioalcoxi" o "tioalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a S(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido. El término "halógeno" como se utiliza en la presente se refiere a
Cl, Br, F, o I. El término "acné" significa que incluye cualquier trastorno de la piel en donde un poro de la piel se bloquea y/o de esta manera se inflama. El término acné incluye sin limitación acné superficial, incluyendo comedones, pápulas inflamadas, quistes superficiales y pústula; acné profundo, incluyendo módulos inflamados profundos y quistes llenos con pus. Las condiciones de acné específicas pueden incluir, pero sin limitación, acné vuigaris, acné comedo, acné papular, acné premenstrual, acné de pre-adolescente, acné venenata, acné cosmética, acné del pomade, acné detergicans, acné excoriee, acné gram negativo, acné rosácea, pseudofolliculitis barbae, folliculitis, perioral dermatitis y hiddradenitis suppurativa. El término "hirsutismo" significa describir un trastorno de la piel en donde un sobrecrecimiento de crecimiento de cabello se observa en áreas del cuerpo que normalmente no se someten a crecimiento excesivo de cabello. El término "modulador selectivo del receptor de estrógeno" o "SERM" significa describir un compuesto que presenta actividad como un agonista o antagonista de un receptor de estrógeno en una manera dependiente del tejido. Los SERM pueden actuar como agonistas del receptor de estrógeno en algunos tejidos y como antagonistas en otros tipos de tejido. El término SERM también puede intercambiarse con el término "anti-estrógeno".
II. Compuestos de la invención La presente invención por lo tanto proporciona compuestos de la fórmula (I) de la estructura:
en donde R1 y R2 pueden ser, independientemente, H, alquilo de C-i a C-ß, o alquilo de Ci a Ce, sustituido. R1 y R2 también pueden fusionarse para formar un anillo que incluye -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2)PCH2-, -0(CH2)qO-, -CH2CH2OCH2CH2-, o -CH2CH2NR6CH2CH2-, en donde n es 1 a 5; p es 1 a 4; y q es 1 a 4. R3 puede ser H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a e sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, o CORA. RA puede ser H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de C-? a C6, o aminoalquilo de Ci a Ce sustituido. R4 puede ser H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C-? a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de C-? a C6 sustituido, aminoalquilo de C<i a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido. R5 puede ser alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, o CORA. R6 puede ser H o alquilo de Ci a C6. X puede ser O, S o estar ausente. Q puede ser O o S. La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I), en donde R1 y R2 son alquilo de Ci a C6, R3 es H, R4 es H y R5 es alquilo de Ci a Ce- En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de las siguientes fórmulas, en donde R1-R3 y R5 son como se definieron anteriormente.
En otra modalidad, la presente invención proporciona siguientes compuestos:
Ejemplos de R y R2 son CH3 o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo que comprende -CH2(CH2)nCH2-. Un ejemplo de n es 3. Un ejemplo de R3 es H. R4 puede ser por ejemplo H. Un ejemplo de R5 es CH3. Q puede ser O en algunas modalidades o Q es S en otras modalidades. Un ejemplo de X es O. En otras modalidades X está ausente. El anillo pirrol puede ser por ejemplo 2,5-disustituido.
III. Métodos para preparar tioamidas Las tioamidas de la presente invención pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto que contiene una porción CN con un agente que contiene azufre en presencia de una base. Los compuestos que contienen las porciones CN pueden tener sustituyentes diferentes a las porciones CN. Ejemplos de los compuestos que contienen porciones CN y otros sustituyentes opcionales incluyen compuestos de fórmula II, en donde R1-R5, Q y X se definen como se describió anteriormente. En una modalidad, el compuesto que contiene la porción CN contiene un compuesto pirrol que contiene uno o más sustituyentes CN fijos al anillo pirrol. En otra modalidad, la porción CN se fija a la posición 2, posición 3, o posición 4 del anillo pirrol. En incluso otra modalidad, la porción CN se fija a la posición 2 del anillo. Sin embargo, la ubicación y número de porciones CN no es una limitación de la presente invención. Las tioamidas de la presente invención pueden prepararse al hacer reaccionar el compuesto de cianopirrol con un agente que contiene azufre, en presencia de un solvente y una base, opcionalmente en presencia de calor, (con base en el procedimiento por R. Shabana, H. J. Meyer, S.-O. Lawesson Phosphorus and Sulfur 1985, 25, 297).
El solvente puede incluir cualquier reactivo que no reaccione con los componentes de la mezcla de reacción e incluya éteres. En una modalidad, el solvente es 1 ,2-dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano (THF) o dietiléter. En otra modalidad, el solvente es DME. El solvente también puede incluir otros agentes que no interfieran con la reacción e incluyan, sin limitación, agua o alcoholes. El agente que contiene azufre debe ser capaz de reaccionar con la porción nitrilo del grupo pirrol e incluye, sin limitación, un dialquilditiofosfato, un diarilditiofosfato, sulfuro de hidrógeno (H2S), 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-dit¡a-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson), o pentasulfuro de fósforo. En una modalidad, el agente que contiene azufre es un dialquilditiofosfato o diarilditiofosfato. En otra modalidad, el agente que contiene azufre es dietilditiofosfato. En una modalidad, una relación 1 :1 de agente que contiene azufre al compuesto de la fórmula II en la escala de 1 :1 a 3:1 se utiliza. Un experto en la técnica puede ser capaz fácilmente de determinar la cantidad de agente que contiene azufre a utilizarse dependiendo de las condiciones de reacción, reactivos y purificación requerida. Por ejemplo una relación de alrededor de 1 :1 , alrededor de 1.5:1 , una relación de alrededor de 2:1 , alrededor de 2.5:1 , o alrededor de 3:1 puede utilizarse. La base utilizada de conformidad con la presente invención puede ser una amina. En una modalidad, la amina es una amina alquilada que incluye ?,?-diisopropiletilamina (base de Hünig), trietilamina, y piridina entre otras. Unicamente cantidades catalíticas de la base se requieren, pero cantidades mayores de la misma pueden utilizarse y pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica.
Las tioamidas de la presente invención pueden formarse mediante la adición de sulfuro de hidrógeno (H2S) o derivados del reactivo de Lawesson a la porción nitrilo del grupo cianopirrol. El H2S puede resultar de la hidrólisis del reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo por agua. El H2S también puede formarse mediante reacción de cualquier alcohol, incluyendo metanol (MeOH) o isopropanol (¡PrOH) que está presente en el solvente, con un reactivo de Lawesson para dar O-ésteres de ácido fosfonoditióico y H2S. Los compuestos de fórmula I pueden purificarse utilizando técnicas conocidas por los expertos en la técnica e incluyen, sin limitación, extracción, recristalización, cromatografía, precipitación y destilación. En una modalidad, el compuesto de fórmula I se purifica al disolver el compuesto de formula I en un solvente disolvente para formar una solución. El solvente disolvente puede incluir cualquier solvente que disuelva el compuesto de fórmula I con o sin calentamiento del mismo. La selección del solvente disolvente puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. En otra modalidad, el solvente disolvente es acetona, 2-butanona, tetrahidrofurano, o DME. En incluso otra modalidad, el solvente es acetona, o acetona caliente a su punto de ebullición. El solvente disolvente contiene el compuesto de fórmula I que puede entonces concentrarse mediante destilación o vacío. En aún otra modalidad, el solvente disolvente que contiene el compuesto de fórmula I se concentra mediante destilación. De aquí en adelante, el compuesto purificado de fórmula I se aisla mediante precipitación, opcionalmente al enfriar el solvente disolvente concentrado.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de formula I de la estructura:
en donde R1 y R2 pueden ser, independientemente, H, alquilo de C-i a C6, o alquilo de C-? a C6 sustituido. R y R2 pueden también fusionarse para formar un anillo que incluye -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2)PCH2-, -0(CH2)qO-, -CH2CH2OCH2CH2-, o -CH2CH2NR6CH2CH2-, en donde n es 1 a 5; p es 1 a 4; y q es 1 a 4. R3 puede ser H, OH, H2, CN, halógeno, alquilo de C-i a C6, alquilo de C-1 a C6, sustituido, alquenilo de C2 a C6l alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, o CORA. RA puede ser H, alquilo de C1 a C6, alquilo de C-i a C6 sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, aminoalquilo de C-¡ a C6, aminoalquilo de C1 a C6 sustituido. R4 puede ser H, alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, alcoxi de C-i a C6, alcoxi de C a C6 sustituido, aminoalquilo de C-? a C6, aminoalquilo de C-? a C6 sustituido. R5 puede ser alquilo de C<i a Ce, alquilo de C1 a C6 sustituido, o CORA. R6 puede ser H, o alquilo de C1 a C6. X puede ser O, S, o estar ausente. Q puede ser O o S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al combinar una base, un dialquilditiofosfato, y un compuesto de fórmula II de la estructura, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1-R5, Q, y X son como se definieron anteriormente. Véase, esquema 2.
El método además puede incluir purificar el compuesto de fórmula I, incluyendo disolver el compuesto de fórmula I en acetona para formar una solución; calentar la solución de acetona al punto de ebullición de acetona; concentrar la solución de acetona mediante destilación; y aislar el compuesto purificado de fórmula I. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de 6-(2-carbotioamida-pirrol)- benzoxazina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo hacer reaccionar un compuesto de 6-(2-cianopirrol)-benzoxazina, una base, y un agente que contiene azufre. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de 6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo hacer reaccionar un compuesto de 6-(2-cianopirrol)-benzoxazina, una base, y un dialquilditiofosfato. En incluso una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de 6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo hacer reaccionar un compuesto de 6-(2-cianopirrol)-benzoxazina, una base y un sulfuro de hidrógeno. En incluso otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de 6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxazina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo hacer reaccionar un compuesto de 6-(2-cianopirrol)-benzoxazina, una base, y un dietilditiofosfato. En incluso otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de 6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxaz¡na, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo hacer reaccionar un compuesto de 6-(2-cianopirrol)-benzoxazina, una base de Hünig y dietilditiofosfato.
En incluso una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de 6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxacin-2-ona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo hacer reaccionar un compuesto de 6-(2-cianopirrol)-benzoxacin-2-ona, una base, y un dialquilditiofosfato. En incluso otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de 6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxacin-2-tiona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo hacer reaccionar un compuesto de 6-(2-cianopirrol)-benzoxacin-2-tiona, una base, y un dialquilditiofosfato. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de 6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxacina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo hacer reaccionar un compuesto de 6-(2-cianopirrol)-benzoxacina y un sulfuro de hidrógeno. En incluso otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de 6-(2-carbotioamida-pirrol)-benzoxacina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo hacer reaccionar un compuesto de 6-(2-cianopirrol)-benzoxacina, y un dietilditiofosfato.
IV. Métodos para utilizar los compuestos de la invención Los compuestos de tioamida de esta invención son útiles como moduladores del receptor de progesterona, incluyendo antagonistas y agonistas. Específicamente, los compuestos de esta invención pueden actuar como inhibidores competitivos de progesterona que se une a PR y por lo tanto actuar como agonistas en modelos funcionales, ya sea/o in vitro e in-vivo. Los compuestos utilizados de conformidad con la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden de esta manera dar lugar a isómeros y diastereómeros ópticos. Aunque se muestran sin respecto a la estereoquímica, los compuestos pueden incluir isómeros y diastereómeros ópticos; estereoisómeros R y S enantioméricamente puros resueltos y racémicos; otras mezclas de estereoisómeros R y S; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son por lo tanto útiles como contraceptivos orales tanto en machos como en hembras. Los compuestos también son útiles en terapia de reemplazo hormonal, y en la preparación de medicamentos útiles para los mismos. Los compuestos son útiles además en el tratamiento de endometriosis, defectos de fase luteal, enfermedad neoplásica dependiente de hormonas y enfermedades benignas prostáticas y de mama, y en la preparación de medicamentos útiles para los mismos. La enfermedad neoplásica dependiente de hormonas puede incluir fibroides uterinos miometriales, endometriosis, hipertrofia prostática benigna, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, pituitaria, uterina y meningioma. Los compuestos también son útiles para tratar hirsutismo o acné, y en la preparación de medicamentos útiles para los mismos. Los compuestos son útiles además en la sincronización del estro, y en la preparación de medicamentos útiles para los mismos. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse solos como un solo agente terapéutico o pueden utilizarse en combinación con otros agentes, tal como estrógenos tales como los descritos en la publicación de patente de E.U.A. Nos. US-2004-0006122-A1 y US-2004-0014798-A1 , que se incorporan a la presente por referencia, progestinas, estronas, andrógenos, agonistas del receptor de estrógeno, o moduladores del receptor de estrógenos selectivos tal como los descritos en la publicación de patente de E.U.A. Nos. US-2004-0002535-A1 y US-2004-0006060-A1 , que se incorporan a la presente por referencia. Los compuestos de la presente invención abarcan formas tautoméricas de las estructuras proporcionadas en la presente caracterizadas por la bioactividad de las estructuras trazadas. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos farmacéutica o fisiológicamente aceptables, bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos. Los ácidos fisiológicamente aceptables incluyen aquéllos derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos. Un número de ácidos inorgánicos son conocidos en la técnica e incluyen ácidos clorhídricos, bromhídricos, yodhídricos, sulfúricos, nítricos y fosfóricos, entre otros. De igual manera, una variedad de ácidos orgánicos son bien conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, ácido láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiónico, oxálico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, tartárico, malónico, málico, fenilacético, mandélico, embónico, metansulfonico, etansuifónico, pantenóico, bencensulfónico, toluensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico, y galacturónico, entre otros. Las bases fisiológicamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas y orgánicas. Un número de bases inorgánicas son conocidas en la técnica e incluyen sulfato de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o compuestos de fosfato, entre otros. Un número de bases orgánicas son conocidas en la técnica e incluyen, sin limitación, ?,?-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, y procaína, entre otros. Las sales alcalinas y sales de metal alcalinotérreo fisiológicamente aceptables pueden incluir, sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en forma de ésteres y carbamatos. Otras formas de "pro-fármaco" convencionales también pueden utilizarse las cuales, cuando se suministran en dicha forma, se convierten en la porción activa in vivo. Estas sales, como también otros compuestos de la invención pueden estar en forma de ésteres, carbamatos y otras formas de "profármaco" convencionales, que, cuando se administran en dicha forma, se convierten en la porción activa in vivo. En una modalidad actualmente preferida, los pro-fármacos son ésteres. Véase, por ejemplo, B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996). Los compuestos discutidos en la presente también abarcan "metabolitos" que son productos únicos formados al procesar los compuestos de la invención mediante la célula o paciente. En una modalidad, los metabolitos se forman in vivo. Los compuestos de esta invención pueden formularse puros o con un portador farmacéutico para administración, la proporción del cual se determina mediante la solubilidad y naturaleza química del compuesto, la vía elegida de administración y la práctica farmacológica estándar. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Un portador sólido puede incluir una o más sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, llenadores, deslizantes, auxiliares de compresión, aglutinantes, o agentes desintegradores de tabletas; también pueden ser un material encapsulante. En polvos, el portador es un sólido finalmente dividido que se encuentra en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en una forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta el 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras con bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se utilizan para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas. El ingrediente activo también puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsificantes, reguladores de pH, conservadores, edulcorantes, agentes de sabor, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, tal como una solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihidricos, por ejemplo, giicoles) y sus derivados, lecitinas, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de maní). Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado o un propulsor farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención pueden suministrarse por vía oral, dérmica, transdérmica, intrabronquial, intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, intraperitoneal, intranasal, vaginal, rectal, sublingual, intracraneal, epidural, ¡ntratraqueal, o mediante liberación sostenida. En una modalidad, el suministro es oral o transdérmico. En una modalidad, las composiciones son suministradas oralmente por medio de tableta, cápsula, microcápsulas, polvos que se pueden dispersar, gránulos, suspensión, jarabe, elíxir y aerosol. En otra modalidad, cuando las composiciones se suministran oralmente, el suministro es mediante tabletas y cápsulas rellenas de líquido o duras. En otra modalidad, las composiciones son suministradas intravenosamente, ¡ntramuscularmente, subcutáneamente, parenteralmente e intraperitonealmente en forma de soluciones inyectables estériles, suspensiones, dispersiones y polvos que son fluidos al grado que existe fácil capacidad de inyección. Dichas composiciones inyectables son estériles, estables bajo condiciones de fabricación y almacenamiento, y libres de acción contaminante de microorganismos tal como bacterias y hongos. Las formulaciones inyectables pueden prepararse al combinar las composiciones con un líquido. El líquido puede seleccionarse de entre agua, glicerol, etanol, propilenglicol y polietilenglicol, aceites y mezclas de los mismos. En una modalidad, el portador líquido es agua. En otra modalidad, el aceite es aceite vegetal. Opcionalmente, el portador líquido contiene aproximadamente un agente de suspensión. En otra modalidad, el portador líquido es un medio isotónico y contiene alrededor de 0.05 a aproximadamente 5% de un agente de suspensión. En una modalidad adicional, las composiciones son suministradas rectalmente en forma de un supositorio convencional. En otra modalidad, las composiciones son suministradas vaginalmente en forma de un supositorio convencional, crema, gel, anillo, o dispositivo intrauterino revestido (IUD). En incluso otra modalidad, las composiciones son suministradas intranasalmente o intrabronquialmente en forma de un aerosol. En una modalidad adicional, las composiciones son suministradas transdérmicamente o mediante liberación sostenida a través del uso de un parche transdérmico que contiene la composición y un portador opcional que es inerte al(a los) compuesto(s), es no tóxico a la piel, y permite el suministro del(de los) compuesto(s) para absorción sistémica en la corriente sanguínea. Dicho portador puede ser una crema, ungüento, pasta, gel o dispositivo oclusivo. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones viscosas líquidas o semisólidas. Las pastas pueden incluir polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo. Además, una variedad de dispositivos oclusivos pueden ser utilizados para liberar los reactivos activos en la corriente sanguínea e incluir membranas semipermeables que cubren un depósito que contiene los reactivos activos, o una matriz que contiene los reactivos reactivos. El uso de dispositivos de suministro sostenido puede ser deseable, con el fin de evitar la necesidad de que el paciente tome medicamentos en una base diaria. El término "suministro sostenido" se utiliza en la presente para mencionar el retardo de la liberación de un agente activo, es decir, las composiciones de la invención, hasta después de la colocación en un entorno de suministro, seguido por una liberación sostenida del agente en un momento tardío. Un número de dispositivos de suministro sostenido es conocido en la técnica e incluyen hidrogeles (patente de E.U.A. Nos. 5,266,325; 4,959,217; 5,292,515), bombas osmóticas (patente de E.U.A. Nos. 4,295,987 y 5,273,752 y patente europea No. 314,206, entre otras); los materiales de membrana hidrófoba, tal como etilenmetacrilato (EMA) y etilenvinilacetato (EVA); sistemas poliméricos bioabsorbibles (publicación de patente internacional No. WO 98/44964 y patente de E.U.A. Nos. 5,756,127 y 5,854,388); y otros dispositivos de implante bioabsorbibles compuestos de, por ejemplo, poliésteres, y polianhídridos o copolímeros de ácido láctico/ácido glicólico (patente de E.U.A. No. 5,817,343). Para utilizarse en dichos dispositivos de suministro sostenido, las composiciones de la invención pueden formularse como se describe en la presente. Véase, patente de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719. Los requerimientos de dosificación varían con las composiciones particulares empleadas, la vía de administración, la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular a ser tratado. Con base en los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológicos estándar, las dosis diarias proyectadas del compuesto activo pueden ser de alrededor de 0.1 aproximadamente 500 mg/kg, de alrededor de 1 a aproximadamente 100 mg/kg, de alrededor de 2 a aproximadamente 80 mg/kg, de alrededor de 5 aproximadamente 50 mg/kg, o de alrededor de 5 a aproximadamente 25 mg/kg. El tratamiento generalmente se iniciará con pequeñas dosis menores a la dosis óptima del compuesto. De aquí en adelante, la dosis se incrementa hasta que se alcance el efecto óptimo de conformidad con las circunstancias. De manera ventajosa, los moduladores de PR particularmente potentes (por ejemplo, aquellos de la fórmula I) pueden ser útiles en el extremo inferior de las escalas de dosificación proporcionadas en la presente. El régimen de dosificación puede, sin embargo, ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas (por ejemplo, en dosis divididas 2 a 4 veces al día) pueden administrarse diariamente o la dosis puede reducirse proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Alternativamente, una sola dosis puede ser suministrada. En una modalidad, el suministro puede ser en una base diaria, semanal, o mensual. En otra modalidad, el suministro es diario. Las dosis diarias pueden disminuirse o elevarse con base en el suministro periódico. Las dosis precisas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial pueden ser determinadas por el doctor que administra, con base en la experiencia con el sujeto individual a ser tratado. En una modalidad, la composición farmacéutica se encuentra en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo, polvos empaquetados, frascos, ampolletas, jeringas pre-llenadas o bolsas pequeñas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta por sí misma, o puede ser un número apropiado de cualquiera de las composiciones en forma de paquete.
V. Equipos farmacéuticos La presente invención proporciona equipos o paquetes de formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de fórmula I descritos en la presente. Cuando los compuestos de fórmula I se suministran continuamente, un paquete o equipo puede incluir el compuesto en cada tableta. Cuando el compuesto debe ser suministrado con interrupción periódica, un paquete o equipo puede incluir placebos en aquellos días cuando el compuesto no es suministrado. Los equipos también pueden organizarse para indicar una sola formulación oral o combinación de formulaciones orales que se toman en cada día del ciclo, en una modalidad incluyendo tabletas orales para ser tomadas en cada uno de los días especificados, y en otra modalidad una tableta oral tendrá cada una de las dosis diariamente combinadas indicadas.
De igual manera, otros equipos del tipo descrito anteriormente pueden reparase en donde el compuesto de fórmula I es suministrado. En una modalidad, la dosis diaria del compuesto de fórmula I permanece fija en cada fase particular en donde se suministra. Además se prefiere que las unidades de dosis diarias descritas sean suministradas en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por la segunda y tercera fases. Para ayudar a facilitar el cumplimiento con cada régimen, también se prefiere que los equipos contengan el placebo descrito para los días finales del ciclo. Los equipos también pueden incluir un agente tal como uno o más de un agente seleccionado entre estrógeno, progestina, estrona, andrógeno, agonista del receptor de estrógeno, o modulador del receptor de estrógeno selectivo. Un experto en la técnica puede ser fácilmente capaz de formular una cantidad adecuada del agente anteriormente anotado para utilizarse en los equipos de la invención. Un número de paquetes o equipos son conocidos en la técnica para utilizarse en el suministro de agentes farmacéuticos para uso oral. En una modalidad, el paquete tiene indicadores para cada día. En una modalidad adicional, el paquete es un paquete blister marcado, un paquete surtidor selector o botella. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no limitar el alcance de la misma. Un experto en la técnica apreciará que aunque reactivos específicos y condiciones son descritos en los siguientes ejemplos, pueden elaborarse las modificaciones lo cual significa que sean abarcadas por el espirito y alcance de la invención.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Preparación de 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)- 1 -metil-1 H-pirrol-2-carbotioamida
En un matraz de de fondo redondo de 500-mL equipado con un agitador magnético, termómetro, embudo de adición y un condensador de reflujo, se suspendió 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxaz¡n-6-¡l)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (29.3 g, 98.6 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (DME; 200 mL). La base de Hünig (1 mL, 0.747 g, 5.75 mmol) se agregó seguido por agua (1 mL, 1.00 g, 55.6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Ditiofosfato de dietilo (49.0 g, 263 mmol, Aldrich. tech.) se agregó gota a gota. La mezcla se volvió homogénea después de 15 minutos de calentamiento y alcanzó 84°C. Ocho minutos más tarde, la temperatura alcanzó 90°C y los sólidos comenzaron a precipitarse. La gráfica de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de la fase líquida a la que se le tomó una muestra después de 5 horas mostró una relación 20/80 de substrato/producto. Más ditiofosfato de dietilo (11.0 g, 59 mmol) se agregó y la mezcla se calentó durante 30 minutos adicionales. El calentamiento se inactivo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se enfrió, y se filtró. Se obtuvo un sólido amarillo (16.6 g; rendimiento crudo al 51%; % de área de HPLC; 12/81 substrato/producto). Un matraz de fondo redondo de 5-L equipado con un agitador mecánico y un condensador de reflujo se cargó con el solido aislado (16.5 g) y acetona (2700 mL) se agregó en porciones por medio del condensador mientras que la suspensión se calentaba a reflujo. El condensador de reflujo se reemplazó con uno regular y acetona se separó por filtración. Después de destilar 2130 mL de acetona, la suspensión formada se enfrió a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, y se filtró en un embudo de vidrio sinterizado para dar un sólido arenoso cristalino amarillo oscuro. El sólido filtrado se secó a 40°C al vacío para dar 12.5 g (rendimiento de recristalización al 76%, rendimiento total al 38%) de 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbotioamida. Pureza LC: 95.94%: 1.65% NSP-989; rrt 0.88. LC-MS: 331 (M+); impureza 297 (NSP-989). p.f.: Partículas de varios formas; partículas pequeñas fundidas 210-215 °C; a continuación 218-220 °C; fusión final 223-226°C. IR (KBr, cm"1): 3375, 3269, 3165, 2211 , 1624, 1610, 1540, 1526, 1466, 1370, 1294, 1261 , 1186, 1114, 1086, 959, 880, 822, 779. 1H RMN (DMSO-d6, ppm): 12.28 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H, S=CNH2), 8.97 (s, 1 H, S=CNH2), 7.41 (d, 1 H, J= 7.05 Hz), 7.40 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H, J=8.85 Hz), 6.72 (d, H, J=3.9 Hz), 6.23 (d, 1 H, J=3.9 Hz), 3.83 (s, 3H), 1.68 (s, 6H). Los sólidos fueron escasamente solubles en dimetilsulfóxido
(DMSO). 3C RMN (DMSO-de, ppm): 189.3 ((NH2)C=S), 183.1
(HN(0)C=S), 140.6, 138.5, 135.2, 131.5, 129.8, 128.6, 127.2, 124.4, 114.8, 112.7, 118.4, 83.7, 35.8, 27.6.
EJEMPLO 2 Preparación de S^^-dimetil^-oxo-l^-dihidro^H-S.I-benzoxazin-e-iQ-l- metil-1H-pirrol-2-carbotioamida
Este compuesto de preparó al seguir el procedimiento del ejemplo 1 utilizando 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxaz¡n-6-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (1.45 g) para dar 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-3, -benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbotioamida (0.79 g, rendimiento al 49%). 1H RMN (DMSO-de, ppm): 9.17 (s, 1 H, S=CNH2), 8.93 (s, 1 H,
S=CNH2).
EJEMPLO 3 Preparación de 5-(2'-tioxoespirofciclohexan-1, 3'-G3?1-?????-5'-?1)-1-?t?ß??1- 1 H-pírrol-2-carbotioamida
Este compuesto se preparó al seguir el procedimiento del ejemplo 1 utilizando 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]-indol]-5-¡l)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (1.45 g) para dar 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexano-1 ,3'-[3H]-indol]-5'-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbotioamida (0.20 g, rendimiento al 55%). H RMN (DMSO-d6> ppm): 9.24 (s, 1 H, S=CNH2), 8.96 (s, 1 H, S=CNH2).
EJEMPLO 4 Farmacología
5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-d¡hidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbotioamida (1 ) y 5-(4,4-dimet¡l-2-oxo-1 ,4-dih¡dro-2H-3,1-benzoxazin -6-il)-1-met¡l-1 H-pirrol-2-carbotioamida (2) se probó en una prueba de fosfatasa alcalina de citosol T47D (cuadro 1 ). El propósito de esta prueba funcional fue identificar las progestinas o antiprogestinas al determinar el efecto del compuesto en la actividad fosfatasa alcalina en células T47D.
CUADRO 1
(i) Medio de cultivo: DMEM:F12 (1 :1 ) (GIBCO, BRL) suplementado con suero de bovino fetal depurado con carbón vegetal al 5% (v/v) (sin calor- inactivado), 100 U/ml de penicilina, 100 µg ml de estreptomicina, y 2 mM de reactivo de GlutaMax™ (GIBCO, BRL).
(ii) Regulador de pH de prueba de fosfatasa alcalina: I. 0.1 M de Tris-HCI, pH 9.8 que contiene 0.2% de reactivo Tritón™ X- 00. II. 0.1 M de Tris-HCI, pH 9.8 que contiene 4 mM de fosfato de p-nitrofenilo (Sigma).
(iii) Cultivo celular y tratamiento: Células T47D congeladas se derritieron en un baño de agua de 37°C y se diluyeron a 280,000 céluias/mL en un medio de cultivo. A cada pozo en una placa de 96 pozos (Falcon, Becton Dickinson Labware), se agregaron 80 µL· de suspensión celular diluida. Veinte µ? de compuestos de referencia o compuestos de prueba diluidos en el medio de cultivo se agregaron posteriormente a cada pozo. Cuando se prueba para actividad antagonista de progestina, las antiprogestinas de referencia o compuestos de prueba se agregaron en presencia de progesterona 1 nM. Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera de CO2/humidificada al 5% durante 24 horas.
(iv) Prueba de enzima de fosfatasa alcalina: Al final del tratamiento, el medio se removió de la placa y 50 µL· de regulador de pH I de prueba se agregó a cada pozo. Las placas fueron agitadas en un agitador de placa de titulación durante 15 minutos. Posteriormente 150 µ? de regulador de pH II de prueba se agregó a cada pozo. Las mediciones de densidad óptica se tomaron en intervalos de 5 minutos durante 30 minutos en una longitud de onda de prueba de 405 nM.
(v) Análisis de resultados Los análisis de los datos de respuesta de dosis: Para compuestos de referencia y prueba, una curva de respuesta de dosis se generó por dosis (eje X) vs. la velocidad de la reacción de enzima (inclinación) (eje Y). Los datos transformados de raíz cuadrada se utilizaron para análisis de variación y curva de respuesta de dosis no lineal que se ajusta con los modos agonistas y antagonistas. Se utilizó la ponderación de Huber para reducir el peso de los valores atípicos. Los valores EC50 y Cl50 se calculan a partir de los valores retransformados. El software JMP (SAS Institute, Inc.) se utilizó para un análisis de un solo paso de variación y un análisis de respuesta de dosis no lineal tanto en estudios de dosis individuales como estudios de respuesta de dosis.
(vi) Compuestos de referencia: La progesterona y trimegestona son progestinas de referencia y RU486 fue entonces la antiprogestina de referencia. Todos los compuestos de referencia se corren en curvas de respuesta de dosis total y los valores EC50 o Cl50 calculados.
CUADRO 2 ECgo estimado, error estándar (ES), e intervalos de confidencia (IC) al
95% para progestinas de referencia a partir de tres experimentos independientes
95% IC Compuesto Exp. EC50 (nM) ES Inferior Superior
Progesterona 1 0.839 0.030 0.706 0.996 2 0.639 0.006 0.611 0.669 3 1.286 0.029 1.158 1.429
Trimegestona 1 0.084 0.002 0.076 0.091 2 0.076 0.001 0.072 0.080 3 0.160 0.004 0.141 0.181
CUADRO 3 Clgn estimado, error estándar (ES), e intervalos de confidencia (1C) al 95% para la antiprogestina RU486 de referencia a partir de tres experimentos independientes
Todas las publicaciones mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que las modificaciones puedan hacerse sin apartarse del espíritu de la invención. Dichas modificaciones pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I de la estructura: en donde: R1 y R2 son, Independientemente, H, alquilo de C-i a C6 o alquilo de C-i a C6 sustituido; o R1 y R2 se fusionan para formar un anillo que comprende -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -0(CH2)pCH2-, -0(CH2)qO-, -CH2CH2OCH2CH2-, o -CH2CH2NR6CH2CH2-; n es 1 a 5; p es 1 a 4; q es 1 a 4; R3 es H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6) alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, o CORA; RA es H, alquilo de C-i a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de C-i a C6, alcoxi de C-? a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de C-i a C6 sustituido; R4 es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C-i a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de C-i a C6 sustituido; R5 es alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, o CORA; R6 es H o alquilo de Ci a C6, X es O, S, o está ausente; Q es O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos. 2.- El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 son CH3. 3.- El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se fusionan para formar un anillo que comprende -CH2(CH2)n-CH2-. 4.- El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque n es 3. 5.- El compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 es H. 6. - El compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R4 es H. 7. - El compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R5 es CH3. 8. - El compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque Q es O. 9. - El compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque Q es S. 10.- El compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque X es O. 11.- El compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque X está ausente. 12. - El compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque el anillo de pirrol es un pirrol 2,5-sustituido. 3. - El compuesto de fórmula I de conformidad con reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste en (a) 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1-met¡l-1 --pirrol-2-carbotioamida; (b) 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2/-/-3,1-benzoxazin-6-il)-1-metil-1/-/-pirrol-2-carbotioamida; y (c) 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexano-1 ,3'-[3H]-indol]-5'-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbotioamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 15.- Un método para preparar un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, dicho método comprende hacer reaccionar un agente que contiene azufre, y un compuesto de fórmula II de la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de una base. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho agente que contiene azufre es un dialquilditiofosfato. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la relación de dicho dialquilditiofosfato a dicho compuesto de fórmula II es de alrededor de 1 :1 a aproximadamente 3:1. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizado además porque dicho dialquilditiofosfato es dietil ditiofosfato. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho agente que contiene azufre es H2S. 20. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, caracterizado además porque dicha base es una amina. 21. - El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicha amina es una base de Hünig. 22. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 , caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula I se purifica el cual comprende los pasos de: (a) disolver dicho compuesto de fórmula I en acetona para formar una solución; (b) calentar dicha solución de acetona al punto de ebullición de acetona; (c) concentrar dicha solución de acetona mediante destilación; y (d) aislar dicho compuesto purificado de fórmula I. 23. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, que comprende además un solvente. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho solvente es dimetoxietano. 25.- El método de conformidad con las reivindicaciones 23 ó 24, caracterizado además porque dicho solvente se calienta al punto de ebullición de dicho solvente. 26.- Un compuesto de fórmula I preparado de conformidad con cualquiera de los métodos de las reivindicaciones 15 a 25. 27.- Un equipo farmacéutico útil para contracepción; terapia de reemplazo hormonal; tratamiento o prevención de enfermedad neoplásica dependiente de hormonas; tratamiento de sangrado disfuncional, leiomioma uterino, endometriosis, o síndrome de ovario policístico, sincronización del estro, tratamiento de acné; o tratamiento de hirsutismo; dicho equipo comprende un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 28. - El equipo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque comprende un estrógeno, progestina, estrona, andrógeno, agonista del receptor de estrógeno, o modulador selectivo del receptor de estrógeno. 29. - Uso de un compuesto de fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento útil en contracepción; terapia de reemplazo hormonal; tratamiento o prevención de enfermedad neoplásica dependiente de hormonas; tratamiento de sangrado disfuncional, leiomioma uterino, endometriosis, o síndrome de ovario policístico, sincronización del estro, tratamiento de acné; o tratamiento de hirsutismo; en un mamífero. 30. - Uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde la enfermedad neoplásica dependiente de hormonas se selecciona del grupo que consiste en fibroides uterinos miometriales, endometriosis, hipertrofia prostática benigna, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, ovario, mama, colon, próstata, pituitaria, y meningioma 31. - Uso como se reclama en la reivindicación 29 ó 30, en donde dicho medicamento además comprende un estrógeno, progestina, estrona, andrógeno, agonista del receptor de estrógeno, o modulador selectivo del receptor de estrógeno.
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