JP4860151B2 - 新規な生物活性分子 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式(I)
シクロオキシゲナーゼ酵素は3種類のアイソフォーム、すなわち、COX-1、COX-2およびCOX-3で存在することが報告されている。COX-1酵素は本質的なモノであり、主として胃液の調節に関与しており、COX-2酵素は規定レベルで存在し、炎症性応答についてのプロスタグランジン合成に主要な役割を有することが報告されている。これらのプロスタグランジンは、体内で炎症を引き起こすことが知られている。従って、これらのプロスタグランジンの合成をCOX-2酵素を阻害することによって停止すれば、炎症とその関連障害を治療することができる。COX-3は、グリコシル化依存性シクロオキシゲナーゼ活性を有する。イヌのCOX-3活性をネズミCOX-1およびCOX-2と比較したところ、この酵素はアセトアミノフェン、フェナセチン、アンチピリン、およびジピロンのような鎮痛/解熱薬によって選択的に阻害され、幾つかの非ステロイド性抗炎症薬によって潜在的に阻害される。従って、COX-3の阻害は、これらの薬剤が苦痛と化膿ならば熱を減少させる主要な中心的機構であると考えられた。最近の報告は、COX-1酵素の阻害薬が胃潰瘍を引き起こし、一方、選択的なCOX-2およびCOX-3酵素阻害薬はこの機能を欠いており、従って安全であることが分かっている。
i) 米国特許第6,420,385号明細書には、式(IIa)
XはO、SまたはNR5であり、
R1およびR2はそれぞれ独立して--Yまたは--Z--Yであり、
R3およびR4はそれぞれ独立して--Z--Yであるか、またはR3は水素基であり、但し、R4は置換-アリール、(置換-アリール)メチルまたは(置換-アリール)エチル基以外であり、
それぞれのZは独立して場合によっては置換したアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Yは独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロなどであり、
R5は独立して水素、場合によっては置換したアルキル、アルケニル、アルキニルなどであり、R1lおよびR12はそれぞれ独立して場合によっては置換したアリールまたはヘテロアリールである)
の新規化合物が開示されている。
R1はH、アルキル、アルケニル、ジアルキルアミノアルキル、またはアラールキルであり、R2はH、アルキル、アリール、またはハロゲンであり、R3はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アラールキル、アラールケニル、またはアリールであり、R4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アラールキル、アリールなどである)
の催眠性ウラシル誘導体が開示されている。
本発明者らは、抗炎症薬と通常は関連している任意の副作用のない選択的COX-1、COX-2およびCOX-3阻害薬の同定を集中的に研究してきた。本発明者らの持続的努力の結果、式(I)の新規化合物が得られた。この誘導体は、炎症および免疫疾患の治療に用いることができる。特に、本発明の化合物は、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β、IL-8のようなサイトカイン、およびCOX-1、COX-2およびCOX-3のようなシクロオキシゲナーゼによって伝達される炎症および免疫疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎(uveititis)、急性および慢性骨髄性白血病、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、虚血によって誘発される細胞損傷、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群(ARDS)、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋肉変性、悪疫質、I型およびII型糖尿病、骨吸収疾患、虚血性再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、脳障害、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、感染症による発熱および筋肉痛、およびHIV-1、HIV-2、HIV-3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(HSV-1、HSV-2など)および帯状疱疹ウイルスによって伝達される疾患の治療にも有用である。
本発明は、式(I)
R1、R2、R3およびR4は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、カルボン酸、またはその誘導体から選択される置換または未置換基であり、
Aは式
R5、R6、R7は同一でもまたは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、カルボン酸、またはその誘導体から選択される置換または未置換基である)のピリミジン誘導体であり、ピリミジン基は炭素または窒素原子を介してフェニルに結合していてもよい)
の新規ピリミジン誘導体、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、それらの薬学上許容可能な塩、およびそれらの薬学上許容可能な組成物に関する。
R1、R2、R3、R4によって表される適当な基は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子であるか、または線状または分岐状の(C1-C6)アルキル基, such as メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第三ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどのような置換または未置換の線状または分岐状の(C1-C6)アルキル基、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチルなど置換していてもよいハロアルキル、フェニルまたはナフチルのようなアリール基であって、アリール基は置換していてもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのようなシクロ(C3-C6)アルキル基であって、シクロアルキル基は置換されていてもよく、-C(=O)CH3、-C(=O)C2H5、-C(=O)C3H7、-C(=O)C6H13、-C(=S)CH3、-C(=S)C2H5、-C(=S)C3H7、-C(=S)C6H13、ベンゾイルなど置換されていてもよいアシル基、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシなどのような線状または分岐状の(C1-C6)アルコキシ基、フェノキシ、ナフトキシのようなアリールオキシ基であって、アリールオキシ基は置換されていてもよく、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど置換されていてもよいアラールコキシ基、MeCOO-、EtCOO-、PhCOO-など置換されていてもよいアシルオキシ基、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどのようなヘテロシクリル基であって、ヘテロシクリル基は置換されていてもよく、ヘテロアリール基はピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジン、ピペラジン、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピロリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどのような単一または融合系でよく、ヘテロアリール基は置換されていてもよく、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなど置換されていてもよいアラールキル基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいヒドラジン、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHC6H13など置換されていてよいモノアルキルアミノ基、-N(CH3)2、-NCH3(C2H5)、-N(C2H5)2など置換されていてもよいジアルキルアミノ基、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)C2H5、-NHC(=O)C3H7、-NHC(=O)C6H13など置換されていてもよいアシルアミノ基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボニル基であって、アルコキシカルボニル基は置換されていてもよく、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニルのようなアリールオキシカルボニル基であって、アリールオキシカルボニル基は置換されていてもよく、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルなどのようなアルキルスルホニル基であって、アルキルスルホニル基は置換されていてもよく、フェニルスルホニルまたはナフチルスルホニルのようなアリールスルホニル基であって、アリールスルホニル基は置換されていてもよく、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなどのようなアルキルスルフィニル基であって、アルキルスルフィニル基は置換されていてもよく、フェニルスルフィニルまたはナフチルスルフィニルのようなアリールスルフィニル基であって、アリールスルフィニル基は置換されていてもよく、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオなどのようなアルキルチオ基であって、アルキルチオ基は置換されていてもよく、フェニルチオまたはナフチルチオのようなアリールチオ基であって、アリールチオ基は置換されていてもよく、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど置換されていてよいアルコキシアルキル基、スルファモイル、カルボン酸、またはエステル、アミドおよび酸ハロゲン化物のようなその誘導体から選択される。
4-クロロ-5,6-ジフェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-クロロ-6-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-クロロ-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2,4-ジクロロ-5,6-ジフェニルピリミジン、
2,4-ジクロロ-6-(4-メチルフェニル)-5-フェニルピリミジン、
6-(4-クロロフェニル)-2,4-ジクロロ-5-フェニルピリミジン、
5-(4-クロロフェニル)-2,4-ジクロロ-6-フェニルピリミジン、
2,4-ジクロロ-5-(4-メトキシフェニル)-6-フェニルピリミジン、
2,4-ジクロロ-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-フェニルピリミジン、
2,4-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)-5-[4-(メチルチオ)フェニル]ピリミジン、
2,4-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン、
4-アジド-5,6-ジフェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-アジド-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-アジド-5-(4-クロロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-アジド-5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2,4-ジアジド-5,6-ジフェニルピリミジン、
2,4-ジアジド-5-(4-クロロフェニル)-6-フェニルピリミジン、
4-ヒドラジノ-5,6-ジフェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-ヒドラジノ-6-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-ヒドラジノ-6-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-ヒドラジノ-6-[4-(inエチルスルホニル)フェニル] -5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン
5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドラジノ-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
5-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドラジノ-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2-クロロ-5,6-ジフェニル-4-ヒドラジノピリミジン、
2-クロロ-4-ヒドラジノ-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-フェニルピリミジン、
2,4-ジヒドラジノ-5,6-ジフェニルピリミジン、
2,4-ジヒドラジノ-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-フェニルピリミジン、
N'-[5,6-ジフェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N'-[6-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N'-[6-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N'-[6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N'-[5-(4-クロロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N'-[5-(6-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N'-[5-(4-クロロフェニル)-[6-(4-メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]トリフルオロアセトヒドラジド、
4-クロロ-1,6-ジフェニルピリミジン-2(1H)-オン、
4-アジド-6-[(4-メチルチオ)フェニル]-1-フェニルピリミジン-2(1H)-オン、
4-[3-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-6-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド、
6-[(4-メチルスルホニル)フェニル]-1-p-トリル-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2 (lH)-オン、
4-アジド-6-[(4-メチルスルホニル)フェニル]-1-p-トリル-ピリミジン-2(1H)-オン、
4-(6-アジド-3-メトキシフェニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(6-アジド-4-メトキシフェニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]ピリミジン、
6-[(4-メチルチオ)フェニル]-1-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2 (1H)-オン、
4-(2-オキソ-3-フェニル-6-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-メチルチオ-5,6-ビス(p-トリル)ピリミジン、
4-メチルチオ-5,6-ジフェニル-ピリミジン-2-オール、
4-メチルスルホニル-5,6-ビス(p-トリル)ピリミジン、1,6-ジフェニル-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2(1H)-オン、
4-(2-ヒドロキシ-6-メチルチオ-5-フェニルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]-5-フェニルピリミジン、
2-クロロ-4-メチルチオ-5,6-ビス(p-トリル)ピリミジン、
2-クロロ-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]-5-p-トリル-ピリミジン、
5-(4-ブロモフェニル)-2-クロロ-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]ピリミジン、
5-(2-ブロモフェニル)-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]ピリミジン-2-オール、
4-(2-クロロ-6-メチルチオ-5-フェニルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-クロロ-4,5-ビス-(4-メトキシフェニル)-6-(メチルチオ)ピリミジン、
2-クロロ-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]-5-フェニルピリミジン、 2,4-ジアジド-6[(4-メチルチオ)フェニル)]-5-フェニルピリミジン、
2,4-ジアジド-5-(4-ブロモフェニル)-6-(4-メチルチオフェニル)ピリミジン、
4-クロロ-6-[(4-メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニルピリミジン-2(1H)-オン、
4-アジド-1-(2-フルオロフェニル)-6-[(4-メチルチオ)フェニル]-ピリミジン-2 (1H)-オン、
2-[(4-メチルスルホニル)フェニル]-6-トリフルオロメチル-3-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]- 3, 4-ジヒドロピリミジン-4-オール、
5-(3-フルオロフェニル)-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]ピリミジン-2-オール、および
4-(6-ヒドロキシ-6-メチル-2-p-トリル-4-トリフルオロメチル-6H-ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
が挙げられる。
の新規化合物の製造方法であって、式(Ia)
の化合物を、式(Ib)
の化合物と縮合することを含んでなる方法によって調製できる方法を提供する。
の新規化合物の製造方法であって、
式(Ic)
の化合物を転換することによって調製できる方法を提供する。
の新規化合物の製造方法であって、
式(Id)
の化合物を転換することによって調製できる方法を提供する。
で定義した通りである)である)
の新規化合物の製造方法であって、式(Ie)
の化合物を転換することによって調製することができる方法を提供する。
の新規化合物の製造方法であって、
式(If)
の化合物を式(Ig)
の化合物と反応させることを含んでなる方法によって調製することができる方法を提供する。
の新規化合物の製造方法であって、
i) 式(Ih)
の化合物と反応させて、式(Ij)
ii) 式(Ij)の化合物を適当な親核試薬と反応させることによって転換させて、式(I)
(上記式中、総ての記号は上記で定義した通りである)
の化合物を生成させることを含んでなる、方法を提供する。
1H-NMR(CDCl3):δ7.19-7. 41 (m, 10H). MS m/z: 335.1(M+).
1H-NMR(CDCl3):δ3.02 (s, 3H), 7.18-7.21 (d, 2H), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.56- 7.58 (d, 2H), 7.81-7.83 (d, 2H). MS m/z: 413.1(M+). IR(KBr)cm-1: 1138 (- SO2-).
1H-NMR(CDCl3):δ3.04 (s, 3H), 7.14-7.16 (d,2H), 7.41-7.43 (d, 2H), 7.57-7.59 (d, 2H), 7.86-7.88 (d, 2H). IR (KBr) cm-1: 1135(-SO2-).
1H-NMR(CDCl3):δ3.04 (s, 3H), 7.11-7.21 (m, 4H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.85- 7.87 (d, 2H). MS m/z: 431.2 (M+). IR (KBr) cm-1: 1136 (-SO2-).
1H-NMR(CDCl3):δ7.15-7.17 (d, 2H), 7.23-7.38 (m, 8H). MS m/z:342. 1(M+).
1H-NMR(DMSO-d6):δ3.21 (s, 3H), 7.27-7.3 (d, 2H), 7.38-7.39 (d, 3H), 7.54- 7.56 (d,2H), 7.84-7.86 (d, 2H). MS m/z: 420.1(M+). IR (KBr)cm-1: 1151 (-SO2-).
1H-NMR(CDCl3):δ3.03 (s, 3H), 7.08-7.10 (d, 2H), 7.36-7.38 (d, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.85-7.87 (d, 2H). MS m/z: 454(M+). IR(KBr)cm-1: 1148 (-SO2-).
1H-NMR(CDCl3):δ3.03 (s, 3H), 7.06-7.15 (m, 4H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.84-7.86 (d, 2H). MS m/z: 438.1(M+). IR (KBr)cm-1: 1149(-SO2-).
1H-NMR(CDCl3):δ7.10-7.11 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 6H). MS m/z: 315.1 (M+).
1H-NMR(CDCl3):δ4.0 (bs, 2H, D2O交換可能), 6.20 (s, 1H, D2O交換可能), 7.15-7.41 (m, 10H). MS m/z: 331.2 (M+). IR (KBr)cm-1: 3328, 3271, 3029 (-NH-).
1H-NMR(CDCl3):δ2.27 (s, 3H), 4.0 (bs,1H, D2O交換可能), 6.2 (s, 1H, D2O交換可能), 6.98-7.0 (d, 2H), 7.15-7.18 (d, 2H), 7.22-7.26(m, 3H), 7.4-7.42 (m, 3H). MS m/z: 345.2(M+). IR (KBr) cm-1: 3313, 3203, 3046 (-NH- ).
1H-NMR(CDCl3):δ4.0 (bs, 2H, D2O交換可能), 6.2 (s, 1H, D2O交換可能), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 5H).
MS m/z: 349.2(M+). IR (KBr)cm~l : 3327,3270 (-NH-).
1H-NMR(CDCl3):δ2.99 (s, 3H), 4.09 (bs, 2H, D2O交換可能), 6.31 (s, 1H, D2O交換可能), 7.14-7.16 (d, 2H), 7.42-7.43 (d, 3H), 7.52-7.54 (d, 2H), 7.76-7.78 (d, 2H). MS m/z: 408.41(M+). IR (KBr)cm-1: 3330, 3246 (-NH-), 1149 (-SO2-).
1H-NMR(CDCl3):δ3.01 (s, 3H), 4.0 (bs, 2H, D2O交換可能), 6.25 (s,1H, D2O交換可能), 7.09-7.11 (d, 2H), 7.42-7.44 (d, 2H), 7.50-7.53 (d, 2H), 7.80-7.82 (d, 2H). MS m/z: 443.1(M+). IR (KBr)cm-1: 3333, 3235 (-NH-), 1144 (-SO2-).
1H-NMR(DMSO-d6):δ3.18 (s, 3H), 4.54 (bs, 2H, D2O交換可能), 7.21-7.25 (m, 4H), 7.45-7.47 (d, 2H), 7.78-7.80 (d, 2H), 8.2 (s,1H, D2O交換可能). MS m/z: 427.1(M+). IR (KBr) cm-1: 3327, 3242 (-NH-), 1149 (-SO2-).
1H-NMR(CDCl3):δ4.0 (bs, 2H, D2O交換可能), 6.2 (s, 1H, D2O交換可能), 7.12-7.38 (m, 10H). MS m/z: 297.3(M+).
1H-NMR(CDCl3):δ2.48 (s, 3H), 3.99 (bs, 2H, D2O交換可能), 6.15 (s, 1H, D2O交換可能), 7.02-7.04 (d, 2H), 7.19-7.31 (m, 7H). MS m/z: 343.1(M+). IR (KBr)cm-1: 3272 (-NH-).
1H-NMR(CDCl3):δ3.96 (bs, 3H, D2O交換可能), 5.93 (s, 1H, D2O交換可能), 6.34 (s, 1H, D2O交換可能), 7.08-7.18 (m, 5H), 7. 28-7.32 (m, 5H). MS m/z: 293.2 (M+).
1H-NMR(CDCl3):δ2.46(s, 3H), 4.0 (bs, 4H, D2O交換可能), 5.91 (s, 1H, D2O交換可能), 6.35 (s, 1H, D2O交換可能), 7.0-7.02 (d, 2H), 7.16-7.31 (m, 7H). MS m/z: 339.2(M+). IR (KBr)cm-1: 3308, 3257(-NH-).
1H-NMR(CDCl3):δ2.12 (s, 3H), 7.19-7.22 (m, 3H, 1H, D2O交換可能), 7.26-7.45 (m, 8H), 8.0-8. 2 (s, 1H, D2O交換可能). MS m/z: 373.2 (M+).
IR (KBr)cm-1: 3330, 3268 (-NH-), 1686(-C=O).
1H-NMR(CDCl3):δ2.11 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 6.99-7.01 (d, 2H), 7.22-7.28 (m, 5H, 1H, D2O交換可能), 7.42-7.44 (m, 3H), 8.0 (d, 1H, D2O交換可能). MS m/z: 387.2 (M+). IR (KBr) cm-1: 3287 (-NH-), 1670 (-C=O).
1H-NMR(CDCl3):δ2.1 (s, 3H), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.26-7. 27 (m, 1H, D2O交換可能), 7.32-7.46 (m, 7H), 8.0 (d, 1H, D2O交換可能). MS m/z : 391.1 (M+). IR (KBr) cm-1: 3376, 3261(-NH-), 1669(-C=O).
1H-NMR(CDCl3):δ1.9 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 7.24-7.26 (d, 2H), 7.39-7.48 (m, 5H), 7.76-7.86 (d, 2H), 8.7 (s, 1H, D2O交換可能), 10 (s, 1H, D2O交換可能). MS m/z: 451.2 (M+). IR (KBr) cm-1: 3331(-NH-), 1693(-C=O), 1148(-SO2-).
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.9 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 4H), 7.81-7.83 (d, 2H), 8.75 (s, 1H, D2O交換可能), 10 (s, 1H, D2O交換可能). MS m/z: 485.2 (M+). IR (KBr) cm-1: 3317(-NH-), 1695(-C=O), 1152(-SO2).
1H-NMR(DMSO-d6):δ1.9 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.80-7.82 (d, 2H), 8.75 (s, 1H, D2O交換可能), 10 (s, 1H, D2O交換可能). MS m/z : 469.1(M+). IR (KBr) cm-1: 3381, 3325 (-NH-), 1694 (-C=O), 1146 (-SO2).
1H-NMR(DMSO-d6):δ3.21 (s, 3H), 7.32-7.34 (d, 2H), 7.5-7.55 (m, 4H), 7. 83-7.85 (d, 2H), 9.3 (s, 1H, D2O交換可能), 11.75 (s, 1H, D2O交換可能). MS m/z: 539.2 (M+). IR (KBr) crn-1: 3404, 3255 (-NH-), 1762 (-C=O), 1153 (-SO2).
1H-NMR(CDCl3):δ7.09-7.11 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.68-7.7 (d, 2H), 8. 03-8.06 (d, 2H). MS m/z: 283.9 (M+). IR (KBr) cm-1: 1596 (-C=O).
カラゲナン脚水腫試験を、Winter et al (Proc. Soc. Exp. Biol. Me., 111, 544, 1962)に記載の方法で行った。雄ウィスターラットを選択し、体重をそれぞれの群で同等にした。ラットを18時間絶食させ、水は自由に摂取させた。ラットに、0.5% メチルセルロースを含むビヒクルに懸濁した試験化合物を経口投与した。コントロールラットには、ビヒクルのみを投与した。1時間後、ラットの右後脚の足底表面(sub plantar surface)に0.9%食塩水に1%カラゲナンを溶解したもの0.1mlを投与した。足の厚みを、0時間、2および3時間後にノギスを用いて測定した。薬剤投与動物の足の膨潤の平均値を、コントロール動物の平均値と比較した。抗炎症活性は、コントロール群と比較した水腫の阻止率として表した[Arzneim-Forsch/Drug Res., 43(I), 1, 44-50, 1993; Otterness and Bliven,「NSAIDの試験の実験室モデル(Laboratory Models for Testing NSAIDs), 非ステロイド性抗炎症薬(In Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs), (J. Lombardino監修1985)]。本発明の選択された化合物のデーターを、表Iに示す。潰瘍形成に対するそれらの役割を評価するため、動物を頸部脱臼により屠殺し、胃を取り出して、1%ホルマリン(10ml)で洗浄した。胃を、大弯に沿って開いた。出血点および溝は、巨視的に同定した。胃病変の存在または非存在を記録した。潰瘍形成の発生率を、少なくとも1個の胃潰瘍または出血性糜爛を示すラットの数から計算した。
本発明の化合物は、イン・ビトロでのCOX-2の阻止を示した。例に示した化合物のCOX-2阻止活性を、下記の方法によって決定した。
ヒト全血は、選択的なCOX-2阻害薬のような抗炎症性化合物の生化学的効力の研究に適当なタンパク質および細胞リッチな環境を提供する。検討では、正常なヒト血液はCOX-2酵素を含まないことを示している。これは、COX-2阻害薬が正常血液ではプロスタグランジンE2 (PGE2)産生に効果がないという観察結果と相関している。これらの阻害薬は、ヒト血液を血中でCOX-2産生を誘発するリポ多糖類(LPS)とインキュベーションした後にのみ活性となる。
新鮮血液を、男性志願者から静脈穿刺によってEDTAカリウムを含む試験管に集めた。被験者は見かけの炎症性症状を示さず、採血の少なくとも7日前まではNSAIDを投与されていないものとした。血液をイン・ビトロでアスピリン(10μg/ml, 0時間)で処理してCOX-1を不活性化した後、試験薬剤またはビヒクルと共にLPS(10μg/ml)を投与した。血液を37℃で24時間インキュベーションした後、試験管を遠心分離して、血漿を分離して-80℃で保管した(J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 1705, 1994; Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 96, 7563, 1999)。血漿を、製造業者が記載した手続き通りにCayman ELISAキット(Cayman Chemicals, Ann Arbor, 米国)を用いてPGE2について分析した。血漿は、製造業者が記載した手続き通りにCayman ELISAキット(Cayman Chemicals, Ann Arbor, 米国)を用いてTNF-α、IL-10およびIL-6についても試験した。COX-2阻止の典型的結果を表IIに示す。
この分析法は、ヒト単球からのTNF-αの産生についての試験化合物の効果を決定する。化合物を、活性化単球におけるTNF-αの産生をダウンレギュレーションする能力について試験した。試験化合物を、ヒト単球と3、6、および24時間インキュベーションした。リポ多糖類を用いて、単球を刺激した。TNF-αのレベルは、96穴フォーマットで行った固相酵素免疫検定法を用いて定量した。TNF-α阻止の典型的結果を、表IIIに示す。
この分析法では、ヒト単球からのIL-6の産生に対する試験化合物の効果を決定する。化合物を、活性化単球におけるIL-6の産生をダウンレギュレーションする能力について試験した。試験化合物を、ヒト単球と3、6、および24時間インキュベーションした。リポ多糖類を用いて、単球を刺激した。インターロイキン-6のレベルは、96穴フォーマットで行った固相酵素免疫検定法を用いて定量した。IL-6阻止の典型的結果を、表IVに示す。
化合物を、Theisen-Popp et al.に準じてラットアジュバント誘発関節炎に対するそれらの阻止作用について分析した(Agents Actions, 42, 50-55, 1994)。6-7週齢のウィスターラットを秤量し、印を付けて、群に振り分けた[関節炎が誘発されないネガティブコントロール群(非アジュバントコントロール)、ビヒクルを投与した関節炎コントロール群、試験物質を投与した関節炎群]。アジュバントによって誘発される関節炎を、Mycobacterium butyricum(Difco)を液体パラフィンに懸濁したものを右後脚の足底部(sub-plantar region)に投与することによって誘発した(J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 714, 1998)。体重、対側性脚容積を、総ての群について様々な日(0、4、14、21)に測定した。試験化合物またはビヒクルを、アジュバントの投与後に開始して経口投与し、21日間継続した。21日目に、体重および左右の両方の後肢の脚容積、脾臓および胸腺重量を測定した。更に、両後肢のX線写真を撮り、脛足根関節の完全性を評価した。後膝関節の下方の後肢を取り出し、1%ホルマリン食塩水で固定した。実験の終わりに、血漿試料を、サイトカイン、インターロイキンおよびプロスタグランジンについて分析した。胃における病変の存在または非存在も観察した。
イン・ビトロでの癌スクリーニングの方法
3細胞系の1回投与による予備スクリーニングを行い、複数用量の60細胞系スクリーニングにおいて不活性な化合物大きな割合を同定した。この分析法では、384穴フォーマットと蛍光染色法を用い、合成試料の試験のためのスクリーニング能力を大きくする。
癌スクリーニングパネルの細胞系を、5%ウシ胎児血清および2mM L-グルタミンを含むRPMI 1640培地で増殖させた。典型的なスクリーニング実験について、細胞を96穴マイクロタイタープレートに100μl接種する。細胞接種の後、マイクロタイタープレートを37℃で5% CO2、95%空気および100%相対湿度で24時間インキュベーションした後、実験薬剤を添加する。細胞を5000個/ウェル(MCF7)、1000個/ウェル(NCI-H460)、および7500個/ウェル(SF-268)の密度で培養し、細胞系の倍加時間を変化させる。それぞれのプレートは3種類総ての細胞系、一連の希釈倍率の標準薬剤、トータル・キル・ウェル(total kill wells)および適当なコントロールを含む。プレートを標準的条件下で24時間インキュベーションした後、実験化合物または抽出物を加えた。
実験化合物を、所望な最大試験濃度の400倍の濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)中で可溶化し(最大最終DMSO濃度0.25%)、冷凍保存する。次に、化合物を、0.1%ゲンタマイシン硫酸塩を含む完全培地で希釈する(試験試料を100% DMSOに溶解したもの5μlを、完全培地565μlに加える)。次に、この溶液を、細胞懸濁液50μlを含む試験ウェルに分配し、1.00E-04Mの試験濃度を得る。
化合物の添加後、プレートを標準的条件で48時間インキュベーション刺、10μl/ウェルのAlamar Blueを加え、プレートを更に4時間インキュベーションする。励起波長530nmと発光波長590nmを用いて、蛍光を測定する。
Claims (34)
- 式(I)
R1、R2、R3およびR4は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、
Aは式
R5、R6、R7は同一でもまたは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基である)のピリミジン誘導体であり、ピリミジン基は炭素または窒素原子を介してフェニルに結合していてもよく、ここで、Aが構造(iv)を表すとき、R6およびR7は水素またはアルキル以外のものであり、Aが構造(i)を表すとき、R5およびR6はアルキル以外のものである。)
の新規ピリミジン誘導体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学上許容可能な塩。 - 4-クロロ-5,6-ジフェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-クロロ-6-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-クロロ-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン
4-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2,4-ジクロロ-5,6-ジフェニルピリミジン、
2,4-ジクロロ-6-(4-メチルフェニル)-5-フェニルピリミジン、
6-(4-クロロフェニル)-2,4-ジクロロ-5-フェニルピリミジン、
5-(4-クロロフェニル)-2,4-ジクロロ-6-フェニルピリミジン、
2,4-ジクロロ-5-(4-メトキシフェニル)-6-フェニルピリミジン、
2,4-ジクロロ-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-フェニルピリミジン、
2,4-ジクロロ-6-(4-クロロフェニル)-5-[4-(メチルチオ)フェニル]ピリミジン、
2,4-ジクロロ-5-(4-クロロフェニル)-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン、
4-アジド-5,6-ジフェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-アジド-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-アジド-5-(4-クロロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-アジド-5-(4-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2,4-ジアジド-5,6-ジフェニルピリミジン、
2,4-ジアジド-5-(4-クロロフェニル)-6-フェニルピリミジン、
4-ヒドラジノ-5,6-ジフェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-ヒドラジノ-6-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-ヒドラジノ-6-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
4-ヒドラジノ-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
5-(4-クロロフェニル)-4-ヒドラジノ-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
5-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドラジノ-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2-クロロ-5,6-ジフェニル-4-ヒドラジノピリミジン、
2-クロロ-4-ヒドラジノ-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-フェニルピリミジン、
2,4-ジヒドラジノ-5,6-ジフェニルピリミジン、
2,4-ジヒドラジノ-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-6-フェニルピリミジン、
N-[5,6-ジフェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N-[6-(4-メチルフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N-[6-(4-フルオロフェニル)-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N'-[6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N-[5-(4-クロロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N-[5-(6-フルオロフェニル)-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトヒドラジド、
N-[5-(4-クロロフェニル)-[6-(4-メチルスルホニル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]トリフルオロアセトヒドラジド、
4-クロロ-1,6-ジフェニルピリミジン-2(1H)-オン、
4-アジド-6-[(4-メチルチオ)フェニル]-1-フェニルピリミジン-2(1H)-オン、
4-[3-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-6-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ピリミジン-4-イル]ベンゼンスルホンアミド、
6-(4-メチルスルホニルフェニル)-1-p-トリル-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2(1H)-オン、
4-アジド-6-(4-メチルスルホニルフェニル)-l-p-トリル-ピリミジン-2 (lH)-オン、
4-(6-アジド-3-メトキシフェニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(6-アジド-4-メトキシフェニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]ピリミジン、
6-[(4-メチルチオ)フェニル]-1-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2 (lH)-オン、
4-(2-オキソ-3-フェニル-6-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-メチルチオ-5,6-ビス(p-トリル)ピリミジン、
4-メチルチオ-5,6-ジフェニル-ピリミジン-2-オール、
4-メチルスルホニル-5,6-ビス(p-トリル)ピリミジン、
1,6-ジフェニル-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2(lH)-オン、
4-(2-ヒドロキシ-6-メチルチオ-5-フェニルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]-5-フェニルピリミジン、
2-クロロ-4-メチルチオ-5,6-ビス(p-トリル)ピリミジン、
2-クロロ-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]-5-p-トリル-ピリミジン、
5-(4-ブロモフェニル)-2-クロロ-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]ピリミジン、
5-(2-ブロモフェニル)-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]ピリミジン-2-オール、
4-(2-クロロ-6-メチルチオ-5-フェニルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-クロロ-4,5-ビス-(4-メトキシフェニル)-6-(メチルチオ)ピリミジン、
2-クロロ-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]-5-フェニルピリミジン、
2,4-ジアジド-6-[(4-メチルチオ)フェニル)]-5-フェニルピリミジン、
2,4-ジアジド-5-(4-ブロモフェニル)-6-(4-メチルチオフェニル)ピリミジン、
4-クロロ-6-[(4-メチルスルホニル)フェニル]-1-フェニルピリミジン-2(1H)-オン、
4-アジド-1-(2-フルオロフェニル)-6-[(4-メチルチオ)フェニル]-ピリミジン-2(1H)-オン、
2-[(4-メチルスルホニル)フェニル]-6-トリフルオロメチル-3-[(4-トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリミジン-4-オール、
5-(3-フルオロフェニル)-4-メチルチオ-6-[(4-メチルチオ)フェニル]ピリミジン-2-オール、および
4-(6-ヒドロキシ-6-メチル-2-p-トリル-4-トリフルオロメチル-6H-ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項1に記載の新規なピリミジン誘導体。 - 式(I)
R1、R2、R3およびR4は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、R5、R6は同一でもまたは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基である)
の新規なピリミジン誘導体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学上許容可能な塩の製造方法であって、式(Ia)
の化合物を、式(Ib)
の化合物と縮合することを含んでなる、方法。 - 式(I)
R1、R2、R3およびR4は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、
Aは式
R6はハロゲン原子であり、R5、R7は同一でもまたは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基である)のピリミジン誘導体であり、ピリミジン基は炭素または窒素原子を介してフェニルに結合していてもよい)
の新規ピリミジン誘導体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学上許容可能な塩の製造方法であって、式(Ic)
の化合物を転換させることを含んでなる、方法。 - 式(I)
R1、R2、R3およびR4は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、
Aは式
R7はハロゲン原子であり、R6は水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基である)
のピリミジン誘導体であり、ピリミジン基は炭素または窒素原子を介してフェニルに結合していてもよい)
の新規ピリミジン誘導体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学上許容可能な塩の製造方法であって、式(Id)
の化合物を転換させることを含んでなる、方法。 - 式(I)
R1、R2、R3およびR4は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、
Aは式
R6はアジド、ヒドラジンまたはヒドラジン誘導体であり、R5およびR7は同一または異なっており、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基である)
のピリミジン誘導体であり、ピリミジン基は炭素または窒素原子を介してフェニルに結合していてもよい)
の新規なピリミジン誘導体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学上許容可能な塩の製造方法であって、式(Ie)
の化合物を転換することを含んでなる、方法。 - 式(I)
R1、R2、R3およびR4は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、
(上記式中、R5、R6、R7は同一でもまたは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基である)のピリミジン誘導体である)
の新規なピリミジン誘導体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学上許容可能な塩
の製造方法であって、式(If)
の化合物を式(Ig)
の化合物と反応させることを含んでなる、方法。 - 式(I)
R1、R2、R3およびR4は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、
(上記式中、R5、R6は同一または異なっており、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基である)のピリミジン誘導体である)
の新規ピリミジン誘導体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学上許容可能な塩の製造方法であって、
i) 式(Ih)
の化合物を式(Ii)
の化合物と反応させて、式(Ij)
ii) 式(Ij)の化合物を適当な親核試薬と反応させることによって転換させて、式(I)
(上記式中、総ての記号は上記で定義した通りである)
の化合物を生成させることを含んでなる、方法。 - 式(I)
R1、R2、R3およびR4は同一でもまたは異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、
Aは式
R5、R6、R7のいずれか1つはヒドラジン誘導体であり、他のR5、R6、R7、は同一または異なっており、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基である)
のピリミジン誘導体であり、ピリミジン基は炭素または窒素原子を介してフェニルに結合していてもよい)
の新規なピリミジン誘導体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学上許容可能な塩の製造方法であって、式(I)の化合物(上記式中、R5、R6、R7のいずれか1つはヒドラジンである)を反応させることによって製造される、方法。 - 式(I)
R1、R2、R3およびR4のいずれか1つはアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、またはアリールスルホニルであり、他のR1、R2、R3およびR4は同一または異なっており、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、
Aは式
R5、R6、R7のいずれか1つはアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、またはアリールスルホニルであり、他のR5、R6、R7は同一または異なっており、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、ピリミジン基は炭素または窒素原子を介してフェニルに結合していてもよい)
のピリミジン誘導体である)
の新規なピリミジン誘導体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学上許容可能な塩の製造方法であって、
式(I)の化合物(上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6のいずれかはアルキルチオまたはアリールチオであり、他の総ての記号は上記で定義した通りである)を反応させることによって製造される、方法。 - 式(I)
R1、R2、R3およびR4のいずれか1つはスルファモイルであり、他のR1、R2、R3およびR4は同一または異なっており、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラールキル、アラールコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、
Aは式
R5、R6、R7のいずれか1つはスルファモイルであり、他のR5、R6、R7は同一または異なっており、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロであるか、またはアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルおよびカルボン酸から選択される置換または未置換基であり、ピリミジン基は炭素または窒素原子を介してフェニルに結合していてもよい)
のピリミジン基である)
の新規なピリミジン誘導体、それらの互変異性形態、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学上許容可能な塩の製造方法であって、式(I)の化合物(上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6のいずれかはアルキルスルホニルであり、他の総ての記号は上記で定義した通りである)を反応させることによって製造される、方法。 - 錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアゾールまたは懸濁液の形態の、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項2に記載の化合物と、薬学上許容可能なキャリヤー、希釈剤、賦形剤または溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
- 錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアゾールまたは懸濁液の形態の、請求項12に記載の医薬組成物。
- 慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性および慢性骨髄性白血病、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、虚血によって誘発される細胞損傷、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群(ARDS)、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋肉変性、悪疫質、I型およびII型糖尿病、骨吸収疾患、虚血性再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、脳障害、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、感染症による発熱および筋肉痛、HIV-1、HIV-2、HIV-3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(HSV-1、HSV-2など)、および帯状疱疹感染症の予防または治療のための医薬組成物の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 慢性関節リウマチ、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性および慢性骨髄性白血病、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、虚血によって誘発される細胞損傷、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群(ARDS)、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋肉変性、悪疫質、I型およびII型糖尿病、骨吸収疾患、虚血性再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、脳障害、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、感染症による発熱および筋肉痛、HIV-1、HIV-2、HIV-3、サイトメガロウイルス(CMV),インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(HSV-1、HSV-2など)、および帯状疱疹感染症の予防または治療のための、医薬組成物の製造における請求項2に記載の化合物の使用。
- 慢性関節リウマチ、ページェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性または慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群(ARDS)、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋肉変性、悪疫質、ライター症候群、I型糖尿病、II型糖尿病、骨吸収疾患、移植片と宿主との反応、アルツハイマー病、発作、心筋梗塞、虚血性再灌流障害、アテローム性動脈硬化症、脳障害、多発性硬化症、大脳マラリア,敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、熱病、HIV-1、HIV-2、HIV-3、サイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹感染症による筋肉痛の予防または治療のための、請求項12に記載の組成物。
- TNF-αおよびIL-1のいずれか一方または両方の血漿濃度を低下させるための医薬組成物の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- TNF-αおよびIL-1のいずれか一方または両方の血漿濃度を低下させるための医薬組成物の製造における、請求項2に記載の化合物の使用。
- TNF-αおよびIL-1のいずれか一方または両方の血漿濃度を低下させるための、請求項12に記載の組成物。
- IL-6およびIL-8のいずれか一方または両方の血漿濃度を低下させるための医薬組成物の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- IL-6およびIL-8のいずれか一方または両方の血漿濃度を低下させるための医薬組成物の製造における、請求項2に記載の化合物の使用。
- IL-6およびIL-8のいずれか一方または両方の血漿濃度を低下させるための、請求項12に記載の組成物。
- 苦痛性障害の予防または治療のための医薬組成物の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- 苦痛性障害の予防または治療のための医薬組成物の製造における、請求項2に記載の化合物の使用。
- 苦痛性障害の予防または治療のための、請求項12に記載の組成物。
- プロスタグランジン産生を減少させるための医薬組成物の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- プロスタグランジン産生を減少させるための医薬組成物の製造における、請求項2に記載の化合物の使用。
- プロスタグランジン産生を減少させるための、請求項12に記載の組成物。
- シクロオキシゲナーゼの酵素活性を減少させるための医薬組成物の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
- シクロオキシゲナーゼ酵素がCOX-2またはCOX-3である医薬組成物の製造における、請求項31に記載の化合物の使用。
- シクロオキシゲナーゼ酵素活性を減少させるための医薬組成物の製造における、請求項2に記載の化合物の使用。
- シクロオキシゲナーゼ酵素がCOX-2またはCOX-3である医薬組成物の製造における、請求項33に記載の化合物の使用。
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