DE19823722A1

DE19823722A1 - Chinolinylmethoxyaryl-Verbindungen als duale Inhibitoren der Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase

Info

Publication number: DE19823722A1
Application number: DE1998123722
Authority: DE
Inventors: Stefan Laufer; Karda Neher
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 1998-05-27
Filing date: 1998-05-27
Publication date: 1999-12-02

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolinylmethoxyphenyl-Verbindungen der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 worin R·1·, R·2·, R·7· und R·8· die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenase-Hemmer und zur Thromboseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktischen Schocks sowie zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Schmerz, Asthma, allergische Reaktionen und entzündliche Darmerkrankungen brauchbar.

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Chinolinylmethoxyaryl- Verbindungen und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindung enthalten.

Es ist bekannt, daß die Metabolisierung von Arachidonsäure auf 2 verschiedenen Wegen erfolgt:

- Beim Cyclooxygenase-Weg wird unter Einwirkung des Enzyms Cy clooxygenase die Arachidonsäure zu Prostaglandinen metaboli siert.
- Beim 5-Lipoxygenase-Weg wird die Arachidonsäure unter Einwir kung der 5-Lipoxygenase zu den Leukotrienen metabolisiert.

Die Prostaglandine sind an der Entstehung von Entzündung, Fieber und Schmerz beteiligt, während die Leukotriene bei der Entste hung von Asthma, Entzündungen und Allergien eine wichtige Rolle spielen. Darüber hinaus wird eine Rolle der Leukotriene bei der Entstehung NSAR-induzierter Gastropathie diskutiert.

Zur Bekämpfung dieser Symptome werden häufig nicht-steroidale Antiphlogistika eingesetzt. Diese Derivate hemmen die Cyclooxy genase und verhindern somit die Bildung der Prostaglandine aus Arachidonsäure.

Die Anwendung derartiger Derivate ist jedoch aufgrund ihrer Ne benwirkungen nicht unbedenklich. Die Entstehung dieser Nebenwir kungen beruht u. a. auf einer verminderten Synthese an zytopro tektiven Prostaglandinen, zum anderen auf einem interaktiven Zu sammenhang zwischen Cyclooxygenase-Hemmung und vermehrter Leu kotrienbildung.

Lipoxygenasehemmer sind aus der DE-A-39 00 261 und EP-A-582 916 bekannt.

Arzneimittel, welche gleichzeitig die Cycloxygenase und die 5- Lipoxygenase hemmen, sind aus der US-A-5,260,451 bekannt, im Handel sind jedoch keine derartigen Arzneimittel erhältlich.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte substitu ierte Chinolinylmethoxyaryle potente Cyclooxygenase- und/oder 5- Lipoxygenasehemmer sind und daher zur Prävention von Erkrankun gen brauchbar sind, bei denen Prostaglandine oder Leukotriene beteiligt sind, beispielsweise Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Schmerz, Asthma, allergische Erkrankungen, ent zündliche Darmerkrankungen und Schock.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Chinolinylmethoxyaryl-Verbindungen der allgemeinen Formel I:

worin
R¹ für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, Aryl-, Benzyl- oder Benzoylgruppe steht, wobei die Arylgruppe, der Phenyl rest der Benzylgruppe oder die Benzoylgruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert sind, welche unab hängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Hal-C₁-C₄- Alkyl;
R² für -CHR³R⁴, -CONR⁹R⁵, -NHCOR⁶ oder CONR⁹COR⁶ steht;
R³ für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkyl- oder C₅-C₈- Cycloalkylgruppe steht;
R⁴ für -CONR⁹R⁵, -CONR⁹-COR⁶, COOH oder COOC₁-C₆-Alkyl steht, wobei R¹ nicht für ein Wasserstoffatom stehen kann, wenn R für COOH oder COOC₁-C₆-Alkyl steht;
R⁵ für -SO₂-(C₁-C₆)-Alkylen-SO₂-NR⁹-COR⁶, insbesondere -SO₂-(C₃- C₆)-Alkylen-SO₂-NR⁹-COR⁶ oder -SO₂-Aryl-SO₂-NR⁹-COR⁶ steht;
R⁶ für den Rest eines Cyclooxygenase-Inhibitors mit einer COX- Gruppe (X = OH oder gegebenenfalls substituiertes NH₂) steht, welcher sich durch Entfernung der COX-Gruppe ergibt;
R⁷, R⁸,die gleich oder verschieden sein können, für H, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen stehen;
R für H oder C₁-C₄-Alkyl steht;
und die physiologisch verträglichen Salze, Solvate und Hydrate davon.

Die genannten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl und n-Octyl.

Beispiele für die Cycloalkylgruppe sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Aryl steht vorzugsweise für Phenyl oder Naphthyl.

Halogen steht für F, Cl, Br oder J, insbesondere F, Cl und Br.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Asymmetriezentrum aufweisen, können sie als Racemat, als Enantiomere oder, bei mehreren Asymmetriezentren, auch als Diastereomere vorliegen.

Der Rest R¹ steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe, die durch einen der oben genannten Reste substi tuiert sein kann. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, insbe sondere F und Cl, sowie C₁-C₈-Alkyl. R² steht vorzugsweise für -CHR³R⁴, worin R⁴ für CONHCOR⁶ oder CONHR⁵ steht, oder für -NHCOR⁶ oder für CONHCOR⁶, wobei R³, R⁵ und R⁶ die oben angegebe nen Bedeutungen besitzen. Der Rest R² ist vorzugsweise in para- Stellung zu dem Chinolinylmethoxyrest an den Phenylrest gebun den.

Der Rest R⁶ der Cyclooxygenase-Inhibitoren ist vorzugsweise aus gewählt unter

worin
R⁹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt;
R¹⁰ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht;
R¹¹ für Halogen oder Trifluormethyl steht;
R¹² für C₁-C₄-Alkyl steht; und
R¹³ für H, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy steht.

Besonders bevorzugt handelt es sich um folgende Reste von Cy clooxygenase-Inhibitoren:

R¹ steht dann bevorzugt für H, R² für NHCOR⁶ oder CONHCOR⁶ und R⁷ und R⁸ für H.

Eine bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
R¹ für ein Wasserstoffatom steht;
R² für -CHR³R⁴ steht;
R³ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₅-C₇-Cycloalkyl steht;
R⁴ für CONHCOR⁶ oder -CONR⁹R⁵ steht;
R⁶ für einen der oben genannten Reste steht;
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C₁-C₄-Alkyl stehen; und
R⁹ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht; und
R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
R¹ für eine C₁-C₆-Alkyl-, Aryl-, Benzyl- oder Benzoylgruppe steht, wobei die Arylgruppe, der Phenylrest der Benzylgrup pe oder die Benzoylgruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Hal-C₁-C₄-Alkyl, vorzugsweise Halogen, insbesondere F und Cl, und C₁-C₈-Alkyl;
R² für CHR³R⁴ steht;
R³ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₅-C₇-Cycloalkyl steht;
R⁴ für COOH oder COOC₁-C₆-Alkyl steht; und
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C₁-C₄-Alkyl stehen.

R¹ steht dabei vorzugsweise für Benzyl oder Benzoyl.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den folgenden Reaktionsschemata anhand konkreter Beispiele erläu tert. Die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen können in ana loger Weise hergestellt werden.

Reaktionsschema 1

Herstellung von Verbindungen der Formel IA

Alternativ kann [4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl essigsäure 4 in das Amid überführt und anschließend mit der mit 1,1'-Carbonyldiimidazol aktivierten R⁶-COOH umgesetzt werden.

Reaktionsschema 2

Alternativ kann 2 in das Amid überführt und anschließend mit der 1,1'-Carbonyldiimidazol-aktivierten 4-(Chinolin-2-ylmethoxy)- benzoesäure umgesetzt werden.

Zu Reaktionsschema 1 und 2 Synthese der Amide

Zur Herstellung der primären Amide 3 bzw. 8 werden die entspre chenden Carbonsäuren 2 bzw. 7 mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in ei nem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, zu den reaktiven Imidazoliden umgewandelt. Nach beendeter CO₂- Entwicklung wird Ammoniak, zweckmäßigerweise als Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Tetrahy drofuran, zugegeben. Bis zur vollständigen Umsetzung wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung benötigt bei Verwendung einer ammoniakalischen Tetrahydrofuran-Lösung längere Reaktions zeiten als bei Anwendung der methanolischen Lösung. Bei Einsatz einer methanolischen Ammoniaklösung erhält man als Konkurrenzre aktion die Veresterung zum entsprechenden Methylester und somit geringere Ausbeuten als bei Verwendung einer ammoniakalischen Tetrahydrofuran-Lösung. Bei leicht zugänglichen Edukten ist es zeitsparender, die Bildung des Esters in Kauf zu nehmen. Der Ester kann außerdem leicht abgetrennt, nach Isolierung verseift und somit der Reaktion erneut zugeführt werden.

Man isoliert das Amid in üblicher Weise, z. B. indem man die or ganische Lösung weitgehend einengt und nach dem Versetzen mit Wasser neutralisiert. Das im Reaktionsansatz enthaltene Imidazol verbleibt in der wäßrigen Phase. Feste Rückstände werden abge saugt und ölige Produkte mit Ethylacetat extrahiert. Weiterhin trennt man den bei Verwendung der methanolischen Ammoniaklösung entstandenen Methylester mittels Flash-Chromatographie ab, häu fig genügt es jedoch, das Rohprodukt durch Waschen mit Diisopro pylether von Begleitsubstanzen zu reinigen. Das Amid bleibt in reiner Form zurück. Der in Diisopropylether lösliche Ester wird aus dem Filtrat gewonnen und durch alkalische Verseifung wieder in die Carbonsäure überführt.

Synthese der Imide

Zum Aufbau der Imidgruppe werden die Carbonsäureamide 3 bzw. 8 deprotoniert, z. B. mit Natriumhydrid in absolutem N,N- Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, und mit dem Imidazolid 5 bzw. 6 der zweiten Säurekomponente umgesetzt.

Reaktionsschema 3

Herstellung der Verbindungen der Formel IC

Zu Reaktionsschema 3

Die Umsetzung des Methoxyphenylisocyanats 10 mit 2-Methyl-1,1- dioxo-2,3-dihydro-1,2-benzothiazin-4-on 9 erfolgt in bekannter Weise, siehe DE-A-19 43 265, z. B. in absolutem N,N-Dimethyl formamid und Natriumhydrid als Base.

Die Spaltung des aromatischen Methylethers 11 wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. mit Bortribromid in Methylenchlorid bei -25 bis -30°C und dünnschichtchromatographisch (Kieselgel; Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1) verfolgt. Nach der Aufarbeitung er hält man das Produkt 12 nahezu quantitativ (97%).

Die O-Alkylierung der phenolischen Hydroxyfunktion in 12 mit 2- Chlormethylchinolin-Hydrochlorid 13 wird in Gegenwart einer Base in einem polaren Lösungsmittel, z. B. mit Kaliumcarbonat in N,N- Dimethylformamid, durchgeführt.

Reaktionsschema 4

A.) Herstellung der Verbindungen der Formel ID

B.) Herstellung der Verbindungen der Formel IE

Zu Reaktionsschema 4 (A und B)

Die Herstellung von Naphthalin-2,6-disulfonsäurediamid 20 er folgt ausgehend von Naphthalin-2,6-disulfonsäure-Dinatriumsalz 18 über das entsprechende Disulfonyldichlorid 19.

Das Naphthalin-2,6-disulfonsäure-Dinatriumsalz 18 wird in übli cher Weise mit Phosphorpentachlorid und Phosphoroxytrichlorid unter Erhitzen auf 100 bis 120°C zur Reaktion gebracht.

Nach Umsetzen des erhaltenen Naphthalin-2,6-disulfonyldichlorids 19 mit Ammoniaklösung erhält man das entsprechende Disulfonsäu rediamid 20. Hierzu wird das Naphthalin-2,6-disulfonyldichlorid 19 in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, gelöst und bei erhöhter Temperatur mit Ammoniaklösung umgesetzt.

Zur Herstellung von ID wird Propan-1,3-dithiol 14 mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff und Wasser in Propan-1,3-disulfonyl dichlorid 15 überführt, das mit Ammoniak in einem inerten Lö sungsmittel, z. B. Dioxan, in das Propan-1,3-disulfonsäurediamid 16 überführt wird.

Die Verknüpfung von R⁶COOH 2 mit 16 bzw. 20 zu 17 bzw. 21 er folgt durch Aktivierung von 2 und Umsetzung des aktivierten Pro duktes mit dem aus 1 Mol NaH und 16 bzw. 20 gebildeten Salz in einem inerten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.

Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen und nach Ansäuern der Lösung z. B. mit Ethylacetat extrahiert. Es ergibt sich ein Produktgemisch, das meist aus vier Komponenten besteht: Neben dem gewünschten Produkt und teilweise nicht umge setzten Edukten erhält man ein Nebenprodukt. Bei diesem Neben produkt handelt es sich um das N,N'-bis-acetylierte Derivat, das durch die Reaktion von zwei Molekülen 2 mit einem Molekül 16 bzw. 20 entsteht. Eine Trennung der Komponenten gelingt unter Verwendung von Reversed-Phase-Säulenmaterial (RP 18) als statio näre Phase. Als mobile Phase eignet sich ein Aceton-Wasser- Gemisch im Verhältnis 5 : 2. Die Aufreinigung wird mit MPLC bei 10 bar durchgeführt. Zur Isolierung des Produktes und des Nebenpro duktes wird entweder das gesamte Lösungsmittel entfernt, oder aber nur das Aceton eingeengt und der Rückstand abgesaugt und getrocknet.

Verbindung 21 bzw. 17 wird z. B. in absolutem N,N-Dimethyl formamid mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid deprotoniert. Nach be endeter Wasserstoffentwicklung wird mit der mit 1,1'- Carbonyldiimidazol-aktivierten Säure 22, z. B. mit [4-(Chinolin- 2yl-methoxy)-phenyl]-cycloheptyl-essigsäure 4 zur Reaktion ge bracht, wobei man nach üblicher Aufarbeitung ID bzw. IE erhält.

Reaktionsschema 5

Herstellung von Verbindungen IF

Zu Reaktionsschema 5

Ausgehend von 4-Methoxyphenylessigsäuremethylester 23 wird zu Verbindung 24 in üblicher Weise alkyliert. Als Lösungsmittel sind z. B. absolutes Tetrahydrofuran sowie N,N-Dimethylformamid, als Base z. B. Natriumhydrid geeignet.

Die Benzoylierung von 24 zu 26 nach Friedel-Crafts gelingt mit Aluminiumchlorid als Katalysator in einem chlorierten Lösungs mittel, wie Dichlorethan.

Die Spaltung des Methylethers 26 und die Umsetzung des erhalte nen 27 mit 13 erfolgen nach dem in Reaktionsschema 3 beschriebe nen Verfahren.

Abschließend wird der Methylester 28 in üblicher Weise, z. B. mit NaOH, zu IF verseift.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente Cy clooxygenase- und/oder Lipoxygenasehemmer erwiesen. Sie sind da her bei der Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen For menkreises und zur Prävention von allergisch induzierten Erkran kungen brauchbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen so mit wirksame Antiphlogistica, Analgetica, Antipyretica, An tiallergica und Broncholytica dar und sind zur Thromboseprophy laxe und zur Prophylaxe des anaphylaktischen Schocks sowie zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen wie Psoriasis, Urtika ria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht allergischer Genese brauchbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen thera peutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel appliziert, das heißt, als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Ver dünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch in oralen Dosierungsformen gegeben.

Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verab reichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tablet ten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien ent halten, wie Bindemittel (z. B. Sirup Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleit mittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), disintegrierende Mittel (z. B. Stärke oder Netz mittel, z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate kön nen in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emul sionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder kön nen als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präpara te können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Ge schmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspen sionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich an hand der Hemmung der 5-Lipoxygenase oder der Cyclooxygenase be stimmen. Die Untersuchungen wurden folgendermaßen durchgeführt:

Testsystem zur Bestimmung der Hemmung der 5-Lipoxygenase

Als Quelle für die 5-Lipoxygenase dienen menschliche Granulo zyten. Durch Stimulation mit Calcium-Ionophor A 23187 wird LTB₄ (Leukotrien B₄) aus endogener Arachidonsäure gebildet. Die Iso lierung der Granulozyten und die Durchführung der Enzymreaktion erfolgt nach bekannten Verfahren (siehe Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).

Das mit Heparin vor Gerinnung geschützte Blut wird über einem diskontinuierlichen Percoll®-Gradienten zentrifugiert und die Granulozytenschicht abpipettiert. Nach Lyse der Erythrozyten werden die Granulozyten mehrmals gewaschen und anschließend auf eine bestimmte Zellzahl eingestellt. Die Enzymreaktion wird dann in An- bzw. Abwesenheit der Testsubstanz nach Zugabe von Ca²⁺ mit Calcium-Ionophor A 23187 gestartet. Die Synthese der Leukotriene wird nach 1,5 Minuten gestoppt. Die Proben werden abzentrifu giert, der Überstand verdünnt. Die quantitative Bestimmung von LTB₄ erfolgt mittels ELISA.

Testsystem zur Bestimmung der Hemmung der Cyclooxygenase

Bei diesem Testsystem wird die von menschlichen Thrombozyten nach Zusatz von Calcium-Ionophor gebildete Prostaglandin E₂- Menge mittels ELISA bestimmt. Dabei werden die Thrombozyten nach Zentrifugation über einen diskontinuierlichen Percoll®- Gradienten gewonnen. Die Enzymreaktion und die Bestimmung der gebildeten Metaboliten erfolgt prinzipiell wie bei der Bestim mung der 5-Lipoxygenase-Hemmung. Unterschiede bestehen hinsicht lich der Inkubationszeit. Weiterhin ist die Zugabe eines Throm boxansynthase-Hemmstoffes notwendig (siehe Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).

Die bei der Testung der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalte nen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammenge stellt.

Tabelle 1

Tabelle 2

Tabelle 3

Tabelle 4

Tabelle 5

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Die NMR-Spektren sind 200 MHz-Spektren mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Stan dard.

Synthese der Ausgangsverbindungen

- 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäure kann nach DE 39 00 261 A1 hergestellt werden.
- 5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)-essigsäure kann nach J. Am. Chem. Soc. 77, 4319 (1955) hergestellt werden.
- 2-Methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1,2-benzothiazin-4-on kann nach J. Org. Chem. 30, 2241-2246 (1965) hergestellt werden.

Beispiel 1 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cycloheptyl-essigsäure amid Methode A

1.) Ammoniak wird bei -10°C in absolutes Methanol bis zur Sät tigung eingeleitet. Die Lösung wird bei -10°C aufbewahrt.
2.) Man löst 24 mmol 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2- cycloheptyl-essigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran, gibt 26,5 mmol 1,1'-Carbonyldiimidazol zu und rührt bei Raumtempera tur, bis die CO₂-Entwicklung beendet ist. Anschließend wer den 20 ml der methanolischen Ammoniak-Lösung (siehe unter 1.) hinzugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 8%iger Phosphorsäure angesäuert. Nach 2maligem Aus schütteln mit Ethylacetat werden die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der erhaltene Rückstand wird mehrmals in Diisopropylether aufgenommen und abgesaugt. Das Filtrat enthält den als Nebenprodukt gebil deten entsprechenden Methylester, der nach Verseifung als Edukt wieder zur Verfügung steht.

Methode B

1.) Ammoniak wird bei -10°C in absolutes Tetrahydrofuran bis zur Sättigung eingeleitet. Die Lösung wird bei -10°C auf bewahrt.
2.) Man löst 3,6 mmol 2-[4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2- cycloheptyl-essigsäure in 70 ml Tetrahydrofuran, gibt 5,9 mmol 1,1'-Carbonyldiimidazol zu und rührt bei Raumtempera tur, bis die CO₂-Entwicklung beendet ist. Anschließend wer den 40 ml ammoniakalische Tetrahydrofuran-Lösung (siehe un ter 1.) hinzugegeben und mindestens 2 Tage bei Raumtempera tur gerührt. Das Lösungsmittel wird abrotiert, der Rück stand in Wasser aufgenommen und neutralisiert. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Phosphor pentoxid getrocknet.
C₂₅H₂₈N₂O₂ (388,51)
Ausbeute: 58% (Methode A), 99% (Methode B)
Schmp.: 178,2°C
IR (KBr): 3414 cm^-1 (breit, NH₂), 2925 cm^-1 und 2852 cm^-1 (CH_aliphat.), 1653 cm^-1 (C=O), 1508 cm^-1 (C=C), 1248 cm^-1 (C-O- C), 819 cm^-1 (CH_aromat.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.80-1.95 (m; 12H, -CH₂-, cyclohept.), 2.15-2.35 (m; 1H, CH-, cyclohept.), 3.02 (d; ³J = 10.3 Hz, 1H, CH-CO-), 5.28-5.44 (d; 2H, -NH₂), 5.36 (s; 2H, -CH₂-O-), 6.93-7.00/ 7.21-7.28 ([AB]₂; ³J = 8.6 Hz, 4H, aromat.), 7.54-8.22 (m; 6H, chinol.).

Beispiel 2

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß der Herstellungsmethode A bzw. B aus Beispiel 1 erhalten.

1.) 2-(3-Trifluormethyl-anilino)-benzoesäureamid

C₁₄

H₁₁

N₂

OF₃

(280,25)
Ausbeute: 46% (Methode A)
Schmp.: 128,1°C
IR (KBr): 3320 cm^-1

und 3150 cm^-1

(NH₂

), 1660 cm^-1

(C=O), 1327 cm^-1

.
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 5.89 (s; breit, 2H, -NH₂

), 6.75-6.95 (m; 1H, aromat.), 7.15- 7.55 (m; 7H, aromat.), 9.68 (s; 1H, =NH).

2.) 2-(4-Isobutyl-phenyl)-propionsäureamid

C₁₃

H₁₉

NO (205,30)
Ausbeute: 52% (Methode A) bzw. 97% (Methode B)
Schmp.: 130,3°C
IR (KBr): 3358 cm^-1

und 3177 cm^-1

(NH₂

), 2960 cm^-1

(CH_aliphat.

), 1659 cm¹

(C=O).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 0.90 (d; ³

J = 6.6 Hz, 6H, -CH- (CH ₃

)₂

), 1.52 (d; ³

J = 7.2 Hz, 1H, CH- CH ₃

), 1.70-2.00 (m; 1H, -CH₂

- CH

(CH₃

)₂

), 2.46 (d; ³

J = 7.2 Hz, 2H, -CH₂

), 3.58 (q; ³

J = 7.2 Hz, 1H, CH

-CH₃

), 5.34/5.63 (2 s; breit, 2H, -NH₂

), 7.12/7.21 ([AB]₂

; ³

J = 8.1 Hz, 4H, aromat.).

3.) 2-(Fluor-4-biphenyl)-propionsäureamid

C₁₅

H₁₄

NOF (243,28)
Ausbeute: 50% (Methode A)
Schmp.: 128,5°C
IR (KBr): 3365 cm^-1

und 3187 cm^-1

(NH₂

), 1660 cm^-1

(C=O), 764 cm^-1

(CH_aromat.

), 696 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 1.55 (d; ³

J = 7.1 Hz, 3H, CH- CH ₃

), 3.63 (q; ³

J = 7.1 Hz, 1H, CH

- CH₃

), 5.53/5.98 (2 s; breit, 2H, -NH₂

), 7.05-7.20 (m; 2H, aromat.), 7.30-7.60 (m; 6H, aromat.).

4.) 2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionsäureamid

C₁₆

H₁₅

NO₂

(253,30)
Ausbeute: 46% (Methode A)
Schmp.: Öl
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 1.55 (d; ³

J = 7.1 Hz, 3H, -CH₃

), 3,67 (q; ³

J = 7.1 Hz, 1H, CH

- CH₃

), 5.53/5.68 (2 s; breit, 2H, -NH₂

), 7.40-7.85 (m; 9H, aromat.)

5.) 4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzoesäureamid

C₁₇

H₁₄

N₂

O₂

(278,31)
Ausbeute: 85%
Schmp.: 200,3°C
IR (KBr): 3376 cm^-1

und 3167 cm^-1

(NH₂

), 1656 cm^-1

(C=O), 1248 cm^-1

(C-O-C), 821 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 5.43 (s; 2H, -CH₂

-O-), 6.30/ 7.40 (2 s; breit, 2H, -NH₂

), 7.05/7.87 ([AB]₂

; ³

J = 8.8 Hz, 4H, aromat.), 7.56-7.85 (m; 3H, chinol.), 8.00-8.30 (m; 2H, chinol.).

6.) [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]- essigsäureamid

C₁₉

H₁₇

N₂

O₃

Cl (356,81)
Ausbeute: 70% (Methode A)
Schmp.: 270,3°C
IR (KBr): 3405 cm^-1

(NH₂

), 1660 cm^-1

(C=O), 1614 cm^-1

(C=O), 1367 cm^-1

, 1225 cm^-1

(C-O- C).
¹

H-NMR (DMSO-d₆

): δ (ppm) = 2.22 (s; 3H, -CH₃

), 3.46 (s; 2H, -CH₂

-), 3.76 (s; 3H, -OCH₃

), 6.71 (dd; ³

J = 8.9 Hz, ⁴

J = 2.4 Hz, 1H, aro mat.), 6.93 (d; ³

J = 9 Hz, 1H, aro mat.), 7.11 (d; ⁴

J = 2.4 Hz, 1H, aro mat.), 6.90-7.00/7.40-7.50 (2 s; breit, 2H, -NH₂

), 7.63-7.73 ([AB]₂

; 4H, aromat.).

Beispiel 3 N-{[4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl-acetyl}-2-(3- trifluormethyl-phenyl-amino)-benzamid

500 mg (1,28 mmol) [4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]- cycloheptyl-essigsäure werden in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, dann gibt man 300 mg (1,85 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol hinzu und rührt bei Raumtemperatur, bis die CO₂-Bildung beendet ist. Parallel dazu werden 1,30 mmol des entsprechenden 2-(3- Trifluormethyl-anilino)-benzoesäureamid in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und in eine Suspension, bestehend aus 53 mg (1,30 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Weißöl) und 2 ml Tetrahydrofuran gege ben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung beendet ist, wird diese Lösung zu der obigen Lösung gegeben und der Ansatz 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in Wasser ge gossen und mit Phosphorsäure auf pH 5 bis 6 angesäuert. An schließend wird 3mal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1; Rf = 0,75).
C₃₉H₃₆N₃O₃F (651,73)
Ausbeute: 48%
Schmp.: 88,8°C (amorph)
IR (KBr): 3400 cm^-1-3100 cm^-1 (NH), 2915 cm^-1 und 2840 cm^-1 (CH_aliphat.), 1709 cm^-1 (C=O), 1500 cm^-1 (C=C).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.90-1.90 (m; 12H, -CH₂-, cyclohept.), 2.25-2.50 (m; 1H, CH-, cyclohept.), 4.37 (d; ³J = 10.6 Hz, 1H, CH-CO-), 5.35 (s; 2H, -CH₂-O-), 6.70- 6.85 (m; 1H, aromat.), 6.90-7.05/7.25-7.40 ([AB]₂; ³J = 8.7 Hz, 4H, aromat.), 7.25-7.50 (m; 7H, aromat.), 7.50-7.90 (m; 4H, chinol.), 8.00-8.25 (m; 2H, chinol.), 8.55 (s; 1H, -CO-NH-CO-), 9.35 (s; 1H, NH).

Beispiel 4

Die folgenden Verbindungen wurden gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 3 erhalten.

1.) N-{[4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl-acetyl}-2- (4-isobutyl-phenyl)-propionamid

Das Produkt wird säulenchromatographisch an Kieselgel ge reinigt (Diisopropylether; Rf = 0,76). Man erhält ein Dia stereomerengemisch (A und B).
C₃₈H₄₃N₂O₃ (575,77)
Ausbeute: 22%
Schmp.: 149,6°C
IR (KBr): 3300 cm^-1-3100 cm^-1 (NH), 2923 cm^-1 und 2853 cm^-1 (CH_aliphat.), 1727 cm^-1 (C=O), 1687 cm^-1 (C=O), 1508 cm^-1 (C=C), 1243 cm^-1 (C-O-C), 819 cm¹ (CH_aromat.).
¹H-NMR (CDCl₃): A: δ (ppm) = 0.85 (d; ³J = 6.6 Hz, 6H, -CH(CH ₃)₂), 0.90-1.70 (m; 12H, -CH₂-, cyclohept.), 1.42 (d; ³J = 7.0 Hz, 3H, CH-CH ₃), 1.70-1.90 (m; 1H, -CH(CH ₃)₂), 2.15-2.35 (m; 1H, CH-, cy clohept.), 2.39 (d; ³J = 7.1 Hz, 2H, CH-CH ₂-), 3.90 (d; ³J = 10.5 Hz, 1H, CH-CH), 3.98 (q; ³J = 7.0 Hz, 1H, CH- CH₃), 5.35 (s; 2H, -CH₂-O-), 6.85-6.95/7.05-7.15 ([AB]₂; ³J = 8.7 Hz, 4H, aromat.), 6.99 (s; 4H, aromat.), 7.50-7.90 (m; 4H, chinol. und 1H, -CO-NH-CO-), 8.05-8.25 (m; 2H, chinol.).
B: δ (ppm) = 0.89 (d; ³J = 6.6 Hz, 6H, -CH(CH ₃)₂), 0.90-1.60 (m; 12H, -CH₂-, cyclohept.), 1.41 (d; ³J = 7.1 Hz, 3H, CH-CH ₃), 1.70-1.90 (m; 1H, -CH(CH ₃)₂), 2.15-2.35 (m; 1H, CH-, cy clohept.), 2.43 (d; ³J = 7.2 Hz, 2H, CH-CH ₂-), 3.60-3.8 (m; 2H, CH-CH und CH-CH₃), 5.36 (s; 2H, -CH₂-O-), 6.85-7.25 (m; 8H, aromat.), 7.50-7.90 (m; 4H, chinol. und 1H, -CO-NH-CO-), 8.05-8.25 (m; 2H, chinol.).

2.) N-{[4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl-acetyl}-2- (2-fluorbiphenyl-4-yl)-propionamid

Das Produkt wird säulenchromatographisch an Kieselgel ge reinigt (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1; Rf = 0,83) . Man er hält das Diastereomerengemisch etwa im Verhältnis 1 : 1.
C₄₀H₃₉N₂O₃F (614,76)
Ausbeute: 27%
Schmp.: 112°C
IR (KBr): 3300 cm^-1-3100 cm^-1 (NH), 2923 cm^-1 und 2853 cm^-1 (CH_aliphat.), 1728 cm^-1 (C=O), 1688 cm^-1 (C=O), 1509 cm^-1 (C=C), 828 cm^-1 (CH_aromat.), 764 cm^-1 (CH_aromat.), 697 cm^-1 (CH_aromat.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.80-1.80 (m; 2 × 12H, -CH₂-, cyclohept.), 1.45-1.55 (m; 2 × 3H, CH-CH ₃), 2.10-2.35 (m; 2 × 1H, CH-, cyclohept.), 3.58 (d; ³J = 10.6 Hz, 1H, CH-CH), 3.70 (d; ³J = 10.5 Hz, 1H, CH-CH), 4.20-4.40 (m; 2 × 1H, =CH- CH₃), 5.26 (s; 2H, -CH₂-O-), 5.35 (s; 2H, -CH₂-O-), 6.80-8.20 (m; 2 × 18H, aromat. und 2 × 1H, -CO-NH-CO-).

3.) 2-(4-Benzoyl-phenyl)-N-{[4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]- cycloheptyl-acetyl}-propionamid

Das Produkt wird säulenchromatographisch an Kieselgel ge reinigt (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1; Rf = 0,75) . Man er hält das Diastereomerengemisch etwa im Verhältnis 1 : 1.
C₄₁H₄₀N₂O₄ (624,78)
Ausbeute: 14%
Schmp.: 87,6°C
IR (KBr): 3300 cm^-1 -3100 cm^-1(NH), 2926 cm^-1 und 2852 cm^-1(CH_aliphat.), 1734 cm^-1 (C=O), 1697 cm^-1 (C=O) , 1660 cm^-1 (C=O, Keton), 1508 cm^-1(C=C), 823 cm^-1 (CH_aromat.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.80-1.80 (m; 2 × 12H, -CH₂-, cyclohept.), 1.40-1.50 (2 × d; 2 × 3H, CH-CH ₃), 2.10-2.30 (m; 2 × 1H, CH-, cyclohept.), 3.45-3.60 (d; 1H, CH-CH₃), 3.60-3.75 (d; 1H, CH-CH₃), 5.30 (s; 2H, -CH₂-O-), 5.36 (s; 2H, -CH₂-O-), 6.80-8.25 (m; 2 × 19H, aro mat. und 2 × 1H, -CO-NH-CO-).

4.) N-{(1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]- acetyl}-2-[4-(chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cycloheptyl acetamid

C₄₄

H₄₂

N₃

O₅

Cl (728,29)
Ausbeute: 0,5%
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 0.80-2.00 (m; 12H, -CH₂

-, cyclohept.), 2.15-2.35 (m; 1H, CH-, cyclohept.), 2.39 (s; 3H, -CH₃

), 3.59 (d; ³

J = 10.3 Hz, 1H, CH-CO-), 3.75 (s; 3H, -OCH₃

), 3.97 (s; 2H, -CH₂

-CO-), 5.34 (s; 2H, -CH₂

-O-), 6.60-6.90 (m; 3H, aromat.), 6.85-7.00/7.10-7.25 ([AB]₂

; ^3_J

AB = 8.7 Hz, 4H, aromat.), 7.40-7.50/7.60-7.70 ([AB]₂

; ^3_J

AB = 8.7 Hz, 4H, aromat.), 7.50-7.90 (m; 4H, aromat.), 8.00-8.30 (m; 3H, NH und aromat.).

Beispiel 5 N-{[4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl-acetyl}-2-(5- methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)-acetamid

1,0 g (2,5 mmol) [4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl essigsäureamid werden in 20 ml absolutem N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 200 mg (5,0 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Weißöl) wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Gleichzeitig werden 700 mg (3,1 mmol) (5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3yl)- essigsäure in 10 ml absolutem N,N-Dimethylformamid gelöst, 700 mg (4,3 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben und ebenfalls 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung der aktivierten Carbonsäure zum deprotonierten Amid gegeben und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in 500 ml Wasser ge gossen und anschließend mit 8%iger Phosphorsäure neutralisiert (pH 6). Nach 3maligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Kieselgel; Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1) aufgereinigt.
C₃₇H₃₉N₃O₄ (589,73)
Ausbeute: 32%
Schmp.: 97,4°C
IR (KBr): 3325 cm^-1 (NH, indol), 2915 cm^-1 (CH_aliphat.), 1742 cm^-1 (C=O), 823 cm^-1 (CH_aromat.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.80-2.10 (m; 13H, cyclohept.), 2.13 (s; 3H, -CH₃), 3.60-3.65 (d; 1H, CH-CO-), 3.73 (s; 2H, -CH₂-CO-), 3.77 (s; 3H, -OCH₃), 5.38 (s; 2H, -CH₂-O-), 6.70-7.20 (m; 6H, aromat.), 7.50-8.30 (m; 7H, aromat.), 8.11 (s; breit, 1H, NH).

Beispiel 6

Die folgenden Verbindungen werden nach Beispiel 5 erhalten.

1.) N-{[1-(4-Chlor-benzyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]- acetyl}-2-[4-(chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-2-cycloheptyl acetamid

C₄₄

H₄₄

N₃

O₄

Cl (714,30)
Ausbeute: 5%
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 0.80-1.00 (m; 1H, CH-, cy clohept.), 1.00-1.80 (m; 12H, -CH₂

-, cyclohept.), 2.12 (s; 3H, -CH₃

), 3.70-3.80 (d; 1H, <CH-CO-), 3.76 (s; 3H, -OCH₃

), 3.84 (s; 2H, -CH₂

-CO-), 3.70-3.80 (d; ³

J = nicht ausmeßbar, CH-CO-), 5.19 (s; 2H, -CH₂

-), 5.34 (s; 2H, -CH₂

-O-), 6.80-7.30 (m; 11H, aromat.), 7.50-7.90 (m; 4H, chinol.), 8.01 (s; breit, 1H, NH), 8.00-8.30 (m; 2H, chinol.).

2.) 4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-N- [(5-methoxy-2-methyl)-1H-indol- 3-yl)-acetyl] -benzamid

C₂₉

H₂₅

N₃

O₄

(479,53)
Ausbeute: 26%
Schmp.: 167-173°C
IR (KBr): 3351 cm^-1

(NH, indol), 1708 cm^-1

(C=O) 1681 cm^-1

(C=C), 1244 cm^-1

(C-O-C), 833 cm¹

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 2.31 (s; 3H, -CH₃

), 3.77 (s; 3H, -OCH₃

), 4.17 (s; 2H, -CH₂

-CO-), 5.41 (s; 2H, -CH₂

-O-), 6.78 (dd; ³

J = 8.7 Hz, ⁴

J = 2.3 Hz, 1H, indol.), 6.80-6.95/7.50-7.70 ([AB]₂

; 4H, aro mat.), 6.94 (d; ⁴

J = 2.3 Hz, 1H, in dol.), 7.21 (d; ³

J = 8.7 Hz, 1H, in dol.), 7.50-7.70 (m; 2H, chinol.), 7.70-7.90 (m; 2H, chinol.), 8.10-8.30 (m; 2H, chinol. und 1H, NH), 9.10 (s; 1H, -CO-NH-CO-).

Beispiel 7 (5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)-essigsäuremethylester

Es werden 5,0 g (22,8 mmol) (5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)- essigsäure in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, 4,2 g (25,9 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol hinzugegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Methanol wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird mit 200 ml Wasser versetzt und mit 1 n Salzsäure angesäuert (pH 1). Nach 3maligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die organischen Pha sen einmal mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrock net und einrotiert.
C₁₃H₁₅NO₃ (233,27)
Ausbeute: 98%
Schmp.: 68,2°C
IR (KBr): 3398 cm^-1 (NH, indol), 1732 cm^-1 (C=O)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.37 (s; 3H, -CH₃), 3.66 (s; 2H, -CH₂-), 3.67 (s; 3H, -COOCH₃), 3.85 (s; 3H, -OCH₃), 6.77 (dd; ³J = 8.7 Hz, ⁴J = 2.4 Hz, 1H, aromat.), 6.98 (d; ⁴J = 2.4 Hz, 1H, aromat.), 7.13 (d; ³J = 8.7 Hz, 1H, aromat.), 7.80 (s; breit, 1H, NH).

Beispiel 8 [1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]-essigsäure methylester

560 mg (14 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Weißöl) werden in 6 ml absolutem N,N-Dimethylformamid suspendiert und auf -5°C bis 0°C abgekühlt. 2,1 g (9 mmol) (5-Methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)- essigsäuremethylester, gelöst in 10 ml absolutem N,N- Dimethylformamid, werden langsam zugetropft. Nach beendeter Was serstoffentwicklung wird das in 10 ml absolutem N,N- Dimethylformamid gelöste 4-Chlorbenzylchlorid (9,9 mmol) zuge tropft. Nachdem die Temperatur 10°C erreicht hat, wird die Küh lung entfernt und bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt und mit 1n HCl auf pH 3 angesäuert. Nach 3maligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten or ganischen Phasen einmal mit Wasser nachgewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltenen Rückstand wird in Methanol suspendiert und abgesaugt. Man erhält eine weiße Festsubstanz.
C₂₀H₂₀NO₃Cl (357,84)
Ausbeute: 74%
Schmp.: 109,2°C
IR (KBr): 1730 cm^-1 (C=O)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.30 (s; 3H, -CH₃), 3.68 (s; 3H, -COOCH₃), 3.71 (s; 2H, -CH ₂-COOCH₃), 3.86 (s; 3H, -OCH₃), 5.22 (s; 2H, -CH₂-), 6.77 (dd; ³J = 8.9 Hz, ⁴J = 2.3 Hz, 1H, in dol.), 6.80-6.90/7.15-7.25 ([AB]₂; ^3_JAB = 8.4 Hz, 4H, aromat.), 6.95-7.10 (m; 2H, indol.)

Beispiel 9 [1-(4-Chlor-benzyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl]-essig säure

Zur Verseifung des [1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-2-methyl-1H- indol-3-yl]-essigsäuremethylesters (25) werden 2,15 g (6,0 mmol) in 40 ml Methanol, 20 ml Ethanol und 15 ml 1 M Natriumhydroxid- Lösung 1 h refluxiert. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Ansatz mit Wasser versetzt, mit 1 n Salzsäure angesäuert und 3mal mit Ethylacetat extra hiert. Nach dem Trocknen der organischen Phasen über Natriumsul fat und dem Einengen erhält man eine weiße Festsubstanz.
C₁₉H₁₈NO₃Cl (343,81)
Ausbeute: 94%
Schmp.: 183,6°C
IR (KBr): 3100 cm^-1-2700 cm^-1 (OH), 1698 cm^-1 (C=O).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.29 (s; 3H, -CH₃), 3.72 (s; 2H, -CH ₂-COOH), 3.84 (s; 3H, -OCH₃), 5.22 (s; 2H, -CH₂-), 6.77 (dd; ³J = 8.7 Hz, ⁴J = 2.5 Hz, 1H, indol.), 6.86/7.22 ([AB]₂; ^3_JAB = 8.7 Hz, 4H, aromat.), 7.00-7.10 (m; 2H, indol.).

Beispiel 10 4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzoesäureethylester

2,0 g (12 mmol) 4-Hydroxybenzoesäureethylester, gelöst in 30 ml absolutem N,N-Dimethylformamid, werden 1 h bei 60°C mit 1,9 g (13 mmol) Kaliumcarbonat gerührt. Nach Zugabe von 2,8 g (13 mmol) 2-Chlormethylchinolin-Hydrochlorid, gelöst in 15 ml N,N- Dimethylformamid, rührt man 17 h bei 60°C. Zur Aufarbeitung wird das N,N-Dimethylformamid am Kugelrohrofen abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, auf pH 5 angesäuert und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer den 2mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält eine wachsartige Festsubstanz.
C₁₉H₁₇NO₃ (307,35)
Ausbeute: 97%
Schmp.: wachsartig
IR (KBr): 1730 cm^-1 (C=O)
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.36 (t; ³J = 7 Hz, 3H, -CH₂- CH ₃), 4.34 (q; ³J = 7 Hz, 2H, -CH ₂-CH₃), 5.44 (s; 2H, -CH₂-O-), 7.00-7.10/7.95-8.10 ([AB]₂; ³J = 8.9 Hz, 4H, aromat.), 7.50-8.30 (m; 6H, chinol.).

Beispiel 11 4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-benzoesäure

3,45 g (11,2 mmol) 4-Chinolin-2-yl-methoxybenzoesäureethylester werden 2 h in 30 ml Ethanol und 10 ml 16%iger Natriumhydroxidlö sung refluxiert. Der Ethanol wird abdestilliert, der Ansatz in Wasser gegossen und mit 1n HCl auf pH 6 angesäuert. Das ausge fallene Produkt wird in Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase 1mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
C₁₇H₁₃NO₃ (279,29)
Ausbeute: 93%
Schmp.: 203,3°C
IR (KBr): 3000 cm^-1-2700 cm^-1 (OH), 1685 cm^-1 (C=O) 1603 cm^-1 (C=C), 1252 cm^-1 (C-O-C)
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 5.46 (s; 2H, -CH₂-O-), 7.10-7.25/7.85-8.00 ([AB]₂; ³J = 8.8 Hz, 4H, aro mat.), 7.55-8.10 (m; 5H, chinol.) 8.44 (d; ³J = 8.5 Hz, 1H, chinol.), 12.66 (s; breit, 1H -COOH).

Beispiel 12 4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-N-([1-(4-chlorbenzyl)-5-methoxy-2- methyl-1H-indol-3-yl]-acetyl)-benzamid

Es werden 650 mg (1,8 mmol) [1-(4-Chlor-benzyl)-5-methoxy-2- methyl-1H-indol-3-yl]-essigsäure in 10 ml absolutem N,N- Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 340 mg (2,1 mmol) 1,1'- Carbonyldiimidazol wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Gleich zeitig werden 500 mg (1,8 mmol) 4-(Chinolin-2-ylmethoxy)- benzoesäureamid in 12 ml absolutem N,N-Dimethylformamid gelöst, anschließend in eine Suspension, bestehend aus 100 mg (2,4 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Weißöl) und 5 ml absolutem N,N- Dimethylformamid, getropft und ebenfalls 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung der aktivierten Carbonsäure zum deprotonierten Amid gegeben und 24 h bei 40°C gerührt. Der An satz wird in 500 ml Wasser gegossen und anschließend mit 8%iger Phosphorsäure neutralisiert (pH 6). Nach 3maligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird säulen chromatographisch (Kieselgel; Ethylacetat : n-Hexan = 2 : 1) auf gereinigt.
C₃₆H₃₀N₃O₄Cl (604,10)
Ausbeute: 31%
Schmp.: 173,5°C
IR (KBr): 3383 cm^-1 (NH, indol), 1694 cm^-1 (C=O) 1243 cm^-1 (C-O-C).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.31 (s; 3H, -CH₃), 3.81 (s; 3H, -OCH₃), 4.23 (s; 2H, -CH₂-CO-), 5.25 (s; 2H, -CH₂-), 5.43 (s; 2H, -CH₂-O-), 6.70- 7.25 (m; 9H, aromat.), 7.50-7.70 (m; 4H, aromat.), 7.70-7.90 (m; 2H, aromat.), 8.10-8.30 (m; 2H, aromat.), 8.72 (s; breit, 1H, NH).

Beispiel 13 Die Herstellung folgender Verbindungen erfolgt nach DE 19 43 265 C3 1.) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-methoxyphenyl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid

C₁₇

H₁₆

N₂

O₅

S (360,39)
Ausbeute: 80%
Schmp.: < 165°C (Zers.)
IR (KBr): 3600 cm^-1

-3200 cm^-1

(breit, OH), 3365 cm^-1

(NH), 1627 cm^-1

(C=O), 1595 cm^-1

, 1525 cm^-1

, 1344 cm^-1

und 1178 cm^-1

(SO₂

), 755 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 2.97 (s; 3H, NCH₃

), 3.95 (s; 3H -OCH₃

), 6.80-7.30 (m; 3H, aro mat.), 7.70-8.50 (m; 5H, aromat.), 8.89 (s; 1H, NH), 13.52 (s; 1H, -OH).

2.) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-methoxyphenyl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid

C₁₇

H₁₆

N₂

O₅

S (360,39)
Ausbeute: 54%
Schmp.: 209-213°C (Zersetzung)
IR (KBr): 3600 cm^-1

-3300 cm^-1

(breit, OH), 3353 cm^-1

(NH), 1610 cm^-1

(C=O), 1551 cm^-1

, 1342 cm^-1

(SO₂

) 1279 cm^-1

(C-O-C), 1181 cm^-1

(SO₂

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 2.94 (s; 3H, NCH₃

), 3.84 (s; 3H -OCH₃

), 6.75-6.80 (m; 1H, aro mat.), 7.05-7.40 (m; 3H, aromat.), 7.70-8.20 (m; 4H, aromat.), 8.27 (s; 1H, NH), 13.37 (s; 1H, -OH).

3.) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-methoxyphenyl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid

C₁₇

H₁₆

N₂

O₅

S (360,39)
Ausbeute: 56%
Schmp.: 180°C (Zers.)
IR (KBr): 3600 cm^-1

-3300 cm^-1

(OH), 3325 cm^-1

(NH), 1618 cm^-1

(C=O), 1533 cm^-1

, 1337 cm^-1

(SO₂

), 1245 cm^-1

(C-O-C), 1181 cm^-1

(SO₂

), 822 cm¹

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 2.94 (s; 3H, NCH₃

), 3.82 (s; 3H, -OCH₃

), 6.90-6.95/7.50-7.55 ([AB]₂

; ^3_J

AB = 8.9 Hz, 4H, aromat.), 7.70-8.05 (m; 4H, aromat.), 8.21 (s; 1H, NH), 13.43 (s; 1H -OH).
¹³

C-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 40.0, 55.5, 111.7, 114.4, 122.4, 124.8, 126.6, 128.6, 129.3, 132.3, 133.1, 134.3, 157.2, 157.6, 166.3.

Beispiel 14 5 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-hydroxyphenyl)-2H-1,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,1-dioxid

Es werden 2,2 mmol Methoxyverbindung in 30 ml absolutem Methy lenchlorid gelöst und auf -30°C abgekühlt. Anschließend wird das in 20 ml absolutem Methylenchlorid gelöste Bortribromid (10 mmol) langsam zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird 2,5 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in 150 ml eisgekühlte gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegos sen, danach der Ansatz 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die ver einigten organischen Phasen werden 1mal mit gesättigter Natrium chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein geengt.
C₁₆H₁₄N₂O₅S (346,36)
Ausbeute: 97%
Schmp.: < 250°C (Zers.)
IR (KBr): 3500 cm^-1-3200 cm^-1 (OH), 3350 cm^-1 (NH), 1614 cm^-1 (C=O), 1535 cm^-1, 1506 cm^-1, 1336 cm^-1 und 1181 cm^-1 (SO₂).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 2.85 (s; 3H, NCH₃), 6.70-6.80/7.45-7.55 ([AB]₂; ³J = 8.8 Hz, 4H, aromat.), 7.80-8.10 (m; 4H, aro mat.), 9.45 (s; breit, 1H, NH, aus tausch.), 10.14 (s; 1H -OH, aus tausch.), 14.29 (s; 1H, -OH, aus tausch.)
¹³C-NMR (CDCl₃+DMSO-d₆ = 1 : 1): δ (ppm) = 39.5, 110.5, 114.0, 122.4, 122.9, 125.0, 127.3, 127.4, 130.9, 131.7, 133.3, 153.7, 155.9, 165.5.

Beispiel 15

Die folgenden Verbindungen werden analog Beispiel 14 erhalten.

1.) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-hydroxyphenyl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid

C₁₆

H₁₄

N₂

O₅

S (346,36)
Ausbeute: 100%
Schmp.: < 150°C (Zers.)
IR (KBr): 3415 cm^-1

(OH), 3340 cm^-1

(NH), 1626 cm^-1

(C=O), 1542 cm^-1

, 1337 cm^-1

und 1171 cm^-1

(SO₂

), 755 cm^-1

(CH aro mat.).
¹

H-NMR (DMSO-d₆

): δ (ppm) = 2.97 (s; 3H, NCH₃

), 6.80-7.10 (m; 3H, aromat.), 7.70-8.20 (m; 5H, aromat.), 9.08 (s; breit, 1H, NH, austausch.), 9.90 (s; 1H -OH, austausch.), 13.11 (s; 1H, -OH, austausch.)

2.) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-hydroxyphenyl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid

C₁₆

H₁₄

N₂

O₅

S (346,36)
Ausbeute: 100%
Schmp.: < 150°C (Zers.)
IR (KBr): 3470 cm^-1

(OH), 3355 cm^-1

(NH), 1627 cm^-1

(C=O), 1595 cm^-1

, 1543 cm^-1

, 1440 cm^-1

, 1337 cm^-1

und 1170 cm^-1

(SO₂

).
¹

H-NMR (DMSO-d₆

): δ (ppm) = 2.86 (s; 3H, NCH₃

), 6.55-6.65 (m; 1H, aromat.), 7.10-7.30 (m; 3H, aromat.), 7.80-8.05 (m; 4H, aromat.), 9.54 (s; 1H, NH), 10.17 (s; 1H, -OH_aromat.

), 12.47 (s; 1H, -OH).

Beispiel 16 4-Hydroxy-2-methyl-N-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl)-2H-1,2- benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

Es werden 1,2 mmol 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-hydroxypheny1)-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in 7 ml absolutem N,N- Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 3,5 mmol Kaliumcar bonat 1,5 h bei 60°C gerührt. Anschließend werden 1,2 mmol 2- Chlormethylchinolin-Hydrochlorid, gelöst in 6 ml absolutem N,N- Dimethylformamid, zugetropft und der Ansatz 14 h bei 70°C ge rührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in Wasser ge gossen und mit 1n Salzsäure neutralisiert (pH 6). Der ausgefal lene Niederschlag wird abgesaugt und in Methylenchlorid in Anwe senheit von Aktivkohle umkristallisiert. Die Aktivkohle wird von der heißen Lösung abfiltriert, das Filtrat eingeengt. Nach dem Versetzen des Rückstandes mit Diethylether fällt das Produkt aus. Alternativ kann die Reaktionslösung nach Neutralisation 3mal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt werden. Das Produkt wird durch Säulenchromatogra phie (Kieselgel; Diisopropylether : Ethylacetat 7 : 2) gereinigt.
C₂₆H₂₁N₃O₅S (487,53)
Ausbeute: 50%
Schmp.: 190°C (Zers.)
IR (KBr): 3600 cm^-1-3300 cm^-1 (OH), 3352 cm^-1 (NH), 1622 cm^-1 (C=O), 1539 cm^-1, 1510 cm^-1, 1340 cm^-1 und 1185 cm^-1 (SO₂), 840 cm¹ (CH_aromat.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.93 (s; 3H, NCH₃), 5.40 (s; 2H, -CH₂-O-), 7.05/7.52 ([AB]₂; ^3_JAB = 9 Hz, 4H, aromat.), 7.54-8.23 (m; 11H, aromat. und NH), 13.39 (s; 1H, -OH).
¹³C-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 40.0, 71.6, 111.7, 115.4, 119.1, 122.4, 124.8, 126.6, 127.6, 127.7, 128.6, 129.0, 129.7, 129.8, 132.3, 133.1, 134.3, 137.1, 156.0, 157.6, 157.7, 166.3.

Beispiel 17

Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel 16 erhalten.

1.) 4-Hydroxy-2-methyl-N-[2-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl)-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

C₂₆

H₂₁

N₃

O₅

S (487,53)
Ausbeute: 14%
Schmp.: 195,9°C
IR (KBr): 3600 cm^-1

-3300 cm^-1

(OH), 3350 (NH), 1632 cm^-1

(C=O), 1598 cm^-1

, 1532 cm^-1

, 1344 cm^-1

(SO₂

), 1248 cm^-1

(C-O-C), 1180 cm^-1

(SO₂

), 741 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 2.88 (s; 3H, NCH₃

), 5.54 (s; 2H, -CH₂

-O-), 7.00-8.50 (m; 14H, aromat.), 9.28 (s; 1H, NH), 13.42 (s; 1H, -OH).
¹³

C-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 39.8, 71.8, 111.6, 112.2, 118.6, 120.3, 121.8, 124.7, 125.2, 126.5, 126.6, 127.8, 128.0, 128.9, 130.0, 132.2, 133.1, 134.5, 138.0, 147.4, 147.5, 156.6, 157.6, 166.1.

2.) 4-Hydroxy-2-methyl-N-[3-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl)-2H- 1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

C₂₆

H₂₁

N₃

O₅

S (487,53)
Ausbeute: 17%
Schmp.: 183,8°C
IR (KBr): 3600 cm^-1

-3300 cm^-1

(OH), 3328 cm^-1

(NH), 1629 cm^-1

(C=O), 1597 cm^-1

, 1540 cm^-1

, 1348 cm^-1

und 1182 cm^-1

(SO₂

), 766 cm¹

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 2,93 (s; 3H, NCH₃

), 5,42 (s; 2H; -CH₂

-O-), 6,80-8,80 (m; 14H, aromat, und NH), 13,34 (s; 1H, -OH).

Beispiel 18 Naphthalin-2,6-disulfonyldichlorid

11,0 g (26,5 mmol) Naphthalin-2,6-disulfonsäure-Dinatriumsalz (80%ig) werden mit 25,0 g (120,0 mmol) Phosphorpentachlorid ver rieben und in einen 100 ml Einhalskolben gegeben. Nach Zugabe von 20,0 g (130,0 mmol) Phosphoroxytrichlorid wird der Ansatz 7 h bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und 30 min gerührt. Das ausgefallene Pro dukt wird abgesaugt und getrocknet.
C₁₀H₆O₄S₂Cl₂ (325,19)
Ausbeute: 96%
Schmp.: 200-250°C (Zers.)
IR (KBr): 1380 cm^-1 und 1164 cm^-1 (SO₂)
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 7.72 (dd; ³J = 8.4 Hz, ⁴J = 1.4 Hz, 2H, aromat.), 7.93 (d; ³J = 8.4 Hz, 2H, aromat.), 8.14 (d; ⁴J = 1.4 Hz, 2H, aromat.).

Beispiel 19 Naphthalin-2,6-disulfonsäurediamid

50 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung werden auf 60°C er wärmt. 8,8 g (27 mmol) Naphthalin-2,6-disulfonyldichlorid werden in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert und hinzugetropft. An schließend wird 30 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wird das Tetrahydrofuran weitgehend ent fernt, das ausgefallene weiße Produkt abgesaugt, mit Wasser mehrmals nachgewaschen und in der Trockenpistole bei 40°C ge trocknet.
C₁₀H₁₀N₂O₄S₂ (286.33)
Ausbeute: 84%
Schmp.: < 300°C
IR (KBr): 3320 cm^-1 und 3240 cm^-1 (NH), 1322 cm^-1 und 1152 cm^-1 (SO₂).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 7.57 (s; breit, 4H, -NH₂), 7.99 (dd; ³J = 8.6 Hz, ⁴J = 1.4 Hz, 2H, aromat.), 8.36 (d; ³J = 8.6 Hz, 2H, aromat.), 8.52 (d; ⁴J = 1.4 Hz, 2H, aromat.).
¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 123.4, 125.4, 130.3, 132.7, 143.1.

Beispiel 20 N-[2-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-propionyl]-naphthalin-2,6-disulfon säurediamid

Man löst 844 mg (3,46 mmol) Flurbiprofen in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran, gibt 840 mg (5,18 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zu und rührt 90 min bei Raumtemperatur. Gleichzeitig werden 140 mg (3,50 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Weißöl) in 12 ml absolu tem Tetrahydrofuran suspendiert und nach Zugabe von 1 g (3,50 mmol) Naphthalin-2,6-disulfonsäurediamid 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die mit 1,1'-Carbonyldiimidazol akti vierte Carbonsäure zu der Natriumhydridlösung gegeben und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der Inhalt des Kolbens wird mit Was ser versetzt und mit 8%iger Phosphorsäure angesäuert. Nach 3maligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten or ganischen Phasen mit Wasser nachgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man verhält das Produkt nach säulen chromatographischer Aufreinigung (MPLC, RP 18; Aceton : Wasser = 5 : 2).
C₂₅H₂₁N₂O₅S₂F (512,58)
Ausbeute: 25%
Schmp.: 241,5°C
IR (KBr): 3362 cm^-1 und 3290 cm^-1 und 3263 cm^-1 (NH), 1728 cm^-1 (C=O), 1332 cm^-1 und 1159 cm^-1 (SO₂).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1.27 (d; ³J = 7.0 Hz, 3H, CH- CH ₃), 3.81 (q; ³J = 7.0 Hz, 1H, CH- CH₃), 7.00-7.10 (m; 2H, aromat.), 7.30-7.55 (m; 6H, aromat.), 7.62 (s; 2H, -NH₂), 7.91 (dd; ³J = 8.7 Hz, ⁴J = 1.8 Hz, 1H, naphth.), 8.02 (d; ³J = 8.6 Hz, ⁴J = 1.6 Hz, 1H, naphth.), 8.36 (d; ³J = 12.3 Hz, 1H, naphth.), 8.40 (d; ³J = 12.1 Hz, 1H, naphth.), 8.55 (d; ⁴J = nicht aufgelöst, 1H, naphth.), 8.64 (d; ⁴J = nicht aufgelöst, 1H, naphth.), 12.56 (s; breit, 1H, -SO₂-NH-CO-).

Beispiel 21 N-{[4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl-acetyl}-N'-[2- (2-fluor-biphenyl-4-yl)-propionyl]-naphthalin-2,6- disulfonsäurediamid

In eine Natriumhydrid-Suspension aus 90 mg (2,25 mmol) Natrium hydrid (60%ig in Weißöl) und 5 ml absolutem N,N-Dimethylformamid werden 550 mg (1,07 mmol) N-[2-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)- propionyl]-naphthalin-2,6-disulfonsäurediamid, gelöst in 10 ml absolutem N,N-Dimethylformamid, zugetropft und bei Raumtempera tur 180 min gerührt. 500 mg (1,28 mmol) [4-(Chinolin-2- ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl-essigsäure werden in 6 ml absolu tem N,N-Dimethylformamid gelöst, 300 mg (1,85 mmol) 1,1' Carbonyldiimidazol hin zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend wird diese Lösung in die Natriumhydrid- Suspension gegeben und der Ansatz 2 Tage bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Kugelrohrofen abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 8%iger Phosphorsäure auf pH 4-5 an gesäuert. Es fällt weißer Niederschlag aus, der abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Die Isolierung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch (Kieselgel; n-Hexan : Dioxan = 1 : 1). Man erhält ein Öl. Nach dem Versetzen mit Wasser fällt das weiße Produkt aus, das abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet wird.
C₅₀H₄₆N₃O₇S₂F (884,06)
Ausbeute: 74%
Schmp.: sintert ab 116°C
IR (KBr): 3246 cm^-1 (NH), 2927 cm^-1 und 2854 cm^-1 (CH_aliphat.), 1720 cm^-1 (C=O), 1509 cm^-1 (C=C), 1346 cm^-1 und 1134 cm^-1 (SO₂).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 0.75-1.70 (m; 12H, -CH₂-, cy clohept.), 1.20-1.30 (d; überlagert, 3H, CH-CH ₃), 1.85-2.15 (m; 1H, <CH-, cyclo hept.), 3.25-3.35 (d; durch LM-Signal überlagert, 1H, CH-CH), 3.82 (q; ³J = 7.0 Hz, 1H, CH-CH₃), 5.33 (s; 2H, -CH₂-O-), 6.90-7.20 (m; 6H, aromat.), 7.30-7.55 (m; 6H, aromat.), 7.55-8.15 (m; 7H, aromat.), 8.30-8.45 (m; 3H, aromat.), 8.60-8.75 (m; 2H, aromat.), 12.52 (s; breit, 2H, -SO₂-NH-CO-).

Beispiel 22 Propan-1,3-disulfonyldichlorid

15,0 g (138,9 mmol) Propan-1,3-dithiol werden in einem 250 ml Dreihalskolben mit KPG-Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Einleitungsrohr mit 30 ml Wasser und 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gemischt. Unter Eiskühlung wird in die Reaktionslösung Chlorgas eingeleitet. Im Reaktionsansatz sollte die Temperatur 40°C nicht übersteigen. Die Reaktion ist beendet, wenn gelbliche Substanz ausfällt (nach ca. 15 min). Der Inhalt des Kolbens wird vorsich tig auf Wasser gegossen, anschließend 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die orga nische Phase eingeengt. Man erhält eine weiße wachsartige Fest substanz.
C₃H₆S₂O₄Cl₂ (241,11)
Ausbeute: 84%
Schmp.: 51,4°C
IR (KBr): 3004 cm¹ und 2923 cm^-1 (CH₂ aliphat.), 1367 cm^-1 und 1163 cm^-1 (SO₂).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 2.79 (m; ³J = 7.0 Hz, 2H, -CH₂-CH ₂-CH₂-), 3.95 (t; ³J = 7.0 Hz, 4H, -CH ₂-CH₂-CH ₂-).

Beispiel 23 Propan-1,3-disulfonsäurediamid

90 ml Dioxan werden mit Ammoniakgas gesättigt (Eiskühlung). An schließend werden 2 g (8,3 mmol) Propan-1,3-disulfonyldichlorid in 10 ml Dioxan gelöst und so zugetropft, daß die Temperatur im Kolben 50°C nicht übersteigt. Nach beendetem Zutropfen wird nochmals 5 min unter Einleitung von Ammoniakgas nachgerührt. Das Dioxan wird abdestilliert, der Rückstand abgesaugt und gründlich mit Diethylether nachgewaschen. Das im Produkt enthaltene Ammo niumchlorid wird durch Sublimation (110°C, 3×10^-3 mbar) abge trennt.
C₃H₁₀N₂O₄S₂ (202,25)
Ausbeute: 90%
Schmp.: 158,6°C
IR (KBr): 3352 cm^-1 und 3241 cm^-1 (NH₂), 1335 cm^-1 und 1142 cm^-1 (SO₂).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 2.13 (m; ³J = 7.5 Hz, 2H, -CH₂-CH ₂-CH₂-), 3.13 (t; ³J = 7.5 Hz, 4H, -CH ₂-CH₂-CH ₂-), 6.89 (s; breit, 4H, -NH₂).

Beispiel 24 N-[2-(2-Fluor-biphenyl-4-yl)-propionyl]-propan-1,3- disulfonsäurediamid

A) Es werden 574,5 mg (2,35 mmol) Flurbiprofen in 4 ml absolutem N,N-Dimethylformamid gelöst, 564,5 mg (3,48 mmol) 1,1'- Carbonyldiimidazol hinzugegeben und 100 min bei Raumtemperatur gerührt.
B) Parallel dazu werden 139,6 mg (3,48 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Weißöl) in 7 ml absolutem N,N-Dimethylformamid sus pendiert, 705,2 mg (3,49 mmol) Propan-1,3-disulfonsäurediamid (39) hinzugegeben und 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Lösung A zu Lösung B wird 24 h bei 60°C ge rührt. Das Lösungsmittel wird am Kugelrohrofen abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 8%iger Phosphor säure angesäuert (pH 5). Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Die Reinigung des Produktes erfolgt säulenchroma tographisch (MPLC: RP-18; Aceton: Wasser = 5 : 2).
C₁₈H₂₁N₂O₅S₂F (428,50)
Ausbeute: 48%
Schmp.: 161,8°C
IR (KBr): 3383 cm^-1 und 3278 cm^-1 (NH₂), 1681 cm^-1 (C=O), 1336 cm^-1 und 1137 cm^-1 (SO₂).
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) = 1.41 (d; ³J = 6.9 Hz, 3H, CH- CH ₃), 1.90-2.25 (m; 2H, -CH₂-CH ₂-CH₂-), 3.00-3.25 (m; 2H, -CH ₂-SO₂-NH₂), 3.40-3.70 (m; 2H, -CH ₂-SO₂-NH-), 3.84 (q; ³J = 6.9 Hz, 1H, CH-CH₃), 6.92 (s; breit, 2H, -NH₂), 7.10-7.35 (m; 2H, aromat.), 7.35-7.65 (m; 6H, aromat.), 11.89 (s; breit, 1H, -SO₂-NH-CO-).

Beispiel 25

Die folgende Verbindung wurde analog Beispiel 24 erhalten.

N-{[4-(Chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl-acetyl}-N'-[2- (2-fluor-biphenyl-4-yl)-propionyl]-propan-1,3- disulfonsäurediamid

C₄₃

H₄₆

N₃

O₇

FS₂

(799, 99)
Ausbeute: 30%
IR (KBr): 3252 cm^-1

(NH) 1699 cm^-1

(C=O) 1347 cm^-1

und 1138 cm^-1

(SO₂

).
¹

H-NMR (DMSO-d₆

): δ (ppm) = 0.75-2.5 (m; 18H), 3.16 (d; ³

J = 10,4 Hz, 1H), 3.2-3.55 (m; 4H), 3.55-3.8 (m; 1H), 5.32 (s; 2H), 6.75-8.25 (m; 18H), 11.9-12.4 (s; 2H).

Beispiel 26 2-(4-Methoxyphenyl)-propionsäuremethylester

2,2 g (55,5 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Weißöl) werden in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und auf -10 bis -15°C abgekühlt (Eis/NaCl-Kühlung). 10 g (55,5 mmol) 4- Methoxyphenylessigsäuremethylester, gelöst in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran, werden innerhalb 15 min hinzugegeben, anschlie ßend wird 30 min nachgerührt. 3,8 ml (60 mmol) Methyljodid wer den in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und langsam zuge tropft. Nach beendetem Zutropfen wird 30 min nachgerührt, dar aufhin die Kühlung entfernt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird größtenteils eingeengt und mit 400 ml Wasser versetzt. Nach dem Ansäuern des Ansatzes mit 1N Salzsäure wird 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylace tatphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Es ergibt sich eine ölige Flüssigkeit.
C₁₁H₁₄O₃ (194,23)
Ausbeute: 80%
Schmp.: Öl
IR (NaCl): 2950 cm^-1 (CH_aliphat.), 1733 cm^-1 (C=O), 1507 cm^-1, 1246 cm^-1 (C-O-C), 829 cm^-1 (CH_aromat.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.47 (d; ³J = 7.2 Hz, 3H, CH- CH ₃), 3.64 (s; 3H, -COOCH₃), 3.60-3.70 (m; 1H CH-CH₃), 3.78 (s; 3H -OCH₃), 6.80-6.90/7.15-7.30 ([AB]₂; ^3_JAB = 8.7 Hz, 4H, aromat.).

Beispiel 27 Cycloheptyl-(4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester

In eine Suspension, bestehend aus 5,3 g (0,13 mol) Natriumhydrid (60%ig in Weißöl) und 20 ml absolutem N,N-Dimethylformamid wer den bei 0°C 20 g (0,11 mol) 4-Methoxyphenylessigsäure methylester, gelöst in 30 ml absolutem N,N-Dimethylformamid, langsam zugetropft. Nachdem die Wasserstoffentwicklung beendet ist, werden 21,6 g (0,12 mol) Cycloheptylbromid, gelöst in 20 ml N,N-Dimethylformamid, zugetropft. Die Kühlung wird entfernt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in 1,2 l Wasser gegossen, mit 8%iger Phosphorsäure neutralisiert und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer den über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach säulen chromatographischer Reinigung (Kieselgel; Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 4) erhält man einen gelblich weißen Feststoff.
C₂₄H₂₇O₄Cl (276,37)
Ausbeute: 53%
Schmp.: 45,4°C
IR (KBr): 2928 cm^-1 (CH_aliphat.), 2850 cm^-1 (CH_aliphat.), 1730 cm^-1 (C=O, Ester), 1506 cm^-1, 1245 cm^-1 (C-O-C), 826 cm^-1 (CH_aromat.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 0.85-1.10 (m; 1H, cyclohept.), 1.18-1.85 (m; 11H, cyclohept.), 2.10- 2.30 (m; 1H, cyclohept.), 3.25 (d; ³J = 10.8 Hz, 1H, CH-CO-), 3.61 (s; 3H, -COOCH₃), 3.76 (s; 3H -OCH₃), 6.80-6.90/7.20-7.30 ([AB]₂; ^3_JAB = 8.6 Hz, 4H, aromat.).

Beispiel 28 2-(3-Benzoyl-4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester

2,4 g (18 mmol) AlCl₃ werden in 6 ml 1,2-Dichlorethan suspen diert und auf 0°C abgekühlt. Mit einer Spritze werden 18 mmol des Säurechlorids durch eine Serumkappe so zugetropft, daß die Temperatur im Kolben 5°C nicht übersteigt. Nach dem Zutropfen wird 30 min nachgerührt. Anschließend werden 15 mmol 2-(4- Methoxyphenyl)-propionsäuremethylester bzw. 2-Cycloheptyl-2-(4- methoxyphenyl)-essigsäuremethylester langsam zugetropft. Die Temperatur sollte dabei zwischen 0°C bis 5°C gehalten werden. Nach beendeter Zugabe wird die Kühlung entfernt, dann läßt man 12 h rühren. Der Ansatz wird auf 300 ml Eis gegossen und ge rührt, bis sich das Eis verflüssigt hat. Anschließend wird mit 1n Salzsäure angesäuert und 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die Isolierung des Pro duktes erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Diisopro pylether : n-Hexan = 1 : 2).
C₁₈H₁₈O₄ (298,34)
Ausbeute: 18%
Schmp.: halbfest
IR (NaCl): 2945 cm¹ (CH_aliphat.), 1731 cm^-1 (C=O, Ester), 1662 cm^-1 (C=O, Keton), 1246 cm^-1 (C-O-C).
¹H-NMR (CDCl₃): 6 (ppm) = 1.50 (d; ³J = 7.2 Hz, 3H, CH- CH ₃), 3.66 (s; 3H, -COOCH₃), 3.70 (s; 3H- OCH₃), 3.60-3.80 (m; 1H CH-CH₃), 6.95 (d; ³J = 8.6 Hz, 1H, aromat.), 7.26-7.50 (m; 5H, aromat.), 7.70-7.80 (m; 2H, aro mat.).

Beispiel 29

Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel 28 herge stellt.

1.) 2-[3-(4-Chlorbenzoyl)-4-methoxyphenyl]-propionsäure methylester

C₁₈

H₁₇

O₄

Cl (332,5)
Ausbeute: 20%
Schmp.: Öl
IR (NaCl): 2975 cm^-1

(CH_aliphat.

), 1730 cm¹

(C=O, Ester), 1663 cm^-1

(C=O, Keton), 1491 cm^-1

, 1256 cm^-1

(C-O-C), 844 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 1.50 (d; ³

J = 7.3 Hz, 3H, CH-CH ₃

), 3.67 (s; 3H, -COOCH₃

), 3.71 (s; 3H -OCH₃

), 3.60-3.80 (m; 1H CH

- CH₃

), 6.95 (d; ³

J = 8.6 Hz, 1H, aro mat.), 7.20-7.50 (m; 2H, aromat.), 7.35-7.45/7.70-7.80 ([AB]₂

; ³

J = 8.6 Hz, 4H, aromat.).

2.) (3-Benzoyl-4-methoxyphenyl)-cycloheptyl-essigsäuremethyl ester

C₂₄

H₂₈

O₄

(380,48)
Ausbeute: 19%
Schmp.: 101,6°C
IR (KBr): 2920 cm^-1

(CH_aliphat.

), 2845 cm^-1

(CH_aliphat.

), 1726 cm^-1

(C=O, Ester), 1648 cm^-1

(C=O, Keton), 1250 cm^-1

(C- O-C), 746 cm^-1

(CH_aromat.

), 701 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 0.90-1.20 (m; 1H, cyclo hept.), 1.20-1.85 (m; 11H, cyclo hept.), 2.10-2.35 (m; 1H, cyclo hept.), 3.29 (d; ³

J = 10.8 Hz, 1H, CH-CO-), 3.64 (s; 3H, -COOCH₃

), 3.71 (s; 3H -OCH₃

), 6.90-7.90 (m; 9H, aromat.).

3.) [3-(4-Chlorbenzoyl)-4-methoxyphenyl]-cycloheptyl essigsäuremethylester

C₂₄

H₂₇

O₄

Cl (414,93)
Ausbeute: 19%
Schmp.: Öl
IR (NaCl): 2920 cm^-1

(CH_aliphat.

), 1730 cm^-1

(C=O, Ester), 1664 cm^-1

(C=O, Keton), 1490 cm^-1

, 1257 cm^-1

(C-O-C), 843 cm^-1

(CH_aromat.

), 767 cm¹

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 0.90-1.10 (m; 1H, cyclo hept.), 1.20-1.80 (m; 11H, cyclo hept.), 2.10-2.30 (m; 1H, cyclo hept.), 3.29 (d; ³

J = 10.8 Hz, 1H, CH-CO-), 3.64 (s; 3H, -COOCH₃

), 3.71 (s; 3H -OCH₃

), 6.94 (d; ³

J = 8.6 Hz, 1H, aromat.), 7.31 (d; ⁴

J = 2.3 Hz, 1H, aromat.), 7.40/7.73 ([AB]₂

; ^3_J

AB = 8.4 Hz, 4H, aromat.), 7.48 (dd; ³

J = 8.6 Hz, ⁴

J = 2.3 Hz, 1H, aromat.).

Beispiel 30 2-(3-Benzoyl-4-hydroxyphenyl)-propionsäuremethylester

Es werden 2,75 mmol 2-(3-Benzoyl-4-methoxyphenyl)-propionsäure methylester in 20 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und auf 5-30°C abgekühlt. Anschließend tropft man 12 mmol Bortribromid, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, langsam zu. Nach dem Zutropfen rührt man 1,5 h nach. Die Vollständigkeit der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel; Diisopropyle ther). Zur Aufarbeitung gießt man die Reaktionslösung in 250 ml kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert 3mal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden 1mal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
C₁₇H₁₆O₄ (284,31)
Ausbeute: 93%
Schmp.: Öl
IR (NaCl): 3400 cm^-1-3200 cm^-1 (OH), 2950 cm^-1 (CH_aliphat.), 1732 cm^-1 (C=O, Ester), 1627 cm^-1 (C=O, Keton).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.44 (d; ³J = 7.2 Hz, 3H, CH- CH ₃), 3.65 (s; 3H, -COOCH₃), 3.60-3.80 (m; 1H CH-CH₃), 6.76 (d; ³J = 8.5 Hz, 1H, aromat.), 7.40-7.70 (m; 7H, aromat.), 11.94 (s; 1H, -OH, austausch.).

Beispiel 31

Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel 30 erhalten.

1.) 2-[3-(4-Chlorbenzoyl)-4-hydroxyphenyl]-propionsäuremethyl ester

C₁₇

H₁₅

O₄

C1 (318,75)
Ausbeute: 97%
Schmp.: Öl
IR (NaCl): 3600 cm^-1

-3200 cm^-1

(OH), 2975 cm^-1

(CH_aliphat.

), 1731 cm^-1

(C=O, Ester), 1628 cm^-1

(C=O, Keton), 1479 cm^-1

, 1214 cm^-1

, 840 cm^-1

(CH_aromat.

), 782 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 1.45 (d; ³

J = 7.1 Hz, 3H, CH-CH ₃

), 3.66 (s; 3H, -COOCH₃

), 3.50-3.70 (m; 1H, CH

-CH₃

), 7.05 (d; ³

J = 9.2 Hz, 1H, aromat.), 7.40-7.60 (m; 2H, aromat.), 7.40-7.55/7.60-7.70 ([AB]₂

; ³

J = 8.5 Hz, 4H, aro mat.), 11.79 (s; 1H, -OH).

2.) (3-Benzoyl-4-hydroxyphenyl)-cycloheptyl-essigsäure methylester

C₂₃

H₂₆

O₄

(366,45)
Ausbeute: 98%
Schmp.: 84,8°C
IR (KBr): 3455 cm¹

, breit, (OH), 2926 cm^-1

(CH_aliphat.

), 2851 cm^-1

(CH_aliphat.

), 1730 cm^-1

(C=O, Ester), 1633 cm^-1

(C=O, Keton), 760 cm^-1

(CH_aromat.

), 707 cm¹

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 0.85-1.10 (m; 1H, cyclo hept.), 1.20-1.80 (m; 11H, cyclo hept.), 2.05-2.25 (m; 1H, cyclo hept.), 3.22 (d; ³

J = 10.8 Hz, 1H, CH-CO-), 3.63 (s; 3H, -COOCH₃

), 7.03 (d; ³

J = 8.3 Hz, 1H, aromat.), 7.30-7.80 (m; 7H, aromat.), 11.90 (s; 1H, -OH).

3.) [3-(4-Chlorbenzoyl)-4-hydroxyphenyl]-cycloheptyl-essig säuremethylester

C₂₃

H₂₅

O₄

Cl (400,90)
Ausbeute: 99%
Schmp.: 76,2°C
IR (KBr/NaCl): 3200 cm^-1

-3000 cm^-1

(OH), 2920 cm^-1

(CH_aliphat.

), 2852 cm^-1

(CH_aliphat.

), 1730 cm^-1

(C=O, Ester), 1627 cm^-1

(C=O, Keton), 841 cm^-1

(CH_aromat.

), 782 cm¹

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 0.90-1.10 (m; 1H, cyclo hept.), 1.20-1.80 (m; 11H, cyclo hept.), 2.00-2.20 (m; 1H, cyclo hept.), 3.22 (d; ³

J = 10.8 Hz, 1H, CH-CO-), 3.64 (s; 3H, -COOCH₃

), 7.03 (d; ³

J = 9.2 Hz, 1H, aromat.), 7.40-7.70 (m; 6H, aromat.), 11.75 (s; 1H, -OH).

Beispiel 32 2-[3-Benzoyl-4-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure methylester

In die Lösung von 2,5 mmol 2-(3-Benzoyl-4-hydroxyphenyl)- propionsäuremethy1ester in 10 ml absolutem N,N-Dimethylformamid werden 0,54 g (3,9 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und 2,5 h bei 60°C bis 70°C gerührt. Nach Zugabe von 0,56 g (2,6 mmol) 2- Chlormethylchinolin-Hydrochlorid (in 10 ml absolutem N,N- Dimethylformamid suspendiert) wird 17 h nachgerührt. Die Reakti onslösung wird in 250 ml Wasser gegeben und mit 1N Salzsäure an gesäuert (pH 4). Anschließend wird 3mal mit Ethylacetat extra hiert, die vereinigten organischen Phasen werden dann mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 2).
C₂₇H₂₃NO₄ (425,48)
Ausbeute: 53%
Schmp.: 115°C
IR (KBr): 1733 cm^-1 (C=O, Ester), 1649 cm^-1 (C=O, Keton), 1489 cm^-1, 1250 cm^-1 (C-O-C), 826 cm^-1 (CH_aromat.), 740 cm^-1 (CH_aromat.), 698 cm¹ (CH_aromat.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.50 (d; ³J = 7.2 Hz, 3H, CH- CH ₃), 3.66 (s; 3H, -COOCH₃), 3.73 (q; ³J = 7.2 Hz, 1H CH-CH₃), 5.27 (s; 2H, -CH₂-O-), 6.92 (d; ³J = 8.5 Hz, 1H, aromat.), 7.05 (d; ³J = 9.2 Hz, 1H, aromat.), 7.40-8.10 (m; 12H, aromat.).

Beispiel 33

Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel 32 erhalten.

1.) 2-[3-(4-Chlorbenzoyl)-4-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl] propionsäuremethylester

C₂₇

H₂₂

NO₄

Cl (459,93)
Ausbeute: 59%
Schmp.: 81°C
IR (NaCl): 2975 cm¹

(CH_aliphat.

), 1730 cm¹

(C=O, Ester), 1659 cm^-1

(C=O, Keton), 1488 cm^-1

; 1245 cm^-1

(C-O-C), 842 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 1.50 (d; ³

J = 7.2 Hz, 3H, CH-CH ₃

), 3.67 (s; 3H, -COOCH₃

), 3.73 (q; ³

J = 7.2 Hz, 1H CH

-CH₃

), 5.28 (s; 2H, -CH₂

-O-), 6.90-7.10 (m; 2H, aro mat.), 7.35-7.50 (m; 4H, aromat.), 7.50-7.60 (m; 1H, aromat.), 7.65-7.75 (m; 1H, aromat.), 7.75-7.85 (m; 3H, aromat.), 7.95-8.05 (m; 2H, aro mat.).

2.) [3-Benzoyl-4-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl essigsäuremethylester

C₃₃

H₃₃

NO₄

(507,63)
Ausbeute: 59%
Schmp.: 120,7°C
IR (KBr): 2927 cm¹

(CH_aliphat.

), 2850 cm^-1

(CH_aliphat.

), 1724 cm^-1

(C=O, Ester), 1656 cm^-1

(C=O, Keton), 1250 cm^-1

(C- O-C), 821 cm^-1

(CH_aromat.

), 705 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 0.80-1.80 (m; 12H, -CH₂

-, cyclohept.), 2.10-2.35 (m; 1H, CH-, cyclohept.), 3.32 (d; ³

J = 10.8 Hz, 1H, CH-CO-), 3.64 (s; 3H, -COOCH₃

), 5.29 (s; 2H, -CH₂

-O-), 6.90-7.10 (m; 2H, aromat.), 7.25-8.10 (m; 12H, aromat.).

3.) [3-(4-Chlorbenzoyl)-4-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl] cycloheptyl-essigsäure-methylester

C₃₃

H₃₂

NO₄

Cl (542,07)
Ausbeute: 60%
Schmp.: Öl; nach Aufschäumen amorph
IR (KBr): 2920 cm^-1

(CH_aliphat.

), 2850 (CH_aliphat.

), 1728 cm^-1

(C=O, Ester), 1660 cm^-1

(C=O, Keton), 1487 cm^-1

, 821 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 0.90-1.80 (m; 12H, -CH₂

-, cyclohept.), 2.10-2.30 (m; 1H, CH-, cyclohept.), 3.31 (d; ³

J = 10.8 Hz, 1H, CH-CO-), 3.65 (s; 3H, -COOCH₃

), 5.29 (s; 2H, -CH₂

-O-), 6.95-7.10 (m; 2H, aromat.), 7.35-8.10 (m; 11H, aromat.).

Beispiel 34 2-[3-Benzoyl-4-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-propionsäure

300 mg (0,7 mmol) 2-[3-Benzoyl-4-(2-chinolinylmethoxy)-phenyl] propionsäuremethylester werden 2,5 h in 30 ml Methanol und 1,5 ml 1 M Natriumhydroxidlösung bei 60°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird größtenteils entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt. Nach dem Ansäuern auf pH 5,5 mit 1n Salzsäure wird der ausgefal lene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und ge trocknet. Man erhält eine weiße Restsubstanz.
C₂₆H₂₁NO₄ (411,45)
Ausbeute: 79%
Schmp.: 142,4°C
IR (KBr): 3500 cm^-1-2300 cm^-1 (OH), 1713 cm^-1 (C=O), 1651 cm^-1 (C=O, Keton), 1488 cm^-1, 1250 cm^-1 (C-O-C), 827 cm^-1 (CH_aromat.), 742 cm^-1 (CH_aromat.), 698 cm^-1 (CH_aromat.).
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) = 1.56 (d; ³J = 7.1 Hz, 3H, CH- CH ₃), 3.81 (q; ³J = 7.1 Hz, 1H CH-CH₃), 5.27 (AB; 2H, -CH₂-O-), 6.87 (d; ³J = 8.6 Hz, 1H, chinol.), 7.05 (d; ³J = 8.6 Hz, 1H, aromat.), 7.30-8.20 (m; 12H, aro mat.).

Beispiel 35

Die folgenden Verbindungen wurden analog Beispiel 34 erhalten.

1.) [3-Benzoyl-4-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-cycloheptyl essigsäure

C₃₂

H₃₁

NO₄

(493,60)
Ausbeute: 17%
Schmp.: 113,4°C
IR (NaCl): 3400 cm^-1

-2700 cm^-1

(OH), 2925 cm^-1

(CH_aliphat.

), 2854 cm^-1

(CH_aliphat.

), 1705 cm^-1

(C=O, Ester), 1664 cm^-1

(C=O, Keton), 1250 cm^-1

(C-O-C), 829 cm^-1

(CH aromat.), 733 cm^-1

(CH_aromat.

).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 0.80-2.00 (m; 12H,-CH₂

-, cyclohept.), 2.10-2.40 (m; 1H, CH-, cyclohept.), 3.37 (d; ³

J = 10.8 Hz, 1H, CH-CO-), 5.27/5.38 (AB; ^J

AB = 13.9 Hz, 2H, -CH₂

-O-), 6.90-7.15 (m; 2H, aromat.), 7.20-8.20 (m; 13H, aromat., -COOH).

2. 2-[3-(4-Chlorbenzoyl)-4-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]- propionsäure

C₂₆

H₂₀

NO₄

Cl (445,90)
Ausbeute: 69%
Schmp.: 134,8°C
IR (KBr): 3500 cm^-1

-2800 cm^-1

(OH), 1704 cm^-1

(C=O), 1659 cm^-1

(C=O).
¹

H-NMR (CDCl₃

): δ (ppm) = 1.53 (d; ³

J = 7.1 Hz, 3H, CH-CH ₃

), 3.84 (q; ³

J = 7.1 Hz, 1H CH

-CH₃

), 5.77 (AB: ^J

AB = 13.8 Hz, 2H, -CH₂

-O-), 6.80-8.20 (m; 13H, aro mat.).

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, Aryl-, Ben zyl- oder Benzoylgruppe steht, wobei die Arylgruppe, der Phenylrest der Benzylgruppe oder die Benzoylgruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substitu iert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Hal-C₁-C₄-Alkyl;
R² für -CHR³R⁴, -CONR⁹R⁵, -NHCOR⁶ oder CONR⁹COR⁶ steht;
R³ für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkyl- oder C₅-C₈- Cycloalkylgruppe steht;
R⁴ für -CONR⁹R⁵, -CONR⁹-COR⁶, COOH oder COOC₁-C₆-Alkyl steht, wobei R¹ nicht für ein Wasserstoffatom stehen kann, wenn R⁴ für COOH oder COOC₁-C₆-Alkyl steht;
R⁵ für -SO₂- (C₁-C₆)-Alkylen-SO₂-NR⁹-COR⁶ oder -SO₂-Aryl-SO₂-NR⁹-COR⁶ steht;
R⁶ für den Rest eines Cyclooxygenase-Inhibitors mit einer COX-Gruppe (X = OH oder gegebenenfalls substituiertes NH₂) steht, welcher sich durch Entfernung der COX- Gruppe ergibt,
R⁷, R⁸, die gleich oder verschieden sein können, für H, C₁- C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen stehen;
R⁹ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht und die physiologisch verträglichen Salze, Solvate und Hy drate davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe steht, die gegebe nenfalls durch Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Hal-C₁-C₄-Alkyl substituiert ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formel I, worin R² für CHR³R⁴ steht, R⁴ für CONHR⁵, NHCOR⁶ oder CONHCOR⁶ steht und R³ und R⁶ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besit zen.

4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche der Formel I, worin R⁶ für einen Rest der folgenden Formeln steht:
worin
R⁹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt;
R¹⁰ für H oder C₁-C₄-Alkyl steht;
R¹¹ für Halogen oder Trifluormethyl steht;
R¹² für C₁-C₄-Alkyl steht; und
R¹³ für H, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R⁶ für einen Rest der folgenden Formeln steht:

6. Verbindungen nach Anspruch 4 oder 5, wobei
R¹ für ein Wasserstoffatom steht,
R² für CHR³R⁴ steht,
R³ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₅-C₇-Cycloalkyl steht,
R⁴ für CONH-COR⁶ oder CONHR⁵ steht
R⁵ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und
R⁷ und R⁸ für ein Wasserstoffatom stehen.

7. Verbindung nach Anspruch 4 oder 5, wobei
R¹ für ein Wasserstoffatom steht,
R² für NHCOR⁶ oder CONHCOR⁶ steht und
R⁷ und R⁸ für ein Wasserstoffatom stehen.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
R¹ für eine C₁-C₆-Alkyl-, Aryl-, Benzyl- oder Benzoyl gruppe steht, wobei die Arylgruppe, der Phenylrest der Benzylgruppe oder die Benzoylgruppe gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste substituiert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Hal-C₁-C₄-Alkyl;
R² CHR³R⁴ steht;
R³ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₅-C₇-Cycloalkyl steht;
R⁴ für COOH oder COOC₁-C₆-Alkyl steht; und
R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C₁-C₄-Alkyl stehen.

9. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei R¹ für eine Benzyl- oder Benzoylgruppe steht, wobei der Phenylrest der Benzylgruppe oder die Benzoylgruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogene substituiert sind.

10. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbin dung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gegebe nenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen.

11. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der An sprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mit tels zur Thromboseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphy laktischen Schocks oder zur Behandlung dermatologischer Er krankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Schmerz, Asthma, allergische Reaktionen und entzündliche Darmerkrankungen.