JP4833080B2 - １−ピペラジン−および１−ホモピペラジン−カルボキシレートの誘導体、その調製方法、およびｆａａｈ酵素の阻害剤としてのその使用 - Google Patents

１−ピペラジン−および１−ホモピペラジン−カルボキシレートの誘導体、その調製方法、およびｆａａｈ酵素の阻害剤としてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、１−ピペラジンおよび１−ホモピペラジンカルボキシレート誘導体、ならびにこれらの調製および治療への応用に関する。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に対応する
Figure 0004833080
 ［式中、
ｍは、１または２に等しい整数を表し、
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、またはイソチアゾロピリジルから特に選択された基を表し、
この基は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ３、または基Ｒ４で場合によって置換されており、
Ｒ２は、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し、
Ｒ３は、ハロゲン原子またはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−チオアルキル、Ｃ１〜６−フルオロアルキル、Ｃ１〜６−フルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜３−アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｏ−、Ｃ１〜６−フルオロチオアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレン、ピペリジル、ベンジルオキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フェニルオキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基を表し、
Ｒ４は、フェニル、ベンゾフリル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、イミダゾルピリミジニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、ピラゾピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、またはイソチアゾロピリジルから特に選択された基を表し、
この（複数の）基Ｒ４は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ３で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素原子またはＣ１〜３−アルキル基を表し、
Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、またはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレン基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜３−アルキル基またはフェニル基を表す］。
一般式（Ｉ）の化合物の第１のサブグループは、式中、
ｍが、１または２に等しい整数を表し、および／または
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンズイソオキサゾリル、チエノピリジルから特に選択された基を表し、この基は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ３、より具体的には１つまたは２つの基Ｒ３で場合によって置換されており、および／または
Ｒ２が、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し、および／または
Ｒ３が、ハロゲン原子、より具体的には塩素、臭素、もしくはフッ素、またはシアノ基、Ｃ１〜６−アルキル、より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソブチル、Ｃ１〜６−アルコキシ、より具体的にはメトキシ、Ｃ１〜６−フルオロアルキル、より具体的にはＣＦ３、Ｃ１〜６−フルオロアルコキシ、より具体的には−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ２〜３−アルキレン）−、より具体的には−Ｏ−（ＣＨ２）３−、フェニルオキシを表し、および／または
Ｒ５が、水素原子を表し、および／または
Ｒ６が、水素原子またはＣ１〜６−アルキル基、より具体的にはメチルを表す化合物からなる。
一般式（Ｉ）の化合物の第２のサブグループは、式中、
ｍが、１に等しく、および／または
Ｒ１が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリルおよびイソキノリルから特に選択された基を表し、この基は、基Ｒ３で場合によって置換されており、および／または
Ｒ２が、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し、および／または
Ｒ３が、ハロゲン原子、より具体的には塩素、またはＣ１〜６−アルキル基、より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソブチル、Ｃ１〜６−アルコキシ、より具体的にはメトキシ、Ｃ１〜６−フルオロアルキル、より具体的にはＣＦ３を表し、および／または
Ｒ５が、水素原子を表し、および／または
Ｒ６が、水素原子またはＣ１〜６−アルキル基、より具体的にはメチルを表す化合物からなる。
一般式（Ｉ）の化合物の第３のサブグループは、式中、
ｍが、１または２に等しい整数を表し、および／または
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびチアジアゾリルから特に選択された基を表し、この基は、基Ｒ４で場合によって置換されており、および／または
Ｒ４が、フェニル、ベンゾフリル、およびナフチルから特に選択された基を表し、基Ｒ４は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ３、より具体的には、同じでも異なっていてもよい１つまたは２つの基Ｒ３で置換されていてもよく、および／または
Ｒ２が、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し、および／または
Ｒ３が、ハロゲン原子、より具体的には塩素、臭素、もしくはフッ素、またはニトロ基、Ｃ１〜６−アルキル、より具体的には、メチル、イソプロピル、Ｃ１〜６−アルコキシ、より具体的にはメトキシ、エトキシ、Ｃ１〜６−フルオロアルキル、より具体的にはＣＦ３、Ｃ１〜６−フルオロアルコキシ、より具体的にはＯＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｏ−、より具体的には−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、ベンジルオキシを表し、および／または
Ｒ５が、水素原子を表し、および／または
Ｒ６が、水素原子またはＣ１〜６−アルキル基、より具体的にはメチルもしくはエチル、またはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレン、より具体的にはシクロプロピル−ＣＨ２−を表す化合物からなる。
一般式（Ｉ）の化合物の第４のサブグループは、式中、
ｍが、１に等しく、および／または
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、およびピリミジニルから特に選択された基を表し、
この基は、基Ｒ４で場合によって置換されており、および／または
Ｒ４が、フェニル、ベンゾフリル、およびナフチルから特に選択された基を表し、基Ｒ４は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ３、より具体的には、同じでも異なっていてもよい１つまたは２つの基Ｒ３で置換されていてもよく、および／または
Ｒ２が、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し、および／または
Ｒ３が、ハロゲン原子、より具体的には塩素、臭素、もしくはフッ素、またはニトロ基、Ｃ１〜６−アルキル、より具体的には、メチル、イソプロピル、Ｃ１〜６−アルコキシ、より具体的にはメトキシ、エトキシ、Ｃ１〜６−フルオロアルキル、より具体的にはＣＦ３、Ｃ１〜６−フルオロアルコキシ、より具体的にはＯＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｏ−、より具体的には−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、ベンジルオキシを表し、および／または
Ｒ５が、水素原子を表し、および／または
Ｒ６が、水素原子またはＣ１〜６−アルキル基、より具体的にはメチルもしくはエチルを表す化合物からなる。
一般式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素を含むことができる。これらは、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の形態で存在しうる。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、さらにラセミ混合物を含む、これらの混合物は、本発明の一部をなす。
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在しうる。このような付加塩は、本発明の一部をなす。
これらの塩は、医薬として許容される酸を用いて調製されると有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または分離に使用できる他の酸の塩も本発明の一部をなす。
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、つまり、１つまたは複数の水分子または溶媒との結合体または組合せ体の形態とすることができる。このような水和物および溶媒和物もまた、本発明の一部をなす。
本発明の文脈では、以下の定義が適用される。
Ｃｔ〜ｚは、ｔおよびｚを１から７までの値とすることができる、ｔ個からｚ個までの炭素原子を含むことが可能な炭素主体の鎖であり、例えば、Ｃ１〜３は、１から３個までの炭素原子を含む炭素主体の鎖であり、
アルキルは、飽和、直鎖または分岐脂肪族基であり、例えば、Ｃ１〜３−アルキル基は、炭素原子１から３個の直鎖または分岐の炭素主体の鎖、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、または１−メチルエチルを表し、
アルキレンは、飽和、直鎖または分岐の二価アルキル基であり、例えば、Ｃ１〜３−アルキレン基は、炭素原子１から３個の直鎖または分岐の二価の炭素主体の鎖、より具体的にはメチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表し、
シクロアルキルは、環状アルキル基であり、例えば、Ｃ３〜５−シクロアルキル基は、３から５個の炭素原子からなる環状炭素基、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルを表し、
アルコキシは、飽和、直鎖、または分岐脂肪族鎖を含む−Ｏ−アルキル基であり、
チオアルキルは、飽和、直鎖、または分岐脂肪族鎖を含む−Ｓ−アルキル基であり、
フルオロアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基であり、
フルオロアルコキシは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されたアルコキシ基であり、
フルオロチオアルキルは、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されたチオアルキル基であり、
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
本発明の化合物は、以下のスキームに例示されているさまざまな方法に従って調製することができる。
ここで、第１の調製方法（スキーム１）は、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ１およびｍは、一般式（Ｉ）で定義されているとおりである。］のアミンを、一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ２は、一般式（Ｉ）で定義されているとおりである。］のカーボネートと、トルエンまたはジクロロエタンなどの溶媒中において、０から８０℃の温度で反応させることである。
Figure 0004833080
一般式（ＩＩＩ）のカーボネートは、文献で説明されている任意の方法に従って、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、一般式ＨＯＲ２のアルコールをフェニルクロロホルメートまたは４−ニトロフェニルクロロホルメートと、０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度で反応させることにより調製することができる。
第２の方法（スキーム２）によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、上で定義されているような、一般式（ＩＩ）のアミンを、一般式（ＩＩＩａ）［式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ５は、一般式（Ｉ）で定義されているとおりであり、Ｒはメチルまたはエチル基を表す。］のカーボネートと反応させることにより調製することができる。次いで、こうして得られた一般式（Ｉａ）のカルバミン酸エステルを、一般式Ｒ６ＮＨ２［式中、Ｒ６は一般式（Ｉ）で定義されているとおりである。］のアミンを使用するアミノ分解を介して、一般式（Ｉ）の化合物に転換する。アミノ分解反応は、メタノールなどの溶媒、またはメタノールとテトラヒドロフランまたはメタノールとジオキサンなどの混合溶媒中で実施できる。
Figure 0004833080
一般式（ＩＩＩａ）のカーボネートは、文献で説明されている任意の方法に従って、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、一般式ＨＯＣＨＲ５ＣＯＯＲ［式中、Ｒは、メチルまたはエチル基を表す。］のアルコールをフェニルクロロホルメート、または４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させることにより調製することができる。
一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、またはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレンである基Ｒ３、または一般式（Ｉ）で定義されているような基Ｒ４で置換されている基を表す。］の化合物は、さらに、一般式（Ｉ）の対応する化合物［式中、Ｒ１は、塩素、臭素、またはヨウ素原子で置換されているか、または基Ｒ３またはＲ４が導入される位置でトリフレート基で置換されている。］に対して、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールボロン酸を使用して実施される鈴木反応を介して調製することもできる。
一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、またはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレンである基Ｒ３と、または一般式（Ｉ）で定義されているような基Ｒ４で置換されている基を表し、Ｒ２は、より具体的には一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表す。］の化合物のために、上で定義されているような一般式（Ｉａ）のカルバミン酸エステルに対して上述の鈴木反応を実施できる。こうして得られたカルバミン酸エステルに対する、上で定義されているような一般式Ｒ６ＮＨ２のアミンの作用により、一般式（Ｉ）の化合物を得ることが可能になる。
一般式（ＩＩ）の化合物は、調製方式が説明されていない場合は、市販されているか、または文献の中で説明されているか、またはそこで説明されている、または当業者に知られている方法に従って調製することすらできる。一般式Ｒ６ＮＨ２のアミンは、市販されている。
他の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉａ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成する際の中間物質として有用である。
以下の実施例は、本発明の多数の化合物の調製を例示している。これらの実施例は、限定するものではなく、単に発明を例示するためだけに使用される。微量分析、およびＩＲおよびＮＭＲおよび／またはＬＣ−ＭＳ（質量分析器に結合された液体クロマトグラフィー）スペクトルにより、得られた成分の構造および純度を確認する。
ｍ．ｐ．（℃）は、融点を表し、単位は摂氏である。実施例の括弧の中に示されている番号は、以下の表の１列目の番号に対応する。
（実施例１（化合物４４））
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−｛４’−［（トリフルオロメチル）−オキシ］−４−ビフェニリル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 0004833080
１．１． エチル［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］アセテート
フェニルクロロホルメート３２ｍｌ（２５６ミリモル）を、トルエン５００ｍｌにエチルグリコレート２５ｇ（２４０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン５５ｍｌ（３１５ミリモル）を混ぜた溶液に、室温でゆっくりと加える。攪拌は、室温で２時間続ける。
形成された塩を、分離し、濾液を、減圧下で濃縮する。
油性生成物５３．７ｇが得られ、これは、以下のステップでさらに精製を行わずに使用する。
１．２． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
トルエン５０ｍｌに１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン５．８１ｇ（２４．０８ミリモル）およびステップ１．１で得られたエチル［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］アセテート６ｇ（２６．７６ミリモル）を混ぜた溶液を８０℃で１２時間加熱する。混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮し、次いでこうして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２０／８０、次に３０／７０の酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合液で溶出する。
こうして、室温で結晶化する油の形態の純粋生成物７．７５ｇが得られる。
ｍ．ｐ．（℃）：８０〜８２℃。
１．３． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛４’−［（トリフルオロメチル）−オキシ］−４−ビフェニリル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
１，２−ジメトキシエタン１８ｍｌ中に懸濁した、ステップ１．２で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート２ｇ（５．３９ミリモル）、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸３．３３ｇ（１６．１６ミリモル）、および水和リン酸カリウム４．５７ｇ（２１．５５ミリモル）を不活性雰囲気下で導入する。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．６２ｇ（０．５４ミリモル）を加える。次いで、反応混合物を約８０℃で、１２時間保持する。
減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンと水とともに取り、水相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０／７０の酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合液で溶出する。
生成物１．６５ｇが白色固形物の形態で得られる。
ｍ．ｐ．（℃）：１１２〜１１６℃。
１．４． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−｛４’−［（トリフルオロメチル）−オキシ］−４−ビフェニリル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
テトラヒドロフランにメチルアミン（２Ｍ）を混ぜた溶液７．１０ｍｌ（１４．１５ミリモル）を、メタノール１４ｍｌに、ステップ１．３で調製された２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛４’−［（トリフルオロメチル）オキシ］−４−ビフェニリル｝−１−ピペラジンカルボキシレート１．６０ｇ（３．５４ミリモル）を混ぜた溶液に加える。攪拌は、室温で１２時間続ける。
減圧下で濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９７／３のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出する。固形物が得られ、これは、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合液から再結晶化させる。
こうして純粋生成物０．８６ｇが白色固形物の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３８
ｍ．ｐ．（℃）：１８７〜１８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９０（ｄ，３Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；６．１０（広幅ｓ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）。
（実施例２（化合物３７））
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 0004833080
２．１． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−ニトロフェニルカーボネート
４−ニトロフェニルクロロホルメート５．９３ｇ（２９．４ミリモル）を少しずつ、室温で、ジクロロメタン２５０ｍｌ中の、２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド２．６２ｇ（２９．４ミリモル）および担持ジイソプロピルエチルアミン（ＡｒｇｏｎａｕｔのＰｓ−ＤＩＥＡ、投入量＝３．５６ミリモル／ｇ）１６．５ｇ（５８．７ミリモル）の懸濁液に加える。軌道攪拌は、室温で１６時間続ける。
樹脂を濾別して、ジクロロメタン１５０ｍｌですすぎ、濾液を減圧下で濃縮する。
黄白色固形物の生成物６ｇが得られ（純度は推定７０％）、以下のステップで精製をさらに行わずに使用される。
２．２． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン１．１７ｇ（４．８５ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン１８ｍｌにステップ２．１で得られた２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−ニトロフェニルカーボネート１．４７ｇ（４ミリモル）を混ぜた溶液に加える。この反応混合物を６５℃で、２．２５時間加熱する。
混合物を室温まで冷まし、次いで減圧下で濃縮する。ジクロロメタン中に油性の黄色い残留物を取り、水酸化ナトリウム（１Ｎ）、水、５％クエン酸水溶液、水、そして塩水で連続して洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、生成物１．３ｇが白色固形物の形態で得られる。
２．３． メリフィールド樹脂上にグラフト化されたパラジウム触媒の合成
不活性雰囲気の下０．５ＭＴＨＦ中のリチウムジフェニルホスフィドの溶液５４．６ｍｌ（２７．３ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌに、メリフィールド樹脂（Ｆｌｕｋａ、２００〜４００メッシュ、２％のジビニルベンゼン（ＤＶＢ）と架橋、投入量＝０．７ミリモル／ｇ）５ｇ（３．５ミリモル）を混ぜた懸濁液に導入する。軌道攪拌を室温で２４時間続け、次いでアセトン６０ｍｌおよび水２０ｍｌを加える。樹脂を濾別し、水、アセトン、ＴＨＦ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１）混合液、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン、およびエチルエーテルで連続して洗浄し、次いで、真空中で２時間かけて乾燥させる。
こうして得られた樹脂の懸濁液をエタノール４７ｍｌおよびトルエン２３ｍｌ中で２４時間の間７０℃に保持する。濾過した後、樹脂をアセトン、ＴＨＦおよびエチルエーテルで連続して洗浄する。この処理を都合４回繰り返して、ポリマーの可溶成分を除去する。こうして得られた樹脂を真空中で２時間かけて乾燥させる。
テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム０．１８ｇ（０．１６ミリモル）を、トルエン６０ｍｌ中のこの樹脂の懸濁液に加え、この反応混合液を２４時間の間９５℃に保つ。
この混合物を室温まで冷まし、樹脂を濾別して、アセトン、ＴＨＦ、そしてエチルエーテルで連続して洗浄する。樹脂５．１３５ｇが得られ、これは、以下のステップでさらに精製を行わずに使用する。
２．４． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−１−ピペラジンカルボキシレート
トルエン３ｍｌおよびエタノール０．３ｍｌ中に懸濁させた、ステップ２．２で得られた２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート０．１８ｇ（０．５ミリモル）、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸０．２１ｇ（１．１ミリモル）、および炭酸ナトリウム０．１６ｇ（１．５ミリモル）を導入する。次いで、ステップ２．３で得られた０．１４ｇ（〜１０モル％）担持パラジウム触媒を加え、軌道攪拌を８０℃で４８時間続ける。
この混合物を室温まで冷まし、樹脂を濾別して、ジクロロメタンですすぎ、濾液を減圧下で濃縮する。ジクロロメタン５ｍｌ中に残留物を取り、水で洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を疎水性カートリッジに通して濾過し、次に濾液を減圧下で濃縮する。ジイソプロピルエーテルから結晶化する油性残留物が得られる。
白色の結晶０．１５ｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２２
ｍ．ｐ．（℃）：１２９〜１３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９５（ｄ，３Ｈ）；３．２０〜３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．６５〜３．８０（ｍ，４Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；６．０５（広幅ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；７．５０〜７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．６５〜７．８０（ｍ，２Ｈ）
（実施例３（化合物７６））
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 0004833080
３．１． １，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２７ｍｌ中に懸濁させた１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート２９．２ｇ（１５７ミリモル）、２，５−ジブロモピリジン３７ｇ（１５７ミリモル）、および炭酸カリウム２１．７ｇ（１５７ミリモル）をオートクレーブ内に導入する。次いで、この混合液を１５０℃で、２１時間かけて加熱する。
反応混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルおよび水の中に取り、次いで不溶性物質を濾過で分離する。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９９／１のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出する。
こうして生成物４４ｇが白色固形物の形態で得られる。
ｍ．ｐ．（℃）：８３〜８５℃。
３．２． １−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジン
イソプロパノールに塩酸（６Ｎ）を混ぜた溶液４９ｍｌ（２７２ミリモル）を、室温で、１．４−ジオキサン１００ｍｌに、ステップ３．１で得られた１，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート１８．６０ｇ（５４．４０ミリモル）を混ぜた溶液に加える。次いで、反応混合物を約６０℃で、３時間保持する。
混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた二塩酸塩をジクロロメタン２００ｍｌおよび水２００ｍｌ中に取り、続いて、攪拌しながら炭酸水素ナトリウム１０ｇを少しずつ添加する。沈殿によりこれらの相を分離し、ジクロロメタンで水相を２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。
生成物１２ｇが白色固形物の形態で得られる。
ｍ．ｐ．（℃）：７２℃。
３．３． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．２）で説明されているとおりに実施する。ステップ３．２で得られた１−（５−ブロモ−２−ピリジル）ピペラジン６ｇ（２４．８０ミリモル）および実施例１のステップ１．１で調製されたエチル［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］アセテート１０．８８ｇ（４８．５２ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、１５／８５、次いで３０／７０の酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合液で溶出すると、生成物６．７０ｇが白色固形物に結晶する油の形態で得られる。
３．４． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．３）で説明されている手順に従って実施する。ステップ３．３で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート３ｇ（８．０６ミリモル）、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸４．５９ｇ（２４．１７ミリモル）、水和リン酸カリウム６．８４ｇ（３２．２３ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．９３ｇ（０．８０６ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、３０／７０の酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合液で溶出すると、生成物２．２２ｇが白色固形物の形態で得られる。
３．５． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．４）で説明されている手順に従って実施する。ステップ３．４で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート１．５０ｇ（３．４３ミリモル）、およびテトラヒドロフランにメチルアミン（２Ｍ）を混ぜた溶液８．６ｍｌ（１７．１５ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、９７／３のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、生成物１．１８ｇが白色固形物の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３
ｍ．ｐ．（℃）：１５８〜１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９０（ｄ，３Ｈ）；３．７５（広幅ｓ，８Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；６．０５（広幅ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５０〜７．８０（多重項，５Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）。
（実施例４（化合物７９））
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 0004833080
４．１． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．３）で説明されている手順に従って実施する。実施例３のステップ３．３で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート４ｇ（１０．７５ミリモル）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸５．５０ｇ（２８．９６ミリモル）、水和リン酸カリウム９．１２ｇ（４２．９９ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．２４ｇ（１．０７ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、３０／７０の酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合液で溶出すると、生成物２．７８ｇが白色固形物の形態で得られる。
４．２． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．４）で説明されている手順に従って実施する。ステップ４．１で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート２．７７ｇ（６．３３ミリモル）、およびテトラヒドロフランにメチルアミン（２Ｍ）を混ぜた溶液１５．８０ｍｌ（３１．６７ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、９７／３のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出し、次いで酢酸エチルから再結晶化することにより、生成物１．６９ｇが白色固形物の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３
ｍ．ｐ．（℃）：２０６〜２０９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９０（ｄ，３Ｈ）；３．７０（広幅ｓ，８Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；６．０５（広幅ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６０〜７．７５（ｍ，４Ｈ）；７．８０（ｄｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）。
（実施例５（化合物８３））
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）−オキシ］−フェニル｝−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 0004833080
５．１． １，１−ジメチルエチル２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１，４−ピペラジンジカルボキシレート
１，２−ジクロロエタン５ｍｌに１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート０．５３ｇ（２．８５ミリモル）を混ぜた溶液を約０℃で１滴ずつ、１，２−ジクロロエタン１０ｍｌに、実施例２のステップ２．２で調製された、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−ニトロフェニルカーボネート１．１ｇ（３ミリモル）を混ぜた０℃に冷やされた溶液に加える。攪拌を０℃で１時間続け、次に、室温で３時間続ける。
反応混合物を、減圧下で濃縮し、こうして得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２０／８０の酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合液で溶出する。グラジエントを徐々に高め、酢酸エチルによる溶出を完了する。
ジイソプロピルエーテルから結晶化する油性残留物が得られる。
白色固形物の形態の生成物０．６１ｇが得られ、以下のステップで精製をさらに行わずに使用される。
５．２． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩
イソプロパノールに塩化水素を混ぜた６Ｎ溶液２５ｍｌを、ジクロロメタン２５ｍｌに、ステップ５．１に従って得られた２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１，１−ジメチルエチル−１，４−ピペラジンジカルボキシレート２．６８ｇ（８．９ミリモル）を混ぜた溶液に加える。攪拌は、室温で１時間続ける。
有機相を疎水性カートリッジに通して濾過により除去し、酸性水相を減圧下で濃縮する。
イソプロパノールから結晶化した後、白色固形物の形態の生成物２．０５ｇが得られ、以下のステップで精製をさらに行わずに使用される。
ｍ．ｐ．（℃）：１６７〜１６９℃。
５．３． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
２−クロロ−５−ニトロピリジン１．８４ｇ（１１．６ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン５５ｍｌにステップ５．２で得られた２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩２．０５ｇ（８．６２ミリモル）およびＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン３．８５ｍｌ（２２．４ミリモル）を混ぜた溶液に加える。この反応混合物を７０℃に、５時間保持する。
混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮し、次いでこうして得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９８／２のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出する。
黄白色固形物の形態の生成物２．４８ｇが得られ、以下のステップで精製をさらに行わずに使用される。
５．４． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
１０％パラジウム炭素０．２４ｇを、酢酸エチル９０ｍｌにステップ５．３で調製された２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート０．６４ｇ（１．９８ミリモル）を混ぜた懸濁液に加える。攪拌を６０ｐｓｉの水素雰囲気において室温で１４時間続ける。
触媒を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、こうして得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９８／２のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出する。
紫色の油の形態の生成物０．４７ｇが得られ、精製をさらに行わずに以下のステップで使用する。
５．５． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−ヨード−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
水３．５ｍｌに亜硝酸ナトリウム０．１６ｇ（２．２ミリモル）を溶解した溶液を、硫酸水溶液（０．３３Ｎ）１５ｍｌにステップ５．４で調製された２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−アミノ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート０．４７ｇ（１．５ミリモル）を混ぜた０℃に冷やされた溶液にゆっくり加える。攪拌を、約０℃で１／２時間続け、ヨウ化カリウム０．８３ｇ（５ミリモル）をゆっくり加える。攪拌をこの温度で１／２時間続け、次いで、反応混合物を２時間の間８５℃に保つ。
室温まで冷ました後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより反応媒体をｐＨ＝１４に塩基性化する。水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を３５％チオ亜硫酸塩水溶液、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾液を減圧下で濃縮し、こうして得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９８／２のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出する。
ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、ベージュ色固形物の形態の生成物０．３５ｇが得られ、以下のステップで精製をさらに行わずに使用される。
５．６． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）−オキシ］フェニル｝−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例２（ステップ２．４）で説明されている手順に従って実施する。ステップ５．５で得られた２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−ヨード−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート０．２５０ｇ（０．６１ミリモル）、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸０．５１ｇ（２．４４モル）、実施例２のステップ２．１で調製された、固形担体上のパラジウム触媒０．６１ｇ（約８モル％）、およびトルエン１２ｍｌおよびエタノール３ｍｌ中に懸濁させた炭酸ナトリウム水溶液（２．５Ｍ）２．９ｍｌ（７．３２ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、９８／２のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出し、次いで、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、生成物０．０９２ｇが白色固形物の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３９
ｍ．ｐ．（℃）：１８８〜１９０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：２．９０（ｄ，３Ｈ）；４．７０（広幅ｓ，８Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；６．０５（広幅ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄ，１Ｈ）。
（実施例６（化合物６３））
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［５−（２−メチルプロピル）−２−ピリジル］−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 0004833080
６．１． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．４）で説明されているとおりに実施する。実施例３のステップ３．３で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート２．２０ｇ（５．９１ミリモル）およびテトラヒドロフランにメチルアミン（２Ｍ）を混ぜた溶液１４．８０ｍｌ（２９．５５ミリモル）から始め、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、純粋な生成物１．９７４ｇが白色固形物の形態で得られる。
６．２． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［５−（２−メチルプロピル）−２−ピリジル］−１−ピペラジンカルボキシレート
トルエン１１ｍｌ中に懸濁させたステップ６．１で得られた２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート０．８８ｇ（２．４７ミリモル）、イソブチルボロン酸０．３３ｇ（３．２２ミリモル）、水和リン酸カリウム１．１６ｇ（５．４４ミリモル）、およびトリシクロヘキシルホスフィン０．０７ｇ（０．２５ミリモル）を不活性雰囲気下で導入する。次いで、二酢酸パラジウム０．０２８ｇ（０．１２ミリモル）を加える。次いで、反応混合物を３時間還流する。
混合物を室温まで冷まし、次いで水１５ｍｌおよび酢酸エチル１５ｍｌを加える。焼結を介して濾過することにより塩を分離し、沈殿によりこれらの相を分離し、酢酸エチルで水相を２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させて除去した後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９７／３のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出する。
ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、生成物０．１７ｇが白色固形物の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５
ｍ．ｐ．（℃）：１２７〜１２９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｄ，６Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｄ，２Ｈ）；２．９０（ｄ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，８Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；６．１０（広幅ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）。
（実施例７（化合物８５））
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 0004833080
７．１． １，１−ジメチルエチル４−（３−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
トルエン１００ｍｌ中に懸濁させた３−ブロモピリジン７．０７ｇ（４４．７４ミリモル）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート１０ｇ（５３．６９ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６．０２ｇ（６２．６４ミリモル）、（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（ＢＩＮＡＰ）０．８３６ｇ（１．３４ミリモル）を不活性雰囲気下で導入する。次いで、［トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム］（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）０．４１ｇ（０．４５ミリモル）を加える。次いで、反応混合物を２２時間還流する。
この混合物を室温まで冷まし、グラスファイバーに通す濾過により塩を分離し、次いで濾液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル１００ｍｌおよび水１００ｍｌ内に取り、水相を分離し、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９８／２、次いで９５／５のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出する。
室温で結晶化する油の形態の生成物９．８０ｇが得られる。
７．２． １，１−ジメチルエチル４−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）２．７０ｇ（１５．１９ミリモル）を、約０℃に冷却したアセトニトリル５０ｍｌにステップ７．１で得られた１，１−（ジメチルエチル）４−（３−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート４ｇ（１５．１９ミリモル）を混ぜた溶液に少しずつ加える。攪拌を０℃で１５分間続け、次に、室温で２時間続ける。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）１００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌを反応媒体に加える。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮する。
こうして橙黄色固形物の形態の生成物５．１６ｇが得られ、精製をさらに行わずに以下のステップで使用する。
７．３． １−（６−ブロモ−３−ピリジル）ピペラジン
トリフルオロ酢酸１１．２０ｍｌ（１５０．７７ミリモル）を、ジクロロメタン７０ｍｌにステップ７．２で得られた１，１−ジメチルエチル４−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート５．１６ｇ（１５．０８ミリモル）を混ぜた懸濁液にゆっくりと加える。攪拌は、室温で１６時間続ける。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクロロホルム４０ｍｌ中に取り、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ）４ｍｌをゆっくり加える。水相を分離し、次いでクロロホルムで２回抽出する。有機相を組み合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮する。
こうして室温で結晶化するオレンジ色の油の形態の生成物５．１６ｇが得られる。この生成物は、さらに精製することなく以下のステップで使用する。
７．４． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．２）で説明されているとおりに実施される。ステップ７．３で得られた１−（６−ブロモ−３−ピリジル）ピペラジン３．５７ｇ（１４．７６ミリモル）および実施例１のステップ１．１で調製されたエチル［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］アセテート３．９７ｇ（１７．７１ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、９９／１、次いで９８／２のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出すると、室温で結晶化する黄色の油の形態の生成物３．７５ｇが得られる。
７．５． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．３）で説明されている手順に従って実施する。ステップ７．４で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート１．２８ｇ（３．４３ミリモル）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸１．９６ｇ（１０．２９ミリモル）、水和リン酸カリウム２．９１ｇ（１３．７２ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４０ｇ（０．３４ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、３５／６５の酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合液で溶出すると、室温で結晶化する油の形態の純粋な生成物０．９８ｇが得られる。
７．６． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
実施例１（ステップ１．４）で説明されている手順が使用される。ステップ７．５で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート０．６０ｇ（１．３７ミリモル）、およびテトラヒドロフランにメチルアミン（２Ｍ）を混ぜた溶液３．４０ｍｌ（６．８６ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、９８／２、次いで９７／３のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出し、続いて、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、純粋な生成物０．３６ｇが白色固形物の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３
ｍ．ｐ．（℃）：１４６〜１５０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９０（ｄ，３Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｍ，４Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；６．０５（広幅ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）。
（実施例８（化合物８６））
２−アミノ−２−オキソエチル４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 0004833080
メタノールにアンモニア（７Ｎ）を混ぜた溶液５．９０ｍｌ（４１．４０ミリモル）を、１／１のメタノールとテトラヒドロフランの混合液６ｍｌに実施例７のステップ７．５で得られた、２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−ピリジル｝−１−ピペラジンカルボキシレート０．３０ｇ（０．６９ミリモル）を混ぜた溶液に加える。攪拌は、室温で２２時間続ける。
減圧下で濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９６／４のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出し、続いて、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。
純粋な生成物０．１９ｇが黄色固形物の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０９
ｍ．ｐ．（℃）：１５５〜１５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｍ，４Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；５．５０（広幅ｓ，１Ｈ）；６．０（広幅ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）。
（実施例９（化合物６６））
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［６−（２−メチルプロピル）−３−ピリジル］−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 0004833080
９．１． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート
実施例１（ステップ１．４）で説明されている手順が使用される。実施例７のステップ７．４で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート２．３５ｇ（６．３２ミリモル）、およびテトラヒドロフランにメチルアミン（２Ｍ）を混ぜた溶液１５．８０ｍｌ（３１．６１ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、９８／２、次いで９７／３のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出すると、生成物１．７７９ｇが白色固形物の形態で得られる。
ｍ．ｐ．（℃）：１６４℃。
９．２． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−［６−（２−メチルプロピル）−３−ピリジル］−１−ピペラジンカルボキシレート
テトラヒドロフラン７ｍｌ中に懸濁させたステップ９．１で調製された２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１−ピペラジンカルボキシレート１．２５ｇ（３．５０ミリモル）、およびジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）０．１２ｇ（０．１７ミリモル）を不活性雰囲気下で導入する。次いでテトラヒドロフランにブロモイソブチル亜鉛（０．５Ｍ）を混ぜた溶液１７．５０ｍｌ（８．７４ミリモル）を加える。攪拌は、室温で１９時間続ける。
反応混合液を水２５ｍｌおよび酢酸エチル２５ｍｌの中に注ぎ込む。不溶性物質をグラスファイバーで濾過する。沈殿によりこれらの相を分離し、酢酸エチルで水相を２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９５／５のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出し、続いて、ジイソプロピルエーテルから結晶化させる。
生成物０．３６ｇが褐色固形物の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３５
ｍ．ｐ．（℃）：８７〜８９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｄ，６Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｄ，２Ｈ）；２．９０（ｄ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；６．０５（広幅ｓ，１Ｈ）；７．０〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）。
（実施例１０（化合物８７））
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３−ピリダジニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 0004833080
１０．１． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．２）で説明されているとおりに実施される。３−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピリダジン１．６０ｇ（８．０５ミリモル）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１８，２００２，４０１１−４０１７）および実施例１のステップ１．１で調製されたエチル［（フェニルオキシカルボニル）オキシ］アセテート１．９９ｇ（８．８６ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、９８／２のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出すると、生成物１．７０ｇが白色固形物の形態で得られる。
ｍ．ｐ．（℃）：１４９〜１５１℃。
１０．２． ２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリダジニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．３）で説明されている手順に従って実施する。ステップ１０．１で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート１．１５ｇ（３．５０ミリモル）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸１．９９ｇ（１０．４９ミリモル）、水和リン酸カリウム２．９７ｇ（１３．９９ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４０ｇ（０．３５ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、３５／６５、次いで４５／５５の酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合液で溶出すると、純粋な生成物０．６７ｇが固形物の形態で得られる。
ｍ．ｐ．（℃）：１２６〜１２８℃。
１０．３． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリダジニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
実施例１（ステップ１．４）で説明されている手順が使用される。ステップ１０．２で得られた２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリダジニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート０．６６ｇ（１．５１ミリモル）、およびテトラヒドロフランにメチルアミン（２Ｍ）を混ぜた溶液３ｍｌ（６．０２ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、９６／４のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出し、続いて、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、生成物０．５０ｇが白色固形物の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４
ｍ．ｐ．（℃）：１５１〜１５３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．６０（ｄ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｍ，４Ｈ）；４．４５（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１（化合物１０３））
２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）−オキシ］フェニル｝−２−ピリジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
Figure 0004833080
１１．１． １，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．９０ｍｌ中に懸濁させた１，１−ジメチルエチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート１．０３ｇ（５ミリモル）、２，５−ジブロモピリジン１．１９ｇ（５ミリモル）、および炭酸カリウム０．７ｇ（５ミリモル）をオートクレーブ内に導入する。この混合液を１５０℃で、２２時間かけて加熱する。
反応混合物を室温まで冷まし、酢酸エチル中に取り、有機溶液を水で、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾液を減圧下で濃縮し、こうして得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９９．５／０．５のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出する。
油の形態の生成物１．６３ｇが得られ、精製をさらに行わずに以下のステップで使用する。
１１．２． １−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１，４−ジアゼパン
イソプロパノールに塩酸（６Ｎ）を混ぜた溶液６ｍｌを、ジオキサン１２ｍｌおよびエタノール４ｍｌに、ステップ１１．１で得られた１，１−ジメチルエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート１．６３ｇ（４．４ミリモル）を混ぜた溶液に加える。この反応混合物を７０℃に、３時間保持する。
混合物を室温まで冷まし、次いで減圧下で濃縮する。アセトンからの結晶化の後、白色固形物１．３２ｇが得られる。
これらの結晶をジクロロメタン１０ｍｌ中に取り、２８％アンモニア溶液を加えることにより、反応媒体をｐＨ＝１４に塩基性化する。有機相を疎水性カートリッジに通して濾過により回収し、濾液を減圧下で濃縮する。油の形態の生成物０．９６ｇが得られ、以下のステップで精製をさらに行わずに使用される。
１１．３． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
このプロセスは、実施例１（ステップ１．２）で説明されているとおりに実施される。ステップ１１．２で得られた１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１，４−ジアゼパン０．９５ｇ（３．７０ミリモル）、および実施例２のステップ２．２で調製された、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−ニトロフェニルカーボネート０．９４ｇ（３．７０ミリモル）から始め、シリカゲルを使用したクロマトグラフィー実施後に、３０／７０の酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合液、次いで９５／５のジクロロメタンとメタノールとの混合液で溶出し、続いて、ジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、生成物０．９７ｇが白色固形物の形態で得られる。
１１．４． ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−ピリジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
トルエン３．５ｍｌおよびエタノール０．８ｍｌ中に懸濁させたステップ１１．３で調製された２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート０．１２ｇ（０．３ミリモル）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸０．２５ｇ（１．２ミリモル）、および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）０．９ｍｌ（１．８ミリモル）をパイレックス反応炉内に導入する。次いでテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０７ｇ（０．０６ミリモル）を加え、反応炉を密閉した後、マイクロ波を照射して１５分間１５０℃に保つ。
沈殿により相を分離した後、有機相を回収し、濾液を減圧下で濃縮する。こうして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０／７０／５の酢酸エチル、シクロヘキサン、およびメタノールの混合液で溶出する。
ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、生成物０．０７８ｇが白色固形物の形態で得られる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５２
ｍ．ｐ．（℃）：１９１〜１９３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（ｐｐｍ）：１．７０〜２．００（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｄ，３Ｈ）；３．２５〜３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．４０〜３．９０（ｍ，６Ｈ）；４．３５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．７０（広幅ｄ，２Ｈ＋ＮＨ）；７．８０（ｄｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）。
以下の表１は、本発明による多数の化合物の化学的構造および物理的特性を例示している。
「塩基または塩」列の「塩基」は、遊離塩基形態の化合物を表すが、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態の化合物を表す。この表では、ＯＭｅは、メトキシ基を表す。
「ｍ．ｐ．（℃）またはＭ＋Ｈ」列のｍ．ｐ．（℃）は、℃で表した化合物の融点であり、Ｍ＋Ｈは、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）により決定された、水素原子でプロトン化された化合物の質量の値（化合物の質量＋１）である。
Figure 0004833080
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Figure 0004833080
Figure 0004833080
Figure 0004833080
Figure 0004833080
酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミド加水分解酵素）に対する阻害作用を決定するために、本発明の化合物に対し薬理試験を実施した。
阻害活性は、ＦＡＡＨによるアナンドアミド［エタノールアミン１−３Ｈ］の加水分解生産物（エタノールアミン［１−３Ｈ］）の測定結果に基づく放射酵素試験で実証された（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５），５６，１９９９−２００５およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７），２８３，７２９−７３４）。そこで、マウスの脳（小脳を除く）を取り出して、−８０℃の温度で貯蔵する。膜ホモジネートは、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ装置を使用し、ＮａＣｌ １５０ｍＭおよびＥＤＴＡ １ｍＭを含むトリスＨＣｌ緩衝液１０ｍＭ（ｐＨ８）中で、組織をホモジナイズすることにより即座に調製する。次いで、脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）を含む緩衝液７０μｌで酵素反応を実施する。種々の濃度のさまざまな試験化合物、冷たいアナンドアミドで１０μＭに希釈したアナンドアミド［エタノールアミン１−３Ｈ］（比活性度１５〜２０Ｃｉ／ミリモル）、および膜画分（１試験あたり４００μｇの解凍組織）を次々に加える。２５℃で１５分経過した後、クロロホルム／メタノール（２：１）１４０μＬを加えることにより酵素反応をクエンチする。混合物を、１０分間攪拌し、次いで、３５００ｘｇで１５分間遠心分離器にかける。エタノールアミン［１−３Ｈ］を含む一定量（３０μＬ）の水相を液体シンチレーションによりカウントする。
これらの条件の下で、本発明の最も活性度の高い化合物のＩＣ５０値（ＦＡＡＨの対照酵素活性度の５０％を阻害する濃度）は、０．００１から１μＭの範囲である。
以下の表２は、本発明による多数の化合物のＩＣ５０値を示している。
Figure 0004833080
そこで、本発明による化合物は、酵素ＦＡＡＨに対し阻害活性を有することがわかる。
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性を、鎮痛試験で評価した。
そこで、ＰＢＱ（エタノール５％を含有する塩化ナトリウム溶液０．９％中のフェニルベンゾキノン２ｍｇ／ｋｇ）を体重２５から３０ｇのオスのＯＦ１マウスに腹腔内（ｉ．ｐ．）投与すると腹部ストレッチが生じ、注入後５から１５分の期間に平均３０回のねじれまたは収縮が発生する。試験化合物は、ＰＢＱの投与６０分、または１２０分前にＴｗｅｅｎ ８０中の０．５％懸濁液として経口投与される。これらの条件の下で、本発明の最も強力な化合物により、１から３０ｍｇ／ｋｇの投薬範囲内において、３５から７０％だけＰＢＱにより誘発されるストレッチの回数が低減される。
以下の表３は、本発明による多数の化合物の鎮痛試験の結果を示している。
Figure 0004833080
酵素ＦＡＡＨ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ，（２０００），１０８，１０７−１２１）は、Ｎ−アラキドノイルエタノールアミン（アナンドアミド）、Ｎ−パルミトイルエタノールアミン、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレアミド、または２−アラキドノイルグリセロールなどの、アミドの内因性誘導体およびさまざまな脂肪酸のエステルの内因性誘導体の加水分解を触媒する。これらの誘導体は、とりわけ、カンナビノイドおよびバニロイド受容体との相互作用によりさまざまな薬理活性をもたらす。
本発明の化合物は、この分解経路を阻害し、これらの内因性物質の組織含量を増やす。これらは、この点において、内因性カンナビノイド、および／または酵素ＦＡＡＨにより代謝される他の物質が関与する病変の予防および治療で使用することができる。例えば、以下の疾病および病気について言及できる。疼痛、特に、片頭痛、ヘルペスウイルスおよび糖尿病に関連する形態を含む神経因性疼痛などの神経性の急性または慢性の疼痛；関節炎、関節リューマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、過敏性腸症候群などの炎症性疾患に関連する急性または慢性疼痛；急性または慢性の末梢疼痛；めまい；嘔吐；悪心、特に化学療法の結果の悪心；食欲異常、特にさまざまな性格の無食欲および悪液質；震え、運動障害、筋失調、痙縮、強迫神経行動、トゥレット症候群、さまざまな性格または由来のあらゆる形態の鬱病および不安、気分障害、精神疾患などの神経および精神病理；パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、脳虚血および頭蓋および延髄外傷に関連する損傷などの急性および慢性神経変性病；てんかん；睡眠時無呼吸症候群を含む、睡眠障害；心循環器疾患、特に、高血圧症、心不整脈、動脈硬化症、心臓発作、心虚血、腎虚血；良性皮膚腫瘍、乳頭および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚由来の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣腫、乏突起膠腫、脈絡叢腫瘍、神経上皮腫、松果体の腫瘍、脳室上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫、悪性黒色腫、神経鞘腫）などの癌；乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎関節炎、未分化脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、組織不適合性、形質細胞系に影響を及ぼす疾病などの免疫機構の疾患、特に自己免疫疾患；直接的過敏性、遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触性皮膚炎などのアレルギー性疾患；ＡＩＤＳ、髄脳膜炎などの寄生虫、ウイルス、または細菌感染症；関節炎、関節リューマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、過敏性腸症候群などの炎症性疾患、特に関節疾患；骨粗鬆症；高眼圧症、緑内障などの眼病；呼吸器系路の疾患、気管支けいれん、咳、喘息、慢性気管支炎、呼吸器系路の慢性障害、気腫などの呼吸器系統の病気；過敏性腸症候群、腸炎症疾患、潰瘍、下痢などの消化器疾患；尿失禁およびぼうこう炎。
上述の病変の治療用の薬剤を調製するために塩基、医薬として許容される酸付加塩、水和物、または溶媒和物の形態の本発明による化合物の使用は、本発明の切り離せない一部をなす。
本発明の主題は、さらに、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される酸付加塩、または代替えとして、式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含む薬剤でもある。これらの薬剤には、治療における用途、特に、上述の病変の治療における用途がある。
他の態様によれば、本発明は、有効成分として、本発明による少なくとも１つの化合物を含む薬剤組成に関する。これらの薬剤組成物は、有効投薬量の本発明による化合物、医薬として許容される酸付加塩、または前記化合物の水和物または溶媒和物、および適宜、１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は、当業者に知られている通常の賦形剤から、薬剤形態および所望の投与様式に従って、選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、髄腔内、鼻腔内、経皮、肺、眼、または直腸投与用の本発明の薬剤組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分、またはそれらの可能な酸付加塩または溶媒和物または水和物を、上記疾患または疾病の予防または治療のため単位投与形態で標準薬剤賦形剤の混合物として動物および人間に投与することができる。
適切な単位投与形態は、錠剤、軟または硬ゲルカプセル、粉剤、顆粒剤、チューインガムおよび経口液剤または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼球内、または経鼻投与形態、吸入による投与形態、皮下、筋肉内、または静脈内投与形態、および直腸または膣内投与形態を含む。局所使用のため、本発明の化合物は、クリーム、軟膏、または水薬として使用できる。
例えば、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
前記単位形態は、製剤形態に従って、体重１ｋｇ当たりの有効成分０．０１から２０ｍｇを毎日投与できるように投薬される。
投薬量を加減したほうが適切な特定の場合もあり、そのような投薬量も本発明に含まれる。通常の方法によれば、それぞれの患者に適した投薬量は、投与様式、および前記患者の体重および反応に応じて、医師が決定する。
他の態様によれば、本発明は、さらに、本発明による化合物、医薬として許容されるその酸付加塩、前記化合物の溶媒和物または水和物の有効投薬量の投与を含む、上記の病変を治療する方法にも関係する。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004833080
     ［式中、
    ｍは、１または２に等しい整数を表し、
    Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、またはイソチアゾロピリジルから特に選択された基を表し、
    この基は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ３、または基Ｒ４で場合によって置換されており、
    Ｒ２は、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し、
    Ｒ３は、ハロゲン原子またはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−チオアルキル、Ｃ１〜６−フルオロアルキル、Ｃ１〜６−フルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜３−アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｏ−、Ｃ１〜６−フルオロチオアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレン、ピペリジル、ベンジルオキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フェニルオキシ、ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣＯＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、またはＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基を表し、
    Ｒ４は、フェニル、ベンゾフリル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、イミダゾルピリミジニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロフロピリジル、チエノピリジル、ジヒドロチエノピリジル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、ピラゾピリジル、オキサゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、およびイソチアゾロピリジルから特に選択された基を表し、
    前記（複数の）基Ｒ４は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ３で置換されていてもよく、
    Ｒ５は、水素原子またはＣ１〜３−アルキル基を表し、
    Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、またはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレン基を表し、
    Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜３−アルキル基またはフェニル基を表す。］
    に対応する化合物、若しくはこれらの化合物の医薬として許容される酸付加塩、水和物、又は溶媒和物。
  2. ｍが、１または２に等しい整数を表し、
    Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンズイソオキサゾリル、およびチエノピリジルから特に選択された基を表し、この基は、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ３で場合によって置換されており、
    Ｒ２が、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し、
    Ｒ３が、ハロゲン原子またはシアノ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−フルオロアルキル、Ｃ１〜６−フルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜３−アルキレン）−、またはフェニルオキシ基を表し、
    Ｒ５が、水素原子を表し、
    Ｒ６が、水素原子またはＣ１〜６−アルキル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの化合物の医薬として許容される酸付加塩、水和物、又は溶媒和物。
  3. ｍが、１に等しく、
    Ｒ１が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリルおよびイソキノリルから特に選択された基を表し、この基は、基Ｒ３で場合によって置換されており、
    Ｒ２が、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し、
    Ｒ３が、ハロゲン原子またはＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、またはＣ１〜６−フルオロアルキル基を表し、
    Ｒ５が、水素原子を表し、
    Ｒ６が、水素原子またはＣ１〜６−アルキル基を表すことを特徴とする請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの化合物の医薬として許容される酸付加塩、水和物、又は溶媒和物。
  4. ｍが、１または２に等しい整数を表し、
    Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびチアジアゾリルから特に選択された基を表し、
    この基は、基Ｒ４で場合によって置換されており、
    Ｒ４が、フェニル、ベンゾフリル、およびナフチルから特に選択された基を表し、前記基Ｒ４は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ３で置換されていてもよく、
    Ｒ２が、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し、
    Ｒ３が、ハロゲン原子またはニトロ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−フルオロアルキル、Ｃ１〜６−フルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｏ−、またはベンジルオキシ基を表し、
    Ｒ５が、水素原子を表し、
    Ｒ６が、水素原子またはＣ１〜６−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキレン基を表すことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの化合物の医薬として許容される酸付加塩、水和物、又は溶媒和物。
  5. ｍが、１に等しく、
    Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、およびピリミジニルから特に選択された基を表し、
    この基は、基Ｒ４で場合によって置換されており、
    Ｒ４が、フェニル、ベンゾフリル、およびナフチルから特に選択された基を表し、前記基Ｒ４は、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の基Ｒ３で置換されていてもよく、
    Ｒ２が、一般式ＣＨＲ５ＣＯＮＨＲ６の基を表し、
    Ｒ３が、ハロゲン原子またはニトロ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−フルオロアルキル、Ｃ１〜６−フルオロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜３−アルキレン）−Ｏ−、またはベンジルオキシ基を表し、
    Ｒ５が、水素原子を表し、
    Ｒ６が、水素原子またはＣ１〜６−アルキル基を表すことを特徴とする請求項１または４に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの化合物の医薬として許容される酸付加塩、水和物、又は溶媒和物。
  6. 一般式（ＩＩ）
    Figure 0004833080
     ［式中、Ｒ１およびｍは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されているとおりである。］
    のアミンを
    一般式（ＩＩＩ）
    Figure 0004833080
     ［式中、Ｚは、水素原子またはニトロ基を表し、Ｒ２は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されているとおりである。］
    のカーボネートと反応させるステップを含む請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  7. 一般式（Ｉａ）
    Figure 0004833080
     ［式中、ｍ、Ｒ１、およびＲ５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されているとおりであり、Ｒは、メチルまたはエチル基を表す。］
    のカルバミン酸エステルを、一般式Ｒ６ＮＨ２
    ［Ｒ６は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されているとおりである。］
    のアミンを使用するアミノ分解を介して転換するステップを含む請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
  8. ２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル４−ニトロフェニルカーボネートである一般式（ＩＩＩ）に対応する化合物。
  9. 一般式（Ｉａ）
    Figure 0004833080
     ［式中、ｍ、Ｒ１およびＲ５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されているとおりであり、Ｒは、メチルまたはエチル基を表す。］
    に対応する化合物。
  10. 薬剤として使用するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの化合物の医薬として許容される酸付加塩、水和物、又は溶媒和物。
  11. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、若しくはこれらの化合物の医薬として許容される酸付加塩、水和物、又は溶媒和物、および場合によって、１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
  12. 内因性カンナビノイド、および／または酵素ＦＡＡＨにより代謝される他の基質が関与する病態の予防および治療のための薬剤を調製するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの化合物の医薬として許容される酸付加塩、水和物、又は溶媒和物の使用。
  13. 急性もしくは慢性の疼痛、めまい、嘔吐、悪心、摂食障害、神経および精神病変、急性もしくは慢性の神経変性疾患、てんかん、睡眠障害、心循環器疾患、腎虚血、癌、免疫機構の疾患、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルス、もしくは細菌感染症、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼病、呼吸器系統の病気、消化器疾患または尿失禁の予防または治療のための薬剤を調製するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはこれらの化合物の医薬として許容される酸付加塩、水和物、又は溶媒和物の使用。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
TWI385152B (zh) 2005-02-17 2013-02-11 Astellas Pharma Inc Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivatives (I)
PE20070099A1 (es) 2005-06-30 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso
ES2375929T3 (es) 2005-07-04 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc Antagonistas del receptor histamina h3.
WO2007020888A1 (ja) * 2005-08-12 2007-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 脳・神経細胞保護剤および睡眠障害治療薬
GB0517184D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2892646B1 (fr) * 2005-10-28 2008-06-06 Novalyst Discovery Soc Par Act Systeme catalytique heterogene et son utilisation.
SG163547A1 (en) * 2006-05-29 2010-08-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
CA2665804A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2945534B1 (fr) * 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
WO2011089550A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-28 Sanofi Aventis Alkyl-heterocycle carbamate derivatives, their preparation and their therapeutic application
FR2955325B1 (fr) * 2010-01-20 2012-01-20 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique
UA108233C2 (uk) * 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
PT2800565T (pt) 2012-01-06 2020-04-29 Scripps Research Inst Compostos de carbamato e processos para a sua preparação e utilização
US9474271B2 (en) * 2013-01-18 2016-10-25 Research Foundation Of The City University Of New York Method for enhancing amidohydrolase activity of fatty acid amide hydrolase
CA2979537C (en) 2015-03-18 2023-08-29 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
EA201792496A1 (ru) 2015-05-11 2018-04-30 Абиде Терапеутикс, Инк. Способы лечения воспаления или нейропатической боли
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
WO2018053447A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CR20200545A (es) 2018-05-15 2020-12-17 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Inhibidores magl
CN108912107A (zh) * 2018-08-14 2018-11-30 李敬敬 对人脂肪酰胺水解酶具有选择性抑制活性的化合物及其治疗疼痛的用途
CN110437157B (zh) * 2019-07-05 2022-05-17 西华大学 一种芳基嘧啶类截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
CN110615774B (zh) * 2019-09-19 2022-11-11 安徽中医药大学 具有抗炎活性的苄基哌嗪类化合物、制法及医药用途
JP7282017B2 (ja) * 2019-11-27 2023-05-26 丸善石油化学株式会社 アルケニルリン化合物の製造方法
CN113195597B (zh) * 2019-11-27 2023-01-03 丸善石油化学株式会社 配位化合物及其制造方法
MX2022013224A (es) 2020-04-21 2022-11-14 H Lundbeck As Sintesis de un inhibidor de la monoacilglicerol lipasa.

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
WO1997014689A1 (fr) * 1995-10-18 1997-04-24 Pierre Fabre Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001072728A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Novel piperazine derivatives
WO2003097573A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Sepracor, Inc. Amines that inhibit a mammalian anandamide transporter, and methods of use thereof
JP2006517218A (ja) * 2003-01-23 2006-07-20 サノフィ−アベンティス アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途
JP2007507474A (ja) * 2003-10-03 2007-03-29 サノフィ−アベンティス アリールアルキルカルバメート誘導体、それらの製造方法および治療用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
WO1997014689A1 (fr) * 1995-10-18 1997-04-24 Pierre Fabre Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001072728A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Novel piperazine derivatives
WO2003097573A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Sepracor, Inc. Amines that inhibit a mammalian anandamide transporter, and methods of use thereof
JP2006517218A (ja) * 2003-01-23 2006-07-20 サノフィ−アベンティス アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途
JP2007507474A (ja) * 2003-10-03 2007-03-29 サノフィ−アベンティス アリールアルキルカルバメート誘導体、それらの製造方法および治療用途

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