JP4796552B2

JP4796552B2 - ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト

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Publication number: JP4796552B2
Application number: JP2007201718A
Authority: JP
Inventors: ヤーコプ・ブッシュ−ペーターセン; マイケル・アール・パロビッチ; ワン・ゼホン; ヤン・ホンシン; チュ・チョンジェ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-10-14
Filing date: 2007-08-02
Publication date: 2011-10-19
Anticipated expiration: 2024-10-12
Also published as: ECSP066468A; EA200702617A1; IL174843A0; KR20080067023A; CA2542657C; ES2358673T3; DK1677795T3; TW200811172A; CN101230062A; UA89734C2; CA2542657A1; SI1677795T1; TWI409060B; NZ546312A; PT1677795E; AP1828A; OA13316A; US7576096B2; CN1893948A; TW200811171A

Description

本発明は、８−アゾニアビシクロ［３，２，１］オクタンの新規な誘導体、医薬組成物、その製法、およびＭ_３ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。

末梢および中枢神経系におけるコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要なクラスのアセチルコリン受容体−ニコチンおよびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用によって、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−タンパク質結合型受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ_１−Ｍ_５と呼ばれるｍＡＣｈＲｓの５つのサブタイプが存在し、各々が別個の遺伝子の産物である。これら５つのサブタイプの各々は、独特の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に幅広く分布しており、これらの受容体は、阻害性および興奮性作用の両方の媒介となることができる。例えば、気道、膀胱および胃腸管に見られる平滑筋において、Ｍ_３ｍＡＣｈＲｓが収縮応答の媒介となる。参考に、非特許文献１を参照のこと。

ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されている。例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症性の状態が、肺平滑筋に分布する副交感神経における阻害性Ｍ_２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失を導き、その結果、迷走神経刺激後のアセチルコリン放出増加を引き起こす。該ｍＡＣｈＲ機能不全は、Ｍ_３ｍＡＣｈＲｓの刺激増加によって媒介される気道活動過多をもたらす（非特許文献２、非特許文献３）。同様に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における胃腸管の炎症は、Ｍ_３ｍＡＣｈＲ−媒介性運動過剰をもたらす（非特許文献４）。膀胱収縮過多による失禁もまた、Ｍ_３ｍＡＣｈＲｓの刺激増加によって媒介されることが明らかとなった（非特許文献５）。かくして、サブタイプ選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ−媒介性疾患における療法として有用でありうる。
Ｂｒｏｗｎ，ＨｉｓｔｏｒｙａｎｄＢａｓｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ，ＵＳＡｐｇｓ７−９（１９８９）Ｃｏｓｔｅｌｌｏら、ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２７６（５）ｐｇｓＬ７０９−Ｌ７１４（１９９９）Ｍｉｎｅｔｔｅ，Ｌａｍｍｅｒｓら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６７（６）ｐｇｓ２４６１−２４６５（１９８９）Ｏｐｒｉｎｓ，Ｍｅｉｊｅｒら、ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＮｅｗＹｏｒｋＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．９１５ｐｇｓ１０２−１０６（２０００）Ｈｅｇｄｅ＆Ｅｇｌｅｎ，ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６４（６／７）ｐｇｓ４１９−４２８（１９９９）

種々の病態の治療のための抗−ムスカリン性受容体療法の使用を支持する大きな証拠にもかかわらず、臨床上使用されている抗−ムスカリン性化合物は、比較的少数である。かくして、Ｍ_３ｍＡＣｈＲｓにて阻害をもたらすことができる新規な化合物に対する要望が依然としてある。Ｍ_３ｍＡＣｈＲｓの刺激増加に関連する状態、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤおよび尿失禁は、ｍＡＣｈＲ結合の阻害剤である化合物によって利益を得るであろう。

本発明は、アセチルコリンがＭ_３ｍＡＣｈＲに結合するムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介性疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物［Ｒ２およびＲ３が２−チオフェンであって、Ｒ４が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３である式（ＩＩ）の化合物を除く］またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明は、また、有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、その必要のある哺乳動物においてアセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法に関する。
本発明は、また、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の新規な化合物、および式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明において有用な式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、構造式

［式中：
指し示されるＨ原子はエキソ位にあり；
Ｒ１⁻は、Ｎ原子の正電荷に結合するアニオンを示し、Ｒ１⁻は、限定するものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩であってもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、直鎖または分枝鎖低級アルキル基（好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキル基（５〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキル−アルキル（６〜１０個の炭素原子を有する）、ヘテロシクロアルキル（５〜６個の炭素原子およびヘテロ原子としてのＮまたはＯを有する）、ヘテロシクロアルキル−アルキル（６〜１０個の炭素原子およびヘテロ原子としてのＮまたはＯを有する）、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＣＨ_２ＯＲ５、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−ＣＯ_２Ｒ７、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ７）ＳＯ_２Ｒ５、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ８）ＣＯ（Ｒ６）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ８）ＳＯ_２（Ｒ６）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ８）ＣＯ_２（Ｒ５）、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮＨ（Ｒ７）からなる群から選択され；
Ｒ５は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−アリールおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される］
によって示される。

適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を包含する。さらに、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の医薬上許容される塩は、また、医薬上許容されるカチオンと共に形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。

本明細書で使用される場合、下記の用語は以下に示すとおりである。
・「ハロ」−全ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
・「Ｃ_１−１０アルキル」または「アルキル」−鎖長が限定されないかぎり、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方の基であり、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含する。

・「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、好ましくは３〜８個の炭素原子からなる、環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。
・「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、全ての事象において、鎖長が限定されないかぎり、２−１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含する。
・「アリール」−フェニルおよびナフチル。

・「ヘテロアリール」（それ自体あるいは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」等のいずれかの組み合わせで）−１以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５−１０員の芳香環系、例えば、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾール。

・「複素環」（それ自体あるいは「複素環式アルキル」等のいずれかの組み合わせで）−１以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和４−１０員環系、例えば、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モノホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジン。さらに、硫黄がスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」は、別記しないかぎり、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるとおりのアリール、ヘテロアリールまたは複素環基に結合した上記のとおりのＣ_１−１０アルキルを意味する。

・「スルフィニル」−対応するスルフィドの酸化物Ｓ（Ｏ）。「チオ」なる語は、スルフィドを示し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）_２基を示す。
・「２つのＲ_１基（または２つのＹ基）が一緒になって、５または６員の飽和または不飽和環を形成していてもよい」は、本明細書中で使用される場合、芳香環系、例えば、ナフタレンの形成を意味し、または６員の部分飽和もしくは不飽和環、例えば、Ｃ６シクロアルケニル、すなわち、ヘキセン、またはＣ５シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテンに結合しているフェニル基である。

本発明において有用な好ましい化合物は：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物を包含する。

本発明において有用なより好ましい化合物は：
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物；および
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物
を包含する。

製法
調製
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、合成手法（そのいくつかは、下記のスキームにおいて示される）を応用することによって得られうる。これらのスキームに提供される合成は、種々の異なるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の製造に応用可能であり、それらは、本明細書中で概説される反応と一致するように、適当に保護された置換基を用いて反応させる。この場合、その後の脱保護により、一般に開示される性質の化合物が得られる。式（ＩＩ）の化合物のみを用いていくつかのスキームを示すが、これは、単なる例示目的にすぎない。

一般的な製法をスキームＩに示す。該合成は、化合物１を用いて開始した。水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を用いる還元により、アルコール２を得た。ヨウ素での置換により、３を提供した。ＨＣＲ２（Ｒ３）（Ｒ４）由来のアニオンとのカップリング反応が化合物４をもたらし、それは容易にアンモニウム塩５に変換された。

スキームＩ

式（ＩＩ）の化合物をもたらすより特異的な製法をスキームＩＩにおいて概説する。３を用いるエステルＨＣ（Ｐｈ）_２ＣＯ_２ＣＨ_３のアルキル化により、化合物６を得た。６の加水分解は、酸７をもたらした。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）が該酸とアルコール（Ｒ７）ＯＨとの縮合の媒介となり、次いで、エステル８をもたらした。当業者に周知の適当なアミドカップリング条件下、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）の存在下、酸７とアミン（Ｒ７）（Ｒ８）ＮＨとの縮合により、アミド９が提供された。６の還元がアルコール１０をもたらした。酸クロリド（Ｒ６）ＣＯＣｌまたは酸（Ｒ６）ＣＯ_２Ｈと１０の反応により、エステル１１を得た。次いで、適当な試薬、例えば、（Ｒ５）Ｂｒを用いる１０のアルキル化が１２をもたらした。

６、７、８、９、１０、１１および１２に類似の構造を有する化合物は、適当な反応試薬、例えば、ＭｅＢｒおよびＭｅＩとの反応によって、対応するアンモニウム塩に変換された（スキーム中には示されない）。適当な保護および脱保護方法が、いくつかの調製手順において利用された。

スキームＩＩ

式（ＩＩ）の化合物をもたらすより特異的な製法をスキームＩＩＩに概説する。３を用いるＨＣ（Ｐｈ）_２ＣＮのアルキル化により、ニトリル１３が提供された。塩基性条件（例えば、ＮａＯＨおよびＨ_２Ｏ_２）または酸性条件（例えば、Ｈ_２ＳＯ_４）下における１３の加水分解により、アミド１４を得た。１３の還元は、アミン１５をもたらし、それは都合良く、アミド１６、カルバミド１７、スルホンアミド１８および尿素１９に変換された。アルデヒド（Ｒ８）ＣＨ（Ｏ）と１５の縮合、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を用いる還元により、アミン２０を得、それは容易にアミド２１、カルバミド２２、尿素２３およびスルホンアミド２４に変換された。

１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３および２４に類似の構造を有する化合物は、適当な反応試薬、例えば、ＭｅＢｒおよびＭｅＩとの反応によって、対応するアンモニウム塩に変換された（スキーム中には示されない）。適当な保護および脱保護方法が、いくつかの調製手順において利用された。

スキームＩＩＩ

式（ＩＩ）の化合物をもたらすより特異的な製法をスキームＩＶに概説する。（Ｒ５）Ｂｒを用いる２５のアルキル化により、２６を得た。ローソン試薬と２５の反応により、２７を得た。ＳＯ_２Ｃｌ_２およびＫＮＯ_３を用いる２７の酸化により、２８を得、それを２９またはスルホンアミド３０のいずれかに変換した。

２６、２７、２９および３０に類似の構造を有する化合物は、適当な反応試薬、例えば、ＭｅＢｒおよびＭｅＩとの反応によって、対応するアンモニウム塩に変換された（スキーム中には示されない）。適当な保護および脱保護方法が、いくつかの調製手順において利用された。

スキームＩＶ

合成例
下記の実施例は、本発明の例示として提供するのであって、何ら限定するものではない。

実施例１

（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物
２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−１，１−ジチオフェン−２−イル−エタノール（ＵＳ２８００４８１にしたがって調製された）（２１２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の５ｍＬメチルレンクロリドおよびヨードメタン（０．４０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）中溶液に、５０％水性水酸化カリウム（０．２５ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）および塩化テトラブチルアンモニウム（５ｍｇ，３ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を５日間熱還流した。毎日、さらに０．２ｍＬのヨードメタンおよび０．１ｍＬの水酸化カリウムを加えた。完了した後、反応混合物を室温に冷却し、メチレンクロリドで希釈し、水で洗浄した。水層をメチレンクロリドで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生産物をメチレンクロリド／酢酸エチルから再結晶化して、１０９ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２（Ｍ）^＋

実施例２

３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル
２ａ）（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−メタノールの調製
（エンド）−３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ_４（６．１６ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，６．１６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器中、８０℃で６０分間加熱した。次いで、該溶液を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液と混合し、セライトでろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．３１ｇ，９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２８（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ）

２ｂ）（エンド）−３−ヨードメチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製
ヨウ素（６．６７ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）および（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−メタノール（２．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）中溶液をＰＰｈ_３（樹脂上，８．６ｇ，３ｍｍｏｌ／ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を１７時間攪拌し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得た（２．６３ｇ，７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ）

２ｃ）３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリルの調製
（エンド）−３−ヨードメチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびＰｈ_２ＣＨＣＮ（２．３２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液をＮａＨ（０．２８８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で６０分間攪拌した。次いで、ろ過および逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（１．１６ｇ，９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．６４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１０Ｈ）

実施例３

（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
トリフェニルメタン（０．２７６ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液をｎ−ＢｕＬｉ（０．７０６ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，１．１３ｍｍｏｌ）と混合した。該溶液を１０分間攪拌し、（エンド）−３−ヨードメチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。該混合物を室温で６０分間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）と混合し、濃縮し、ろ過した。次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（２３．８ｍｇ，１７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．０７（ｄ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ），２．９７（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１２Ｈ）

実施例４

３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル（５３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５ｍＬ）中溶液をＨ_２ＳＯ_４（０．２８ｍＬ，９６％）と混合し、４０℃で３０時間攪拌した。次いで、該混合物を氷に注ぎ入れ、ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、ろ過した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（１７．２ｍｇ，３０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３１（ｄ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１０Ｈ）

実施例５

３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸
２−［（３−エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１，１−ジフェニルエタノール（１００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（０．２５ｍＬ）中溶液に、０℃にて、Ｈ_２ＳＯ_４（２．７３ｍＬ，９０％）を迅速に加えた。すぐに該反応バイアルに蓋をし、冷蔵庫中、−２０℃で７日間保管した。該溶液を氷に注ぎ入れ、ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、ろ過した。次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（５２ｍｇ，４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３９（ｄ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，８Ｈ）

実施例６

（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル（３１０ｍｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）のアセトン（６．０ｍＬ）中溶液をＭｅＢｒ（４．６９ｍＬ，ｔ−ＢｕＯＭｅ中２．０Ｍ，９．３８ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で６０分間攪拌し、ろ過した。固体をアセトン（２ｘ３ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た（３３３ｍｇ，８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８２（ｄ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ）

実施例７

（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル（２６．５ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中溶液をＭｅＩ（０．１２５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）で希釈し、濃縮した。次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（２２．９ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．８３（ｄ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ）

実施例８

３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸（４２．５ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ_４（０．４８８ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．４８８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１時間加熱した。それを飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で希釈し、セライトによってろ過し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、ろ過した。次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（２９．１ｍｇ，７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４０（ｄ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，７Ｈ）

実施例９

Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸（８２．０ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）中溶液をＰｈＣＨ_２ＮＨ_２（２８．２μＬ，０．２５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４９．５ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）および（ＣＨ_３ＣＨ_２）_３Ｎ（０．２３２ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）と混合した。該混合物を室温で６０時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、ろ過した。次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（２９．８ｍｇ，３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３４（ｄ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄ，３Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，１０Ｈ）

実施例１０

（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物
標題化合物は、３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミドから、実施例７の手法にしたがって調製された（３３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６３（Ｍ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４９（ｄ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１０Ｈ）

実施例１１

１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素
１１ａ）３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピルアミン
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル（２５０ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を０℃にて、ＢＨ_３（２．５３ｍＬ，ＴＨＦ中１．５Ｍ，３．７９ｍｍｏｌ）と混合した。該混合物を室温で２０時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ）で希釈した。次いで、該溶液をＫ_２ＣＯ_３（０．１ｇ）と混合し、室温で１時間攪拌した。有機層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（１５９ｍｇ，６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３５（ｄ，２Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ）

１１ｂ）１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピルアミン（５０．０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中溶液をＰｈＣＨ_２ＮＣＯ（２０．４μＬ，０．１６４ｍｍｏｌ）および（ＣＨ_３ＣＨ_２）_３Ｎ（６２．８μＬ，０．４４７ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（１３．０ｍｇ，１９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２４（ｄ，２Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｄ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ）

実施例１２

１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素
標題化合物は、３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピルアミンおよびＣＨ_３ＣＨ_２ＮＣＯから、実施例１１の手法にしたがって調製された（４５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．０３（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｄ，２Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ）

実施例１３

Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピルアミン（３３．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）中溶液をＡｃ_２Ｏ（１８．９μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６．２μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）と混合した。該混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（１０．７ｍｇ，２９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２６（ｄ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，４Ｈ），２．５３（ｄ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ）

実施例１４

Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド
標題化合物は、３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピルアミンおよび（ＰｈＣＯ）_２Ｏから、実施例１３の手法にしたがって調製された（８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２８（ｄ，２Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｄ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ）

実施例１５

３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル
標題化合物は、（エンド）−３−ヨードメチル−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよび２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトニトリルから実施例２Ｃの手法にしたがって調製された（３４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．７９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）

実施例１６

（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物
標題化合物は、３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリルから、実施例７の手法にしたがって調製された（４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．８２（ｄ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）

実施例１７

Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピルアミン（６７．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中溶液をＰｈＳＯ_２Ｃｌ（２８．２μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）および（ＣＨ_３ＣＨ_２）_３Ｎ（８４．３μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（５１．５ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３９（ｄ，２Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），２．６９（ｓ，５Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ）

実施例１８

［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピルアミン（５０．０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０ｍＬ）中溶液に、ＣｌＳＯ_２ＮＣＯ（３１．２μＬ，０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２日間攪拌し、濃縮した。次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（２１．６ｍｇ，３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３３（ｄ，２Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ）

実施例１９

Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド
標題化合物は、３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピルアミンおよびＭｅＳＯ_２Ｃｌから、実施例１７の手法にしたがって調製された（２８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３９（ｄ，２Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，６Ｈ），７．３３（ｓ，４Ｈ）

実施例２０

（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド（２９ｍｇ，０．０６８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）およびアセトン（０．５ｍＬ）中溶液をＭｅＢｒ（０．３４２ｍＬ，ｔ−ブチルメチルエーテル中２．０Ｍ，０．６８３ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）による精製により、標題化合物を得た（１９．６ｍｇ，６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２０（ｄ，２Ｈ），２．３２（ｍ，７Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｓ，３Ｈ）

生物学的実施例
本発明のＭ３ｍＡＣｈＲにおける化合物の阻害効果は、下記のイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイによって決定される。

カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞に発現されたｍＡＣｈＲｓの刺激を、以前に記載されたように^１０、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることによって分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲｓを安定に発現しているＣＨＯ細胞を９６ウェル黒壁／透明底プレート中に置いた。１８〜２４時間後、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩、０．１％ＲＩＡ−等級ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．ＬｏｕｉｓＭＯ）および４μＭＦｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素（Ｆｌｕｏ−３ＡＭ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を含有するＥＭＥＭ）で置換し、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、該色素含有培地を吸引し、新しい培地（Ｆｌｕｏ−３ＡＭを含有しない）で置換し、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭＮａＣｌ、４．６ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、２５ｍＭＮａＨＣＯ_３、１．０ｍＭＣａＣｌ_２、１．１ｍＭＭｇＣｌ_２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（該アッセイ中、最終で１ｘ１０^−１１−１ｘ１０^−５Ｍ）を加え、プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートを、色素負荷された細胞が６ワットアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露される蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）中に置いた。０．１％ＢＳＡを含有するバッファー中で調製された５０μｌのアセチルコリン（０．１−１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、５６６ｎｍ発光強度の変化として測定された。発光強度の変化は、直接、細胞質カルシウムレベルに関係する^１１。全９６ウェル由来の発光した蛍光は、冷却ＣＣＤカメラを用いて同時に測定される。毎秒、データポイントを集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、該データをプロットおよび分析した。

メタコリン誘導性気管支収縮
メタコリンに対する気道応答は、覚醒非拘束ＢａｌｂＣマウス（各群ｎ＝６）におて決定された。気圧プレスチモグラフィーを用いて、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化に相関することが示されている^１２小休止の増加（enhanced pause）（Ｐｅｎｈ）を測定した（測定単位なし）。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中における５０μｌの化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）の鼻腔内投与によって前処理し、次いで、プレスチモグラフィーチャンバー中に置いた。該チャンバー中では一度、該マウスを１０分間平衡化した後、５分間、ベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、マウスをメタコリンのエーロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）で２分間攻撃した。Ｐｅｎｈは、メタコリンエーロゾルの開始時に始めて、その後５分間続けて、７分間連続的に記録した。各マウスのデータは、ＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭソフトウェアを用いることによって、分析およびプロットした。

Claims

（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン臭化物である化合物。
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化物である化合物。