JP4698419B2 - [1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体とその用途 - Google Patents
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Description
古くから抗炎症剤として使用されているステロイド剤は,近年大量投与によりマクロファージ及びリンパ球に作用して免疫抑制作用を発揮することが知られる様になった。
シクロスポリンAは,腎移植・肝移植・骨髄移植・心移植における拒絶反応の抑制,ベーチェット病,乾癬,再生不良性貧血,ネフローゼ症候群に対して投与されている。
タクロリムスは,より強力なサイトカイン産生抑制剤として,腎移植・肝移植・骨髄移植・心移植における拒絶反応の抑制,アトピー性皮膚炎,重症筋無力症に対して投与されている。
ミコフェノール酸モフェチルは腎移植拒絶反応の抑制に,ミゾリビンは腎移植拒絶反応の抑制,ネフローゼ症候群,ループス腎炎,慢性関節リウマチに用いられている。
ルドビックら「カレント オピニオン イン イムノロジー」2001年第13巻657頁(Ludewig,B.et al.,Current Opinion in Immunology,vol.13,p657(2001)) トーマスら「ジャーナル オブ ロイコサイツ バイオロジー」1999年第66巻286頁(Thomas,R.et al.,Journal of Leukocytes Biology,vol.66,p286(1999)) 免疫学イラストレイテッド(第5版),Roitt,I.et al.,多田富雄監訳,南江堂(2000年),128〜131頁及び355〜358頁 ラルフら「プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンスイズ」2002年第99巻351頁(Ralph,M.S.et al.,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,vol.99,351(2002))
抗原提示は免疫系に特異的な機能であり,抗原提示阻害/修飾作用を特異的に阻害する物質は免疫系以外に対する作用,即ち,現在知られている免疫抑制剤で認められるような副作用を示さないと考えられる。
又,抗原を提示する樹状細胞の成熟を抑制すると,未熟樹状細胞が増加し免疫寛容が誘導されることが考えられるが,現在そのような化合物は知られていない。
又,該化合物は抗原提示に関与する抗原提示共役分子の発現を抑制することから,免疫寛容誘導剤として使用できることを見出し,本発明を完成した。該化合物は,リンパ腫細胞株細胞に対して細胞障害活性を有することから抗悪性腫瘍剤としても使用できることを見出し,本発明を完成した。
1)下記一般式(1)
Rの置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキル基,置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基,若しくは置換基を有していてもよいN,O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環基が,下記式(2)〜(6)のいずれかの式で表される基である上記1)記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその薬理学上許容される塩;
R5は,水素又はメチル基を示し;
R6は,水素原子,(C1〜C10)アルキル基{当該アルキル基は,ハロゲノ基,水酸基,オキソ基,(C1〜C6)アルコキシル基,(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシル基,ハロゲノ(C1〜C3)アルキル基,(C1〜C7)アシル基,(C1〜C7)アシルオキシ基,トリフルオロメチル基,シアノ基,(C1〜C6)アルキルスルファニル基,フェニルスルファニル基,トルエン−4−スルファニル基,(C1〜C6)アルキルスルフィニル基,フェニルスルフィニル基,トルエン−4−スルフィニル基,(C1〜C6)アルキルスルホニル基,フェニルスルホニル基,トルエン−4−スルホニル基,カルボキシル基,(C1〜C6)アルコキシカルボニル基,カルバモイル基,N−(C1〜C6)アルキルカルバモイル基,N,N−ジ(C1〜C6)アルキルカルバモイル基,ピロリジン−1−イルカルボニル基,ピペリジン−1−イルカルボニル基,モルホリン−4−イルカルボニル基,4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル基,NR13R14(R13,R14は各々独立して水素原子,(C1〜C6)アルキル基,(C1〜C7)アシル基,アセトキシイソブチリル基,(C1〜C6)アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す)で表されるアミノ基,芳香族炭化水素基,及びオキソ基又は(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよくN,O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和又は不飽和複素環基からなる置換基群[C]から選ばれる同一又は異なった1〜4個の置換基で置換されていてもよい},(C2〜C10)アルケニル基(当該アルケニル基は,前記置換基群[C]から選択される置換基を1〜4個有していてもよい),(C2〜C10)アルキニル基(当該アルキニル基は,前記置換基群[C]から選択される置換基を1〜4個有していてもよい),若しくはN,O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環基を示す]:
R8は,オキソ基又は(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよくN,O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和又は不飽和複素環基を示し;
pは1〜3の整数を示し,qは0〜3の整数を示す}:
R10は,ハロゲノ基,水酸基,(C1〜C6)アルキル基,(C1〜C6)アルコキシル基,(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシル基,(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルコキシル基,テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ基,テトラヒドロピラン−4−イルメトキシ基,ベンジルオキシ基,メチレンジオキシ基,(C1〜C7)アシル基,トリフルオロメチル基,トリフルオロメトキシ基,シアノ基,ニトロ基,(C1〜C6)アルキルスルファニル基,(C1〜C6)アルキルスルフィニル基,(C1〜C6)アルキルスルホニル基,(C1〜C6)アルキルスルホニルオキシ基,(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシ基,ベンジルオキシカルボニルオキシ基,(C1〜C6)アルコキシカルボニルメトキシ基,カルボキシル基,(C1〜C6)アルコキシカルボニル基,カルバモイル基,N−(C1〜C6)アルキルカルバモイル基,N,N−ジ(C1〜C6)アルキルカルバモイル基,ピロリジン−1−イルカルボニル基,ピペリジン−1−イルカルボニル基,モルホリン−4−イルカルボニル基,4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル基,ピリジン−2−イルメトキシ基,ピリジン−3−イルメトキシ基,ピリジン−4−イルメトキシ基,及びNR2R3(R2,R3は前記と同じ意味を示す)で表されるアミノ基からなる置換基群[D]から選ばれる1〜4個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す]:
R11は,保護基によって保護されていてもよいアミノ酸側鎖を示し;
R12は,水酸基,(C1〜C6)アルコキシル基,ベンジルオキシ基,アミノ基,ヒドロキシルアミノ基,前記の置換基群[C]から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルアミノ基,前記の置換基群[C]から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基で置換されていてもよいジ(C1〜C6)アルキルアミノ基,シクロヘキシルメチルアミノ基,前記の置換基群[C]から選ばれる同一又は異なった1〜2個の置換基で置換されていてもよいフェニルアミノ基,若しくは,オキソ基,(C1〜C6)アルキル基,フェニル基及びベンジル基からなる置換基群[F]から選ばれる同一又は異なった1〜4個の基で置換されていてもよくN,O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の飽和又は不飽和複素環基を示す]:
Xが,O又はSであり;
Rが,式(2)におけるR4が水素原子,メチル基,エチル基,イソプロピル基,メトキシメチル基又はトリフルオロメチル基であり,R5が水素であり,R6が,フルオロ基,トリフルオロメチル基,水酸基,メトキシ基,エトキシ基,プロポキシ基,イソプロポキシ基,イソブトキシ基,tert−ブトキシ基,2−メトキシエトキシ基,フルオロメトキシ基,ジフルオロメトキシ基,トリフルオロメトキシ基,2,2,2−トリフルオロエトキシ基,1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基,アセチル基,プロピオニル基,シアノ基,メタンスルホニル基,エタンスルホニル基,N,N−ジメチルカルバモイル基,ピロリジン−1−イルカルボニル基,ピペリジン−1−イルカルボニル基,モルホリン−4−イルカルボニル基,テトラヒドロフラン−2−イル基,テトラヒドロピラン−4−イル基及び2−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル基からなる置換基群[H]から選ばれる同一又は異なった置換基を1〜2個有していてもよい(C1〜C6)アルキル基である基か,
式(3)におけるR7が水素原子,メチル基,エチル基,イソプロピル基,メトキシメチル基又はトリフルオロメチル基であり,R8がテトラヒドロフラン−2−イル基,テトラヒドロピラン−4−イル基又は2−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル基であり,pとqの和が4以下の整数である基か,
若しくは,式(4)におけるR9が水素原子,メチル基,エチル基,イソプロピル基,メトキシメチル基又はトリフルオロメチル基であり,R10が水酸基,メトキシ基,トリフルオロメトキシ基,メチレンジオキシ基及びメタンスルホニルオキシ基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基を有するフェニル基である上記2)に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はそれらの医薬上許容される塩;
Xが,Oであり;
Rが,イソプロピル基,2−メトキシ−1−メチルエチル基,2−エトキシ−1−メチルエチル基,2−プロポキシ−1−メチルエチル基,3−メトキシ−1−メチルプロピル基,3−エトキシ−1−メチルプロピル基,4−メトキシ−1−メチルブチル基,1−メチル−2−トリフルオロメトキシエチル基,1−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル基,1−メチル−3−トリフルオロメトキシプロピル基,4−ヒドロキシ−1,4−ジメチルペンチル基,5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル基,5−メトキシ−1,5−ジメチルヘキシル基,1−メチル−3−(テトラヒドロピラン−4−イル)プロピル基,1−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル基,1−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメトキシ)エチル基,1−メチル−3−(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル)プロピル基,1−メチル−4−オキソペンチル基,1−(3−ヒドロキシフェニル)エチル基,1−(3−メトキシフェニル)エチル基,1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル基,1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル基又は1−(3−メタンスルホニルオキシフェニル)エチル基である上記1)〜3)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はそれらの医薬上許容される塩;
6)1−イソプロピル−3−(7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ウレア;
(S)−1−(3−エトキシ−1−メチルプロピル)−3−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−(4−メトキシ−1−メチルブチル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−(4−ヒドロキシ−1,4−ジメチルペンチル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−{7−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}ウレア;
(S)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−[(7−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]ウレア;
(S)−1−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−[1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]ウレア;
(S)−1−(7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−3−[1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]ウレア;
(S)−1−[1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル]−3−{7−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}ウレア;
又はそれらの医薬上許容される塩;
8)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗原提示阻害剤;
9)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤;
10)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とするリンパ球増殖阻害剤;
11)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする細胞の分化・成熟阻害剤;
13)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫寛容誘導剤;
14)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患治療剤又は予防剤;
15)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする関節リウマチ,多発性硬化症,全身性エリテマトーデス,円板状エリテマトーデス,シェーグレン症候群,クローン病,潰瘍性大腸炎,特発性血小板減少症,再生不良性貧血,自己免疫性肝炎,インスリン依存性糖尿病,重症筋無力症,多発性筋炎,強皮症,混合性結合組織病,強直性脊椎炎,又は慢性甲状腺炎の治療剤若しくは予防剤;
17)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とするアトピー性皮膚疾患,花粉症,接触性過敏症,喘息,乾癬,又はアナフィラキシーの治療剤若しくは予防剤;
18)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする炎症性疾患に対する治療剤又は予防剤;
19)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とするベーチェット病,多発動脈炎,サルコイドーシス,糸球体腎炎,ネフローゼ症候群,難治性血管炎,又はウェゲナー症候群の治療剤若しくは予防剤;
20)上記1)〜6)のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗悪性腫瘍剤;
に関する。
各式において・付きの結合は,窒素原子との結合を表す。
保護基によって保護されていてもよいアミノ酸側鎖として好ましくは,グリシン側鎖,アラニン側鎖,ノルバリン側鎖,バリン側鎖,ロイシン側鎖,イソロイシン側鎖,メチル基で保護されたセリン側鎖,tert−ブチル基で保護されたセリン側鎖,メチル基で保護されたスレオニン側鎖,メチル基で保護されたシステイン側鎖又はメチオニン側鎖等が挙げられ,より好ましくはグリシン側鎖,アラニン側鎖,ノルバリン側鎖,バリン側鎖又はメチル基で保護されたセリン側鎖である。
1−イソプロピル−3−[(7−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
1−(3−エトキシ−1−メチルプロピル)−3−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
1−(4−メトキシ−1−メチルブチル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
1−(4−ヒドロキシ−1,4−ジメチルペンチル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−{7−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}ウレア,
1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−[(7−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
1−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
1−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]ウレア,
1−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−[1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]ウレア,
1−(7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−3−[1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]ウレア,又は
1−[1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル]−3−{7−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}ウレア等である。
1−イソプロピル−3−[(7−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
(S)−1−(3−エトキシ−1−メチルプロピル)−3−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
(S)−1−(4−メトキシ−1−メチルブチル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
(S)−1−(4−ヒドロキシ−1,4−ジメチルペンチル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
(S)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
(S)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−{7−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}ウレア,
(S)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−[(7−チオフェン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ウレア,
(S)−1−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
(S)−1−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]ウレア,
(S)−1−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−[1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]ウレア,
(S)−1−(7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−3−[1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]ウレア,又は
(S)−1−[1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル]−3−{7−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}ウレア等である。
更に,本発明における一般式(1)で表される[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩が水和物等の溶媒和物となる場合,その溶媒和物も本発明に含まれる。
本反応は,通常,塩基の非存在下若しくは存在下で行われ,塩基の存在下で行う場合の塩基としては,例えば炭酸リチウム,炭酸ナトリウム,炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類,炭酸水素リチウム,炭酸水素ナトリウム,炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類,水素化リチウム,水素化ナトリウム,水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類,水酸化リチウム,水酸化ナトリウム,水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類,リチウムメトキシド,ナトリウムメトキシド,ナトリウムエトキシド,カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類,ブチルリチウム,tert−ブチルマグネシウムクロリド等のアルキル金属類,リチウムジイソプロピルアミド(LDA),リチウムビス(トリメチルシリル)アミド,ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド等の金属アミド類,トリエチルアミン,トリブチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン,N−メチルモルホリン,ピリジン,4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン,N,N−ジメチルアニリン,N,N−ジエチルアニリン,1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン,1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO),1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)等の有機アミン類等が挙げられ,好ましくはアルカリ金属水素化物類又は金属アミド類である。該塩基の使用量は,化合物(7)に対して0.5〜5モル当量であり,好ましくは1〜2モル当量である。化合物(8)の使用量は化合物(7)に対して0.5〜5モル当量であり,好ましくは1〜2モル当量である。
本反応は通常,塩基の非存在下若しくは存在下で行われ,塩基の存在下で行われる場合の塩基としては,上記反応式Aで使用される塩基が挙げられ,好ましい塩基も同様である。該塩基の使用量は化合物(7)に対して0.5〜5モル当量であり,好ましくは1〜2モル当量である。化合物(9)の使用量は化合物(7)に対して0.5〜5モル当量であり,好ましくは1〜2モル当量である。本反応は溶媒の非存在下若しくは存在下で行われ,溶媒の存在下で行われる場合の溶媒としては,上記反応式Aで使用される溶媒が挙げられ,好ましい溶媒も同様である。反応温度は,通常−80℃〜150℃,好ましくは−10℃〜50℃である。反応時間は通常10分〜48時間である。化合物(9)としては,例えばN−イソブチルカルバモイルクロリド,N−ベンジルカルバモイルクロリド,(1−フェニルエチル)カルバミン酸4−ニトロフェニル,N−シアノ−N’−イソプロピル−O−フェニルイソウレア,N−シアノ−N’−(1,5−ジメチルヘキシル)−O−フェニルイソウレア,N−シアノ−N’−(1−フェニルエチル)−O−フェニルイソウレア,N−メチル−S−フェニルイソチオウレア,N,N’−ジメチル−S−フェニルイソチオウレア等が挙げられ,該化合物(9)は市販されている化合物を使ってもよく,若しくは公知の方法又はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン誘導体(7)に化合物(10)を反応させ化合物(11)とし,次にアミン化合物(12)を反応させ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体(1)を得る。化合物(11)を得る反応は通常,塩基の非存在下若しくは存在下で行われ,塩基の存在下で行われる場合の塩基としては,上記反応式Aで使用される塩基が挙げられる。好ましい塩基はアルカリ金属炭酸塩類,アルカリ金属重炭酸塩類又は有機アミン類である。該塩基の使用量は化合物(7)に対して1モル当量〜大過剰(溶媒量)であり,好ましくは1〜5モル当量である。化合物(10)の使用量は化合物(7)に対して0.5〜5モル当量であり,好ましくは1〜2モル当量である。本反応は溶媒の非存在下若しくは存在下で行われ,溶媒の存在下で行われる場合の溶媒としては,上記反応式Aで使用される溶媒が挙げられ,好ましい溶媒も同様である。反応温度は通常−50℃〜100℃,好ましくは−10℃〜室温である。反応時間は通常10分〜24時間である。得られた化合物(11)は反応液のまま,あるいは粗成物として次の反応に用いてもよく,又,常法に従って反応混合物から単離することもできる。化合物(10)としては,例えばクロロギ酸トリクロロメチル,クロロギ酸フェニル,クロロギ酸4−ニトロフェニル,クロロギ酸ペンタフルオロフェニル等が挙げられ,該化合物(10)は市販されている化合物を使ってもよく,若しくは公知の方法又はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
反応温度は通常50℃〜150℃,好ましくは80℃〜120℃である。反応時間は通常10分〜6時間である。
又,生成物が遊離体で得られた場合はその塩に,塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。
前記の各生成物は,公知の分離手段,例えば蒸留,減圧濃縮,溶媒抽出,結晶化,クロマトグラフィー等により単離,精製することができる。
又,本発明である一般式(1)で表される[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩は,下記の試験例に示すように抗原提示阻害活性を有し,該誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗原提示阻害剤も本発明に含まれる。
本発明には,一般式(1)で表される[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤も含まれる。
本発明の抗原提示阻害物質は,移植における急性拒絶反応,移植片対宿主病,慢性拒絶反応に対する治療及び予防,免疫寛容の誘導等に使用できる。移植臓器は,骨髄,腎臓,肝臓,心臓,膵臓等いずれの臓器でも可能である。供与者宿主間の関係は,異種間移植,異系統間移植、血液不適合間移植等,いずれの場合でも可能である。癌治療,自己免疫疾患治療,遺伝子治療,再生医療等で用いられる骨髄移植,末梢血幹細胞移植,臍帯血幹細胞移植等の臓器移植に対して,免疫抑制,移植臓器の長期生着等を目的として使用できる。
アレルギー性疾患治療剤及び予防剤とは具体的に,アトピー性皮膚疾患,花粉症,接触性過敏症,喘息,乾癬,アナフィラキシーの治療剤及び予防剤が挙げられる。
炎症性疾患に対する治療剤及び予防剤とは具体的に,ベーチェット病,多発動脈炎,サルコイドーシス,糸球体腎炎,ネフローゼ症候群,難治性血管炎,ウェゲナー症候群の治療剤又は予防剤が挙げられる。
抗悪性腫瘍剤とは具体的に,リンパ腫、白血病、脳腫瘍、肺癌、膵臓癌、胃癌、大腸癌等の悪性腫瘍が挙げられる。
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが、通常、1〜100重量%、好ましくは10〜90重量%程度である。経口剤の場合、具体的には上記添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で投与される。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に5〜100重量%、好ましくは25〜98重量%の有効成分を含む。
本発明の医薬は経口,注射,直腸内投与,門脈内投与,臓器の灌流,臓器への局所投与等いずれの投与方法で投与してもよい。本発明の医薬の投与量は投与方法,適用症,患者の病態,年齢,体重等により異なるが,通常の投与量は0.01mg〜500mg/kg,好ましくは0.05mg〜50mg/kgを1日1回又は数回に分けて投与してもよい。投与は1日若しくは連日行なうこともできるが,数日から数ヶ月の間をおいて反復投与を行なってもよい。必要に応じて上記以外の投与方法,投与量,投与スケジュールを用いることができる。
市販の2−アセチルチオフェン(8.20g)と市販のN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(13.6mL)を,キシレン(13mL)中130℃にて2日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し,更にトルエンにて共沸処理した後,トルエン−ヘキサン混合溶媒にて結晶化して3−ジメチルアミノ−1−チオフェン−2−イルプロペノン(11.52g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):2.80−3.30(6H,m),5.63(1H,d,J=12.4),7.08(1H,dd,J=3.7,5.0),7.43(1H,dd,J=1.1,5.0),7.63(1H,dd,J=1.1,3.7),7.79(1H,d,J=12.4)
得られた3−ジメチルアミノ−1−チオフェン−2−イルプロペノン(10.78g)をトルエン(160mL)に溶解し,3,5−ジアミノ−1,2,4−トリアゾール(14.15g)を加えて100℃にて撹拌した。10−カンファースルホン酸(13.82g)を加えた後,1.5時間加熱還流した。室温まで放冷した後,上清を除去した(デカント)。残渣を5%炭酸ナトリウム−10%エタノール水溶液,10%エタノール水,エタノール,塩化メチレンの順で懸濁洗浄後,減圧下乾燥して標記化合物(8.55g)を得た。
参考例1における2−アセチルチオフェンの代わりに4’−ベンジルオキシアセトフェノンを用いることにより,標記化合物を得た。
7−(4−ベンジルオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例2の化合物,5.70g)に酢酸(40mL)及び濃塩酸(40mL)を加え,80℃にて3時間撹拌した。減圧下濃縮後,残渣をアセトン(200mL),次いで50%エタノール水(100mL)にて懸濁洗浄して,標記化合物(2.60g)を得た。
7−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例3の化合物,295mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し,p−トルエンスルホン酸テトラヒドロピラン−4−イルメチルエステル(460mg)及び炭酸セシウム(556mg)を加えて90℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却後,蒸留水(18mL)を加えて生じた沈殿をろ取し,20%エタノール水,エタノール,アセトンの順に懸濁洗浄して,標記化合物(310mg)を得た。
参考例1における2−アセチルチオフェンの代わりに4’−ニトロアセトフェノンを用いることにより,標記化合物を得た。
7−(4−ニトロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例5の化合物,62.0mg)を酢酸(0.8mL)に懸濁し,塩化すず(II)二水和物(200mg)及び濃塩酸(0.6mL)を加えて室温にて一晩攪拌した。反応液を6M水酸化ナトリウム水溶液にて中和し,析出した沈殿をろ取した。蒸留水,エタノール,塩化メチレンの順にて懸濁洗浄して,標記化合物(42.3mg)を得た。
7−(4−アミノフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例6の化合物,20.1mg)をメタノール(2mL)に懸濁し,無水酢酸(16.9μL)を加えて一昼夜撹拌した。反応液に5%炭酸カリウム水溶液(5mL)を加えた後,遠心分離(2000rpm,10分間)した。上清を除き,沈殿をエタノール及び塩化メチレンにて懸濁洗浄して,標記化合物(19.2mg)を得た。
以下,市販の化合物あるいは公知の方法又はこれに準じた方法等に従って得られる化合物を用い,前記の参考例1の方法と同様にして表1に示す参考例8〜19の化合物を,前記の参考例3の方法と同様にして参考例20の化合物を,前記の参考例4の方法と同様にして参考例21〜22の化合物を,それぞれ製造した。参考例1〜22の化合物の構造式及び物理化学的データを表1に示す。
7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例1の化合物,217mg)をテトラヒドロフラン(12mL)に懸濁し,ヘキサメチルジシラザンリチウム塩(1Mテトラヒドロフラン溶液,2mL)を加えて室温にて5分間撹拌後,イソシアン酸フェニル(109μL)を加えて20分間撹拌した。N,N−ジメチルエチレンジアミン(200μL)を加えて20分間撹拌した。反応液を塩化メチレン(20mL)にて希釈し,塩化メチレン溶液を4M塩酸(10mLx3)及び5%炭酸カリウム水溶液(12mL)にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール及び塩化メチレンにて懸濁洗浄し,標記化合物(92mg)を得た。
7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例1の化合物,9.73g)をテトラヒドロフラン(400mL)に懸濁し,ヘキサメチルジシラザンリチウム塩(1.73Mテトラヒドロフラン溶液,51.8mL)を加えて室温にて10分間撹拌後,イソシアン酸イソプロピル(7.04mL)を加えて30分間撹拌した。N,N−ジメチルエチレンジアミン(10mL)を加えて15分間撹拌後,反応液を塩化メチレン(500mL)にて希釈し,次に2M塩酸(600mLx2),5%炭酸カリウム水溶液(600mL),飽和食塩水(500mL)にて順次洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3.6φx25cm,0〜2%含メタノール−塩化メチレン溶液にて溶出)にて精製後,酢酸エチルより結晶化して標記化合物(8.40g)を得た。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(210mg)を塩化メチレン(2mL)に溶解し,4−ジメチルアミノピリジン(117mg)及びテトラヒドロフルフリルアミン(99.1μL)を加えて10分間撹拌して,イソシアン酸テトラヒドロフルフリル溶液を生成した。7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例8の化合物,145mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に懸濁し,ヘキサメチルジシラザンリチウム塩(1.2Mテトラヒドロフラン溶液,1.0mL)を加え撹拌した。この反応液に,上述のイソシアン酸テトラヒドロフルフリル溶液を加えて10分間撹拌した。N,N−ジメチルエチレンジアミン(120μL)を加えて更に10分間撹拌後、塩化メチレン(6mL)にて希釈した。4M塩酸及び5%炭酸カリウム水溶液にて洗浄後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー(Sephadex LH−20;2.1φx110cm,メタノールにて溶出)にて精製し,標記化合物(59mg)を得た。
(S)−(−)−1−(4−メトキシフェニル)エチルアミン(321mg)を,イソプロパノール(6mL)に溶解し,ジフェニルN−シアノカルボノイミダート(diphenyl cyanocarbonimidate,508mg)を加え室温にて2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し,イソプロピルエーテルにて洗浄し(S)−1−シアノ−3−[1−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−フェニルイソウレア(339mg)を得た。
ESI−MS(positive mode):m/z 296(M+H)+
7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例8の化合物,96.5mg)をテトラヒドロフラン(4mL)に懸濁し,ヘキサメチルジシラザンリチウム塩(1.2Mテトラヒドロフラン溶液,0.67mL)を加え3分間撹拌した。この反応液に,前記の(S)−1−シアノ−3−[1−(4−メトキシフェニル)エチル]−2−フェニルイソウレア(142mg)を加えて室温にて90分間撹拌した。反応液を10%塩化アンモニウム水溶液にて中和後,減圧下濃縮して有機溶媒を除去した。沈殿物を遠心分離後,上清を除去し残渣をメタノールに溶解して,ゲルろ過カラムクロマトグラフィー(Sephadex LH−20;2.1φx111cm,メタノールにて溶出)にて精製し標記化合物(49.5mg)を得た。
7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例1の化合物,2.17g)を1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン(DMI,100mL)に溶解し,クロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(3.02g)を加えて氷冷下5分間撹拌後,ピリジン(1.21mL)を加えて氷冷下40分間撹拌した。6−アミノ−2−メチル−2−ヘプタノール(5.81g)を加え,氷冷下30分間撹拌した。反応液を塩化メチレン(300mL)にて希釈し,有機層を4M塩酸(200mLx2),蒸留水,5%炭酸カリウム水溶液(200mLx2)の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧下溶媒留去した。得られた残渣(DMIを含む)に酢酸エチル(40mL)−ヘキサン(500mL)の混合溶媒を加えて撹拌した。上清を除去し,沈殿物を酢酸エチル(250mL)に溶解し水洗後,有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー(Sephadex LH−20;2.1φx110cm,メタノールにて溶出)にて精製し標記化合物(1.48g)を得た。
7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例15の化合物,1.277g)をDMI(50mL)に溶解した。氷冷後,ピリジン(0.61mL)及びクロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(1.511g)を加え,同温で70分撹拌した。(S)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(2.277g)を加え,同温で1時間撹拌した。水(10mL)を加え反応を停止後,塩化メチレン(200mL)を加え,これを4M塩酸(200mLx4),飽和炭酸カリウム水溶液(200mLx4),水(300mLx2)の順に洗浄後,有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を加温下(70〜80℃)で酢酸エチルに溶解し不溶物を熱ろ過して除き,ろ液を濃縮後,酢酸エチル(90mL)にて結晶化した。得られた結晶を塩化メチレン(150mL)に溶解し不溶物をろ過して除去した。ろ液を濃縮し,加温下(70〜80℃)で酢酸エチル(250mL)に溶解後,溶媒を約1/3量まで濃縮し沈殿物をろ過して除去した。ろ液を濃縮後,残渣をメタノールにて再結晶した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1〜2%含メタノール−塩化メチレンにて溶出)にて精製し標記化合物(0.576g)を得た。
7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例15の化合物,0.510g)及びクロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(0.605g)をDMI(20mL)に溶解した。氷冷後,ピリジン(0.24mL)を加え,同温で70分撹拌した。
1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチルアミン(1.268g)を加え同温で6時間40分撹拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)を加え,これをヘキサン(600mL)に滴下した。10分間超音波照射後,沈殿物をろ取し,再び酢酸エチル(100mL)に溶解し,ヘキサン(300mL)に滴下して,上清を除去し沈殿物を集めた。この沈殿物を加温下(60℃)メタノール(100mL)に溶解し,不溶物をろ過して除去した。ろ液を濃縮後,残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解し,これを4M塩酸(40mLx4),飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mLx4),水(40mLx2)の順に洗浄した。乾燥後有機層を減圧下濃縮し,得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1〜2%含メタノール−塩化メチレンにて溶出)して精製し標記化合物(0.233g)を得た。
7−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例22の化合物,0.536g)及びクロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(0.509g)をDMI(13mL)に溶解した。氷冷後,ピリジン(0.20mL)を加え同温で1時間撹拌した。1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチルアミン(0.695g)を加え同温で3時間40分撹拌した。水(1mL)を加え反応を停止後,酢酸エチル(168mL)を加え,これをヘキサン(505mL)に滴下した。10分間超音波照射後,沈殿物をろ取した。これをヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒(3:1,60mL)に懸濁させ,10分間超音波照射後,沈殿物をろ取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%含メタノール−塩化メチレンにて溶出)にて精製し標記化合物(0.454g)を得た。
クロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(0.786g)をDMI(20mL)に溶解し10℃にて撹拌下,7−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例22の化合物,0.828g)及びピリジン(421μL)を加えた。10℃にて1時間撹拌後,6−アミノ−2−メチル−2−ヘプタノール(1.133g)のDMI溶液(1.5mL)を加え,更に10℃にて2.5時間,続いて室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去(63℃,1mmHg)後,残渣を塩化メチレン(500mL)にて溶解し,1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサンの混合溶媒(1:1,20mLx2)にて懸濁洗浄し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3〜7%含メタノール−塩化メチレンにて溶出)にて精製し標記化合物(1.129g)を得た。
市販のヘキサン−2,5−ジオン(137g)をベンゼン(300mL)に溶解し,エチレングリコール(100mL)及びp−トルエンスルホン酸(11.4g)を加えて5時間脱水加熱還流した。酢酸エチルにて希釈し,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後,有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去後,残渣を減圧蒸留(80〜82℃/3mmHg)し,4−(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル)ブタン−2−オン(56.83g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.32(3H,s),1.98(2H,t,J=7.6),2.16(3H,s),2.52(2H,t,J=7.6),3.88−3.98(4H,overlapped)
得られた4−(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル)ブタン−2−オン(27.60g)をテトラヒドロフラン(220mL)に溶解し,臭化メチルマグネシウム(3Mテトラヒドロフラン溶液,85mL)を室温にて加えた。40分間撹拌後,飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を加え,酢酸エチル(300mLx3)にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン(1:1)にて溶出)にて精製し,2−メチル−4−(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル)ブタン−2−オール(21.18g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.22(6H,s),1.34(3H,s),1.54−1.82(4H,overlapped),3.9−4.0(4H,m)
1H−NMR(CDCl3):1.22(6H,s),1.77(2H,t,J=7.4),2.19(3H,s),2.59(2H,t,J=7.4)
5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−2−オン(14.23g)を塩化メチレン(520mL)に溶解し,ベンズヒドリルアミン(21.00g)を加え,室温にて一晩撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46.30g)を加え,室温にて4時間撹拌した。蒸留水(173mL)を加えた後,6M水酸化ナトリウム水溶液にてpH12とする。クロロホルムにて抽出後,有機層を飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(67%酢酸エチル−ヘキサンにて溶出)にて精製し5−ベンズヒドリルアミノ−2−メチルヘキサン−2−オール(22.80g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):1.07(3H,d,J=6.3),1.31(3H,s),1.34−1.84(4H,overlapped),2.58(1H,m),3.86−3.96(4H,overlapped),4.98(1H,s),7.18−7.44(10H,overlapped)
1H−NMR(CDCl3):1.12(3H,d,J=6.4),1.22(6H,s),1.3−1.7(4H,overlapped),2.90(1H,m)
7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例8の化合物,72.4mg)をDMI(3mL)に溶解し,クロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(90.7mg)を加えて氷冷下撹拌後,更にピリジン(36.4μL)を加えて氷冷下45分間撹拌した。次に,(S)−6−アミノ−2−メチル−2−ヘプタノール(175mg)を加え撹拌しながら一晩で徐々に室温まで昇温した。反応液にジイソプロピルエーテル(10mL)を加え生成した油状沈殿物を分離後,更にジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を酢酸エチル(20mL)にて溶解し,5%炭酸カリウム水溶液(15mL)及び蒸留水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー(Sephadex LH−20;2.1φx110cm,メタノールにて溶出)にて精製し標記化合物(48.2mg)を得た。
7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例15の化合物,766mg)をDMI(30mL)に溶解し,クロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(907mg)を加えて氷冷下撹拌後,更にピリジン(365μL)を加えて氷冷下45分間撹拌した。続いて3−エトキシ−1−メチルプロピルアミン(1.40g)を加え氷冷下1時間撹拌した。反応液を塩化メチレン(160mL)にて希釈し,1M塩酸(160mL),蒸留水(160mL),5%炭酸カリウム水溶液(160mL)及び飽和食塩水(160mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧下溶媒を留去した。DMIを含む残渣を酢酸エチル(200mL)にて希釈し蒸留水(200mLx4)で洗浄後,無水硫酸ナトリウムにより乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2.3φx22cm,1〜2%含メタノール−塩化メチレンにて溶出)及びゲルろ過カラムクロマトグラフィー(Sephadex LH−20;2.1φx112cm,メタノールにて溶出)にて精製し標記化合物(442mg)を得た。
クロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(644mg)をDMI(26mL)に溶解し氷冷撹拌下,7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例8の化合物,514mg)及びピリジン(347μL)を加えた。氷冷下40分間撹拌後,4−メトキシ−1−メチルプロピルアミン(500mg)を加え氷冷下1時間攪拌し,続いて室温にて一晩撹拌した。反応液に氷塊及び3M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残留溶液を更に減圧蒸留してDMIを除去した。蒸留残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し,有機層を1M塩酸(30mLx4)にて洗浄後,無水硫酸ナトリウムにより乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%含メタノール−酢酸エチルにて溶出)にて精製し標記化合物(242mg)を得た。
7−(4−ベンジルオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例2の化合物,6.98g)をDMI(100mL)に溶解し,クロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(6.67g)を加え,氷冷下ピリジン(2.67mL)を加え,続いて氷冷下1時間撹拌した。反応液に(S)−1−(3−メトキシフェニル)エチルアミン(5.00g)を加えて一昼夜撹拌した後,減圧下溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンにて希釈し,有機層を1M塩酸及び蒸留水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧下溶媒を留去し,得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄して標記化合物(6.93g)を得た。
(S)−1−[7−(4−ベンジルオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]ウレア(実施例222の化合物,7.83g)を酢酸(600mL)に溶解し,10%パラジウム炭素(50%含水,2.0g)を加えて水素雰囲気下40℃にて一晩撹拌した。反応液をろ過剤(Celite)にてろ過後,減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4%含メタノール−塩化メチレンにて溶出)にて精製し標記化合物(5.37g)を得た。
(S)−1−[7−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]ウレア(実施例223の化合物,20.3mg)を2−ブタノン(2mL)に懸濁し,炭酸カリウム(69.4mg)及び臭化2−メトキシエチル(47.2μL)を加えて80℃にて5時間撹拌した。塩化メチレン(5mL)にて希釈し,1M塩酸(5mLx3),飽和炭酸水素ナトリウム(5mLx2)及び蒸留水(5mLx2)にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮し,得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー(Inertsil PREP−ODS;20φx250mm,含水アセトニトリルにて溶出)にて精製し標記化合物(10.7mg)を得た。
7−(4−ベンジルオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(参考例2の化合物,8.00g)及びクロロギ酸4−ニトロフェニルエステル(7.62g)をDMI(100mL)に溶解した。氷冷後,溶液にピリジン(3.1mL)を加え同温で40分撹拌した。(S)−(+)−2−アミノ−6−メチルヘプタン(6.4mL)を加え室温に昇温後,一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し,残渣に塩化メチレン(100mL)を加え溶解して,1M塩酸(100mLx3),5%炭酸カリウム水溶液(100mLx5),飽和食塩水(200mL)にて順次洗浄後,有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(286mL)に溶解しヘキサン(429mL)に滴下した。沈殿物をろ取しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%含メタノール−塩化メチレンにて溶出)にて精製して標記化合物(7.39g)を得た。
(S)−1−[7−(4−ベンジルオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−(1,5−ジメチルヘキシル)ウレア(実施例245の化合物,7.1g)及びパラジウム炭素(50%含水,2.0g)を酢酸(570mL)に懸濁し,水素雰囲気下室温にて5日間撹拌した。反応液をろ過剤(Celite)にてろ過し,ろ取物をメタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせて減圧下濃縮後,得られた残渣を塩化メチレン(150mL)に溶解した。飽和食塩水(100mL)で2回洗浄した。2回目の飽和食塩水層を塩化メチレン(70mLx3)にて抽出した。有機層をあわせて減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1〜2%含メタノール−塩化メチレンにて溶出)にて精製し標記化合物(4.72g)を得た。
(S)−1−(1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア(実施例255の化合物,30mg)及び炭酸カリウム(108mg)をメチルエチルケトン(3mL)に懸濁し,臭化2−メトキシエチル(327mg)を加え80℃で10時間撹拌した。室温まで冷却後,塩化メチレン(5mL)を加え,1M塩酸水溶液(5mLx3),飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mLx2)及び蒸留水(5mLx2)にて洗浄した。有機層を減圧下濃縮し,得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー(Inertsil PREP−ODS;20φx250mm,含水アセトニトリルにて溶出)にて精製して標記化合物(14mg)を得た。
(S)−1−(1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア(実施例255の化合物,20mg)をアルゴン雰囲気下塩化メチレン(1mL)に溶解し,2−モルホリン−4−イルエタノール(21mg)及びトリフェニルホスフィン(41mg)を加え室温にて30分間撹拌した。氷冷後,アゾジカルボン酸ジエチル(27mg)を加え同温で30分間撹拌し,更に室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮後,酢酸エチル(3mL)及び1M塩酸(3mL)を加えて分液した。水層を更に酢酸エチル(3mL)で洗浄後,水層に6M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。塩化メチレン(5mL)にて抽出し,有機層を蒸留水(5mLx2)にて洗浄後,減圧下溶媒を留去した。残渣を50%酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒(2mL)にて懸濁洗浄して,標記化合物の遊離体(18mg)を得た。これにメタノール(1mL)及び1M塩酸(0.2mL)を加えて溶解した後,減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトン(0.5mL)にて懸濁洗浄して標記化合物(17mg)を得た。
96穴平底マイクロプレートを用い,400μMから公比ルート10で希釈した各濃度の被験化合物存在下,10%牛血清(以下FBSと記す;Iruvine Scientific社)を含むRPMI 1640培地(岩城硝子社)中で5.7x103個/200μL/ウェルのT1細胞を,5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で3日間培養した。培養後,細胞をフルオロイソチオシアネート標識マウス抗ヒトMHCクラスIモノクローナル抗体(細胞株W6/32(ATCC No.CRL1991)の産生抗体)で染色した。フローサイトメトリーFACScan(BD社)を用いて,染色細胞の平均蛍光強度(以下MFIと記す)を測定し,これをMHCクラスI分子発現量とした。下記の式(1)より,MHCクラスI分子の発現量を20%抑制する被験化合物濃度(EC20値)を算出し,表6及び表7に示した。
式(1)
Eexp:被験化合物添加培養細胞の抗体染色後のMFI
Cexp:被験化合物非添加培養細胞の抗体染色後のMFI
比重遠心法を用いてヒト末梢血より単核球を分離し,マウス抗ヒトCD14抗体結合マイクロビーズ及び磁気細胞分離システム(Miltenyi Biotec社)を用いて,末梢血単核球よりCD14陽性細胞を分離した。分離されたCD14陽性細胞を,10%FBSを含むRPMI 1640培地に浮遊させ,1.0x106個/ウェルとなるよう6穴プレートに播種し,5%炭酸ガス含有の37℃培養器中で20分間培養した。培養後,接着性を持たず溶液中に浮遊する非接着細胞を除去した。これに,500U/mLのヒトリコンビナント顆粒球コロニー刺激因子(以下GM−CSFと記す;Anapure Bioscientific社),50ng/mLのヒトリコンビナントインターロイキン4(以下IL−4と記す;Pepro Tech社)及び10%FBSを含むRPMI 1640を2mL/ウェル加え,5%炭酸ガス含有の37℃培養器中で培養した。接着性のあるCD14陽性細胞をGM−CSF,IL−4存在下で培養すると,CD14陽性細胞は非接着性の未成熟樹状細胞に分化する。7日間培養した後,非接着性の細胞を回収することにより未成熟樹状細胞を得た。6穴プレートを用いて,100U/mLのヒトリコンビナント腫瘍壊死因子−α(以下TNF−αと記す;Pepro Tech社)及び被験化合物を加えた10%FBSを含むRPMI 1640中,2.5x105/ウェルの未成熟樹状細胞を3日間,5%炭酸ガス含有の37℃培養器中で培養した。TNF−αにより樹状細胞は成熟するが,本試験では同時に被験化合物を作用させた。この成熟樹状細胞をフルオロイソチオシアネート標識マウス抗ヒトMHCクラスIモノクローナル抗体(細胞株W6/32(ATCC No.CRL1991)の産生抗体)で染色し,フローサイトメトリーによりMHCクラスI分子の高発現細胞数/全細胞数の率を測定した。下記の式(2)よりMHCクラスI分子高発現細胞数の減少率を算出し,50%減少を示す被験化合物の濃度(EC50値)を求め,表8に示した。
式(2)
Eexp:(被験化合物添加培養細胞におけるMHCクラスI分子高発現細胞数)/(全細胞数)
Cexp:(被験化合物非添加培養細胞におけるMHCクラスI分子高発現細胞数)/(全細胞数)
試験例2記載の方法と同様に,未成熟樹状細胞を被験化合物とTNF−αと共に3日間培養した。得られた樹状細胞(2.5x103個/50μL/ウェル)をヒト異系T細胞(2.0x105個/150μL/ウェル)と共に平底96穴プレート中で5日間,5%炭酸ガス含有の37℃培養器中で混合培養した。培養終了16時間前に,1μCi/10μL/ウェルの[3H]−チミジン(Amersham pharmacia biotech社)を添加した。培養終了後,セルハーベスター(Skatron instrument社)を用いガラスフィルター上に細胞を捕集し,乾燥後,シンチレーターACS−II(Amersham pharmacia biotech社)を加え,液体シンチレーションカウンターを用いて細胞に取り込まれた[3H]−チミジンの放射活性を測定した。下記の式(3)により,リンパ球のDNA合成抑制率を算出し,50%抑制を示す被験化合物の濃度(IC50値)を求め,結果を表9に示す。
式(3)
Eexp:被験化合物添加培養細胞の[3H]−チミジンの取込み量
Cexp:被験化合物非添加培養細胞の[3H]−チミジンの取込み量
BALB/cマウス(日本チャールズリバー社,雌性,8週齢)に1.0x108個のヒツジ赤血球(日本生物材料センター社)を腹腔内投与し,同日から4日間,被験化合物を1日2回(初日は1回)投与した(n=4)。被験化合物の投与終了の翌日に脾細胞を調製し,カニンガムの方法(Cunninham,A.J.et al.,Immunology,vol.14,p599(1968))により,ヒツジ赤血球に対するPFC数をカウントし,1.0x106脾細胞数当りのPFC数を求めた。下記の式(4)により,被験化合物を投与せずに媒体のみを投与した対照に対する被験物質投与マウスのPFC数の減少率を算出し,結果を表10に示す。
式(4)
Eexp:被験化合物投与マウスの1X106脾細胞当りのPFC数
Cexp:媒体投与マウスの1X106脾細胞当りのPFC数
BALB/cマウス(日本チャールズリバー社,雌性,8週齢)に1.0x105個のヒツジ赤血球(日本生物材料センター社)を静脈内注射して感作を行ない,同日から被験化合物を投与した。対照として,媒体として用いた0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)−Na溶液及び生理食塩水を,同様に経口投与又は腹腔内投与した。抗原感作から5日後に1.0x108個のヒツジ赤血球を足蹠に皮下注射し,24時間後にその足蹠の厚さを測定した。この測定値から,ヒツジ赤血球の代わりに生理食塩水を投与したマウスの足蹠の厚さの平均値を差し引いた値を,DTH反応による足蹠の腫脹とした。下記の式(5)を用いて,DTH反応による足蹠の腫脹の抑制率を算出し,被験化合物のDTH反応に対する抑制活性として,50%抑制を示す被験化合物の用量(ED50値)を求め,結果を表に示す。なお,シクロスポリンAをpositive controlとする。
式(5)
Eexp:被験化合物投与マウスの足蹠の腫脹
Cexp:媒体投与マウスの足蹠の腫脹
GVH反応に対する作用は,シモンセンらの脾臓重量測定法(Simonsen et al.,Annals of the New York Academy of Sciences,p73(1978))に従って行なった。C57BL/6マウス(日本チャールズリバー社,雌性,10週齢)から調製した脾臓細胞5.0x106個を,BDF1マウス(日本チャールズリバー社,7日齢)の腹腔内に移入した。同日から各希釈濃度の被験化合物又は媒体である5%グルコース溶液を1日2回,7日間連続皮下投与を行なった。移入後,8日目にそれぞれのBDF1マウスについて脾臓重量を測定した。下記の式(6)を用いて,脾臓重量の減少率を算出し,50%減少を示す被験化合物の用量(ED50値)を求め,表に示す。
式(6)
Eexp:被験化合物投与マウスの脾臓重量
Cexp:媒体投与マウスの脾臓重量
ジョナサンらの方法(Jonathan et al.,Blood,p93(1999))を改変して行なった。6.0グレイのX線照射を行った(C57BL/6XB6.C−H2bml)F1マウス(6XB6.C−H2bmlマウス(ジャクソン研究所)とC57BL/6マウス(日本チャールズリバー社)を交配,雌性,8〜12週齢)に,C57BL/6マウス(日本チャールズリバー社,雌性,8週齢)の脾臓細胞から調製したCD8陽性T細胞1.25x106個を静脈内に移入した。移入前日から各希釈濃度の被験化合物又は媒体である0.5%カルボキシメチルセルロースを1日1回,7〜30日間連続経口投与を行なった。移植実施日を0日として各群の生存日数の中央値から,下記の式(7)を用いて生存日数の延長率を算出し,被験化合物のGVHDに対する効果を検討した。
式(7)
Eexp:被験化合物投与群の生存日数の中央値
Cexp:媒体投与群の生存日数の中央値
自己免疫疾患モデルマウスSCG/kjマウス(金城ら,Proceedings of National Academy of Sciences,vol.90,p3413(1993))を用いて,被験化合物の自己免疫疾患に対する効果を検討した。SCG/kjマウス(日本化薬株式会社繁殖,雌性,8〜10週齢)に100mg/kgの被験化合物又は媒体を1日1回,59日間連続経口投与を行ない,投与後60日目までの生存率を求めた。
BALB/cマウス(日本チャールズリバー社,雌性,10週齢)より脾臓を摘出し,メッシュを通して単細胞浮遊液とした。この単細胞浮遊液を1.0x106個/mLに調製し,その200μLを96穴プレートの各ウェルに分注した。これに,幼若化刺激として,5μg/mLのコンカナバリンA(Pharmacia社),又は25μg/mLの大腸菌由来リポ多糖体(DIFCO社)を加え,更に各濃度の被験化合物の溶液を各20μL/ウェル加えて,37℃,5%炭酸ガス含有の培養器内で72時間培養した。培養開始後64時間後に,1μCi/10μL/ウェルの[3H]−チミジン溶液を添加した。培養終了後(72時間後),セルハーベスターを用いて濾紙上に細胞を捕集し,乾燥し,シンチレーターを加え,液体シンチレーションカウンターで細胞に取り込まれた[3H]−チミジンの放射活性を測定した。前述の式(3)により,DNA合成抑制率を算出し,50%抑制を示す被験化合物の濃度(IC50値)を求めた。結果を表14に示す。
試験例2と同様な方法で得た樹状細胞を,500U/mLのGM−CSF,50ng/mLのIL−4,及び100U/mLのヒトリコンビナント腫瘍壊死因子を含む10%FCSを含むRPMI 1640に2.5x106個/mLになるよう浮遊させ,6穴プレートに2.0mLずつ播種し,被験化合物を添加後3日間5%炭酸ガス含有の37℃培養器中で培養した。浮遊細胞を回収し,MHCクラスI(Beckman Coulter社),CD1a(Immunotech社),CD40(Pharmingen社),CD80(Pharmingen社)及びCD83(Immunotech社)に対するフルオロイソチオシアネート標識マウスモノクローナル抗体を用いて染色し,フローサイトメトリーにより平均蛍光強度と陽性細胞率を測定した。発現量を「平均蛍光強度x陽性細胞率」で算出し,下記の式(8)により,樹状細胞の表面抗原発現量の抑制率を求め,結果を表15に示す。
式(8)
Eexp:被験化合物存在下で培養した樹状細胞の表面抗原発現量
Cexp:被験化合物非存在下で培養した樹状細胞の表面抗原発現量
96穴平底マイクロプレートを用い,400μMから公比ルート10で希釈した各濃度の被験化合物存在下,10%FBSを含むRPMI 1640培地中5.7x103個/200μL/ウェルのT1細胞を,5%炭酸ガス含有の培養器中37℃で3日培養した。培養後,細胞障害を受けた細胞をプロポジウムイオダイトで染色した。フローサイトメトリーFACScan(BD社)を用いて,全細胞数に対する染色細胞数の率からIC50を求め,これを細胞障害活性とした。結果を表16に示す。
発明の産業上の利用可能性
Claims (16)
- 下記一般式(1)
Xは,O又はSであり;
Rは,式(2)
で表わされる基か,
式(3)
で表わされる基か,
若しくは,式(4)
で表わされる基である]
で表される[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその薬理学上許容される塩。 - 一般式(1)のArが,3−ヒドロキシフェニル基,3−メトキシフェニル基,4−ヒドロキシフェニル基,4−メトキシフェニル基,3,4−メチレンジオキシフェニル基,3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル基,4−(テトラヒドロピラン−4−イルメトキシ)フェニル基又はチオフェン−2−イル基であり;
Xが,Oであり;
Rが,イソプロピル基,2−メトキシ−1−メチルエチル基,2−エトキシ−1−メチルエチル基,2−プロポキシ−1−メチルエチル基,3−メトキシ−1−メチルプロピル基,3−エトキシ−1−メチルプロピル基,4−メトキシ−1−メチルブチル基,1−メチル−2−トリフルオロメトキシエチル基,1−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル基,1−メチル−3−トリフルオロメトキシプロピル基,4−ヒドロキシ−1,4−ジメチルペンチル基,5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル基,5−メトキシ−1,5−ジメチルヘキシル基,1−メチル−3−(テトラヒドロピラン−4−イル)プロピル基,1−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)エチル基,1−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルメトキシ)エチル基,1−メチル−3−(2−メチル[1,3]ジオキソラン−2−イル)プロピル基,1−メチル−4−オキソペンチル基,1−(3−ヒドロキシフェニル)エチル基,1−(3−メトキシフェニル)エチル基,1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル基,1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル基又は1−(3−メタンスルホニルオキシフェニル)エチル基である請求項1に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はそれらの医薬上許容される塩。 - 一般式(1)のRが,イソプロピル基,(S)−2−メトキシ−1−メチルエチル基,(S)−3−メトキシ−1−メチルプロピル基,(S)−3−エトキシ−1−メチルプロピル基,(S)−4−メトキシ−1−メチルブチル基,(S)−4−ヒドロキシ−1,4−ジメチルペンチル基,(S)−5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル基,(S)−1−(3−メトキシフェニル)エチル基,(S)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル基又は(S)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル基である請求項2に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はそれらの医薬上許容される塩。
- 1−イソプロピル−3−(7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ウレア;
(S)−1−(3−エトキシ−1−メチルプロピル)−3−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−(4−メトキシ−1−メチルブチル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−(4−ヒドロキシ−1,4−ジメチルペンチル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−{7−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}ウレア;
(S)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−(7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ウレア;
(S)−1−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア;
(S)−1−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]ウレア;
(S)−1−[7−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−[1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]ウレア;
(S)−1−(7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−3−[1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]ウレア;
(S)−1−[1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)エチル]−3−{7−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル}ウレア;
又はそれらの医薬上許容される塩。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1〜4いずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗原提示阻害剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫抑制剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とするリンパ球増殖阻害剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする移植拒絶反応又は移植片対宿主反応病の治療剤若しくは予防剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする免疫寛容誘導剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする自己免疫疾患治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とするアレルギー性疾患治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とするアトピー性皮膚疾患,花粉症,接触性過敏症,喘息,乾癬,又はアナフィラキシーの治療剤若しくは予防剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする炎症性疾患に対する治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とするベーチェット病,多発動脈炎,サルコイドーシス,糸球体腎炎,ネフローゼ症候群,難治性血管炎,又はウェゲナー症候群の治療剤若しくは予防剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルウレア誘導体,又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗悪性腫瘍剤。
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