JPH0920758A - 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規環状ジアミン誘導体及びその製造法Info
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- JPH0920758A JPH0920758A JP7194341A JP19434195A JPH0920758A JP H0920758 A JPH0920758 A JP H0920758A JP 7194341 A JP7194341 A JP 7194341A JP 19434195 A JP19434195 A JP 19434195A JP H0920758 A JPH0920758 A JP H0920758A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 心臓性ムスカリン受容体よりも、他の平滑筋
のムスカリン受容体に対する選択性が高く、強力な拮抗
作用を有する薬物を提供する。 【構成】 下記一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ無置換又は置換基を有し
ていても良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ
4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なってそれぞれ水素原子、
低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 はアルキレン環
を成して架橋していても良く、Ｒ6 、Ｒ7は同一もしく
は相異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置
換又は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ
8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す。）で表される環状ジアミ
ン誘導体及びその薬剤上許容される塩、並びにその製造
方法に関する。
のムスカリン受容体に対する選択性が高く、強力な拮抗
作用を有する薬物を提供する。 【構成】 下記一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ無置換又は置換基を有し
ていても良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ
4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なってそれぞれ水素原子、
低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 はアルキレン環
を成して架橋していても良く、Ｒ6 、Ｒ7は同一もしく
は相異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置
換又は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ
8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す。）で表される環状ジアミ
ン誘導体及びその薬剤上許容される塩、並びにその製造
方法に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な環状ジアミン誘
導体に関するものであり、更に特定すれば、本発明は選
択的ムスカリン受容体拮抗物質としての環状ジアミン誘
導体に関するものである。
導体に関するものであり、更に特定すれば、本発明は選
択的ムスカリン受容体拮抗物質としての環状ジアミン誘
導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗コリン作動薬は鎮痙作用及び抗分泌作
用を有し、腸や膀胱等の機能障害の治療薬としての有用
性を有している。現在抗コリン作動薬としては、アトロ
ピンのようなアルカロイド類、オキシブチニンや臭化プ
ロパンテリンのようなアミノアルカノールエステル類及
びその四級アンモニウム塩などが知られており、これら
はアセチルコリン受容体の遮断薬である。しかし、これ
ら化合物の拮抗作用には臓器選択性が乏しいために副作
用の発現が問題となっており、臨床の場においては、選
択性の高い抗コリン作動薬の開発が望まれている。
用を有し、腸や膀胱等の機能障害の治療薬としての有用
性を有している。現在抗コリン作動薬としては、アトロ
ピンのようなアルカロイド類、オキシブチニンや臭化プ
ロパンテリンのようなアミノアルカノールエステル類及
びその四級アンモニウム塩などが知られており、これら
はアセチルコリン受容体の遮断薬である。しかし、これ
ら化合物の拮抗作用には臓器選択性が乏しいために副作
用の発現が問題となっており、臨床の場においては、選
択性の高い抗コリン作動薬の開発が望まれている。
【０００３】抗コリン作用を有する環状ジアミン誘導体
としては、特開平５−１２５０６８号公報、特開昭５０
−２９５７８号公報、特公昭６２−２４４２８号公報等
があるが、本発明の新規化合物とは構造的に異なるもの
であり、効力的にも満足できるものではない。
としては、特開平５−１２５０６８号公報、特開昭５０
−２９５７８号公報、特公昭６２−２４４２８号公報等
があるが、本発明の新規化合物とは構造的に異なるもの
であり、効力的にも満足できるものではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、心臓性のム
スカリン受容体よりも、他の平滑筋のムスカリン受容体
に対する選択性が高く、強力な拮抗作用を有する薬物を
提供するためのものである。
スカリン受容体よりも、他の平滑筋のムスカリン受容体
に対する選択性が高く、強力な拮抗作用を有する薬物を
提供するためのものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の目
的のため環状ジアミン誘導体に着目し、鋭意研究を重ね
た結果、一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ無置換又は置換基を有し
ていても良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ
4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なってそれぞれ水素原子、
低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 はアルキレン環
を成して架橋していても良く、Ｒ6 、Ｒ7は同一もしく
は相異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置
換又は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ
8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す。）で表される環状ジアミ
ン誘導体及びその塩が強い抗コリン作用、そして高い選
択性を有する事を見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
的のため環状ジアミン誘導体に着目し、鋭意研究を重ね
た結果、一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ無置換又は置換基を有し
ていても良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ
4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なってそれぞれ水素原子、
低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 はアルキレン環
を成して架橋していても良く、Ｒ6 、Ｒ7は同一もしく
は相異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置
換又は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ
8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す。）で表される環状ジアミ
ン誘導体及びその塩が強い抗コリン作用、そして高い選
択性を有する事を見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
【０００６】そのため、本発明化合物は、過敏性腸症候
群、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣等の消化管自
動運動性障害治療、胆道、尿道の痙攣、尿失禁等の治
療、慢性気道閉塞性疾患の治療等の医薬用途に有用であ
る。
群、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣等の消化管自
動運動性障害治療、胆道、尿道の痙攣、尿失禁等の治
療、慢性気道閉塞性疾患の治療等の医薬用途に有用であ
る。
【０００７】本発明において示されるフェニル基の「置
換基」としてはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、水酸基等が挙げられる。「ハロゲン」とはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。「低級アルキル
基」とはメチル、エチル、イソプロピル等の直鎖又は枝
分れ状の炭素数１から６のものが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とはシクロペンチル、シクロヘキシル等の
炭素数５から７の環状炭化水素が挙げられる。「低級ア
ルコキシ基」とはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポ
キシ基等酸素原子に直鎖又は枝分れ状の炭素数１から６
のアルキル基が結合したものが挙げられる。「アルキレ
ンジオキシ基」とはメチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ等２つの酸素原子間に炭素数１から３の直鎖状アルキ
レン基を含む物が挙げられる。「ヘテロ原子」とは、酸
素原子、硫黄原子、窒素原子が挙げられる。
換基」としてはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、水酸基等が挙げられる。「ハロゲン」とはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。「低級アルキル
基」とはメチル、エチル、イソプロピル等の直鎖又は枝
分れ状の炭素数１から６のものが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とはシクロペンチル、シクロヘキシル等の
炭素数５から７の環状炭化水素が挙げられる。「低級ア
ルコキシ基」とはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポ
キシ基等酸素原子に直鎖又は枝分れ状の炭素数１から６
のアルキル基が結合したものが挙げられる。「アルキレ
ンジオキシ基」とはメチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ等２つの酸素原子間に炭素数１から３の直鎖状アルキ
レン基を含む物が挙げられる。「ヘテロ原子」とは、酸
素原子、硫黄原子、窒素原子が挙げられる。
【０００８】本発明において、一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で示される化合物
は一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｍは前述の通りであり、
Ｘは脱離機を表す。）で表される化合物に一般式（３） （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、ｎ、ｐは
前述の通り）で表される化合物を、塩基の存在下又は非
存在下に反応させることにより製造することができる。
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で示される化合物
は一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びｍは前述の通りであり、
Ｘは脱離機を表す。）で表される化合物に一般式（３） （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、ｎ、ｐは
前述の通り）で表される化合物を、塩基の存在下又は非
存在下に反応させることにより製造することができる。
【０００９】ここで「脱離基」としてはハロゲン、メタ
ンスルホニルオキシ基等の脂肪族スルホニルオキシ基又
はトルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニル
オキシ基等が挙げられる。
ンスルホニルオキシ基等の脂肪族スルホニルオキシ基又
はトルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニル
オキシ基等が挙げられる。
【００１０】反応は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン、
ジメチルスルホキシド、キシレン等の有機溶媒中或いは
無溶媒で、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基の存在下或いは非存在下に０から 200℃で、好ま
しくは60から 150℃で実施され得る。
ルピロリドン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン、
ジメチルスルホキシド、キシレン等の有機溶媒中或いは
無溶媒で、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基の存在下或いは非存在下に０から 200℃で、好ま
しくは60から 150℃で実施され得る。
【００１１】また、本発明において、一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で示される化合物
は一般式（４） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で示される化合物に
一般式（５） （式中Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、ｍ、
ｎ、ｐ及びＸは前述の通り）で表される化合物を、塩基
の存在下反応することにより製造することができる。
Ｒ8 、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐは前述の通り）で示される化合物
は一般式（４） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で示される化合物に
一般式（５） （式中Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、ｍ、
ｎ、ｐ及びＸは前述の通り）で表される化合物を、塩基
の存在下反応することにより製造することができる。
【００１２】反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の不活性有機溶媒中で、塩基としてナトリウムアミド、
リチウムアミド、水素化ナトリウム等の存在下に０から
200℃で、好ましくは 100から 150℃で実施され得る。
の不活性有機溶媒中で、塩基としてナトリウムアミド、
リチウムアミド、水素化ナトリウム等の存在下に０から
200℃で、好ましくは 100から 150℃で実施され得る。
【００１３】尚、本発明のピペラジン誘導体において
は、不斉炭素を有する化合物については光学異性体が存
在するが、これらの異性体及び混合物はいずれも本発明
に包含されるものである。
は、不斉炭素を有する化合物については光学異性体が存
在するが、これらの異性体及び混合物はいずれも本発明
に包含されるものである。
【００１４】本発明の新規化合物は薬学的に許容しうる
無機塩、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ある
いは有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酢酸、シュ
ウ酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸等を常法に従って作
用させることにより酸付加塩とすることができる。
無機塩、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ある
いは有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酢酸、シュ
ウ酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸等を常法に従って作
用させることにより酸付加塩とすることができる。
【００１５】更に本発明の新規化合物の投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、又はシロ
ップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは座剤等によ
る非経口投与を挙げることができる。
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、又はシロ
ップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは座剤等によ
る非経口投与を挙げることができる。
【００１６】
【実施例】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。
る。
【００１７】（実施例１）４−（４−ベンジル−１−ピ
ペラジニル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・２
塩酸塩
ペラジニル）−２，２−ジフェニルブチロニトリル・２
塩酸塩
【００１８】４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニ
トル（3.00ｇ，10.0mmol）、１−ベンジルピペラジン
（5.29ｇ，30.0mmol）、トリエチルアミン（1.40ml，1
0.0mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30ml）
を混合し、 150℃にて20時間加熱攪拌した。次に反応液
を水中に移し、ベンゼン抽出し、抽出液を無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝1
0：１）にて精製し、塩化水素エーテル溶液にて塩酸塩
化した後酢酸エチル−エタノールより再結晶化し、3.01
ｇの標題化合物を無色粉末として得た。収率64％。
トル（3.00ｇ，10.0mmol）、１−ベンジルピペラジン
（5.29ｇ，30.0mmol）、トリエチルアミン（1.40ml，1
0.0mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30ml）
を混合し、 150℃にて20時間加熱攪拌した。次に反応液
を水中に移し、ベンゼン抽出し、抽出液を無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝1
0：１）にて精製し、塩化水素エーテル溶液にて塩酸塩
化した後酢酸エチル−エタノールより再結晶化し、3.01
ｇの標題化合物を無色粉末として得た。収率64％。
【００１９】 融点 220〜223 ℃ 元素分析値（％） Ｃ27Ｈ29Ｎ3 ・２ＨＣｌ・1/10Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ：68.96 Ｈ：6.69 Ｎ：8.94 実測値 Ｃ：68.86 Ｈ：6.73 Ｎ：9.10
【００２０】1Ｈ−ＮＭＲ(400ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，
δ） 7.24〜7.40（15Ｈ，ｍ）、3.49（２Ｈ，ｓ）、2.
58〜2.62（２Ｈ，ｍ）、2.43〜2.48（８Ｈ，ｍ）、1.68
（２Ｈ，ｓ）
δ） 7.24〜7.40（15Ｈ，ｍ）、3.49（２Ｈ，ｓ）、2.
58〜2.62（２Ｈ，ｍ）、2.43〜2.48（８Ｈ，ｍ）、1.68
（２Ｈ，ｓ）
【００２１】（実施例２〜35）実施例１の方法に準じ、
以下の化合物を合成した（表１、表２、表３、表４、表
５、表６、表７、表８）
以下の化合物を合成した（表１、表２、表３、表４、表
５、表６、表７、表８）
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】
【００２７】
【表６】
【００２８】
【表７】
【００２９】
【表８】
【００３０】（参考例１） ２−トシル−５−（４−フルオロベンジル）−２，５−
ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン トリトシルヒドロキシ−Ｌ−プロリノール(10.67ｇ，1
8.41mmol)、４−フルオロベンジルアミン（6.91ｇ，55.
21mmol)及びトルエン（40ml）の混合液を26時間加熱還
流した。放冷後析出晶を濾過し、トルエンで洗浄して濾
液と合わせて減圧留去した。残渣にエタノールを加えて
結晶化させ、得られた結晶を濾過して集め、風乾して5.
74ｇ（収率86％）の目的物を白色プリズム状晶として得
た。 融点 98〜99℃
ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン トリトシルヒドロキシ−Ｌ−プロリノール(10.67ｇ，1
8.41mmol)、４−フルオロベンジルアミン（6.91ｇ，55.
21mmol)及びトルエン（40ml）の混合液を26時間加熱還
流した。放冷後析出晶を濾過し、トルエンで洗浄して濾
液と合わせて減圧留去した。残渣にエタノールを加えて
結晶化させ、得られた結晶を濾過して集め、風乾して5.
74ｇ（収率86％）の目的物を白色プリズム状晶として得
た。 融点 98〜99℃
【００３１】（参考例２） Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジアザビシク
ロ［２，２，１］ヘプタン 二ヨウ化水素酸塩 ２−トシル−５−（４−フルオロベンジル）−２，５−
ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン（5.74ｇ，15.9
2mmol)、赤リン(2.8ｇ，90.41mmol)、ヨウ化水素酸（52
ml）、酢酸（62ml）、水（12ml）の混合液を四時間加熱
還流した。放冷後不溶物を濾過して除き酢酸及び水で洗
浄して濾液と合わせ減圧下留去した。残渣に酢酸50mlを
加えて減圧下留去する操作を二回繰り返した後、エタノ
ール及びエーテルを加えて結晶化させた。得られた結晶
を濾過して集め風乾して5.18ｇ（収率70％）の目的物を
黄褐色粉末として得た。 融点 233〜235 ℃
ロ［２，２，１］ヘプタン 二ヨウ化水素酸塩 ２−トシル−５−（４−フルオロベンジル）−２，５−
ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン（5.74ｇ，15.9
2mmol)、赤リン(2.8ｇ，90.41mmol)、ヨウ化水素酸（52
ml）、酢酸（62ml）、水（12ml）の混合液を四時間加熱
還流した。放冷後不溶物を濾過して除き酢酸及び水で洗
浄して濾液と合わせ減圧下留去した。残渣に酢酸50mlを
加えて減圧下留去する操作を二回繰り返した後、エタノ
ール及びエーテルを加えて結晶化させた。得られた結晶
を濾過して集め風乾して5.18ｇ（収率70％）の目的物を
黄褐色粉末として得た。 融点 233〜235 ℃
【００３２】（実施例36） ２，２−ジフェニル−４−［５−（４−フルオロベンジ
ル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
−２−イル］ブチロニトリル
ル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
−２−イル］ブチロニトリル
【００３３】（１）２−（４−フルオロベンジル）−
２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン−３，
６−ジオン ｎ−ヘキサンで脱油した水素化ナトリウム(1.7ｇ，42.5
mmol）及びＤＭＦ（20ml）の懸濁液に２，５−ジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタン−３，６−ジオン(3.0
ｇ，21.4mmol）及びＤＭＦ（70ml）の懸濁液を滴下し、
50℃まで加熱した後室温で１時間攪拌した。氷冷下４−
フルオロベンジルクロライド(3.1ｇ，21.4mmol）及びＤ
ＭＦ（10ml）の溶液を滴下し、そのままの温度で30分、
続いて室温で３日間攪拌放置した。反応液を氷水 500ml
中に注加し塩化メチレンで抽出、有機層を合わせて水及
び飽和食塩水の順に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、無色プリズム状晶の目的物1.04
ｇ（収率19.6％）を得た。 融点 165〜169 ℃
２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン−３，
６−ジオン ｎ−ヘキサンで脱油した水素化ナトリウム(1.7ｇ，42.5
mmol）及びＤＭＦ（20ml）の懸濁液に２，５−ジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタン−３，６−ジオン(3.0
ｇ，21.4mmol）及びＤＭＦ（70ml）の懸濁液を滴下し、
50℃まで加熱した後室温で１時間攪拌した。氷冷下４−
フルオロベンジルクロライド(3.1ｇ，21.4mmol）及びＤ
ＭＦ（10ml）の溶液を滴下し、そのままの温度で30分、
続いて室温で３日間攪拌放置した。反応液を氷水 500ml
中に注加し塩化メチレンで抽出、有機層を合わせて水及
び飽和食塩水の順に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製し、無色プリズム状晶の目的物1.04
ｇ（収率19.6％）を得た。 融点 165〜169 ℃
【００３４】（２）２−（４−フルオロベンジル）−
２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン ビットライド（70％トルエン溶液，5.6ml)及びトルエン
（14ml）の溶液に２−（４−フルオロベンジル）−２，
５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン−３，６−
ジオン（1.04ｇ，4.2mmol)を少しずつ加え、その後60℃
で 2.5時間加熱攪拌した。放冷後氷冷下、２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を加えてアルカリ性とした。析出物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグフィーにて精製し、褐色油状の目
的物 830mgを得た。このものは更に精製することなく次
の反応に用いた。
２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン ビットライド（70％トルエン溶液，5.6ml)及びトルエン
（14ml）の溶液に２−（４−フルオロベンジル）−２，
５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン−３，６−
ジオン（1.04ｇ，4.2mmol)を少しずつ加え、その後60℃
で 2.5時間加熱攪拌した。放冷後氷冷下、２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を加えてアルカリ性とした。析出物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグフィーにて精製し、褐色油状の目
的物 830mgを得た。このものは更に精製することなく次
の反応に用いた。
【００３５】（３）２，２−ジフェニル−４−［５−
（４−フルオロベンジル）−２，５−ジアザビシクロ
［２，２，２］オクタン−２−イル］ブチロニトリル ２−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジアザビシク
ロ［２，２，２］オクタン(710mg，32mmol）、トリエチ
ルアミン（0.89ml，6.4mmol)及びＤＭＦ（10ml）の混合
液に４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル(9
60mg，3.2mmol)を加え80℃で 4.5時間加熱還流した。放
冷後１Ｎ塩酸50mlを加えてエーテルで洗浄し、氷冷下濃
アンモニア水を加えてアルカリ性とした。析出物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的物を含
むフラクションを合わせて減圧下溶媒を留去した。残渣
にｎ−ヘキサンを加えて粉砕し、結晶を濾過して集め風
乾し、白色プリズム晶の目的物 380mg（収率27％）を得
た。
（４−フルオロベンジル）−２，５−ジアザビシクロ
［２，２，２］オクタン−２−イル］ブチロニトリル ２−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジアザビシク
ロ［２，２，２］オクタン(710mg，32mmol）、トリエチ
ルアミン（0.89ml，6.4mmol)及びＤＭＦ（10ml）の混合
液に４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル(9
60mg，3.2mmol)を加え80℃で 4.5時間加熱還流した。放
冷後１Ｎ塩酸50mlを加えてエーテルで洗浄し、氷冷下濃
アンモニア水を加えてアルカリ性とした。析出物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、目的物を含
むフラクションを合わせて減圧下溶媒を留去した。残渣
にｎ−ヘキサンを加えて粉砕し、結晶を濾過して集め風
乾し、白色プリズム晶の目的物 380mg（収率27％）を得
た。
【００３６】融点 122〜123 ℃ 質量分析 Ｍ／Ｚ 439（Ｍ+ ） 元素分析値（％） Ｃ29Ｈ30ＦＮ3 として 計算値 Ｃ：79.24 Ｈ：6.88 Ｎ：9.56 実測値 Ｃ：79.33 Ｈ：6.94 Ｎ：9.49
【００３７】1Ｈ−ＮＭＲ(400ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，
δ） 1.5〜1.7 （２Ｈ，ｍ）、 1.8〜2.0 （２Ｈ，
ｍ）、 2.5〜2.7 （８Ｈ，ｍ）、2.98（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
１＝36.6Hz，Ｊ２＝10.3Hz）、3.62（２Ｈ，ｓ）、6.97
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.8Hz)、 7.2〜7.5 （12Ｈ，ｍ）
δ） 1.5〜1.7 （２Ｈ，ｍ）、 1.8〜2.0 （２Ｈ，
ｍ）、 2.5〜2.7 （８Ｈ，ｍ）、2.98（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
１＝36.6Hz，Ｊ２＝10.3Hz）、3.62（２Ｈ，ｓ）、6.97
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.8Hz)、 7.2〜7.5 （12Ｈ，ｍ）
【００３８】
１：摘出モルモット回腸及び心房に対する抗コリン作用 Hartley 系雄性モルモットの後頭部を打撲後、頸動静脈
より脱血し、直ちに心臓及び盲腸直近の回腸部を摘出し
た。回腸は、長さ３cmの小片としてマグヌス管に１ｇの
負荷をかけて懸垂し、標本の反応を等張性に記録した。
栄養液はタイロード液を用い、Ｏ2 ：95％、ＣＯ2：５
％の混合ガスを通気し、液温は32℃とした。アセチルコ
リン（ＡＣｈ）は累積的に投与し、試験化合物は５分間
前処理した。試験化合物の親和性は（ｐＡ２）シルド法
（Arunlakshana, O. and Schild, H.O.(1959) Brit.
J. Pharmacol., 14 48〜58）により求めた。分離した
心房をマグヌス管に 0.5ｇの負荷をかけて懸垂し、標本
の反応を等尺性に記録した。栄養液はタイロード液を用
い、Ｏ2：95％、ＣＯ2 ：５％の混合ガスを通気し、液
温は32℃とした。アセチルコリンは累積的に投与し、試
験化合物は10分間前処理した。試験化合物の親和性は回
腸の場合と同様にして求めた。結果を表９に示す。
より脱血し、直ちに心臓及び盲腸直近の回腸部を摘出し
た。回腸は、長さ３cmの小片としてマグヌス管に１ｇの
負荷をかけて懸垂し、標本の反応を等張性に記録した。
栄養液はタイロード液を用い、Ｏ2 ：95％、ＣＯ2：５
％の混合ガスを通気し、液温は32℃とした。アセチルコ
リン（ＡＣｈ）は累積的に投与し、試験化合物は５分間
前処理した。試験化合物の親和性は（ｐＡ２）シルド法
（Arunlakshana, O. and Schild, H.O.(1959) Brit.
J. Pharmacol., 14 48〜58）により求めた。分離した
心房をマグヌス管に 0.5ｇの負荷をかけて懸垂し、標本
の反応を等尺性に記録した。栄養液はタイロード液を用
い、Ｏ2：95％、ＣＯ2 ：５％の混合ガスを通気し、液
温は32℃とした。アセチルコリンは累積的に投与し、試
験化合物は10分間前処理した。試験化合物の親和性は回
腸の場合と同様にして求めた。結果を表９に示す。
【００３９】
【表９】
【００４０】２：律動的膀胱収縮に対する作用 ウイスター系雄性ラットをハロタン麻酔下、背位に固定
し、腹部正中切開により露出させた膀胱の頂部からバル
ーン付きカテーテルを挿入し、巾着縫合した。縫合した
上位腹部からカテーテルを導出し、三方活栓を連結、一
方にはシリンジを、他方には膀胱内圧測定用の圧トラン
スデューサーを連結した。バルーン内には約 0.1〜0.3m
l の蒸留水を注入し、惹起された律動的膀胱収縮が安定
した振幅を示すことを確認した後、試験化合物を予め留
置したカテーテルを介して、十二指腸内に投与した。抑
制効果は律動的膀胱収縮の振幅の減少から評価した。本
発明化合物は３mg／kgで抑制作用を示した。
し、腹部正中切開により露出させた膀胱の頂部からバル
ーン付きカテーテルを挿入し、巾着縫合した。縫合した
上位腹部からカテーテルを導出し、三方活栓を連結、一
方にはシリンジを、他方には膀胱内圧測定用の圧トラン
スデューサーを連結した。バルーン内には約 0.1〜0.3m
l の蒸留水を注入し、惹起された律動的膀胱収縮が安定
した振幅を示すことを確認した後、試験化合物を予め留
置したカテーテルを介して、十二指腸内に投与した。抑
制効果は律動的膀胱収縮の振幅の減少から評価した。本
発明化合物は３mg／kgで抑制作用を示した。
【００４１】３：ベサネコール誘発の下痢に対する作用 ＩＣＲ系雄性マウスに試験化合物を経口投与し、 0.5時
間後ベサネコール20mg／kgを皮下投与した。このとき発
現する下痢症状を 0.5時間後まで観察した。本発明化合
物は30mg／kgで下痢の発現を抑制した。
間後ベサネコール20mg／kgを皮下投与した。このとき発
現する下痢症状を 0.5時間後まで観察した。本発明化合
物は30mg／kgで下痢の発現を抑制した。
【００４２】本発明の化合物は、心臓性のムスカリン受
容体に対する他の平滑筋のムスカリン受容体の選択性が
従来の抗コリン薬に比べて優れていた。特に実施例２、
４、５、６、７等の化合物は、10倍以上の選択性を示し
た。
容体に対する他の平滑筋のムスカリン受容体の選択性が
従来の抗コリン薬に比べて優れていた。特に実施例２、
４、５、６、７等の化合物は、10倍以上の選択性を示し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 213/57 Ｃ０７Ｄ 213/57 243/08 ５０２ 243/08 ５０２ ５０３ ５０３ 295/14 295/14 Ａ 401/06 ２４３ 401/06 ２４３ 405/06 ２４３ 405/06 ２４３ 471/08 471/08 487/08 9271−4Ｃ 487/08 (72)発明者 清田 博己 栃木県下都賀郡野木町友沼6096 南友沼寮 (72)発明者 瀬川 満 埼玉県大宮市中川594−５
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ無置換又は置換基を有し
ていても良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ
4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なってそれぞれ水素原子、
低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 はアルキレン環
を成して架橋していても良く、Ｒ6 、Ｒ7は同一もしく
は相異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置
換又は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ
8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す。）で表される環状ジアミ
ン誘導体及びその薬剤上許容される塩。 - 【請求項２】 一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ無置換又は置換基を有し
ていても良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ
4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なってそれぞれ水素原子、
低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 はアルキレン環
を成して架橋していても良く、Ｒ6 、Ｒ7は同一もしく
は相異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置
換又は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ
8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す。）で表される化合物及び
それらの塩を製造するにあたり、一般式（２） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍは前述の通りであり、Ｘ
は脱離基を表す）で表される化合物に一般式（３） （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、ｎ、ｐは
前述の通りである）で表される化合物を反応させる事を
特徴とする製造方法。 - 【請求項３】 一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ無置換又は置換基を有し
ていても良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ
4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なってそれぞれ水素原子、
低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 はアルキレン環
を成して架橋していても良く、Ｒ6 、Ｒ7は同一もしく
は相異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置
換又は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ
8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す。）で表される化合物及び
それらの塩を製造するにあたり、一般式（４） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で表される化合物に
一般式（５） （式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｚ、
ｍ、ｎ及びｐは前述の通りであり、Ｘは脱離基を表す）
で表される化合物を反応させる事を特徴とする製造方
法。 - 【請求項４】 一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ無置換又は置換基を有し
ていても良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ
4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なってそれぞれ水素原子、
低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 はアルキレン環
を成して架橋していても良く、Ｒ6 、Ｒ7は同一もしく
は相異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置
換又は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ
8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す。）で表される化合物及び
薬剤上許容される担体を含有するコリン作動性受容体拮
抗薬として有用な薬剤組成物。 - 【請求項５】 一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ無置換又は置換基を有し
ていても良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ
4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なってそれぞれ水素原子、
低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 はアルキレン環
を成して架橋していても良く、Ｒ6 、Ｒ7は同一もしく
は相異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置
換又は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ
8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す。）で表される化合物及び
薬剤上許容される担体を含有する排尿障害治療用の薬剤
組成物。 - 【請求項６】 一般式（１） （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ無置換又は置換基を有し
ていても良いフェニル基、ピリジル基、シクロアルキル
基を表し、Ｒ3 は水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ
4 、Ｒ5 は同一もしくは相異なってそれぞれ水素原子、
低級アルキル基を表し、更にＲ4 、Ｒ5 はアルキレン環
を成して架橋していても良く、Ｒ6 、Ｒ7は同一もしく
は相異なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、無置
換又は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ
8 は水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルキレンジオキシ基を表し、Ｚは炭素原子又
は窒素原子を表し、ｍは１から４を表し、ｎは１から３
を表し、ｐは０から３を表す。）で表される化合物及び
薬剤上許容される担体を含有する過敏性腸症候群治療用
の薬剤組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7194341A JPH0920758A (ja) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7194341A JPH0920758A (ja) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0920758A true JPH0920758A (ja) | 1997-01-21 |
Family
ID=16322982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7194341A Pending JPH0920758A (ja) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | 新規環状ジアミン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0920758A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054167A1 (fr) * | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Composes d'indole |
| JP2007508390A (ja) * | 2003-10-14 | 2007-04-05 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2007510731A (ja) * | 2003-11-04 | 2007-04-26 | グラクソ グループ リミテッド | Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2007537261A (ja) * | 2004-05-13 | 2007-12-20 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| WO2022187206A1 (en) * | 2021-03-01 | 2022-09-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dual-target mu opioid and dopamine d3 receptors ligands; preparation and use thereof |
-
1995
- 1995-07-06 JP JP7194341A patent/JPH0920758A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998054167A1 (fr) * | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Composes d'indole |
| JP2007508390A (ja) * | 2003-10-14 | 2007-04-05 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2007277276A (ja) * | 2003-10-14 | 2007-10-25 | Glaxo Group Ltd | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2007314567A (ja) * | 2003-10-14 | 2007-12-06 | Glaxo Group Ltd | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2011162556A (ja) * | 2003-10-14 | 2011-08-25 | Glaxo Group Ltd | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2007510731A (ja) * | 2003-11-04 | 2007-04-26 | グラクソ グループ リミテッド | Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP4846592B2 (ja) * | 2003-11-04 | 2011-12-28 | グラクソ グループ リミテッド | Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2007537261A (ja) * | 2004-05-13 | 2007-12-20 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| WO2022187206A1 (en) * | 2021-03-01 | 2022-09-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Dual-target mu opioid and dopamine d3 receptors ligands; preparation and use thereof |
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Legal Events
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060510 |
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| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060502 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060912 |