JP4787765B2 - システインプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、システインプロテアーゼ阻害剤、特にパパインスーパーファミリー阻害剤に関するものである。本発明は、カテプシンKなどの生理的プロテアーゼの不均衡に起因する障害の予防又は治療に有用な新規化合物を提供する。
システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーは、哺乳類、無脊椎動物、原生動物、植物及び細菌を含めて多種多様な種に広く分布している。カテプシンB、F、H、K、L、O及びSを含めて、いくつかの哺乳類のカテプシン酵素は、このスーパーファミリーに属し、その活性の不適当な調節は、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、糸球体腎炎及び腫瘍浸潤を含めて、いくつかの代謝障害に関与している。病原性カテプシン様酵素には、細菌性ジンジパイン(bacterial gingipain)、マラリアファルシパイン(malarial falcipain)I、II、III以下参照、並びにニューモシスチスカリニ(Pneumocystis carinii)、トリパノソーマクルーズ及びブルセイ(Trypanosoma cruzei and brucei)、クリシジアフシキュラタ(Crithidia fusiculata)、住血吸虫種(Schistosoma spp)からのシステインプロテアーゼが含まれる。
国際公開第02/057270号は、式Iの化合物を開示している。
今回、ハロゲン原子を特定の環位置に導入すると、カテプシンKに対する効力が1桁増大することを発見した。
本発明により、式IIの化合物、及び医薬として許容し得るその塩が提供される。
R3は、任意にフッ素化されたC1〜C5直鎖又は分枝鎖のアルキルであり;
R4はHであり;又は
R3はR4と隣接の主鎖炭素原子と共に、
ハロ、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4ハロアルキルから選択された1〜3個の置換基で任意に置換された;又はメチレン基で任意に架橋されたスピロ−C5〜C7シクロアルキル;若しくは
O、NRa、S、S(=O)2(式中、RaはH、C1〜C4アルキル又はCH3C(=O)−である)から選択されたヘテロ原子を有するC4〜C6飽和ヘテロ環を規定し;
R5は独立に、H又はメチルから選択され;
Eは、−C(=O)−、−S(=O)m−、−NR5S(=O)m−、−NR5C(=O)−、−OC(=O)−であり;
R6は、任意に置換された単環系又は二環系の安定な、炭素環又はヘテロ環であり、その又はそれぞれの環が、4、5又は6個の環原子と、S、O及びNから選択された0〜3個のへテロ原子とを有し、任意の置換基が、R7から選択された1〜3個のメンバーを含み;
R7は独立に、ハロ、オキソ、ニトリル、ニトロ、C1〜C4アルキル、−NRaRb、−XNRbR9、−NRbC1〜C4アルキルR9、NH2CO−、X−R9、X−O−R9、O−X−R9、X−C(=O)R9、X−(C=O)NRaR9、X−NRbC(=O)R9、X−NHSOmR9、X−S(=O)mR9、X−C(=O)OR9、X−NRbC(=O)OR9から選択され;
R9は独立に、H、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、フェニルであり、そのいずれもがR10で任意に置換されており;
R10は独立に、ヒドロキシ、−X−R9、−XNRaRb、−XNRbR9、−NRbC1〜C4アルキルR9、ニトロ、シアノ、カルボキシ、オキソ、C1〜C4アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、カルバモイルから選択され;
Xは独立に、結合又はC1〜C4アルキルであり;
Rbは、H、C1〜C4アルキルから選択され、
mは独立に、0、1又は2である。
一般に好ましいP2基には、R4がHであり、かつR3がイソ−ブチルであるものが含まれる。さらに好ましいP2基は、ホモ−t−ブチル、すなわち−CH2C(CH3)3である。
代替の好ましいP2基には、R3とR4が共に、シクロペンチル、シクロヘプチル、特にシクロヘキシルなどのスピロシクロアルキルを規定するものが含まれる。
P2シクロアルキルが置換されている場合、該置換は、通常は主鎖への結合に対してパラである。代表的な置換基には、モノフルオロ、ジフルオロ、モノヒドロキシ、ジェミナルヒドロキシル及びメチル置換基、モノメチル又はジェミナルメチルが含まれる。
代替のP2基には、R3とR4が共に、O、S、S(=O)2又はNRx(式中、XはH又はメチルである)から選択されたヘテロ原子が、主鎖への結合点に対してパラ又はメタに対応する位置にある6員の飽和ヘテロ環を規定するものが含まれる。
直前の2つのパラグラフによる代表的なP2基には、下記のものが含まれる。
直前のパラグラフにおけるR6への環状置換基はいずれも、上記に記載する通りR10で置換することができる。例えば、チアゾリルなどのヘテロ環R7基を、メチルなどのC1〜C4アルキルで置換することができる。
単環系R6(フェニルなど)への代替の好ましい置換基には、−NRaRb、−CH2NRaRb、C1〜C4直鎖若しくは分枝状のアルキル又は−O−R9が含まれる。
したがって、代表的なR6基には、下記のものが含まれる。
一般に好ましいR6基には、下記のものが含まれる。
Xは、通常はメチレン又は特に結合である。
ハロアルキルは、少なくとも1個の炭素原子が1〜3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を有する、上記に記載のようなアルキル基を意味する。代表的なハロアルキル基には、フロオロメチル、ジフロオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルなどが含まれる。
作用剤は、単独投与が可能であるが、製剤の一部分として存在することが好ましい。このような製剤は、上記に規定する作用剤を、1以上の許容し得る担体/賦形剤及び場合によっては他の治療物質と共に含む。担体は、製剤の他の物質と相溶であり、受容者に有害でないという意味で許容し得るものでなければならない。
製剤には、直腸、経鼻、局所(口腔内及び舌下を含めて)、腟内又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含めて)投与に適したものが含まれるが、製剤は経口的投与される製剤であることが好ましい。製剤は、単位用量形態、例えば錠剤及び徐放性カプセル剤で存在できることが好都合であり、薬学の技術分野で公知の任意の方法で調製することができる。
本発明の化合物又は製剤のための適切な用量は、適応症及び患者に依存し、通常の動物治験によって容易に決まる。細胞内で(パパインスーパーファミリーの生理的プロテアーゼの阻害するための)濃度である0.1〜25μMなどおよそ0.01〜100μM、より好ましくは0.01〜10μMを提供する用量が、通常は望ましく、かつ実現可能である。
本発明の化合物を、様々な溶液相及び固相の化学的性質によって調製する。
まず、適切な保護された構成単位を個別に調製し、続いてカップリングさせる。すなわち、P2+P1→P2−P1。或いは、構成単位の前駆体をカップリングさせ、阻害剤配列の合成の後半段階で改変する。次いで、所望の構造の別の構成単位、構成単位の前駆体又は予め作製されたより大きい断片を、成長鎖に結合させることができる。例えば、R3−E−P2*+P1→R3−E−P2−P1又はR3−E*+P2−P1→R3−E−P2−P1(式中、*は活性化型を意味する)。
一般式IIの化合物の合成の第1段階は、通常は官能化されたP1構成単位の溶液の調製である。本発明による化合物の別の命名法を使用することができる。便宜上、炭水化物命名法を、一般に本明細書では使用する。二環系P1基への典型的なスキームは、Mayer zum Reckendorf, Chem. Ber. 101 (1968), 3802-3807に記載されている4ステップで1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−D−アロフラノースから得られる適切に保護された中間体の閉環で始まり、3S,4Rの立体化学配置の前駆体を与える。
或いは、3−アジド−3−デオキシ−1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−D−イドフラノース(Bull. Chem. Soc. Japan, 57, 1(1984), 237-241)は、スキーム3による3R,4S二環系のための適切な出発物質となり得る。
閉環は、上記に示す基体に限定されず、スキーム4に示すような誘導体にも適用することができる。
閉環反応のための別の基体は、スキーム5に示す化合物とすることができる。
5,5−二環系を得るための他の方法は、G. Lin及びZ. Shi, Tetrahedron, 53, 4, 1369-1382, 1997により開示されている。
スキーム6に、スキーム1で得られた5,5−二環系化合物の別の修正形態を概説する。
フッ素を化合物12に導入し、次いで二環系化合物をスキーム7に従ってN−脱保護することができる。
或いは、上記の誘導体9をスキーム8に従って処理することによって、エピマーのフッ素を得ることができる。
スキーム9に、「ジフルオロ誘導体」(式中、R1及びR2はフルオロである)への別の経路を示す。
スキーム10及び11に、5,5−二環系への代替経路を示す。
スキーム11に、ジフルオロ−5,5−二環系への代替経路を示す。
スキーム12に、化合物(式中、R1又はR2はクロロなどのハロゲンである)への好都合な経路を示す。
スルホンアミド誘導体(すなわち、E=S(=O)2−)は、P2アミノ酸のアミノ基を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジメチルアミノピリジンなど適切な塩基の存在下で、適切な塩化スルホニルと反応させることによって調製することができる。
スルファミド誘導体(すなわち、E=NRaS(=O)2−)は、塩化スルホニル溶媒中、適切なR6アミンを反応させ、続いて形成された塩化スルファモイル誘導体を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、上記に記載するR4アミノ酸のアミノ基と反応させることによって調製することができる。
或いは、スキーム14及び実施例に示すように、ヒドロキシルとしてのP1構成単位を伸長し、その後酸化することができる。
次に、本発明の様々な実施態様は、下記の実施例に関連して、例として記述されるものにすぎない。
(P1構成単位の構築)
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, 1.33, 1.52 (2 s, 6H, C(CH3)2), 2.34 (2 d, 1H, -OH), 3.04 (m, 1H, H-6a), 3.97 (m, 1H, H-6b), 4.19 (m, 1H, H-5), 4.33 (m, 1H, H-3), 4.68, 4.84 (2 d, 1H, H-2), 4.79 (t, 1H, H-4), 5.08-5.24 (m, 2H, CH2Ph), 5.86 (br s, 1H, H-1), 7.30-7.42 (m, 5H, Ar-H) .
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, 1.31 (s, 3H, C(CH3)(CH3)), 1.51 (d, 3H, C(CH3)(CH3)), 3.29 (m, 1H, H-6a), 3.78-3.96 (m, 2H, H-5及びH-6b), 4.22 (dd, 1H, H-3), 4.64, 4.84 (2 M, 4H, H-2, H-4及びCH2Ph), 5.07-5.22 (m, 1H, CH2Ph), 5.94 (m, 1H, H-1), 7.28-7.39 (m, 10H, Ar-H) .
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 2.08 (s, 3H, COCH3), 3.10 (m, 1H, H-6a), 3.74-3.99 (m, 3H, H-1a, H-5及びH-6b), 4.11 (m, 1H, H-1b), 4.16-4.74 (m, 4H H-3, H-4及びCH2Ph), 5.31 (m, 1H, H-2), 7.28-7.40 (m, 5H, Ar-H) .
LR-MS:C9H13FNO5の計算値:234.1.実測値:234.0[M+2H-t-ブチル].
(典型的P2の伸長)
NMRデータ (400 MHz, DMSO-d6): 1H, 3.34, 3.44 (2 dd, 1H, H-6a), 3.60-3.70 (m, 2H, H-1a及びH-6b), 3.89 (dd, 1H, H-1b), 4.15 (d, 1H, H-3), 4.51 (br s, 1H, H-2), 4.76 (dd, 1H, H-4), 5.26 (dd, 2JH,F = 48.3 Hz, H-5) .
LR-MS:C13H22FN2O5の計算値:305.1.実測値:305.1[M+2H-t-ブチル].
(典型的P3の伸長)
LR-MS:C21H26FN2O5の計算値:405.2.実測値:405.1[M+H].
(P1ケトンへの酸化)
NMRデータ (500 MHz, DMSO-d6, 50℃): 1H, 0.90-1.04 (m, 4 x CH3, 主及び副), 1.39-1.82 (m, 2 x CH2CH(CH3)2及び2 x CH2CH(CH3)2, 主及び副), 3.56 (m, H-6a, 副), 3.82 (m, H-6A, 主), 3.97-4.25 (m, 4 x H-1, 主及び副及びH-6b, 副), 4.37 (dd, H-6b, 主), 4.62 (d, H-3, 副), 4.79 (m, H, 主), 4.84 (d, H-3, 主), 4.94 (m, H-4, 主), 5.12 (m, H-4, 副), 5.15-5.34 (m, H-5 主及びH-5 副, H 副, JH,F 主 = 49.1 Hz, JH,F 副 = 49.4 Hz), 7.35 (t, 1H, Ar-H), 7.47 (t, 1H, Ar-H), 7.57-7.70 (m, 2H, Ar-H), 7.78 (d, 1H, Ar-H), 8.18 (d, -NH, 副), 8.70 (d, -NH, 主) .
(代替P3)
LR-MS:C21H31FN3O4の計算値:408.2.実測値:408.1[M+H].
LR-MS:C21H27FN3O4の計算値:404.2.実測値:404.1[M-H].
(代替P3)
LR-MS:C25H30FN2O5の計算値:457.2.実測値:457.2[M+H].
LR-MS:C21H28FN2O5の計算値:455.2.実測値:455.1[M+H].
(代替P1エピマー)
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, δ0.14 (m, 6H, Si(CH3)2), 0.90 (m, 9H, SiC(CH3)3), 1.48 (m, 9H, C(CH3)3), 2.53 (m, 1H, OH), 2.78 (dd, 1H, - H-6A), 3.67-4.05 (m, 3H, H-1A, H-1B及びH-6B), 4.05-4.21 (m, 2H, H-3及びH-5), 4.35-4.50 (2 brs, 1H, H-2), 4.57 (m, 1H, H-4) .
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, δ0.08-0.21 (m, 6H, Si(CH3)2), 0.90 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1.42-1.56 (m, 9H, C(CH3)3), 3.48 (m, 1H, H-6A), 3.70-4.01 (m, 3H, H-1A, H-1B, H-6B 副及び主), 4.21, 4.30 (2d, 1H, H-3), 4.44, 4.56 (2 brs, 1H, H-2), 4.72 (m, 1H, H-4), 5.34 (d, 1H, H-5), 7.45 (t, 2H, Ar-H), 7.58 (t, 1H, Ar-H), 8.00 (d, 2H, Ar-H) .
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, δ0.06-0.20 (m, 6H, Si(CH3)2), 0.89 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1.42-1.54 (m, 9H, C(CH3)3), 2.03 (brs, 1H, OH), 3.28 (dd, 1H, H-6A), 3.53-3.79 (m, 3H, H-1A, H-1B, H-6B), 4.19及び4.34-4.56 (2 m, 4H, H-2, H-3, H-4及びH-5) .
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, δ0.08-0.20 (m, 6H, Si(CH3)2), 0.89 (s, 9H, SiC(CH3)3), 1.42-1.53 (m, 9H, C(CH3)3), 3.26及び3.36 (2 dd, 1H, H-6A), 3.64 (m, 1H, H-1A), 3.73-4.04 (m, 3H, H-1B, H-6B), 4.20 (dd, 1H, H-3*), 4.40, 4.51 (2 s, 1H, H-2), 4.69 (m, 1H, H-4*) 4.86, 4.98 (2 brs, 1H, H-5). * 交換可能.
NMRデータ (400 MHz, CDCl3): 1H, δ1.46-1.53 (m, 9H, C(CH3)3), 2.70 (d, 0.3H, OH-副), 3.26-3.46 (m, 1.7H, H-6A及びOH-主), 3.75-4.04 (m, 3H, H-1A, H-1B及びH-6B), 4.29, 4.34 (2d, 1H, H-3* 副及び主), 4.43, 4.50 (2 brs, 1H, H-2 副及び主), 4.74 (m, 1H, H-4*), 4.89, 5.02 (2 brs, 1H, H-5) .
NMRデータ (400 MHz, CDCl3, 選択シグナル): 1H, δ0.89-1.01 (m, 6H, C(CH)2), 4.98, 5.07 (2 dd, 1H, H-5主及びH-5 副)
LR-MS:C17H30FN2O5の計算値:361.2.実測値:361.1[M+H].
LR-MS:C21H26FN2O5の計算値:405.2.実測値:405.1[M+H].
NMRデータ (100 MHz, CDCl3, 選択シグナル): 13C, δ206.7及び206.5 (C=O 主及び副).
LR-MS: C21H24FN2O5の計算値:403.2. 実測値:403.1 [M+H].
(追加のカテプシンK阻害剤)
続いて、下記に概説する固相方法を使用して、表に列挙するN−保護されたP2及びP3酸を実施例1のP1構成単位にカップリングさせることによって、下記の表に示す化合物8.1〜8.13及び8.15〜8.20を合成した。化合物8.14を、下記に概説するように溶液相で合成した。商業上の供給源から容易には入手できないP2及びP3構成単位の構築は、下記に出ている。
樹脂結合H2N−L−Leu−P1(150mg、0.03mmol)に、インドール−2−カルボン酸(24.2mg、0.15mmol)のDMF(1.0mL)溶液を添加した。次いで、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(19mg、0.15mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(23mg、0.15mmol)のDMF(1mL)溶液を添加した。該反応を終夜撹拌し、次いでDMF(7回×10mL)、MeOH(5回×10mL)及びTBME(5回×10mL)で洗浄した。真空下17時間乾燥した後、生成物を、10mLのTFA:水(95:5)中で45分間懸濁することによって樹脂から開裂した。次いで、ろ液をN2流下濃縮し、セミ分取HPLCによって精製し、次いで凍結乾燥して、白色固体の表題化合物が得られた。化合物を、HPLC、1H NMR及びMSによって特性決定し、ケトン型及び水和物型が共に存在することを示した。
4−フェニルピペリジン(10.0g、62mmol)及びピリジン(5.74mL、71mmol)をDCM(80mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化アセチル(4.00mL、71mmol)のDCM(20mL)溶液を上記の溶液に滴下した。次いで、混合物を室温で2時間撹拌し、hplcによって完結したと見なされると、水で抽出し、乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色オイル(10.6g、84%)を得た。これを放置すると凝固し、さらに精製することなく使用した。黄色オイル(10.6g、52.2mmol)をDCMに溶解し、−78℃に冷却し、塩化オキサリル(18.3mL、209mmol)を滴下して処理し、続いて塩化アルミニウム(20.9g、157mmol)を分割して添加した。添加が完結すると、フラスコを氷塩浴に入れ、混合物を−20℃で3時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、該混合物を氷−水に注ぎ込み、DCM(100mL×3回)で抽出し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をNaOH水溶液(2N)に溶解し、HCl(6N)を0℃で添加して、溶液をpH5に酸性化した。沈殿物(7.9g)を濾別し、水(200mL)で洗浄した。次いで、残渣を6N HClに懸濁し、18時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールで再結晶した。結晶を濾別し、表題化合物(5.05g、63%)を得た。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボキサルデヒド(10mmol)及びピペリジン(10mmol)を、THF(10mL)中で混合し、二塩化ジブチルスズ(0.2mmol)を添加した。室温で5分間撹拌した後、フェニルシラン(11mmol)を添加し、該反応を室温でさらに17時間撹拌させた。次いで、該反応物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)で精製して、金色オイルの1−(5−ブロモ−チオフェン−2−イルメチル)−ピペリジン(MS ES+において、m/z=260、262)を得て、その後のステップで直接使用した。マグネチックスターラ棒を含む反応チューブに、4−カルボキシフェニルボロン酸(0.05mmol)、臭化チオフェン(0.05mmol)、Pd(PPh3)4(0.025mmol)、アセトニトリル(2mL)及び1M Na2CO3(水溶液)(2mL)を加えた。次いで、該反応チューブをシールし、マイクロ波照射(100W、4分間)によって150℃に加熱し、その温度で10分間保持した。室温まで放冷した後、該反応物を1M HClでpH1に酸性化し、得られた沈殿物を濾別した。次いで、この粗生成物をシリカプラグに通して、無機種を除去し、濃縮して、茶色粉末の表題化合物(MS ES+で、m/z=304)を得、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
4−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−2−イル)安息香酸を合成するために、ピペリジンを先の実験においてモルホリンで置換した。
4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(1g、6.3mmol)のTHF(20mL)溶液に、メチルブロモアセタート(0.63mL、6.6mmol)及びトリエチルアミン(2.65mL、19.0mmol)を添加した。該反応を4時間加熱還流した。該反応を水(50mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3回×20mL)で抽出した。合わせた有機分画を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、茶色オイルの(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)酢酸メチルエステル(1.17g、96%)を得た。MS 194(M+H)+。(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)酢酸メチルエステル(1.17g、6.1mmol)のTHF(15mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.46g、12.2mmol)を分割して0℃で添加した。泡立ちが終わると、反応物を60℃で1.5時間加熱した。水(10mL)、続いて水酸化ナトリウム溶液(2N、10mL)、次いで水(10mL)で該反応を止めた。該反応物を濾過し、ろ液を酢酸エチル(3回×20mL)で抽出した。合わせた有機分画を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し及び真空中で濃縮して、茶色オイルの2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エタノール(0.99g、99%)を得た。MS 166(M+H)+。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.36mL、1.82mmol)のDCM(20mL)溶液に、ポリマーによって支持されたトリフェニルホスフィン(728mg、2.18mmol)を添加した。該反応物を室温で10分間撹拌した。5−ヒドロキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(0.25g、1.21mmol)及び2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エタノール(210mg、1.27mmol)を添加し、該反応物を室温で16時間撹拌した。該反応物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。該生成物を、n−ヘプタン中50% tert−ブチルメチルエーテルを溶離液としてシリカで精製して、黄色固体の5−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(375mg、88%)を得た。MS 354(M+H)+。THF(5mL)及び水(1mL)中5−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(375mg、1.06mmol)溶液に、水酸化リチウム(34mg、2.12mmol)を添加した。該反応物を室温で16時間撹拌した。THFを真空中で除去し、残留水溶液を凍結乾燥器で終夜乾燥して、茶色固体の粗表題化合物(MS 326(M+H、5.3分))を得、さらに精製することなくH2N−Leu−P1へのカップリングに使用した。
4−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩(1g、5.3mmol)のTHF(20mL)溶液に、メチルブロモアセタート(0.52mL、5.5mmol)及びトリエチルアミン(2.2mL、15.8mmol)を添加した。該反応を4時間加熱還流し、次いで水(50mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3回×20mL)で抽出した。合わせた有機分画を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、茶色オイルの(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)酢酸メチルエステル(1.19g、98%)を得た。MS 226(M+H)+。(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)酢酸メチルエステル(1.19g、5.3mmol)のTHF(15mL)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.4g、10.6mmol)を分割して0℃で添加した。泡立ちが終わると、該反応物を60℃で1.5時間加熱した。水(10mL)、続いて水酸化ナトリウム溶液(2N、10mL)、次いで水(10mL)で反応を止めた。該反応物を濾過し、ろ液を酢酸エチル(3回×20mL)で抽出した。合わせた有機分画を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、茶色オイルの2−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)−エタノール(1.0g、99%)を得た。MS 198(M+H)+。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.58mL、2.28mmol)のDCM(20mL)溶液に、ポリマーによって支持されたトリフェニルホスフィン(1.14g、3.4mmol)を添加した。該反応物を室温で10分間撹拌した。5−ヒドロキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(0.47g、2.3mmol)及び2−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)−エタノール(0.45g、2.28mmol)を添加し、該反応物を室温で16時間撹拌した。該反応物を濾過し、ろ液を真空中で濃縮した。生成物を、シリカを用いてn−ヘプタン中50% tert−ブチルメチルエーテルで溶離して精製して、黄色固体の5−[2−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)エトキシ]ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(548mg、62%)を得た。MS 386(M+H)+。THF(5mL)及び水(1mL)中5−[2−(4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)エトキシ]ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル(548mg、1.42mmol)溶液に、水酸化リチウム(45mg、2.84mmol)を添加した。該反応物を室温で16時間撹拌した。THFを真空中で除去し、残留水溶液を凍結乾燥器で終夜乾燥して、茶色固体の粗表題化合物(MS 358(M+H)+)を得、H2N−Leu−P1とのカップリングに直接使用した。
THF(30mL)中チオカルボニルジイミダゾール(2g、11.5mmol)に、N−メチルピペラジン(1.00g、10mmol)を室温で滴下した。該反応を室温で2時間、次いで55℃で1時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、THF20mLを真空中で除去した。MeOH中2M NH3(10mL)を添加し、該反応物を15時間撹拌した。MeOH中2M NH3(10mL)をさらに添加し、該反応物を55℃で8時間維持した。浅黄色沈殿物(1.00g)を観察し、濾別し、乾燥し、次のステップで直接使用した。チオ尿素(0.84g、5.2mmol)をEtOH(30mL)に溶解し、4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸(1.28g、5.2mmol)を添加した。該反応物を3時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、固体を濾別した。固体をEt2Oで洗浄し、十分に乾燥した。この手順によって、浅黄色固体の表題化合物(1.23g、77%)がもたらされた。
Fmoc−1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸(0.300mg、0.82mmol)を、DCM(8mL)に溶解し、DAST(1mL、8.2mmol)を添加した。1.5時間後、出発物質を消費し、H2O(5mL)を慎重に滴下した。有機層を除去し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、浅茶色固体(0.287g、96%)を得た。この物質を精製せずに(crude)次のステップで使用した。(1−フルオロカルボニル−シクロヘキシル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(0.050g、0.135mmol)をDMF(1mL)に溶解し、DMF(1mL)中H2N−P1に添加した。NMM(0.027g、0.27mmol)を添加し、該反応物を終夜放置した。樹脂を濾別して、使用済み試薬を除去し、新たな試薬を添加し、反応をさらに24時間繰り返した。DMF(10mL×10回)及びDCM(10mL×10回)で洗浄した後、樹脂に結合した表題化合物(収率50%に等しいローディング)を得た。
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(32.2mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、チオカルボニルジイミダゾール(37.0mmol)を添加した。該反応物を室温で2時間撹拌し、次いで55℃で1時間加熱した。該反応物を真空中でおよそ半分の体積に濃縮し、メタノール性アンモニア(7N、107.4mmol)を添加した。該反応物を55℃で16時間加熱した。該反応物を真空中でおよそ半分の体積に濃縮し、0℃に冷却し、その時点で生成物が溶液から沈殿した。生成物を濾過によって収集して、白色固体の表題化合物(3.3g)を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 1.40 (9H, s), 3.32 (4H, s), 3.71 (4H, s), 7.42 (1H,s).
4−チオカルバモイル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(13.3mmol)のエタノール(60mL)懸濁液に、4−(2−ブロモアセチル)−安息香酸(13.3mmol)及び4−メチルモルホリン(13.9mmol)を添加した。該反応物を2.5時間加熱還流した。該反応物を真空中で濃縮し、固体を水(200mL)で洗浄して、白色固体の表題化合物(3.9g)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) 1.45 (9H, s), 3.58 (8H, m), 4.86 (1H, s), 6.95 (1H,s), 7.97 (2H, d, J 8 Hz), 8.1 (2H, d, J 8Hz).
4−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0mmol)を、ジオキサン(4N、25mL)中塩酸に溶解し、該反応物を室温で2時間撹拌した。該反応物を真空中で濃縮して、4−(2−ピペラジン−1−イル−チアゾール−4−イル)−安息香酸を得た。トリメトキシエタン(6.5mmol)を塩酸水溶液(1N、10mL)に溶解し、該反応物を50℃で1.5時間加熱した。該反応物を室温まで放冷し、次いでアセトニトリル(25mL)及び酢酸ナトリウム緩衝液(1N、pH5.5、10mL)中4−(2−ピペラジン−1−イル−チアゾール−4−イル)−安息香酸(5.0mmol)の懸濁液に添加した。該反応を室温で1.5時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.5mol)を添加し、該反応物を室温で16時間撹拌した。該反応物を真空中で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中10% メタノール)で精製して、無色オイルの表題生成物(0.9g)を得た。MS ES+において、m/z=348(100% M+H)。
モルホリン(1.20mmol)のチタン(IV)イソプロポキシド(1.95mmol)溶液に、2−アセチル−5−ブロモチオフェン(1.20mmol)を添加した。該反応物を、マイクロ波オーブン中150℃で5分間加熱した。水素化ホウ素ナトリウム(1.95mmol)を添加し、該反応物を室温で16時間撹拌した。該反応物を水酸化ナトリウム溶液(2N、10mL)で希釈し、形成された固体を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル(3回×20mL)で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、イソヘキサン中10〜20%酢酸エチル)で精製して、茶色オイルの表題生成物を得た:MS ES+において、m/z=276(100%、M+H)、278(100%、M+H)。
4−[1−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−エチル]−モルホリン(0.36mmol)、4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.43mmol)及び炭酸ナトリウム(1.09mmol)を、ジオキサン:水(2mL、2:1)に懸濁した。窒素ガスを反応物中に5分間バブリングし、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04mmol)を添加した。該反応物を、マイクロ波オーブン中150℃で10分間加熱した。該反応物を真空中で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中10% メタノール)で精製して、茶色オイルの表題生成物を得た:MS ES+において、m/z=318(50% M+H)、231(100%、M+H−モルホリン)。
1−メチル−2−イミダゾールカルボキサルデヒド(5.0mmol)及び4−アミノ安息香酸メチル(5.0mmol)を、MeOH(7mL)中で混合した。酢酸(0.3mL)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。該反応混合物を冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.0mmol)を添加し、該反応物を室温でさらに17時間撹拌させた。次いで、該反応混合物を真空下に濃縮し、H2OとEtOAcで分液した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、H2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中5% MeOH)で精製して、浅黄色固体の4−{[(1−メチルイミダゾール−2−イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル(MS ES+において、m/z=246)を得、その後のステップで直接使用した。
2−アセチルフラン(20mmol)及びモルホリン(20mmol)を、溶媒を含まないチタンイソプロポキシド(32mmol)に添加し、該反応物を、N2中室温で3時間撹拌した。次いで、メタノール(90mL)を添加し、続いて慎重にNaBH4(32mmol)を分割して添加した。室温で10分間撹拌した後、0.1M NaOHを添加することにより反応を止め、得られた混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液をDCMで2回抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中5から20% EtOAc)にかけると、金色オイルの純4−(1−フラン−2−イル−エチル)−モルホリンが得られた:MS ES+において、m/z=182[M+H]+、2.76mmol、収率14%。
マグネチックスターラ棒を含む反応チューブに、4−フルオロ安息香酸エチル(1mmol)、2−メチル−3−ピリドール(pyridol)(1.0mmol)、炭酸カリウム(1.08mmol)及びDMF(2mL)を加えた。次いで、該反応チューブをシールし、マイクロ波照射(100W、4分間)によって150℃に加熱し、その温度で80分間保持した。該溶液を濾過して、不溶の炭酸カリウムを除去し、次いで真空中で濃縮した。該残渣を分取HPLCによって精製し、凍結乾燥して、白色固体の4−(2−メチル−ピリジン−3−イルオキシ)−安息香酸エチルエステルを得て、マイクロ波照射(200W)によって150℃で3分間加熱して6N HCl水溶液で加水分解した。該溶液を凍結乾燥して、白色粉末の表題化合物の塩酸塩63mg(MS ES+において、m/z=229)を得て、HPLC及びMSによって特性決定した。
4−{2−[1−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸メチルエステル
Boc−L−NMe−アラニン−OH(1.0g、4.92mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、これにピリジン(0.25mL)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.4g、6.4mmol)及び炭酸水素アンモニウム(0.49g、6.2mmol)を添加した。18時間撹拌した後、粗反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再懸濁した。これを1M KHSO4で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、透明オイルを得た(0.79g)。これをエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)に溶解し、これに、ローソン試薬(4.31mmol、1.74g)を添加した。室温で3時間撹拌した後、該反応混合物を真空中で濃縮し、該残渣を酢酸エチルに再懸濁した。これを1M Na2CO3で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、黄色オイルを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で精製して、白色固体(0.73g)を得た。これをエタノール(10mL)に溶解し、4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸メチルエステル(3.34mmol、0.86g)を添加した。該反応物を50℃に1時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で精製して、白色固体(0.39g)を得た。ESMS(M+H=377.23)。
4−{2−[1−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−チアゾール−4−イル}−安息香酸メチルエステルをジオキサン中4N HCl溶液で1時間脱保護した。溶媒を真空中で除去し、残渣を凍結乾燥して、白色固体を得て、下記の通りメチル化した。4−[2−(1−メチルアミノ−エチル)−チアゾール−4−イル]−安息香酸メチルエステル(0.44mmol)を、メタノール(2mL)及び酢酸ナトリウム緩衝液(1N、pH5.5、1mL)中ホルムアルデヒド(1.1当量)と共に1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.49mmol)を添加し、該反応物を室温で2時間撹拌した。該反応物を真空中で濃縮し、該残渣をEtOAcで抽出し、1M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、該残渣を、マイクロ波照射(200W)によって150℃で3分間加熱して6N HCl水溶液で加水分解した。該溶液を凍結乾燥して、白色粉末の表題化合物の塩酸塩134mg(MS ES+において、m/z=277)を得、HPLC及びMSによって特性決定した。
ポリマー支持体上の{4−(メトキシカルボニル)ベンジル(トリフェニル)}ホスホニウムブロミド。
4−ブロモメチル安息香酸メチル(26mmol)を、DMF40mL中PS−トリフェルホスフィン樹脂(Fluka、3mmol/g)4.4gの懸濁液に添加した。該溶液を65℃で48時間穏やかに撹拌した。該ホスホニウム樹脂をDMF(4回×40mL)、DCM(4回×40mL)及びTBME(2回×40mL)で洗浄し、真空中で18時間乾燥した。
マグネチックスターラ棒を含む反応チューブに、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(1.5mmol)、炭酸カリウム(2.1mmol)、ポリマー支持体上の{4−(メトキシカルボニル)ベンジル(トリフェニル)}ホスホニウムブロミド(1.5mmol)及びメタノール(4mL)を加えた。次いで、該反応チューブをシールし、マイクロ波照射(100W、3分間)によって150℃に加熱し、その温度で5分間保持した。該溶液を濾過して、不溶の炭酸カリウムを除去し、次いで真空中で濃縮した。該残渣を分取HPLCによって精製し、凍結乾燥して、白色固体のE−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−安息香酸メチルエステルを得て、マイクロ波照射(200W)によって150℃で3分間加熱して6N HCl水溶液で加水分解した。該溶液を凍結乾燥して、白色粉末の表題化合物の塩酸塩90mg(MS ES+において、m/z=215)を得て、HPLC及びMSによって特性決定した。
実施例8.28と同じ。1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒドをアルデヒドとして使用した。白色粉末の表題化合物(MS ES+において、m/z=229)を得て、HPLC及びMSによって特性決定した。
実施例8.28と同じ。3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドをアルデヒドとして使用した。白色粉末の表題化合物(MS ES+において、m/z=229)を得て、HPLC及びMSによって特性決定した。
E−4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−安息香酸メチルエステルは、イソプロパノール中Pd/C(基材重量の10%)、ギ酸アンモニウム(5当量)を使用して、マイクロ波照射(200W)によって150℃で5分間加熱して水素化した。該溶液を、セライトを通して濾過して、不溶の触媒を除去し、水で希釈し、凍結乾燥して、過剰のギ酸アンモニウムを除去した。得られた固体を、マイクロ波照射(200W)によって150℃で3分間加熱して6N HCl水溶液で加水分解した。該溶液を凍結乾燥して、白色粉末の表題化合物の塩酸塩(MS ES+において、m/z=217)を得て、HPLC及びMSによって特性決定した。
実施例8.31と同じ。4−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−ビニル]−安息香酸メチルエステル(実施例8.29)をメチルエステルとして使用した。白色粉末の表題化合物(MS ES+において、m/z=231)を得て、HPLC及びMSによって特性決定した。
2−メチルアミノピリジン(1.0mmol)及び4−ホルミル安息香酸メチル(1.0mmol)を、THF(2mL)中で混合し、二塩化ジブチルスズ(0.1mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、フェニルシラン(1.1mmol)を添加し、該反応混合物を室温でさらに17時間撹拌させた。次いで、該反応混合物をN2流によって濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン:EtOAc)で精製して、黄色オイルの4−[メチル(ピリジン−2−イル)アミノ]メチル安息香酸メチル(MS ES+において、m/z=257)を得て、その後のステップで直接使用した。
4−プロピオニル安息香酸エチル(2.0mmol)、ピロリジノンヒドロトリブロミド(2.1mmol)及び2−ピロリジノン(2.2mmol)を、THF(20mL)中50Cで2.5時間加熱した。該混合物を冷却し、濾過し、真空下に濃縮し、該残渣オイルをH2OとMTBEで分液した。水層をMTBEで抽出し、合わせた有機層を、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、H2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(9:1 iヘキサン:MTBE)で精製して、透明オイルの4(2’−ブロモプロピオニル)安息香酸エチルがもたらされた。
4−(2−{1(S)−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}−5−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)安息香酸エチルを、先に記載のように調製した。
5−メトキシベンゾフランカルボン酸エチル(22.7mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、1.0M 三臭化ホウ素メチルスルフィド錯体のジクロロメタン(68.1mmol)溶液を添加した。該混合物を終夜加熱還流した。該溶媒を真空下で蒸発させ、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体の5−ヒドロキシベンゾフランカルボン酸エチルを得た。ポリマーに結合させたトリフェニルホスフィン(8.96mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に懸濁し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル(7.76mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、5−ヒドロキシベンゾフランカルボン酸エチル(5.97mmol)を5分間で添加し、続いて4−N−boc−3−モルホリンカルボン酸(5.97mmol)も5分間で添加した。該混合物を室温で終夜撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発させ、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、透明オイルの5−(4−Boc−モルホリン−2−イルメトキシ)−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルを得た:MS ES+において、m/z=406。5−(4−Boc−モルホリン−2−イルメトキシ)−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル(2.47mmol)を、4.0M 塩酸のジオキサン溶液30mLに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、得られたアミンを無水ジクロロメタンに溶解し、N−メチルモルホリン(5.67mmol)を添加し、室温で5分間撹拌した。次いで、クロロギ酸アリル(2.71mmol)を添加し、該混合物を、不活性雰囲気中、室温で終夜撹拌した。該混合物を1.0M 塩酸溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体の5−(4−アロック−モルホリン−2−イルメトキシ)−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルを得た:MS ES+において、m/z=390。5−(4−アロック−モルホリン−2−イルメトキシ)−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチル(2.09mmol)を、テトラヒドロフラン3mLに溶解した。次いで、1.0M 水酸化リチウム溶液3mLを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去した後、混合物を1M 塩酸溶液でコンゴーレッドに酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、白色固体の5−(4−アロック−モルホリン−2−イルメトキシ)−ベンゾフラン−2−カルボン酸を得た。次いで、5−(4−アロック−モルホリン−2−イルメトキシ)−ベンゾフラン−2−カルボン酸(3当量)を、先に記載するようにペプチド(600mg;0.32mmol/g)に、DMF中HBTU(3当量)、HOBt(3当量)及びNMM(6当量)を用いて室温で終夜組み込んだ。アロック基を、(1)DCM(4回×1分);(2)無水DCM中ボランジメチルアミン複合体(40当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)(2回×15分);(3)DCM(3回×1分);(4)DMF(3回×1分);(5)ジオキサン−水(9:1)(3回×1分);(6)DMF(3回×1分);(7)MeOH(3回×1分);(8)DCM(3回×1分)で除去し、ペプチド樹脂を、THF中、室温において二塩化ジブチルスズ(5当量)、フェニルシラン(5当量)及び37% ホルムアルデヒド水溶液(5当量)で2時間処理した。手順の残部を、一般的プロトコルに記載のように実施した。
4−メトキシフェノール(0.119mol)を乾燥トルエンに溶解し、室温において水素化ナトリウム(0.120mol)で60時間処理した。ナトリウムフェノラート溶液を+100℃に加熱し、α−クロロアセトアセタート(0.09mol)を添加した。+110℃でさらに4時間撹拌した後、該混合物を室温に冷却、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、暗茶色オイルの粗α−(4−メトキシフェノキシ)アセトアセタートを得た。リン酸(0.22mol)を室温でP2O5(0.35mol)と混合し、+130℃で4時間撹拌した。該混合物を放置して+100℃に冷却し、該アセトアセタートを徐々に添加し、その温度で2時間保持した。室温に冷却した後、氷を撹拌された溶液に慎重に添加し、トルエンで抽出し、真空中で濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体の3−メチル−5−メトキシベンゾフランカルボン酸エチルを得た:MS ES+において、m/z=235。3−メチル−5−メトキシベンゾフランカルボン酸エチル(8.53mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、1.0M 三臭化ホウ素メチルスルフィド錯体のジクロロメタン(25.59mmol)溶液を添加した。該混合物を終夜加熱還流した。該溶媒を真空下で蒸発させ、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色固体の3−メチル−5−ヒドロキシベンゾフランカルボン酸エチルを得た。
4−(2−アジド−アセチル)−安息香酸メチルエステル
4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸メチルエステル(15.5mmol)を、エタノール(120mL)及び酢酸(4.8mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(31mmol)を添加し、該反応物を4℃で終夜撹拌した。エタノールを除去し、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2回×50mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。該溶媒を真空中で除去して、黄色固体を得て、エタノールで再結晶して、浅黄色固体の表題化合物(2.6g)を得た。IR 2117cm−1
4−(2−アジド−アセチル)−安息香酸メチルエステル(6.53mmol)をメタノール(30ml)に懸濁し、塩酸水溶液(6.53mmol、1M)を添加した。触媒量の炭素担持パラジウム(10%重量)を添加し、該反応物を水素の雰囲気中3時間撹拌した。該反応物を濾過し、該溶媒を真空中で除去して、黄色固体の表題化合物(1.3g)を得、精製することなく次のステップで使用した。MS ES+において、m/z=194。
4−(2−アミノ−アセチル)−安息香酸メチルエステル塩酸塩(2.22mmol)、WSC.HCl(2.44mmol)、Boc−N−メチル−(L)−アラニン(2.44mmol)及びHOBt(2.77mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に懸濁した。NMM(2.44mmol)を添加し、該反応物を2時間撹拌した。該反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10% クエン酸(2回×25mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム(2回×25mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、茶色オイルの残渣を得た。10−50% 酢酸エチル/イソヘキサンを溶離液としてシリカクロマトグラフィーで精製すると、浅黄色オイルの表題化合物(620mg)が得られた。MS ES+において、m/z=379。
4−{2−[2−(S)−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−アセチル}−安息香酸メチルエステル(1.65mmol)を、乾燥THFに溶解し及びローソン試薬(2.5mmol)を添加した。該反応物を5時間加熱還流し、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。有機層を10% クエン酸(2回×50mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム(2回×50mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去して、黄色オイルの残渣を得て、シリカクロマトグラフィーで精製して、浅黄色固体の表題化合物(570mg)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) 1.5(s, 9H), 1.6(d, 7Hz), 2.8 (brs, 3H), 3.9(s, 3H), 5.6(brm, 1H), 7.6(m, 2H), 7.9(s, 1H), 8.0(m, 2H).
4−{2−(S)−[1−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−チアゾール−5−イル}−安息香酸メチルエステル(0.75mmol)を、メタノール(10mL)に溶解し、水酸化リチウム(10mL、1M)を添加した。該反応を室温で終夜撹拌し、メタノールを真空中で除去した。水溶液を1M 塩酸でpH=3に調整(take)し、酢酸エチル(2回×50mL)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、オフホワイトの粉末を得て、50−80% 酢酸エチル/イソヘキサンを溶離液としてシリカクロマトグラフィーで精製した。白色粉末の表題化合物(252mg)を得た。MS ES+において、m/z=363。
4−{2−(S)−[1−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−チアゾール−5−イル}−安息香酸(0.75mmol)を、50% TFA/DCM(2mL)に溶解し、1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を高真空下に3時間配置して、明茶色オイルの残渣を得た。残渣をメタノール(2mL)に溶解し、緩衝液(1mL、1M 酢酸ナトリウム/酢酸、pH=5.5)を添加した。ホルムアルデヒド(0.83mmol、水中37重量%)を添加し、反応物を30分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.83mmol)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。メタノールを真空中で除去し、水性物を飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2回×25mL)で抽出し、有機層を乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体の表題化合物(158mg)を得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) 1.5(d, J 7Hz), 2.3(s, 6H), 3.9(s, 3H), 3.95(q, J 7Hz), 7.7(m, 2H), 8.0(m, 3H).
4−{2−(S)−[1−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−チアゾール−5−イル}−安息香酸(0.54mmol)を、メタノール(2mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.54mmol、1M)を添加した。該反応物を終夜撹拌し、メタノールを真空中で除去した。該残渣を水(5ml)で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。水層を凍結乾燥して、オフホワイトの固体の表題化合物(143mg)を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS ES+において、m/z=277。
5−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(14.9mmol)をアセトン(50mL)に懸濁し、塩化チタン(III)(91mL、2M 塩酸中>10%)と酢酸アンモニウム(265mL、4M)との混合物に添加した。該反応物を2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。該混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し有機層を乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去して、明茶色固体を得て、シリカクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体の表題化合物(1.57g)を得た。MS ES+において、m/z=205。
5−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(7.7mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、ホルムアルデヒド(19.2mmol、水中37重量%)を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.7mmol)を添加し、該反応物を室温で終夜撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、浅黄色固体の表題化合物(244mg)を得た。MS ES+において、m/z=233。
5−N,N−ジメチルアミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1.05mmol)をエタノール(1mL)に懸濁し、水酸化リチウム(1.2mL、水中1M)を添加した。該反応物を室温で終夜撹拌した。該溶液を1M 塩酸でpH=7に調整し、エタノールを真空中で除去した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥した(MgSO4)。酢酸エチルを真空中で除去して、黄色粉末の表題化合物(75mg)を得、精製することなく次のステップで使用した。MS ES+において、m/z=205。
Boc−L−NMe−アラニン−OH(1.0g、4.92mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、これにピリジン(0.25mL)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.4g、6.4mmol)及び炭酸水素アンモニウム(0.49g、6.2mmol)を添加した。18時間撹拌した後、粗反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再懸濁した。これを1M KHSO4で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、透明オイル(0.79g)を得た。これを、エチレングリコールジメチルエーテル(10mL)に溶解し、これにローソン試薬(4.31mmol、1.74g)を添加した。室温で3時間撹拌した後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁した。これを1M Na2CO3で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、黄色オイルを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で精製して、白色固体(0.73g)を得た。これをエタノール(10mL)に溶解し、4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸メチルエステル(3.34mmol、0.86g)を添加した。該反応物を50℃に1時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で精製して、白色固体(0.39g)(ESMS(M+H=377.23))を得、続いて対応する酸に加水分解した。
Boc−L−セリン(OMe)−OH(2.4g、6.0mmol)をジオキサン(20mL)に溶解し、これに、ピリジン(0.31mL)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.7g、7.8mmol)及び炭酸水素アンモニウム(0.62g、7.2mmol)を添加した。18時間撹拌した後、粗反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再懸濁した。これを1M KHSO4で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.55gの透明オイルを得た。これを、エチレングリコールジメチルエーテル(20mL)に溶解し、これにローソン試薬(2.78mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM)で精製して、黄色オイルの(2−メトキシ−1−チオカルバモイル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.49g)を得た。
4−フルオロ−2−[4−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.1g)を、4M HCl/ジオキサン(10mL)で2時間処理した。次いで、該反応混合物を真空中で濃縮し、水から凍結乾燥して、黄色固体(0.8g)を得た。粗HCl塩をメタノール5mLに溶解し、pH5.5の酢酸ナトリウム/酢酸2.5mLで緩衝化した。ホルムアルデヒドを添加し(0.38mmol、0.0032mL)、該反応物を1時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し(0.38mmol、0.024g)、該反応物をさらの30分間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁した。これを1M Na2CO3で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、黄色固体を得た(0.075g)。最後に、メチルエステルを、室温で1M LiOH(5mL)及びジオキサン(5mL)で2時間加水分解した。該反応混合物を真空中で濃縮し、水から凍結乾燥して、所望の酸をリチウム塩として62mg得た。ESMS(M+H=306.88)
2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
該アミド(0.32g、1.37mmol)を、エチレングリコールジメチルエーテル(10mL)に溶解し、これにローソン試薬(0.61g、1.5mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁した。これを1M Na2CO3で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮した後、黄色オイルを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で精製して、白色固体(0.36g)を得た。これをエタノール(10mL)に溶解し、4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸メチルエステル(0.41g、1.59mmol)を添加した。該反応物を50℃に1時間加熱した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)で精製して、白色固体(0.34g)を得た。次いで、メチルエステルを1M LiOH(10mL)及びジオキサン(10mL)で3時間処理した。定量的に加水分解した後、粗生成物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁した。これを1M KHSO4で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮した後、生成物をアセトニトリル/水から凍結乾燥して、白色固体の表題化合物(0.32g)を得た。ESMS(M+H=393.03)。
5−(4−boc−モルホリノ−2R−メチルオキシ)ベンゾフランカルボン酸エチル
4−Boc−2R−ヒドロキシメチルモルホリンを、Heterocycles, 1993 35, 105-109に記載されている方法に従って調製した。乾燥ジクロロメタン(5mL)中ポリマーによって支持されたトリフェニルホスフィン(2.4mmol)とヒドロキシメチルモルホリン(1.2mmol)との混合物に、5−ヒドロキシベンゾフラン−2−カルボン酸エチル(1.2mmol)及びDIAD(1.2mmol)を室温で添加した。該混合物をさらに16時間撹拌し、濾過し、乾燥ジクロロメタン(5mL)で希釈し、室温でさらに16時間撹拌した。濾過し、真空中で濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、ヘキサン)で精製して、オイルの5−(4−boc−モルホリノ−2R−メチルオキシ)ベンゾフランカルボン酸エチル(0.3mmol)を得た。MS ES+において、m/z=406。
5−(4−boc−モルホリノ−2R−メチルオキシ)ベンゾフランカルボン酸エチル(0.3mmol)を、ジオキサン中HCl(4M、15mL)に溶解し、室温で4時間撹拌し、真空中で浅黄色オイルに濃縮した。粗ベンゾフラン塩酸塩(0.3mmol)及びホルムアルデヒド(0.35mmol)を、THF(5mL)中で混合し、二塩化ジブチルスズ(0.05mmol)を添加した。RTで5分間撹拌した後、フェニルシラン(0.6mmol)を添加し、該反応物を室温でさらに17時間撹拌させた。次いで、該反応物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル、イソプロパノール、トリエチルアミン)で精製して、透明オイルの5−(4−N−メチルモルホリノ−2R−メチルオキシ)ベンゾフランカルボン酸エチルを得た:MS ES+において、m/z=320。
白色固体のS−異性体(MS ES+においてm/z 292)を、R−異性体を調製するために使用する方法に従うが、4−Boc−2R−ヒドロキシメチルモルホリンを4−Boc−2S−ヒドロキシメチルモルホリンで置換して調製した。
5−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(8.51mmol)を、EtOH(100mL)に溶解し、NaOH(42.5mmol)を1M 水溶液として添加した。反応物を80℃に2時間加熱し、その後出発物質がすべて消費された。次いで、反応物を真空中で濃縮し、該残渣をDCMで取り込み、1M HClで振盪した。次いで、得られた2相混合物を濾過し、濾過物(filtrant)をヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。これによって、オフホワイトの固体の5−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸が得られた:MS AP−において、m/z=219、221[M−H]−、6.79mmol、80%。
このエステル(0.09mmol)を、18% HCl中70℃に2時間加熱し、この時点でHPLCは、出発物質がすべて加水分解されたことを示した。該反応物を冷却し、溶液から沈殿した白色固体の生成物を濾過によって収集した。これをさらに精製することなく、標準的手順を使用してカップリングさせた。
3つ口フラスコに、4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチル(2.18mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.29mmol)、酢酸パラジウム(0.065mmol)、酢酸カリウム(6.54mmol)及びDMF(10mL)を加えた。該溶液を、N2ガスで30分間バブリングさせることによって脱気し、次いでN2中80℃に3時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、4−(5−ブロモ−フラン−2−イルメチル)−モルホリン(2.18mmol)、炭酸セシウム(3.27mmol)及びPd(PPh3)4(0.065mmol)を添加した。該反応物を80℃に加熱し、さらに17時間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc及び水で希釈し、セライトパッドを通して濾過して、黒色粒子を除去した。有機層を分別し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10−99% EtOAc)にかけると、灰色粉末状固体の3−メチル−4−(5−モルホリン−4−イルメチル−フラン−2−イル)−安息香酸メチルエステルが得られた:MS ES+において、m/z=316[M+H]+、0.51mmol、23%。
DMF(10mL)中、4−プロピオニル安息香酸(890mg、5mmol)、NaHCO3(1.26g、15mmol)及びヨードメタン(935μL、15mmol)を室温で終夜撹拌した。該混合物を飽和NaCl水溶液(50mL)で希釈し、エーテル(3回×50mL)で抽出した。有機相を水(50mL)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(90gのシリカ、2/1 石油エーテル−EtOAc)により、白色固体の4−プロピオニル−安息香酸メチルエステル(744mg、77%)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.24 (t, 3H, J = 7 Hz), 3.03 (q, 2H, J = 7 Hz), 3.95 (s, 3H), 8.0及び8.12 (ABq, 4H)
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.92 (d, 3H, J = 7 Hz), 3.96 (s, 3H), 5.28 (q, 1H, J = 7 Hz), 8.07及び8.14 (ABq, 4H)
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.46 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.42, (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.68及び8.04 (ABq, 4H).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ1.48 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 7.74及び8.12 (ABq, 4H).
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ ppm: 12.6, 28.3, 42.8, 48.1, 80.3, 119.1, 127.8, 128.2, 130.1, 140.5, 145.6, 154.6, 167.2, 171.4.
LCMS: (M + H)+ 404, (M - H)- 402.
4−(2−ブロモアセチル)安息香酸(1.23mmol)及び1−モルホリンチオカルボキサミド(1.23mmol、J. Med. Chem 1998, 41, 5037-5054)をTHF(10mL)中で混合し、次いで3.5時間還流した。次いで、該反応混合物を室温になるまで放置し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、少量のジエチルエーテルで4回洗浄した。粗生成物を1:1 熱EtOH−EtOAcで結晶化して、第1結晶の無色針状物(0.16g、0.55mmol)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.94 (4H, m), 7.49 (1H, s), 3.72 (4H, m), 3.44 (4H, m).
4−(2−ブロモアセチル)安息香酸(1.23mmol)及び1−ピペリジンチオカルボキサミド(1.23mmol)をTHF(10mL)中で混合し、次いで3時間還流した。次いで、該反応混合物を室温になるまで放置し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、少量のジエチルエーテルで3回洗浄した。粗生成物を1:1 熱EtOH−EtOAcで結晶化して、第1結晶の無色針状物(0.28g、0.95mmol)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ7.93 (4H, m), 7.40 (1H, s), 3.48 (4H, m), 1.60 (6H, m).
THF(40mL)中チオカルボニルジイミダゾール(44.9mmol)の撹拌された混合物に、THF(44mmol)中2M ジメチルアミンを分割して室温で添加し、温度上昇を観察した。最終添加から40分後、該反応混合物を55℃に1時間加熱し、次いで再び室温になるまで放置した。次いで、該反応物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル−EtOAc)で精製して、中間体のイミダゾール−1−カルボチオ酸ジメチルアミドを得た。この物質を新たに調製されたメタノール(40mL)中飽和アンモニアで60時間処理し、次いで真空中で濃縮し、沈殿した残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過によって収集した。該沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、わずかに黄色の固体(1.71g、16.4mmol)を得て、その後のステップで使用した。4−(2−ブロモアセチル)安息香酸(1.23mmol)及び1−ピペリジンチオカルボキサミド(1.23mmol)を、THF(10mL)中で混合し、次いで3時間還流した。次いで、該反応混合物を室温になるまで放置し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、少量のジエチルエーテルで3回洗浄した。粗生成物を1:1 熱EtOH−EtOAcで結晶化して、第1結晶の無色針状物(0.1g、0.40mmol)を得た。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ7.94 (4H, m), 7.37 (1H, s), 3.11 (6H, m).
4−プロピオニル安息香酸(11.2mmol)、ベンジルアルコール(1.1mL、10.7mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.14g、1.1mmol)のジクロロメタン(90mL)溶液に、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド×HCl(2.4g、12.3mmol)を0℃で添加し、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、得られた溶液をDCMで希釈し、10% クエン酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で連続洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル−EtOAc)にかけると、無色オイルが得られ、放置すると結晶化した(2.67g)。上記からのベンジルエステルの一部分(1g、3.73mmol)を、THF中2−ピロリジノン(0.37g、4.33mmol)及びピロリドンヒドロトリブロミド(1.85g、3.73mmol)と共に1.5時間還流した。得られた反応混合物を室温になるまで放置し、次いでEtOAcで希釈し、水、10% チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。上記から得られたブロミドを、THF(20mL)中イソプロピルチオカルボキサミド(0.44g、3.73mmol)と直接混合し、終夜還流し、次いでシリカで濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル−EtOAc−Et3N)にかけると、明赤色オイル(1.28g、3.49mmol)が得られた。アセトニトリル(7mL)、酢酸(1.3mL)及び37% ホルムアルデヒド水溶液(2mL)中、上記で得られたチアゾール誘導体(0.250g、0.68mmol)の撹拌された溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.09g)を0℃で添加し、次いで室温で終夜撹拌した。追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.08g)を添加し、さらに2時間撹拌した後、該反応混合物を水で希釈し、0.5M 炭酸ナトリウム水溶液を使用して中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を収集し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル−EtOAc)にかけると、わずかに黄色の結晶質固体(0.115g)が得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ8.09 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.27-7.32 (5H, m), 5.38 (2H, s), 4.27 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.22 (6H, d).上記からのベンジルエステル(0.25g、0.66mmol)を、60℃において、THF(2mL)中1M LiOH水溶液(1.3mL)で終夜処理することによって加水分解した。次いで得られた溶液は、10% クエン酸水溶液を用いてわずかに酸性にし、次いでジクロロメタンを使用して抽出した。次いで、有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール)にかけると、結晶質固体の表題化合物(0.19g)が得られ、hplc及びMSによって特性決定した。MS ES+において、m/z=304。
エタノール25mLに、4−(2−ブロモアセチル)安息香酸(486mg、2mmole)及びN−メチルチオ尿素(180mg、2mmole)を添加した。該反応混合物を3時間還流し、TLCにより、出発物質が消失し、蛍光性生成物が形成していることがわかった。該反応物を氷上で冷却した。生成物を濾過で収集し、予め0℃に冷却されたエタノールで2回(2回×3mL)、続いてジエチルエーテルで洗浄した。乾燥した後、生成物486mgを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.97 (2H, d), 7.89 (2H, d), 7.32 (1H, s), 2.96 (3H, s).
アセトン(10mL)中4,4−ジフルオロピペリジン(塩酸塩、1.57g、10mmole)及びジイソプロピルエチルアミン(1.74mL、10mmole)を、アセトン(10mL)中エトキシカルボニルイソチオシアナート(1.02mL、10mmole)の混合物に0℃で徐々に滴下した。添加が完了すると、該反応物を室温で1時間撹拌下に維持した。3N 塩酸(15mL)を添加し、該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮した。
実施例8.53〜8.61及び8.63において下記の表題化合物の収率は、一般に30〜90%であった。
イソプロピル−チオ尿素(2.47mmol)及び4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸(2.47mmol)を、THF(12mL)中で混合した。室温で5分間撹拌した後、混合物を80℃に2時間加熱した。体積を5mLに低減し、次いで混合物を−20℃に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。MS ES+において、m/z=263.1であり、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
4−メチル−ピペラジン−1−カルボチオ酸アミド(2.47mmol)及び3−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸(2.47mmol)を、THF(12mL)中で混合した。室温で5分間撹拌した後、該混合物を80℃に2時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。MS ES+において、m/z=304.1であり、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
イソプロピル−チオ尿素(2.47mmol)及び3−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸(2.47mmol)を、THF(12mL)中で混合した。室温で5分間撹拌した後、該混合物を80℃に2時間加熱した。体積を5mLに低減し、次いで該混合物 を−20℃に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。m/z=263.1 MS ES+において、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
4−チオカルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.47mmol)及び4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸(2.47mmol)を、THF(12mL)中で混合した。室温で5分間撹拌した後、混合物を80℃に2時間加熱した。体積を5mLに低減し、ジエチルエーテル(5mL)を添加した。次いで、該混合物を−20℃に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。MS ES+において、m/z=289.1であり、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
酢酸(0.5mL)、メタノール(3mL)及びテトラヒドロフラン(4.5mL)中4−(2−ピペリジン−4−イル−チアゾール−4−イル)−安息香酸(1mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液、300mL)及びポリスチレンに結合させたシアノボロヒドリド(2.36mmol/g、900mg)を添加した。次いで、スラリーを室温で16時間撹拌した。次いで、スラリーを濾過し、樹脂をメタノール(2mL)で洗浄した。該溶液を真空中で濃縮乾固した。MS ES+において、m/z=303.1であり、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ピリジン−3−イル−チオ尿素(2.06mmol)及び4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸(2.06mmol)を、THF(12mL)中で混合した。室温で5分間撹拌した後、混合物を80℃に2時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。MS ES+において、m/z=298.0であり、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ピリジン−2−イル−チオ尿素(2.06mmol)及び4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸(2.06mmol)を、THF(12mL)中で混合した。室温で5分間撹拌した後、該混合物を80℃に2時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。MS ES+において、m/z=298.0であり、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
アンモニア(水中37%、8mL)及びメタノール(32mL)中イソチオシアナト−シクロペンタン(4g)を、16時間撹拌し、濾過し、乾燥した。シクロペンチル−チオ尿素(2.06mmol)及び4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸(2.06mmol)を、THF(12mL)中で混合した。室温で5分間撹拌した後、該混合物を80℃に2時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。MS ES+において、m/z=289.05であり、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
イソチオシアナト−シクロプロパン(4g)を、アンモニア(水中37%、8mL)及びメタノール(32mL)と0℃で混合し、次いで室温で16時間撹拌した。次いで、該混合物を0℃に冷却し、濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥した。シクロプロピル−チオ尿素(2.06mmol)及び4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸(2.06mmol)を、THF(12mL)中で混合した。室温で5分間時間撹拌した後、該混合物を80℃に2時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。MS ES+において、m/z=261.0であり、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
4−(2−シクロプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−安息香酸(1.98mmol)、ヨウ化メチル(4.36mmol)及び炭酸カリウムを、DMF(20mL)中で混合し、室温で72時間撹拌した。該混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンと水で分液した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮乾固した。この固体を、THF(4mL)、メタノール(2mL)及び1N LiOH(3mmol)と混合し、50℃で1時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、pH4になるまで1N HClを添加した。該混合物を真空中で濃縮し、次いで得られた残渣をジクロロメタン−メタノールに再溶解し、シリカで濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール)にかけると、オフホワイトの固体の表題化合物(0.1g)が得られた。MS ES+において、m/z=275.0であり、hplc及びMSによって特性決定した。
3−チオカルバモイル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.47mmol)4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸(2.47mmol)を、THF(12mL)中で混合した。室温で5分間撹拌した後、該混合物を80℃に1時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。MS ES+においてm/z=304.1。次いで、この固体をジクロロメタン−トリフルオロ酢酸(2:1)中で混合し、室温で20分間維持した。該混合物をほとんど乾固するまで濃縮し、この濃縮物をジクロロメタンから1回及びジエチルエーテル中1N HClから1回濃縮した。残った固体を、酢酸(0.5mL)、メタノール(3mL)及びテトラヒドロフラン(4.5mL)と混合し、ホルムアルデヒド(37%水溶液、300mL)及びポリスチレンに結合させたシアノボロヒドリド(2.36mmol/g、900mg)を添加した。次いで、該スラリーを室温で16時間撹拌した。次いで、該スラリーを濾過し、樹脂をメタノール(2mL)で洗浄した。溶液を真空中で濃縮乾固した。MS ES+において、m/z=289.0であり、hplc及びMSによって特性決定し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
2.6−ジブロモピリジン(11.8g、50mmol)を、ジメチルホルムアミド(50mL)及び1−メチルピペラジン(5.0g、50mmol)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(0.6g)を添加した。該溶液を80℃に30分間加熱し、次いで室温になるまで放置し、酢酸エチル及び水で希釈した。水層を慎重に抽出し、有機層を収集し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。該残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチルで充填)は、溶離液として酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン20:2:1を使用した。純分画を収集し、濃縮した。該残渣1.54gをジメトキシメタン(48mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(5.0g)を添加した。該溶液を脱気し、N2中15分間撹拌した。4−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(1.16g)、続いて1M 炭酸水素ナトリウム水溶液36mLを添加した。該溶液をもう1回脱気し、加熱還流し、12時間撹拌した。該溶液を濾過し、濾滓を酢酸エチル及びジメトキシメタンで慎重に抽出した。該抽出液を蒸発させ、溶離液として酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン20:2:1を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチルで充填)で精製した。純分画を収集し、濃縮した。該残渣を濃塩酸30mLに溶解し、12時間還流した。該溶液を蒸発させて、固体の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ2.7 (3H, m) 3.3 (4H, m) 4.5 (4H, m) 7.0 (1H, m) 7.4 (1H, m) 7.8 (1H, m) 8.0 (1H, m) 8.15 (1H, m) 11.5 (1H, bs).
2.6−ジブロモピリジン(2.0g)を、ジメトキシメタン及びモルホリン(4.0mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(0.3g)を添加した。該溶液を1時間加熱還流し、次いで室温になるまで放置した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、階段状勾配溶離(ヘキサン中酢酸エチル 20−33%)を使用した。純分画を濃縮し、次いで実施例8.64に記載のようにスズキカップリングにかけ、次いで上記に記載のようなフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純分画を収集し、濃縮し、次いで該残渣を濃塩酸30mLに溶解し、1時間還流した。得られた溶液を蒸発させて、固体の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ3.6 (4H, m) 3.7 (4H, m) 6.9 (1H, m) 7.3 (1H, m) 7.7 (1H,M) 7.9 (2H, m) 8.1 (2H, m).
N−[(1S)−1−((3aS,6S,6aS)−6−フルオロ−3−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボニル)−3−メチル−ブチル]−4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−ベンズアミドの流動相合成
(3R,3aR,6S,6aS)−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]ピロール−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1’)(20.24mmol)を、1,4−ジオキサン中4M HClに溶解し、室温で1時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン(50mL)に懸濁し、Cbz−Leu−OH(20.24mmol)、WSC・HCl(22.26mmol)、HOBt(22.26mmol)及びNMM(40.48mmol)で処理した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン1:1、Rf 0.23)で精製して、化合物2(15.62mmol、77%)をもたらした。MS(ES)m/z 395(100%、[M+H]+)。
化合物2’(15.61mmol)のジクロロメタン(70mL)溶液を、デス−マーチンペルヨージノン(periodinone)(15.61mmol)で処理し、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、該溶液を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、該残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン1:1、Rf 0.37)で精製して、化合物3(9.38mmol、60%)がもたらされた。MS(ES)m/z 393(15%、[M+H]+)、411(100%、[MH+H2O]+)。
化合物3’(8.49mmol)の無水メタノール(50mL)溶液を、1,1,2−トリメチルオルトホルマート(24mL)及びp−TsOH(触媒量)で処理し、60℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温にまで冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物4’(7.42mmol、87%)がもたらされた。MS(ES)m/z 439(100%、[M+H]+)。
化合物4’(0.625mmol)を、エタノール(15mL)に溶解し、触媒量のPd(炭素中10重量%のPd)で処理した。該反応物を、水素雰囲気中3〜4時間撹拌した。次いで、該反応混合物を、セライトケーキを通して濾過し、該ケーキをエタノールで洗浄し、有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮した。次いで、該残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解し、4−[5−メチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−安息香酸(0.60mmol)、WSC・HCl(0.625mmol)及びHOBt(0.625mmol)で処理した。該反応混合物をHPLCで監視した。該反応が終了する(4時間)と、有機溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、該残渣を分取HPLCで精製して、化合物5(0.30mmol、50%)を得た。MS(ES)m/z 604(100%[M+H]+)。
化合物5’(0.21mmol)を、溶媒を含まないトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、室温で撹拌した。該反応をHPLCで綿密に監視して、3級アミドの開裂を回避した。出発物質が消失する(3時間45分間)とすぐに、TFAを窒素流中で除去し、該残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液で分液し、有機抽出物を乾燥し、真空下に濃縮し、該残渣をアセトニトリル−水1:1(2mL)に溶解し、終夜凍結乾燥して、白色固体の化合物6’(0.20mmol、94%)がもたらされた。MS(ES)m/z 558(10%、[M+H]+)、576(100%、[MH+H2O]+)。
(カテプシンKタンパク質分解触媒活性の決定)
PDBに記載するものなどのヒト組換え酵素を使用して、カテプシンKに好都合なアッセイを実施する。
ID BC016058 標準;mRNA;HUM;1699 BP.
DE ホモサピエンスカテプシンK(濃化異骨症)、mRNA(cDNA クローン MGC:23107
RX MEDLINE;RX PUBMED;12477932.
DR RZPD;IRALp962G1234.
DR SWISS−PROT;P43235;
試験化合物の濃度を可変にして上記のアッセイを使用して、潜在的な阻害剤をスクリーニングする。反応は、酵素を基質及び阻害剤の緩衝溶液に添加することによって開始した。Ki値は、式1に従って算出した。
P1基において顕著なハロゲン置換基を有する本発明の化合物のアッセイは、上記に記載する国際公開第02/057270号の最も密接に区別された化合物と比較して行った。
DMF ジメチルホルムアミド
DCM ジクロロメタン
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
Ac アセチル
TLC 薄層クロマトグラフィー
DMAP ジメチルアミノピリジン
EtOAc 酢酸エチル
Claims (30)
- 式IIの化合物又は医薬として許容し得るその塩:
R1及びR2の一方はハロであり、他方はH又はハロであり;
R3は、任意にフッ素化されたC1〜C5直鎖又は分枝鎖のアルキルであり;
R4はHであり;又は
R3はR4と共に、
ハロ、ヒドロキシル、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4ハロアルキルから選択された1〜3個の置換基で任意に置換された;又はメチレン基で任意に架橋されたスピロ−C5〜C7シクロアルキル;若しくは
O、NRa、S、S(=O)2から選択されたヘテロ原子を有するC4〜C6飽和ヘテロ環を形成してもよく;
R5は独立に、H又はメチルから選択され;
Eは、−C(=O)−、−S(=O)m−、−NR5S(=O)m−、−NR5C(=O)−、−OC(=O)−であり;
R6は、任意に置換された単環系又は二環系の安定な、炭素環又はヘテロ環であり、その又はそれぞれの環が、4、5又は6個の環原子と、S、O及びNから選択された0〜3個のへテロ原子とを有し、任意の置換基が、R7から選択された1〜3個のメンバーを含み;
R7は独立に、ハロ、オキソ、ニトリル、ニトロ、C1〜C4アルキル、−XNRaRb、−XNRbR9、−NRbC1〜C4アルキルR9、NH2CO−、X−R9、X−O−R9、O−X−R9、X−C(=O)R9、X−(C=O)NRaR9、X−NRbC(=O)R9、X−NHSOmR9、X−S(=O)mR9、X−C(=O)OR9、X−NRbC(=O)OR9から選択され;
R9は独立に、H、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、フェニルであり、そのいずれもがR10で任意に置換されており;
R10は独立に、ヒドロキシ、XR9、−XNRaRb、−XNRbR9、−NRbC1〜C4アルキルR9、ニトロ、シアノ、カルボキシ、オキソ、C1〜C4アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4アルカノイル、カルバモイルから選択され;
Xは独立に、結合又はC1〜C4アルキルであり;
Raは独立に、H、C1〜C4アルキル又はCH3C(=O)であり;
Rbは独立に、H、又はC1〜C4アルキルであり、
mは独立に、0、1又は2である。)。 - R2がハロであり、かつR1がHである、請求項1記載の化合物。
- R2がフルオロである、請求項4記載の化合物。
- R1及びR2がフルオロである、請求項1記載の化合物。
- R3がC1〜C4分枝鎖のアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R3がイソ−ブチルである、請求項7記載の化合物。
- R3とR4が一緒になってスピロシクロアルキルを形成する、請求項1記載の化合物。
- R3とR4が一緒になってスピロシクロヘキシルを形成する、請求項9記載の化合物。
- R5がHである、請求項1記載化合物。
- Eが−C(=O)−である、請求項1記載化合物。
- R6が置換フェニルである、請求項1記載化合物。
- 前記置換基が、−NRaRb、−CH2NRaRb、−NRbR9、−NRbC1〜C4アルキルR9、C1〜C4直鎖又は分枝鎖のアルキル又は−O−R9を含む、請求項13記載の化合物。
- 前記置換基が、−NH−CH2フェニル、−NHCH2ピリジル又は−NH−フェニルを含み、フェニル又はピリジル環がそれぞれ、C1〜C4−アルキル、−NRaRb、−NRbR9又は−NRbC1〜C4アルキルR9で置換されている、請求項14記載の化合物。
- 前記置換基が、C3〜C6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル又はフェニルであり、そのいずれもがR10で任意に置換されている、請求項13記載の化合物。
- 前記置換基が、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリルから選択され、そのいずれもがR10で任意に置換されている、請求項16記載の化合物。
- 前記置換基が、R10で任意に置換されているチアゾリル、5−メチル−チアゾリル又はチエニルである、請求項17記載の化合物。
- 前記置換基が、R10で任意に置換されているチアゾール−4−イル、5−メチルチアゾール−4−イル又はチエン−2−イルである、請求項18記載の化合物。
- チアゾリル、5−メチルチアゾリル又はチエニルが、モルホリニル、モルホリニルメチル−、ピペリジニル、ピペリジニルメチル−、ピペラジニル、ピペラジニルメチルで置換されており、そのいずれもがC1〜C3アルキル、フルオロ、ジフルオロ又はC1〜C3アルキル−O−C1〜C3アルキル−で置換されている、請求項18記載の化合物。
- チアゾリル、5−メチルチアゾリル又はチエニルへの置換基が、メチルで置換されているピペリド−4−イル、C1〜C3アルキル又はメチルオキシエチル−でN−置換されているピペラジニル、或いは非置換又はフルオロ又はジ−フルオロで4−置換されているピペリド−1−イルメチル−である、請求項20記載の化合物。
- 前記置換基が、R10で任意に置換されているモルホリン、ピペリジン又はピペラジン環を含む、請求項13記載の化合物。
- RaでN−置換されているピペリド−4−イル又はN−ピペラジニル、或いは−NRaRbで4−置換されているピペリジン−1−イルである、請求項22記載の化合物。
- R6が、任意に置換されているベンゾチアゾール又はベンゾフリル又はベンゾオキサゾリルである、請求項1記載の化合物。
- 前記置換基が、−OR9、−OXR9、−NRbR9又は−NRbXR9である、請求項24記載の化合物。
- R9が、ピペリド−4−イル、ピペラジン−1−イル又はピペリジン−1−イル又はモルホリノであり、そのいずれもがC1〜C3アルキルで置換されている、請求項25記載の化合物。
- R6への任意の置換基が、N−モルホリニルエチルオキシ、N−メチルピペリド−4−イルオキシ又はN−メチルモルホリン−3−イルメチルオキシである、請求項26記載の化合物。
- 請求項1から27のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1から27のいずれか一項記載の化合物の、カテプシンKによって媒介される障害の治療用医薬品の製造における使用。
- 前記障害が、骨粗鬆症、歯肉疾患、パジェット病、悪性高カルシウム血症、代謝性骨疾患、軟骨又は基質の過剰な分解を特徴とする疾患、新生組織形成を含む骨癌、疼痛から選択される、請求項29記載の使用。
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