JP3823668B2

JP3823668B2 - Sphingomyelin analogs and methods for their production

Info

Publication number: JP3823668B2
Application number: JP2000063718A
Authority: JP
Inventors: 成雄勝村
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2006-09-20
Anticipated expiration: 2020-03-08
Also published as: JP2001247584A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待される新規スフィンゴミエリン類縁体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
スフィンゴミエリナーゼは、スフィンゴミエリンのリン酸エステル部を加水分解する酵素であり、この働きによりスフィンゴミエリンはセラミドとホスホコリンに分解される。代謝産物であるセラミドは細胞分化やアポトーシス誘導体の情報伝達因子として機能し、プロテインキナーゼＣの酵素活性を阻害することも明らかになっている。
またスフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質がセカンドメッセンジャーとして、増殖・分化・アポトーシスなどの細胞機能において重要な役割を果たしていると考えられていることから、スフィンゴミエリナーゼの重要性が注目され、その作用機構の解明が望まれている。
スフィンゴミエリナーゼはいまだ数多くの種類の中でごく一部の１次構造が解明された程度であり、その高次構造や加水分解機構など詳しいことは明らかにされていないが、スフィンゴミエリナーゼ阻害剤となりうる物質の開発が望まれ、そしてそれが安価で大量合成されることも望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは下記式（１）で示される新規スフィンゴミエリン類縁体の合成に成功した。
また，γ−ブチロラクトンを原料に用いて、本発明のスフィンゴミエリン類縁体が効率良く合成できることを見出した。
光学活性な化合物を合成する際、操作が簡便で収率がよく、しかも光学純度が高く保持されることが肝要である。このような要望に合致する製造法として、化学変換しやすいキラル中間体を合成し、この化合物を経て目的物を製造するという手法がある。この方法で重要な点は、このキラル中間体が操作の点で取り扱い易いうえに、安価でかつ大量に入手可能な物質のことである。本発明に係る化合物は光学異性体として存在する場合が多く、本発明方法はこれらの要望を満たした方法でもある。
即ち、本発明は、特にリン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待されるスフィンゴミエリン類縁体およびその製造法、特に効率的製造法を提供することにある。
【０００４】
本発明は下記一般式（１）
【化１７】

（式中Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体に関する。
上記Ｒ¹で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基等が挙げられ、好ましい基はヘプチル基、１−ペンタデセニル基である。
【０００５】
上記Ｒ¹で示される基のうち、アリール基の具体例としては、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基等が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
上記Ｒ¹で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例は、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
上記Ｒ²で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基等が挙げられ、好ましい基はヘプチル基、ヘプタデシル基である。
上記Ｒ²で示される基のうちアリール基の具体例は、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基等が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
【０００６】
上記Ｒ²で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例は、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
一般式（１）で示される本発明の化合物のうち好ましい化合物は
Ｒ¹がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、ベンジル基、１−フェネチル基で、
Ｒ²がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基、ヘプタデシル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基である化合物である。
特に好ましい化合物は、Ｒ¹がヘプチル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、ベンジル基であり、Ｒ²がペンチル基、ヘプチル基、ヘプタデシル基である化合物である。
【０００７】
本発明はまた、上記一般式（１）の化合物の製造法に関する。
本発明の化合物（１）の製造法につき以下に詳細に説明する。
その製造行程は以下のスキーム１で示される。
【０００８】
スキーム１
【化１８】

（上記式中、Ｒ³は炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ⁴はアミノ保護基を、Ｒ⁵は炭素数１〜１０の環状もしくは非環状アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を意味し、Ｒ¹、Ｒ²は前記に同じ。）
【０００９】
（２）から（３）への工程
一般式（２）で表される化合物にアンモニアを反応させると一般式（３）で表されるジオール体が得られる。
使用するアンモニア試薬としては、アンモニアガス、アンモニア水、液体アンモニア等が挙げられるが、好ましくはアンモニア水である。
使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、液体アンモニア、水媒体、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−７８℃から室温である。
この反応は添加剤無しでも進行するが、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム等の有機アルミニウム化合物、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛等の有機亜鉛化合物を添加することにより、反応はスムーズに進行する。添加量は１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００１０】
（３）から（４）への工程
得られた一般式（３）で表される化合物をホフマン転位させることにより、一般式（４）で表されるオキサゾリジノン化合物が得られる。
転位の試薬としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、ヨードソベンゼン、ヒドロキシトシルオキシヨードベンゼン、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン、四酢酸鉛、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）とカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩、Ｎ−クロロコハク酸イミドとカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩等が挙げられるが、好ましくはＮ−ブロモコハク酸イミドとカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩である。さらにカルボン酸のアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩として安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸銀、酢酸水銀、安息香酸カルシウム、安息香酸バリウムが挙げられるが、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸銀である。この試薬の使用量は、基質であるアジド化合物に対して１〜３当量が好ましく、更に好ましくは１〜１．５当量である。
【００１１】
反応溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒を用いてもよいが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアイド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。この場合、反応温度は０℃から溶媒の還流温度まででよい。
【００１２】
（４）から（５）への工程
得られた一般式（４）で表される化合物の水酸基をスルホニル化剤またはハロゲン化剤と反応させて脱離基に変え、ついで亜リン酸トリエステルと反応させ、アミノ基を保護することにより一般式（５）で表される化合物が得られる。
【００１３】
スルホニル化は有機溶剤中、塩基存在下、一般式（４）で表される化合物とスルホニル化剤とを反応させて行う。スルホニル化剤としては、トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸等が挙げられる。スルホニル化の使用量は基質に対して１当量以上、好ましくは１〜５当量である。
【００１４】
使用する溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００１５】
また、使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが挙げられる。これらは単独で用いてもよいし、混合して用いてもよい。
反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−５℃から室温である。
【００１６】
ハロゲン化は溶媒中、一般式（４）で表される化合物とハロゲン化剤とを反応させて行う。
ハロゲン化剤としては、三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リン、五塩化リン、五臭化リン、四ヨウ化二リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、ジフェニルトリクロロホスホラン、ジフェニルトリブロモホスホラン、トリフェニルホスフィンジクロロニド、トリフェニルホスフィンジブロモニド、ホスホン酸トリフェニルジクロロニド、ホスホン酸トリフェニルジブロモニド、ホスホン酸トリフェニルジヨードニド等のハロゲン化リン化合物、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化硫黄化合物、ベンジルクロリド−ホスホン酸トリフェニル、ヨウ化メチル−ホスホン酸トリフェニル、四塩化炭素−トリオクチルホスフィン、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン等の有機ハロゲン化物と有機リン化合物との混合物、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルミウム、臭化Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルミウム等のヴィルスマイヤー試薬等が挙げられる。
【００１７】
ハロゲン化剤の使用量は基質に対して１当量以上、好ましくは１〜２当量である。
使用する溶媒としてはハロゲン化剤に不活性な溶媒なら何ら限定されるものではない。例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、ハロゲン化剤そのものを溶媒として使用することもできる。
反応温度は−１００℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは−５℃から室温である。
【００１８】
亜リン酸トリエステルとの反応において、使用する試薬としては特に限定されないが、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリブチル等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、公知のアミノ基の保護基はいずれも使用できるが、好ましくはアシル型保護基としてホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル等の置換または非置換の炭素数１〜６のアルキルカルボニル、置換または非置換ベンゾイル等、ウレタン型保護基として置換または非置換ベンジルオキシカルボニル、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル、シクロアルカノオキシカルボニル等、その他の保護基として、例えばｐ−トルエンスルホニル等の置換または非置換アリールスルホニル、例えばトリチル等の置換または非置換フェニル置換炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
これらにおける置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基等の基を挙げることができる。
特に好ましいのはベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のウレタン型保護基である。
【００１９】
（５）から（６）への工程
一般式（５）で表される化合物をＲ⁵ＯＨ（式中、Ｒ⁵は前記に同じ）で表されるアルコール存在下、塩基で開環すると一般式（６）で表わされる化合物が得られる。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、アリルアルコール、プロパノール等の炭素数１〜６のアルコール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ニトロベンジルアルコール等の置換および非置換ベンジルアルコールが挙げられる。これらにおける置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基等の基を挙げることができる。好ましいのは除去が容易であるベンジルアルコールである。
溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアイド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、使用するアルコールを溶媒として用いることができる。
使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩である。塩基の使用量は、基質に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００２０】
（６）から（７）への工程
得られた一般式（６）で表される化合物のアミノ基の脱保護、続いて該アミノ基をＲ²ＣＯ化（式中、Ｒ²は前記に同じ。）、即ちアミド化することにより一般式（７）で表される化合物が得られる。アミノ基の脱保護は常法により行うことができる。
続いてのアミド化において、用いられる試薬としては、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロリド、カプロイルクロリド、ベンゾイルクロリド等の炭素数１〜２０の環状または非環状アシルクロリドが挙げられる。
溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
塩基の使用量は、基質に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物である。
【００２１】
（７）から（８）への工程
得られた一般式（７）で表される化合物のリン酸エステル部分を加水分解、ついでコリン化することにより一般式（８）で表される化合物が得られる。
加水分解に用いられる試薬としては、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルアイオダイド等のトリアルキルシリルハライドが挙げられる。
続いてのコリン化に用いられる試薬としては、コリンクロリド−トリクロロアセトニトリルが挙げられる。使用する塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンが挙げられる。
【００２２】
（８）から（１）への工程
得られた一般式（８）で表される化合物の水酸基を脱保護することにより一般式（１）で表されるスフィンゴミエリン類縁体が得られる。
脱保護の方法はアルコキシ基により異なるが、除去が容易なＲ⁵がベンジル基の場合、水素雰囲気下、溶媒中で接触還元により、行うことができる。
使用する溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
使用する触媒としては、この種の接触還元反応に使用される触媒ならばなんら限定されないが、特にパラジウム、白金等の金属系触媒がよく、収率および経済性の点でパラジウムが好ましい。更にパラジウムの含量が５〜１０重量％程度のパラジウム−炭素が優れている。触媒の使用量は基質に対して０．５〜５０重量％の範囲が適当である。反応は通常室温、常圧で行う。
【００２３】
光学活性（１）の製法
また、光学活性なスフィンゴミエリン類縁体は下記の方法を用いて光学活性中間体（２−２）を製造し、この化合物を原料とし、効率良く合成できる。
【００２４】
スキーム２
【化１９】

（式中のＲ１は前掲に同じ。）
【００２５】
（２）から（２−１）への工程
一般式（２）で表される化合物の水酸基を酸化すると一般式（２−１）で表される化合物が得られる。
酸化する方法としては、クロム酸類を用いる酸化、二酸化マンガンを用いる酸化、ジメチルスルホキシドを用いる酸化、ニトロキシル化合物を用いる酸化等が挙げられる。好ましいものとして例えば次のものが挙げられる。（ａ）クロム酸による酸化方法としては、ピリジニウムクロロクロメートやピリジニウムジクロメート等クロム酸類とピリジンのコンプレックスを用いる方法、（ｂ）ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す。）による酸化方法としては、無水酢酸／ＤＭＳＯ、トリエチルアミン・三酸化イオウ・ピリジン／ＤＭＳＯ、ジシクロヘキシルカルボジイミド・ピリジニウムトリフルオロアセテート／ＤＭＳＯ、水溶性カルボジイミド塩酸塩・ピリジニウムトリフルオロアセテート／ＤＭＳＯ等親電子試薬／ＤＭＳＯあるいは水素供与体・親電子試薬／ＤＭＳＯを用いてＤＭＳＯを活性なスルホニウム塩として酸化を行う方法、（ｃ）ニトロキシル化合物による酸化方法としては2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(以下ＴＥＭＰＯと略す。）あるいは2,2,6,6−テトラメチルピペリジン（以下ＴＥＭＰと略す。）と酸化剤例えば過酸化水素、有機過酸（ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過フタル酸等）金属酸化剤（塩化第二胴、硝酸第二胴、フェロシアン酸塩等）等を用いて、反応系内でＴＭＰＯを発生させ、使用する方法などが挙げられる。これらの方法のうちで、好ましくはピリジニウムクロロクロメートやピリジニウムジクロメート等クロム酸類とピリジンのコンプレックスを用いる方法が挙げられる。
【００２６】
使用する溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２７】
（２−１）から（２−２）への工程
一般式（２−１）で表される化合物を不斉還元することにより一般式（２−２）で表される化合物が得られる。
還元剤としては、ビナフチルホスファン（ＢＩＮＡＰと略す。）−ルテニウムクロリド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムブロミド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムアセテート等のＢＩＮＡＰ-ルテニウム系試薬、ビナフトール−アルミニウム系試薬、オキサザボロリジン系試薬、クロロジイソピノカンフェニルボラン等のカンフェニルボラン系試薬が挙げられるが、好ましくはＢＩＮＡＰ-ルテニウムクロリド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムブロミド、ＢＩＮＡＰ-ルテニウムアセテート等のＢＩＮＡＰ-ルテニウム系試薬である。
使用する溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒、水並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００２８】
後はこの化合物（２−２）を原料として、光学活性化合物（１）を上記スキーム１に記載の手順で合成できる。
なお、原料である一般式（２）で表される化合物は公知であり、テトラヘドロンレター（Tetrahedron Lett.）２３，４２８５(１９８２)に記載の方法で容易に得ることができる。
【実施例】
以下に実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２９】
実施例１
アルドール体（１１）の合成
【化２０】

ジイソプロピルアミン(9.71mL, 69.7mmol)のＴＨＦ(58.1mL)溶液に0℃でn-ブチルリチウム(39.8mL, 63.9mmol)を滴下した後、-78℃に冷却し、γ−ブチロラクトン(5.00g, 58.1mmol)のＴＨＦ(116.2mL)溶液を滴下した。30分攪拌後これをカプリルアルデヒド(10.9mL, 69.7mmol)の-78℃ ＴＨＦ(58.1mL)溶液中に滴下した。その後、１時間攪拌した後、反応混合物に2N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、アルドール体（エリスロ：トレオ体＝2：1）（１１）(11.6g, 92.9%)を得た。
【００３０】
β - ケトエステル（１２）の合成
【化２１】

アルドール体（１１）(9.01g, 42.0mmol)のアセトン(210mL)溶液に0℃でジョーンズ（Jones）試薬を黄色く色が付くまで滴下した。その後15分間攪拌した後、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、β-ケトエステル体（１２）(8.21g, 92.0%)を得た。
【００３１】
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 4.39 (ddd, J = 6.35, 8.05, 9.02 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 6.34, 8.05, 8.78 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 6.34, 9.27 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 7.32, 7.56, 18.05 Hz, 1H), 2.78 (tdd, J = 6.34, 8.05, 12.94 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 7.08, 7.56, 17.81 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.20-1.36 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.08 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz) δ: 202.6, 172.8, 67.5, 52.2, 42.2 ,31.6, 29.0, 28.9, 23.9, 23.2, 22.6, 14.0
IR (NaCl neat): 2930, 1771, 1725, 1410, 1377 cm^-1
【００３２】
アルドール体（１３）の合成
【化２２】

(R)-ＢＩＮＡＰ(419mg, 0.67mmol)とベンゼンルテニウムクロリドダイマー(168mg, 0.34mmol)を脱気したDMF(2.1mL)に溶解し、100℃で10分攪拌した後ＤＭＦを減圧濃縮した。ここへ、脱気塩化メチレン(21.0mL)に溶かしたβ-ケトエステル体（１２）(8.93g, 42.1mmol)を加え攪拌した後、ブリッジを用いてオートクレーブへ移した。100気圧の水素加圧と10気圧までの減圧の操作を3度繰り返した後、水素圧100気圧60℃で10日間攪拌した。室温に冷却後常圧へ戻し反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、アルドール体（１３）(8.30g, 92.1%, 98.0%d.e.)を得た。
【００３３】
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 4.40 (ddd, J = 2.93, 8.78, 9.02 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 7.32, 9.03, 9.52 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 2.93, 9.27, 10.24 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 9.52, 12.44, 19.27 Hz, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.72 (br s, 1H), 1.29-1.57 (m, 11H), 0.88 (t, J = 6.83 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz) δ: 178.8, 69.2, 67.1, 45.5, 34.7, 31.7, 29.3, 29.2, 25.8, 22.6, 21.8, 14.0
IR (NaCl neat): 3482, 2901, 1782 cm^-1[α] _D ^27.0 -6.87 (c=1.06, CHCl₃)
【００３４】
オキサゾリジノン体（１４）の合成
【化２３】

アルドール体（１３）(8.3g, 38.7mmol)のジメチルエーテル(77.5mL)溶液に、30％アンモニア水溶液(120.7mL, 929.5mmol)を加え、20時間撹拌した後に溶媒を減圧下に留去し、アミド体を得た。これを精製することなく、アルゴン雰囲気下に室温でＴＨＦ (271.1mL)を加えた後、ＮＢＳ(8.96g, 50.4mmol)及び酢酸銀(8.40g, 50.4mmol)を加え、90分間撹拌した。メタノールを加えた後、濾過により不溶物を取り除き、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オキサゾリジノン体（１４）(4.56g, 2段階収率 51.3％)を得た。
【００３５】
m.p. 96.0−96.5℃
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 6.13 (br s, 1H), 4.60 (ddd, J = 3.41, 7.81, 10.00 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 3.42, 7.81, 10.00 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 4.64, 5.61, 10.73 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 4.64, 7.81, 10.73 Hz, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.24-1.41 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.32 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz) δ: 159.9, 80.3, 60.2, 54.5, 31.7, 31.6, 29.4, 29.3, 29.1, 25.8, 22.6, 14.0
IR (KBr disk): 3362, 3260, 2927, 1724 cm^-1
[α] _D ^26.0 -0.84 (c=0.84, CHCl₃)
【００３６】
N-Boc リン酸エステル体（１５）の合成
【化２４】

アルゴン雰囲気下、オキサゾリジノン体（１４）(1.0g, 4.36mmol)の塩化メチレン(21.8mL)溶液に0℃でトリフェニルホスフィン(4.58g, 17.4mmol)及び四臭化炭素(2.89g, 8.72mmol)を順次加えて30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下に留去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ブロモ化体を得た。このブロモ体に亜リン酸トリエチル（3.74mL, 21.81mmol）を加え、3時間還流した。未反応の亜リン酸トリエチルを減圧下に留去してリン酸エステル体を得た。これを精製することなくＤＭＦに溶解し、0℃に冷却後、ジ-t-ブチルジカーボネート(1.43g, 6.54mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(160 mg, 1.31mmol)、及びＴＥＡ (0.918mL, 6.54mmol) を順に加えて45分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Bocリン酸エステル体（１５） (1.96g, 3段階収率 100%)を得た。
【００３７】
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 4.48 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 - 4.15 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.92 (m, 4H), 1.49 1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.20 1.38 (m, 9H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz) δ: 151.8, 149.4, 84.0, 78.3, 61.8 (JC-P = 5.8 Hz), 61.7 (JC-P = 5.8 Hz), 57.9 (JC-P = 19.9 Hz), 31.6, 29.2, 29.0, 28.5, 27.9, 25.8, 22.6, 22.5, 21.9, 21.9, 21.5, 16.5, 16.4, 14.0
IR (NaCl neat): 2932, 1723, 1254, 1026 cm^-1
[α] _D ^25.0 +25.80 (c=1.11, CHCl₃)
【００３８】
N-Boc-O-Z- リン酸エステル体（１６）の合成
【化２５】

N-Bocリン酸エステル体（１５）(100mg, 0.22mmol)のＴＨＦ(2.22mL)溶液に室温でベンジルアルコール(0.046mL, 0.44mmol)と炭酸セシウム(14mg, 0.44mmol)を順次加え3時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、2N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Boc-O-Z-リン酸エステル体（１６）(100mg, 80.6%)を得た。
【００３９】
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 7.31 7.40 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (ddd, J = 4.1, 4.4, 8.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.02 - 4.15 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 1.47 - 1.93 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.20 1.32 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz) δ: 155.6, 155.0, 135.2, 128.6, 128.5, 128.2, 80.4, 79.6, 69.7, 61.6 (JC-P = 6.6 Hz), 61.6 (JC-P = 6.6 Hz), 52.9 (JC-P = 17.3 Hz), 31.7, 30.6, 29.3, 29.0, 28.3, 25.3, 22.6, 22.4 (JC-P = 142.4 Hz), 16.4, 16.4, 14.0
IR (NaCl neat): 3277, 2930, 1746, 1713, 1256, 1030 cm^-1
[α] _D ^25.0 -0.67 (c=0.94, CHCl₃)
【００４０】
N- アシル l-O-Z- リン酸エステル体（１７）の合成
【化２６】

N-Boc-O-Z-リン酸エステル体（１６）(430mg, 0.77mmol)の塩化メチレン溶液(3.85mL)を0℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸(1.54mL)を加えた。3時間攪拌した後、に冷却した1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)とクロロホルム(5mL)混合溶媒の中に反応混合物を加えた。そのままの温度で5分攪拌後、カプロイルクロライド(0.22mL, 1.54mmol)を加え15分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-アシル-O-Z-リン酸エステル体（１７）(316mg, 2段階収率 71.7%)を得た。
【００４１】
¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 7.32 7.39 (m, 5H), 5.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.05 - 4.20 (m, 5H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 1.91 (m, 28H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz) δ: 173.3, 155.1, 135.2, 128.6, 128.5, 128.2, 80.5, 69.7, 61.7, 51.2 (JC-P = 14.8 Hz), 36.7, 31.7, 31.4, 31.1, 29.3, 29.0, 25.4, 25.3, 22.6, 22.4, 22.3 (JC-P = 141.4 Hz), 16.4, 14.0, 13.9
IR (NaCl neat): 3281, 2930, 1746, 1651, 1256, 1030 cm^-1
[α] _D ^25.0 -1.18 (c=0.81, CHCl₃)
【００４２】
O-Z- コリン化体（１８）の合成
【化２７】

N-アシル-O-Z-リン酸エステル体（１７）(209mg, 0.365mmol)の塩化メチレン(0.365mL)溶液に室温でトリメチルシリルブロミド(0.482mL, 3.650mmol)の塩化メチレン(0.730mL)溶液を滴下した。3時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、続いて10%含水ＴＨＦ(1mL)を加え100℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、コリンクロライド(234mg, 1.679mmol)とピリジン(9.86mL)を加え、60℃に昇温後、トリクロロアセトニトリル(1.574mL, 15.695mmol)を加えそのままの温度で8時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、固体をろ別した後、減圧下に溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。続いて高速液体クロマトグラフィにより精製し、O-Z-コリン化体（１８）(37mg, 16.1%)を得た。
【００４３】
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ: 7.31-7.39 (m, 5H), 5.17 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (s, 9H), 2.18 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.46-1.69 (m, 7H), 1.22-1.36 (m, 14H), 0.91 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.83 Hz, 1H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100MHz) δ: 175.0, 155.0, 135.0, 128.0, 127.9, 127.6, 79.4, 68.9, 66.3, 57.1, 57.0, 53.1, 51.8, 51.6, 25.5, 31.3, 30.9, 29.7, 28.8, 28.7, 25.3, 24.9, 23.8, 22.6, 22.4, 22.1, 21.9, 12.9, 12.8
IR (NaCl neat): 3387, 2928, 1738, 1649 cm^-1
【００４４】
スフィンゴミエリン類縁体（１９）の合成
【化２８】

O-Z-コリン化体（１８）(37mg, 0.058mmol)のメタノール(0.58mL)溶液にパラジウム炭素(7mg)を加え攪拌後、容器中のアルゴンを水素に置換した。1時間攪拌した後、セライトろ過により触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル・水(1:9)混合溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、スフィンゴミエリン類縁体（１９）(20mg, 76.9%)を得た。
【００４５】
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ: 4.25 (m, 2H), 3.73 (ddd, J = 3.17, 6.34, 9.51 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 9H), 2.21 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.30-1.66 (m, 21H), 0.92 (t, J = 6.59 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.07 Hz, 3H); ¹³C NMR (CD₃OD, 100MHz) δ: 171.7, 73.0, 66.3, 57.1 (JC-P = 4.9 Hz), 54.6, 54.5, 53.1, 35.7, 33.2, 31.5, 31.1, 29.2, 28.8, 25.4, 25.3, 23.8, 23.4, 22.4, 22.1, 21.9, 12.9, 12.8
IR (KBr disk): 3420, 2928, 1642, 1053 cm^-1
【００４６】
実施例２
アルドール体（２０）の合成
【化２９】

ジイソプロピルアミン（9.71mL, 69.7mmol）のＴＨＦ（60mL）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（39.8mL，63.9mmol）を滴下した後、−７８℃に冷却し、ブチロラクトン（5.00g, 58.1mmol）のＴＨＦ（120mL）溶液を滴下した。３０分攪拌後これをカプリルアルデヒド（6.98g, 69.7mmol）の−７８℃ＴＨＦ（60mL）溶液中に滴下した。その後、１時間攪拌した後、反応混合物に2N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、エリスロ体とトレオ体の２：１混合物（２０）（9.19, 85%）を得た。
【００４７】
β - ケトエステル（２１）の合成
【化３０】

アルドール体（２０）（8.0g, 42.9mmol）のアセトン（210mL）溶液に０℃でJones試薬を黄色く色が付くまで滴下した。その後15分間攪拌した後、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、β-ケトエステル体（２１）（6.87g, 87%）を得た。
【００４８】
アルドール体（２２）の合成
【化３１】

（R）−ＢＩＮＡＰ（330mg, 0.53mmol）とベンゼンルテニウムクロリドダイマー（135mg, 0.27mmol）を脱気したＤＭＦ（2mL）に溶解し、１００℃で10分攪拌した後ＤＭＦを減圧濃縮した。ここへ、脱気塩化メチレン（20mL）に溶かしたβ-ケトエステル体（２１）（6.20g, 33.6mmol）を加え攪拌した後、ブリッジを用いてオートクレーブへ移した。100気圧の水素加圧と10気圧までの減圧の操作を3度繰り返した後、水素圧100気圧６０℃で10日間攪拌した。室温に冷却後常圧へ戻し反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、アルドール体（２２）（5.76g, 92%, 98.0%d.e.）を得た。
【００４９】
オキサゾリジノン体（２３）の合成
【化３２】

アルドール体（２２）（5.76g, 30.1mmol）のＤＭＥ（70mL）溶液に、30％アンモニア水溶液（94mL, 722.4mmol）を加え、20時間撹拌した後に溶媒を減圧下に留去し、アミド体を得た。これを精製することなく、アルゴン雰囲気下に室温でＴＨＦ（250mL）を加えた後、ＮＢＳ（6.96g, 39.1mmol）及び酢酸銀（8.40g, 50.4mmol）を加え、90分間撹拌した。メタノールを加えた後、濾過により不溶物を取り除き、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オキサゾリジノン体（２３）（3.33g, 2段階収率 55％）を得た。
【００５０】
N-Boc リン酸エステル体（２４）の合成
【化３３】

アルゴン雰囲気下、オキサゾリジノン体（２５）（1.0g, 4.97mmol）の塩化メチレン（25mL）溶液に0℃でトリフェニルホスフィン（5.19g, 19.8mmol）及び四臭化炭素（3.29g, 9.94mmol）を順次加えて30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下に留去した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ブロモ化体を得た。このブロモ化体に亜リン酸トリエチル（4.3mL, 24.85mmol）を加え、3時間還流した。未反応の亜リン酸トリエチルを減圧下に留去してリン酸エステル体を得た。これを精製することなくＤＭＦ（25mL）に溶解し、0℃に冷却後、ジ-t-ブチルジカーボネート（1.62g, 7.45mmol）、ＤＭＡＰ（182 mg, 1.49mmol）、及びトリエチルアミン（1.1mL, 7.89mmol）を順に加えて45分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Bocリン酸エステル体（２６）（1.76g, 3段階収率 84%）を得た。
【００５１】
N-Boc-O-Z- リン酸エステル体（２５）の合成
【化３４】

N-Bocリン酸エステル体（２４）（100mg, 0.24mmol）のＴＨＦ（2ml）溶液に室温でベンジルアルコール（0.05ml, 0.48mmmol）と炭酸セシウム（156mg, 0.48mmol）を順次加え3時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、2N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-Boc-O-Z-リン酸エステル体（２５）（104mg, 82%）を得た。
【００５２】
N- アシル -O-Z- リン酸エステル体（２６）の合成
【化３５】

N-Boc-O-Z-リン酸エステル体（２５）（500mg, 0.94mmol）の塩化メチレン溶液（5mL）を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（2mL）を加えた。3時間攪拌した後、に冷却した1N水酸化ナトリウム水溶液（7mL）とクロロホルム（7mL）混合溶媒の中に反応混合物を加えた。そのままの温度で5分攪拌後、カプリロイルクロライド（0.32mL, 1.88mmol）を加え15分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-アシル-O-Z-リン酸エステル体（２６）（339mg, 2段階収率 65％）を得た。
【００５３】
O-Z- スフィンゴミエリン類縁体（２７）の合成
【化３６】

N-acyl-O-Z-リン酸エステル体（２６）（253mg, 0.45mmol）の塩化メチレン（0.5mL）溶液に室温でTMSBr（0.6mL, 4.5mmol）の塩化メチレン（1mL）溶液を滴下した。3時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮し、続いて10%含水ＴＨＦ（2mL）を加え１００℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、コリンクロライド（251mg, 1.8mmol）とピリジン（10mL）を加え、６０℃に昇温後、トリクロロアセトニトリル（1.9mL, 19.35mmol）を加え、そのままの温度で8時間攪拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、固体をろ別した後、減圧下に溶媒を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。続いて高速液体クロマトグラフィにより精製し、O-Z-コリン化体（２７）（63mg, 24%）を得た。
【００５４】
スフィンゴミエリン類縁体（２８）の合成
【化３７】

O-Z-スフィンゴミエリン類縁体（２７）（50mg, 0.085mmol）のメタノール（1mL）溶液にパラジウム炭素（10mg）を加え攪拌後、容器中のアルゴンを水素に置換した。1時間攪拌した後、セライトろ過により触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル・水（1:9）混合溶媒に溶解し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、スフィンゴミエリン類縁体（２８）（28mg, 74%）を得た。
【００５５】
【発明の効果】
本発明に係る新規スフィンゴミエリン類縁体（１）は、スフィンゴミエリナーゼ阻害活性を有し、医薬品、殊にスフィンゴエミリナーゼ阻止剤としての応用が期待される。また、本発明方法によれば、効率良く、あるいは高光学純度のスフィンゴミエリン類縁体（１）を製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel sphingomyelin analog expected as a substance that acts on a catalytic site of sphingomyelinase, which is a phospholipid hydrolase, and antagonistically inhibits a substrate, and a method for producing the same.
[0002]
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
Sphingomyelinase is an enzyme that hydrolyzes the phosphate ester part of sphingomyelin, and this action breaks down sphingomyelin into ceramide and phosphocholine. It has also been clarified that ceramide, a metabolite, functions as a signal transduction factor for cell differentiation and apoptosis derivatives and inhibits the enzyme activity of protein kinase C.
Sphingolipids such as sphingomyelin are thought to play an important role in cell functions such as proliferation, differentiation, and apoptosis as second messengers. Clarification is desired.
Sphingomyelinase is still only a part of the primary structure of many types, and details of its higher-order structure and hydrolysis mechanism have not been clarified. The development of a potential material is desired, and it is also desired that it be inexpensively mass-synthesized.
[0003]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have succeeded in synthesizing a novel sphingomyelin analog represented by the following formula (1).
Moreover, it discovered that the sphingomyelin analog of this invention was efficiently compoundable using (gamma) -butyrolactone as a raw material.
When synthesizing an optically active compound, it is important that the operation is simple, the yield is good, and the optical purity is kept high. As a production method meeting such a demand, there is a method of synthesizing a chiral intermediate that is easily chemically converted, and producing a target product through this compound. The important point in this method is that the chiral intermediate is easy to handle in terms of operation, and is inexpensive and available in large quantities. The compounds according to the present invention often exist as optical isomers, and the method of the present invention is a method that satisfies these needs.
That is, the present invention particularly relates to a sphingomyelin analog expected as a substance that acts on the catalytic site of sphingomyelinase, which is a phospholipid hydrolase, and antagonistically inhibits a substrate, and a method for producing the same, particularly efficient It is to provide a manufacturing method.
[0004]
The present invention provides the following general formula (1)
Embedded image

(Where R¹And R²Means the same or different, and an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an aryl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may have an unsaturated bond. )
It is related with the sphingomyelin analog represented by these.
R above¹As specific examples of the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a heptyl group, an octyl group, a decyl group, an undecyl group, a heptadecyl group , Allyl group, 1-pentadecenyl group and the like, and preferred groups are heptyl group and 1-pentadecenyl group.
[0005]
R above¹Specific examples of the aryl group among the groups represented by the formula include a phenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-ethoxyphenyl group, and the like, and a preferred group is a phenyl group.
R above¹Specific examples of the aryl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms are benzyl group, 1-phenethyl group and the like, and a preferred group is benzyl group.
R above²As specific examples of the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a heptyl group, an octyl group, a decyl group, an undecyl group, a heptadecyl group , Allyl group, 1-pentadecenyl group and the like, and preferred groups are heptyl group and heptadecyl group.
R above²Specific examples of the aryl group among the groups represented by the formula include a phenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-ethoxyphenyl group, and the like, and a preferred group is a phenyl group.
[0006]
R above²Specific examples of the aryl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms are benzyl group, 1-phenethyl group and the like, and a preferred group is benzyl group.
Among the compounds of the present invention represented by the general formula (1), preferred compounds are
R¹Is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, heptyl, octyl, decyl, undecyl, heptadecyl, allyl, 1-pentadecenyl, phenyl, 4-methoxyphenyl, 4- Ethoxyphenyl group, benzyl group, 1-phenethyl group,
R²Is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, heptyl, octyl, decyl, undecyl, heptadecyl, allyl, 1-pentadecenyl, heptadecyl, phenyl, 4-methoxyphenyl And 4-ethoxyphenyl group.
Particularly preferred compounds are R¹Is a heptyl group, 1-pentadecenyl group, phenyl group, benzyl group, R²Is a compound in which is a pentyl group, a heptyl group, or a heptadecyl group.
[0007]
The present invention also relates to a method for producing the compound of the general formula (1).
The production method of the compound (1) of the present invention will be described in detail below.
The manufacturing process is shown in Scheme 1 below.
[0008]
Scheme 1
Embedded image

(In the above formula, R^ThreeRepresents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R^FourIs an amino protecting group, R^FiveMeans a cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group, or an aralkyl group, and R¹, R²Is the same as above. )
[0009]
Process from (2) to (3)
When ammonia is reacted with the compound represented by the general formula (2), a diol compound represented by the general formula (3) is obtained.
Examples of the ammonia reagent to be used include ammonia gas, aqueous ammonia, liquid ammonia, and the like, preferably aqueous ammonia.
Solvents used include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF) and dimethyl sulfoxide (DMSO), tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, and triglyme. And ether solvents such as diethylene glycol monomethyl ether, nitrile solvents such as acetonitrile, halogen solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, liquid ammonia, aqueous media, and mixed solvents thereof.
The reaction temperature is from −100 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from −78 ° C. to room temperature.
This reaction proceeds even without an additive, but the reaction proceeds smoothly by adding an organoaluminum compound such as trimethylaluminum or triethylaluminum, or an organozinc compound such as dimethylzinc or diethylzinc. The addition amount is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents.
[0010]
Process from (3) to (4)
The oxazolidinone compound represented by the general formula (4) is obtained by subjecting the obtained compound represented by the general formula (3) to Hofmann rearrangement.
Examples of the rearrangement reagent include sodium hypochlorite, sodium hypobromite, iodosobenzene, hydroxytosyloxyiodobenzene, bistrifluoroacetoxyiodobenzene, lead tetraacetate, N-bromosuccinimide (NBS) and carboxylic acid. Alkali salts or alkaline earth metal salts, alkali salts or alkaline earth metal salts of N-chlorosuccinimide and carboxylic acid, and the like, preferably alkali salts or alkaline earth metals of N-bromosuccinimide and carboxylic acid Salt. Further examples of the carboxylic acid alkali salt or alkaline earth metal salt include sodium benzoate, potassium benzoate, sodium acetate, potassium acetate, silver acetate, mercury acetate, calcium benzoate, and barium benzoate, preferably sodium acetate, Potassium acetate and silver acetate. The amount of the reagent used is preferably 1 to 3 equivalents, more preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to the substrate azide compound.
[0011]
Examples of the reaction solvent include hydrocarbon solvents such as hexane, benzene and toluene, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, tetrahydrofuran, Ether solvents such as 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme, diethylene glycol monomethyl ether, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile, dichloromethane, 1,2- Halogen solvents such as dichloroethane, aqueous media, and mixed solvents thereof may be used, but preferably aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformide and dimethyl sulfoxide, and nitrile solvents such as acetonitrile. , Tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme, and ether solvents such as diethylene glycol monomethyl ether. In this case, the reaction temperature may be from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
[0012]
Process from (4) to (5)
By reacting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (4) obtained with a sulfonylating agent or a halogenating agent to change to a leaving group, and then reacting with a phosphorous acid triester to protect the amino group. A compound represented by the general formula (5) is obtained.
[0013]
The sulfonylation is performed by reacting the compound represented by the general formula (4) with a sulfonylating agent in an organic solvent in the presence of a base. Examples of the sulfonylating agent include toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride and the like. The amount of sulfonylation used is 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents, relative to the substrate.
[0014]
Solvents used include ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1 Halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane and chlorobenzene, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and mixed solvents thereof Can be mentioned.
[0015]
The base used is tertiary amine such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, pyridine, picoline, lutidine, collidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine and the like. Can be mentioned. These may be used alone or in combination.
The reaction temperature is from −100 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from −5 ° C. to room temperature.
[0016]
The halogenation is performed by reacting the compound represented by the general formula (4) with a halogenating agent in a solvent.
As halogenating agents, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus triiodide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, phosphorus tetraiodide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, diphenyltrichlorophosphorane, diphenyl Phosphorus halides such as tribromophosphorane, triphenylphosphine dichloronitride, triphenylphosphine dibromide, phosphonic acid triphenyl dichloronide, phosphonic acid triphenyldibromonide, phosphonic acid triphenyldiiodonide, thionyl chloride, bromide Halogenated sulfur compounds such as thionyl and sulfuryl chloride, benzyl chloride-triphosphonic acid triphenyl, methyl iodide-phosphonic acid triphenyl, carbon tetrachloride-trioctylphosphine, carbon tetrachloride-triphenylphosphine, carbon tetrabromide-tri Organic halo such as phenylphosphine Mixture of emission product and the organic phosphorus compound, chloride N, N- dimethyl chloro holmium bromide N, Vilsmeier reagent such as N- dimethylchlorosilane holmium and the like.
[0017]
The amount of the halogenating agent used is 1 equivalent or more, preferably 1 to 2 equivalents relative to the substrate.
The solvent used is not limited as long as it is inert to the halogenating agent. For example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether and other ether solvents, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2- Halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane and chlorobenzene, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, pentane, hexane, heptane, decane and cyclohexane And aliphatic hydrocarbon solvents such as these and mixed solvents thereof. Moreover, the halogenating agent itself can also be used as a solvent.
The reaction temperature is from −100 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from −5 ° C. to room temperature.
[0018]
In the reaction with phosphorous acid triester, the reagent to be used is not particularly limited, and examples thereof include trimethyl phosphite, triethyl phosphite, and tributyl phosphite.
As the amino-protecting group, any of the known amino-protecting groups can be used. Preferably, the acyl-type protecting group is substituted or unsubstituted, such as formyl, acetyl, trifluoroacetyl, pivaloyl or the like, having 1 to 6 carbon atoms. Alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted benzoyl, etc., substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl as urethane type protecting group, alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkanooxycarbonyl, etc., and other protecting groups such as p-toluenesulfonyl And substituted or unsubstituted arylsulfonyl such as trityl, or substituted or unsubstituted phenyl-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Examples of the substituent in these include groups such as a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, and a cyano group.
Particularly preferred are urethane type protecting groups such as benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group and ethoxycarbonyl group.
[0019]
Process from (5) to (6)
The compound represented by the general formula (5) is R^FiveOH (wherein R^FiveIs the same as described above), the compound represented by the general formula (6) is obtained by ring opening with a base in the presence of an alcohol represented by
Examples of the alcohol include C1-C6 alcohols such as methanol, ethanol, allyl alcohol, and propanol, and substituted and unsubstituted benzyl alcohols such as benzyl alcohol, chlorobenzyl alcohol, and nitrobenzyl alcohol. Examples of the substituent in these include groups such as a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, and a cyano group. Preference is given to benzyl alcohol which is easy to remove.
Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as hexane, benzene and toluene, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformide and dimethyl sulfoxide, ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, tetrahydrofuran, Ether solvents such as 4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme, diethylene glycol monomethyl ether, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile, dichloromethane, 1,2- Examples thereof include halogen solvents such as dichloroethane, aqueous media, and mixed solvents thereof. Moreover, the alcohol to be used can be used as a solvent.
The base used is alkali metal or alkaline earth metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate or cesium carbonate, alkali metal or alkaline earth such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or barium hydroxide. An alkali metal or alkaline earth metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate or the like is preferable. The usage-amount of a base is 1-3 equivalent with respect to a substrate, Preferably it is 1-1.5 equivalent.
[0020]
Process from (6) to (7)
Deprotection of the amino group of the compound represented by the general formula (6) thus obtained,²CO conversion (wherein R²Is the same as above. ), That is, the compound represented by the general formula (7) is obtained by amidation. Deprotection of the amino group can be performed by a conventional method.
Examples of the reagent used in the subsequent amidation include cyclic or acyclic acyl chlorides having 1 to 20 carbon atoms such as acetyl chloride, propionyl chloride, butyryl chloride, valeryl chloride, caproyl chloride, benzoyl chloride and the like. .
Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as hexane, benzene and toluene, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4 -Ether solvents such as dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, triglyme, diethylene glycol monomethyl ether, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane And halogen-based solvents such as chloroform, aqueous media, and mixed solvents thereof.
The usage-amount of a base is 1-3 equivalent with respect to a substrate, Preferably it is 1-1.5 equivalent. Bases used include alkali metals or alkaline earth metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and cesium carbonate, alkali metals or alkaline earth such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide. An alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, or barium hydroxide is preferable.
[0021]
Process from (7) to (8)
The compound represented by the general formula (8) is obtained by hydrolyzing the phosphoric ester portion of the compound represented by the general formula (7) thus obtained and then cholineating.
Examples of the reagent used for hydrolysis include trialkylsilyl halides such as trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl bromide, and trimethylsilyl iodide.
Examples of the reagent used for subsequent cholation include choline chloride-trichloroacetonitrile. Examples of the base used include tertiary amines such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, pyridine, picoline, lutidine, collidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine and the like. .
[0022]
Process from (8) to (1)
The sphingomyelin analog represented by the general formula (1) is obtained by deprotecting the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (8).
Although the deprotection method varies depending on the alkoxy group, R is easy to remove.^FiveCan be carried out by catalytic reduction in a solvent under a hydrogen atmosphere.
As the solvent to be used, ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, Examples thereof include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, aqueous media, and mixed solvents thereof.
The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is a catalyst used for this type of catalytic reduction reaction, but metal catalysts such as palladium and platinum are particularly preferable, and palladium is preferable from the viewpoint of yield and economy. Furthermore, palladium-carbon having a palladium content of about 5 to 10% by weight is excellent. The amount of the catalyst used is suitably in the range of 0.5 to 50% by weight based on the substrate. The reaction is usually carried out at room temperature and normal pressure.
[0023]
Production method of optical activity (1)
Further, an optically active sphingomyelin analog can be synthesized efficiently by producing an optically active intermediate (2-2) using the following method and using this compound as a raw material.
[0024]
Scheme 2
Embedded image

(R1 in the formula is the same as described above.)
[0025]
Process from (2) to (2-1)
When the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (2) is oxidized, a compound represented by the general formula (2-1) is obtained.
Examples of the oxidation method include oxidation using chromic acids, oxidation using manganese dioxide, oxidation using dimethyl sulfoxide, oxidation using a nitroxyl compound, and the like. Preferred examples include the following. (A) As an oxidation method with chromic acid, a method using a complex of chromic acid and pyridine such as pyridinium chlorochromate and pyridinium dichromate, and (b) an oxidation method with dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) include acetic anhydride / DMSO, triethylamine / sulfur trioxide / pyridine / DMSO, dicyclohexylcarbodiimide / pyridinium trifluoroacetate / DMSO, water-soluble carbodiimide hydrochloride / pyridinium trifluoroacetate / DMSO, etc. As a method of oxidizing DMSO as an active sulfonium salt using (2), and (c) a method of oxidizing with a nitroxyl compound, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (hereinafter referred to as TEMPO) is used. Or 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (hereinafter abbreviated as TEMP) and an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, organic peracid (m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, perphthalic acid, etc.) metal Examples thereof include a method of generating TMPO in the reaction system using an oxidizing agent (second chloride cylinder, second nitrate nitrate, ferrocyanate, etc.) and the like. Among these methods, a method using a complex of chromic acids such as pyridinium chlorochromate and pyridinium dichromate and pyridine is preferable.
[0026]
Solvents used include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diglyme, triglyme and diethylene glycol monomethyl ether Examples thereof include system solvents, halogen solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate, water, and mixed solvents thereof.
[0027]
Process from (2-1) to (2-2)
A compound represented by the general formula (2-2) is obtained by asymmetric reduction of the compound represented by the general formula (2-1).
As a reducing agent, binaphthylphosphane (abbreviated as BINAP) -ruthenium chloride, BINAP-ruthenium bromide, BINAP-ruthenium acetate such as BINAP-ruthenium acetate, binaphthol-aluminum reagent, oxazaborolidine reagent, chlorodi Examples thereof include camphenylborane reagents such as isopinocanphenylborane, preferably BINAP-ruthenium reagents such as BINAP-ruthenium chloride, BINAP-ruthenium bromide, and BINAP-ruthenium acetate.
Examples of the solvent used include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, diglyme, triglyme, diethylene glycol monomethyl ether and the like. Examples thereof include ether solvents, halogen solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate, water, and mixed solvents thereof.
[0028]
Thereafter, using this compound (2-2) as a raw material, the optically active compound (1) can be synthesized by the procedure described in Scheme 1 above.
The compound represented by the general formula (2) as a raw material is known and can be easily obtained by the method described in Tetrahedron Lett. 23, 4285 (1982).
【Example】
Examples are shown below, but the present invention is not limited thereto.
[0029]
Example 1
Synthesis of aldol form (11)
Embedded image

N-Butyllithium (39.8 mL, 63.9 mmol) was added dropwise at 0 ° C. to a solution of diisopropylamine (9.71 mL, 69.7 mmol) in THF (58.1 mL), cooled to −78 ° C., and γ-butyrolactone (5.00 g, A solution of 58.1 mmol) in THF (116.2 mL) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, this was added dropwise to a -78 ° C. THF (58.1 mL) solution of caprylaldehyde (10.9 mL, 69.7 mmol). After stirring for 1 hour, 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography to obtain an aldol form (erythro: threo form = 2: 1) (11) (11.6 g, 92.9%).
[0030]
β - Synthesis of ketoester (12)
Embedded image

To a solution of aldol body (11) (9.01 g, 42.0 mmol) in acetone (210 mL), Jones reagent was added dropwise at 0 ° C. until it turned yellow. After stirring for 15 minutes, saturated brine was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography to obtain a β-ketoester (12) (8.21 g, 92.0%).
[0031]
¹H NMR (CDCl_Three, 400MHz) δ: 4.39 (ddd, J = 6.35, 8.05, 9.02 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 6.34, 8.05, 8.78 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 6.34, 9.27 Hz, 1H) , 2.96 (ddd, J = 7.32, 7.56, 18.05 Hz, 1H), 2.78 (tdd, J = 6.34, 8.05, 12.94 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 7.08, 7.56, 17.81 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.20-1.36 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.08 Hz, 3H);¹³C NMR (CDCl_Three, 100MHz) δ: 202.6, 172.8, 67.5, 52.2, 42.2, 31.6, 29.0, 28.9, 23.9, 23.2, 22.6, 14.0
IR (NaCl neat): 2930, 1771, 1725, 1410, 1377 cm^-1
[0032]
Synthesis of aldol form (13)
Embedded image

(R) -BINAP (419 mg, 0.67 mmol) and benzene ruthenium chloride dimer (168 mg, 0.34 mmol) were dissolved in degassed DMF (2.1 mL), stirred at 100 ° C. for 10 minutes, and then concentrated under reduced pressure. The β-ketoester (12) (8.93 g, 42.1 mmol) dissolved in degassed methylene chloride (21.0 mL) was added and stirred, and then transferred to an autoclave using a bridge. The operation of 100 atm hydrogen pressurization and 10 atm depressurization was repeated three times, followed by stirring at a hydrogen pressure of 100 atm 60 ° C. for 10 days. After cooling to room temperature, the pressure was returned to normal pressure, and the reaction mixture was separated and purified by silica gel chromatography to obtain the aldol form (13) (8.30 g, 92.1%, 98.0% de).
[0033]
¹H NMR (CDCl_Three, 400MHz) δ: 4.40 (ddd, J = 2.93, 8.78, 9.02 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 7.32, 9.03, 9.52 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 2.93, 9.27, 10.24 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 9.52, 12.44, 19.27 Hz, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 1.72 (br s, 1H), 1.29-1.57 (m, 11H ), 0.88 (t, J = 6.83 Hz, 3H);¹³C NMR (CDCl_Three, 100MHz) δ: 178.8, 69.2, 67.1, 45.5, 34.7, 31.7, 29.3, 29.2, 25.8, 22.6, 21.8, 14.0
IR (NaCl neat): 3482, 2901, 1782 cm^-1[α]_D ^27.0 -6.87 (c = 1.06, CHCl_Three)
[0034]
Oxazolidinone form Synthesis of (14)
Embedded image

To a solution of aldol compound (13) (8.3 g, 38.7 mmol) in dimethyl ether (77.5 mL), 30% aqueous ammonia solution (120.7 mL, 929.5 mmol) was added and stirred for 20 hours. Got the body. Without purification, THF (271.1 mL) was added at room temperature under an argon atmosphere, NBS (8.96 g, 50.4 mmol) and silver acetate (8.40 g, 50.4 mmol) were added, and the mixture was stirred for 90 minutes. After adding methanol, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the oxazolidinone compound (14) (4.56 g, two-stage yield 51.3%).
[0035]
m.p. 96.0-96.5 ° C
¹H NMR (CDCl_Three, 400MHz) δ: 6.13 (br s, 1H), 4.60 (ddd, J = 3.41, 7.81, 10.00 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 3.42, 7.81, 10.00 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 4.64, 5.61, 10.73 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 4.64, 7.81, 10.73 Hz, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.24-1.41 (m, 9H), 0.88 (t, J = 7.32 Hz, 3H);¹³C NMR (CDCl_Three, 100MHz) δ: 159.9, 80.3, 60.2, 54.5, 31.7, 31.6, 29.4, 29.3, 29.1, 25.8, 22.6, 14.0
IR (KBr disk): 3362, 3260, 2927, 1724 cm^-1
[α]_D ^26.0 -0.84 (c = 0.84, CHCl_Three)
[0036]
N-Boc Synthesis of phosphate ester (15)
Embedded image

Triphenylphosphine (4.58 g, 17.4 mmol) and carbon tetrabromide (2.89 g, 8.72 mmol) were added to a solution of oxazolidinone compound (14) (1.0 g, 4.36 mmol) in methylene chloride (21.8 mL) at 0 ° C. under an argon atmosphere. Were sequentially added and stirred for 30 minutes. After the solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography to obtain a brominated product. Triethyl phosphite (3.74 mL, 21.81 mmol) was added to the bromo compound and refluxed for 3 hours. Unreacted triethyl phosphite was distilled off under reduced pressure to obtain a phosphate ester. This was dissolved in DMF without purification, cooled to 0 ° C., and then di-t-butyl dicarbonate (1.43 g, 6.54 mmol), 4-dimethylaminopyridine (160 mg, 1.31 mmol), and TEA (0.918 mL). , 6.54 mmol) in this order and stirred for 45 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain N-Boc phosphate ester (15) (1.96 g, 3-step yield 100%).
[0037]
¹H NMR (CDCl_Three, 400MHz) δ: 4.48 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 4H), 1.49 1.63 (m, 2H ), 1.55 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.20 1.38 (m, 9H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H)¹³C NMR (CDCl_Three, 100MHz) δ: 151.8, 149.4, 84.0, 78.3, 61.8 (JC-P = 5.8 Hz), 61.7 (JC-P = 5.8 Hz), 57.9 (JC-P = 19.9 Hz), 31.6, 29.2, 29.0, 28.5 , 27.9, 25.8, 22.6, 22.5, 21.9, 21.9, 21.5, 16.5, 16.4, 14.0
IR (NaCl neat): 2932, 1723, 1254, 1026 cm^-1
[α]_D ^25.0 +25.80 (c = 1.11, CHCl_Three)
[0038]
N-Boc-OZ- Synthesis of phosphate ester (16)
Embedded image

Benzyl alcohol (0.046 mL, 0.44 mmol) and cesium carbonate (14 mg, 0.44 mmol) were added sequentially to a solution of N-Boc phosphate ester (15) (100 mg, 0.22 mmol) in THF (2.22 mL) at room temperature and stirred for 3 hours. did. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 2N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain N-Boc-O-Z-phosphate ester (16) (100 mg, 80.6%).
[0039]
¹H NMR (CDCl_Three, 400MHz) δ: 7.31 7.40 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (ddd, J = 4.1, 4.4, 8.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.02- 4.15 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 1.47-1.93 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.20 1.32 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H)¹³C NMR (CDCl_Three, 100MHz) δ: 155.6, 155.0, 135.2, 128.6, 128.5, 128.2, 80.4, 79.6, 69.7, 61.6 (JC-P = 6.6 Hz), 61.6 (JC-P = 6.6 Hz), 52.9 (JC-P = 17.3 Hz), 31.7, 30.6, 29.3, 29.0, 28.3, 25.3, 22.6, 22.4 (JC-P = 142.4 Hz), 16.4, 16.4, 14.0
IR (NaCl neat): 3277, 2930, 1746, 1713, 1256, 1030 cm^-1
[α]_D ^25.0 -0.67 (c = 0.94, CHCl_Three)
[0040]
N- Acyl lOZ- Synthesis of phosphate ester (17)
Embedded image

A methylene chloride solution (3.85 mL) of N-Boc-O-Z-phosphate ester (16) (430 mg, 0.77 mmol) was cooled to 0 ° C., and trifluoroacetic acid (1.54 mL) was added. After stirring for 3 hours, the reaction mixture was added to a cooled mixed solvent of 1N aqueous sodium hydroxide (5 mL) and chloroform (5 mL). After stirring at the same temperature for 5 minutes, caproyl chloride (0.22 mL, 1.54 mmol) was added and stirred for 15 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain N-acyl-O-Z-phosphate ester (17) (316 mg, two-stage yield 71.7%).
[0041]
¹H NMR (CDCl_Three, 400MHz) δ: 7.32 7.39 (m, 5H), 5.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 5H), 2.14 ( t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 1.91 (m, 28H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H)¹³C NMR (CDCl_Three, 100MHz) δ: 173.3, 155.1, 135.2, 128.6, 128.5, 128.2, 80.5, 69.7, 61.7, 51.2 (JC-P = 14.8 Hz), 36.7, 31.7, 31.4, 31.1, 29.3, 29.0, 25.4, 25.3, 22.6 , 22.4, 22.3 (JC-P = 141.4 Hz), 16.4, 14.0, 13.9
IR (NaCl neat): 3281, 2930, 1746, 1651, 1256, 1030 cm^-1
[α]_D ^25.0 -1.18 (c = 0.81, CHCl_Three)
[0042]
OZ- Synthesis of choline (18)
Embedded image

A solution of trimethylsilylbromide (0.482 mL, 3.650 mmol) in methylene chloride (0.730 mL) was added dropwise to a solution of N-acyl-OZ-phosphate ester (17) (209 mg, 0.365 mmol) in methylene chloride (0.365 mL) at room temperature. . After stirring for 3 hours, the solvent was concentrated under reduced pressure, 10% aqueous THF (1 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After concentrating the solvent under reduced pressure, choline chloride (234 mg, 1.679 mmol) and pyridine (9.86 mL) were added, and after raising the temperature to 60 ° C., trichloroacetonitrile (1.574 mL, 15.695 mmol) was added and stirred at that temperature for 8 hours. . Chloroform was added to the reaction mixture, the solid was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography. Subsequently, purification was performed by high performance liquid chromatography to obtain O-Z-choline compound (18) (37 mg, 16.1%).
[0043]
¹H NMR (CD_Three(OD, 400MHz) δ: 7.31-7.39 (m, 5H), 5.17 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.20 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.20 (s, 9H), 2.18 (t, J = 7.07 Hz, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.46-1.69 (m, 7H ), 1.22-1.36 (m, 14H), 0.91 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.83 Hz, 1H);¹³C NMR (CD_Three(OD, 100MHz) δ: 175.0, 155.0, 135.0, 128.0, 127.9, 127.6, 79.4, 68.9, 66.3, 57.1, 57.0, 53.1, 51.8, 51.6, 25.5, 31.3, 30.9, 29.7, 28.8, 28.7, 25.3, 24.9, 23.8, 22.6, 22.4, 22.1, 21.9, 12.9, 12.8
IR (NaCl neat): 3387, 2928, 1738, 1649 cm^-1
[0044]
Synthesis of sphingomyelin analog (19)
Embedded image

Palladium on carbon (7 mg) was added to a methanol (0.58 mL) solution of O-Z-cholined compound (18) (37 mg, 0.058 mmol), and after stirring, the argon in the vessel was replaced with hydrogen. After stirring for 1 hour, the catalyst was filtered off through Celite filtration, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixed solvent of acetonitrile and water (1: 9) and purified by high performance liquid chromatography to obtain a sphingomyelin analog (19) (20 mg, 76.9%).
[0045]
¹H NMR (CD_Three(OD, 400MHz) δ: 4.25 (m, 2H), 3.73 (ddd, J = 3.17, 6.34, 9.51 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 9H), 2.21 (t, J = 7.56 Hz, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.30-1.66 (m, 21H), 0.92 (t, J = 6.59 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.07 Hz, 3H );¹³C NMR (CD_Three(OD, 100MHz) δ: 171.7, 73.0, 66.3, 57.1 (JC-P = 4.9 Hz), 54.6, 54.5, 53.1, 35.7, 33.2, 31.5, 31.1, 29.2, 28.8, 25.4, 25.3, 23.8, 23.4, 22.4, 22.1, 21.9, 12.9, 12.8
IR (KBr disk): 3420, 2928, 1642, 1053 cm^-1
[0046]
Example 2
Synthesis of aldol form (20)
Embedded image

N-Butyllithium (39.8 mL, 63.9 mmol) was added dropwise to a solution of diisopropylamine (9.71 mL, 69.7 mmol) in THF (60 mL) at 0 ° C., then cooled to −78 ° C. and butyrolactone (5.00 g, 58.1 mmol). Of THF (120 mL) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, this was added dropwise to a -78 ° C. THF (60 mL) solution of caprylaldehyde (6.98 g, 69.7 mmol). After stirring for 1 hour, 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography to obtain a 2: 1 mixture (20) (9.19, 85%) of erythro isomer and threo isomer.
[0047]
β - Synthesis of ketoester (21)
Embedded image

The Jones reagent was added dropwise to a solution of aldol body (20) (8.0 g, 42.9 mmol) in acetone (210 mL) at 0 ° C. until it turned yellow. After stirring for 15 minutes, saturated brine was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography to obtain the β-ketoester (21) (6.87 g, 87%).
[0048]
Synthesis of aldol form (22)
Embedded image

(R) -BINAP (330 mg, 0.53 mmol) and benzene ruthenium chloride dimer (135 mg, 0.27 mmol) were dissolved in degassed DMF (2 mL), stirred at 100 ° C. for 10 minutes, and then concentrated under reduced pressure. The β-ketoester (21) (6.20 g, 33.6 mmol) dissolved in degassed methylene chloride (20 mL) was added and stirred, and then transferred to an autoclave using a bridge. The operation of 100 atm hydrogen pressurization and 10 atm depressurization was repeated three times, followed by stirring at a hydrogen pressure of 100 atm 60 ° C. for 10 days. After cooling to room temperature, the pressure was returned to normal pressure, and the reaction mixture was separated and purified by silica gel chromatography to obtain the aldol form (22) (5.76 g, 92%, 98.0% de).
[0049]
Synthesis of oxazolidinone compound (23)
Embedded image

To a solution of aldol form (22) (5.76 g, 30.1 mmol) in DME (70 mL), 30% aqueous ammonia (94 mL, 722.4 mmol) was added and stirred for 20 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to give the amide form. Obtained. Without purification, THF (250 mL) was added at room temperature under an argon atmosphere, NBS (6.96 g, 39.1 mmol) and silver acetate (8.40 g, 50.4 mmol) were added, and the mixture was stirred for 90 minutes. After adding methanol, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the oxazolidinone compound (23) (3.33 g, two-stage yield 55%).
[0050]
N-Boc Synthesis of phosphate ester (24)
Embedded image

Under an argon atmosphere, triphenylphosphine (5.19 g, 19.8 mmol) and carbon tetrabromide (3.29 g, 9.94 mmol) were added to a solution of oxazolidinone compound (25) (1.0 g, 4.97 mmol) in methylene chloride (25 mL) at 0 ° C. Sequentially added and stirred for 30 minutes. After the solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography to obtain a brominated product. Triethyl phosphite (4.3 mL, 24.85 mmol) was added to the brominated product and refluxed for 3 hours. Unreacted triethyl phosphite was distilled off under reduced pressure to obtain a phosphate ester. This was dissolved in DMF (25 mL) without purification, cooled to 0 ° C., and then di-t-butyl dicarbonate (1.62 g, 7.45 mmol), DMAP (182 mg, 1.49 mmol), and triethylamine (1.1 mL, 7.89 mmol) was added in order and stirred for 45 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain N-Boc phosphate ester (26) (1.76 g, yield of three steps: 84%).
[0051]
N-Boc-OZ- Synthesis of phosphate ester (25)
Embedded image

To a solution of N-Boc phosphate ester (24) (100 mg, 0.24 mmol) in THF (2 ml), benzyl alcohol (0.05 ml, 0.48 mmol) and cesium carbonate (156 mg, 0.48 mmol) were sequentially added at room temperature and stirred for 3 hours. . The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 2N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain N-Boc-O-Z-phosphate ester (25) (104 mg, 82%).
[0052]
N- Acyl -OZ- Synthesis of phosphate ester (26)
Embedded image

A methylene chloride solution (5 mL) of N-Boc-O-Z-phosphate ester (25) (500 mg, 0.94 mmol) was cooled to 0 ° C., and trifluoroacetic acid (2 mL) was added. After stirring for 3 hours, the reaction mixture was added to a cooled mixed solvent of 1N aqueous sodium hydroxide (7 mL) and chloroform (7 mL). After stirring at the same temperature for 5 minutes, capryloyl chloride (0.32 mL, 1.88 mmol) was added and stirred for 15 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain N-acyl-O-Z-phosphate ester (26) (339 mg, two-stage yield 65%).
[0053]
OZ- Synthesis of sphingomyelin analog (27)
Embedded image

A solution of TMSBr (0.6 mL, 4.5 mmol) in methylene chloride (1 mL) was added dropwise to a solution of N-acyl-O-Z-phosphate ester (26) (253 mg, 0.45 mmol) in methylene chloride (0.5 mL) at room temperature. After stirring for 3 hours, the solvent was concentrated under reduced pressure, 10% aqueous THF (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After concentrating the solvent under reduced pressure, choline chloride (251 mg, 1.8 mmol) and pyridine (10 mL) were added, the temperature was raised to 60 ° C., trichloroacetonitrile (1.9 mL, 19.35 mmol) was added, and the mixture was stirred at that temperature for 8 hours. . Chloroform was added to the reaction mixture, the solid was filtered off, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography. Then, it refine | purified by the high performance liquid chromatography, and obtained the O-Z- choline-ized body (27) (63 mg, 24%).
[0054]
Synthesis of sphingomyelin analog (28)
Embedded image

Palladium carbon (10 mg) was added to a methanol (1 mL) solution of the O-Z-sphingomyelin analog (27) (50 mg, 0.085 mmol) and stirred, and the argon in the container was replaced with hydrogen. After stirring for 1 hour, the catalyst was filtered off through Celite filtration, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixed solvent of acetonitrile and water (1: 9) and purified by high performance liquid chromatography to obtain a sphingomyelin analog (28) (28 mg, 74%).
[0055]
【The invention's effect】
The novel sphingomyelin analog (1) according to the present invention has sphingomyelinase inhibitory activity and is expected to be applied as a pharmaceutical, particularly as a sphingomyelinase inhibitor. Moreover, according to the method of the present invention, the sphingomyelin analog (1) having high efficiency or high optical purity can be produced.

Claims

一般式（１）

（式中Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体。General formula (1)

(In formula, R < ¹ > and R < ² > are the same or different, and the C1-C20 alkyl group which may have an unsaturated bond, an aryl group, or an aryl group substituted C1-C6 alkyl group is meant. )
A sphingomyelin analog represented by

式（１）において、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数１０〜１７のアルキル基である請求項１の化合物。In the formula (1), R ¹ and R ² are the same or different and are an alkyl group having 10 to 17 carbon atoms which may have an unsaturated bond.

式（１）において、Ｒ¹がヘプチル基、Ｒ²がペンチル基である請求項１の化合物。The compound of claim 1, wherein in formula (1), R ¹ is a heptyl group and R ² is a pentyl group.

式（１）において、Ｒ¹が１−ペンタデセニル基、Ｒ²がヘプタデシル基である請求項１の化合物。The compound according to claim 1, wherein in formula (1), R ¹ is a 1-pentadecenyl group and R ² is a heptadecyl group.

式（１）で表される化合物が光学活性体である請求項１に記載の化合物。The compound represented by formula (1) is an optically active compound.

一般式（２）

（式中、Ｒ¹は不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表される化合物にアンモニアを反応させ、一般式（３）

（式中、Ｒ¹は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついでホフマン転位に付し、一般式（４）

（式中、Ｒ¹は上記に同じ。）
で表される化合物を得、この化合物の水酸基を脱離基に変え、亜リン酸トリエステルと反応させ、ついでアミノ基を保護し、一般式（５）

（式中、Ｒ³は炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ⁴はアミノ保護基を意味し、Ｒ¹は上記に同じ。）
で表される化合物を得、これをアルコールの存在下開環し、一般式（６）

（式中、Ｒ⁵は炭素数１〜１０の環状もしくは非環状アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を意味し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴は上記に同じ。）
で表される化合物を得、アミノ基を脱保護し、ついでアミド化し、一般式（７）

（式中、Ｒ²は不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール置換炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵は上記に同じ。）
で表される化合物を得、リン酸エステルの加水分解、続いてコリン化し、一般式（８）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵は上記に同じ。）
で表される化合物を得、最後に水酸基を脱保護することを特徴とする一般式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵は上記に同じ。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体の製法。General formula (2)

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an aryl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may have an unsaturated bond.)
Ammonia is reacted with the compound represented by the general formula (3)

(Wherein R ¹ is the same as above)
And then subjected to Hoffman rearrangement to give a compound represented by the general formula (4)

(Wherein R ¹ is the same as above)
The hydroxyl group of this compound is changed to a leaving group, reacted with phosphorous acid triester, and then the amino group is protected.

(In the formula, R ³ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R ⁴ represents an amino protecting group, and R ¹ is the same as above.)
Which is then opened in the presence of alcohol to give a compound of the general formula (6)

(In the formula, R ⁵ represents a cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group, or an aralkyl group, and R ¹ , R ³ , and R ⁴ are the same as above.)
And the amino group is deprotected and then amidated to give a compound of the general formula (7)

(In the formula, R ² represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an aryl-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may have an unsaturated bond, and R ¹ , R ³ , R ⁵ Is the same as above.)
To obtain a compound represented by formula (8).

(In the formula, R ¹ , R ² and R ⁵ are the same as above.)
The compound represented by general formula (1) is obtained, and finally the hydroxyl group is deprotected:

(In the formula, R ¹ , R ² and R ⁵ are the same as above.)
A method for producing a sphingomyelin analog represented by

請求項６に記載のスフィンゴミエリン類縁体の製法において、出発原料化合物として一般式（２）

（Ｒ¹は上記に同じ。）
で表される化合物を酸化し、一般式（２−１）

（Ｒ¹は上記に同じ。）
で表される化合物を得、この化合物を不斉還元し製造した、一般式（２−２）

（Ｒ¹は上記に同じ。）
で表される光学活性化合物を用いることを特徴とする請求項６に記載の光学活性スフィンゴミエリン類縁体の製法。In the method for producing a sphingomyelin analog according to claim 6, the general formula (2) is used as a starting material compound.

(R ¹ is the same as above.)
The compound represented by general formula (2-1) is oxidized.

(R ¹ is the same as above.)
The compound represented by general formula (2-2) produced by asymmetric reduction of this compound was obtained.

(R ¹ is the same as above.)
The optically active compound represented by these is used, The manufacturing method of the optically active sphingomyelin analog of Claim 6 characterized by the above-mentioned.

一般式（２−２）で表される化合物の立体がトレオ体である請求項７に記載の光学活性スフィンゴミエリン類縁体の製法。The method for producing an optically active sphingomyelin analog according to claim 7, wherein the compound represented by the general formula (2-2) has a threo form.

不斉還元剤として（Ｒ）−ビナフチルホスファン−塩化ルテニウムを用いることを特徴とする請求項７または８に記載の光学活性スフィンゴミエリン類縁体の製法。The method for producing an optically active sphingomyelin analog according to claim 7 or 8, wherein (R) -binaphthylphosphane-ruthenium chloride is used as the asymmetric reducing agent.

一般式（５）で表される化合物。

（式中、Ｒ¹は不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ³は炭素数１〜６のアルキル基を意味し、そしてＲ⁴はアミノ保護基を意味する。）The compound represented by General formula (5).

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an aryl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may have an unsaturated bond, and R ³ represents 1 to 1 carbon atoms. 6 means an alkyl group, and R ⁴ means an amino protecting group.)

一般式（６）で表される化合物。

（式中、Ｒ¹は不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール置換炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ³は炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ⁴はアミノ保護基を意味し、そしてＲ⁵は炭素数１〜１０の環状もしくは非環状アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を意味する。）The compound represented by General formula (6).

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an aryl-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may have an unsaturated bond, and R ³ represents 1 to 6 carbon atoms. R ⁴ represents an amino protecting group, and R ⁵ represents a cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group, or an aralkyl group.)

一般式（７）で表される化合物。

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ³は炭素数１〜６のアルキル基を意味し、そしてＲ⁵は炭素数１〜１０の環状もしくは非環状アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を意味する。）The compound represented by General formula (7).

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each have an unsaturated bond and an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an aryl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. R ³ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R ⁵ represents a cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group, or an aralkyl group.

一般式（８）で表される化合物。

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって不飽和結合を有することもある炭素数１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ⁵は炭素数１〜１０の環状もしくは非環状アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を意味する。）The compound represented by General formula (8).

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each have an unsaturated bond and an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an aryl group, or an aryl group-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. , R ⁵ means a cyclic or acyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group, or an aralkyl group.