JP2001322933A - Ｃｄ４０シグナル遮断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 新規なＣＤ４０シグナル遮断剤の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ）により表わされるｓ−トリ
アゾロ [１，５−ａ] ピリミジン誘導体もしくはそれら
の製薬学的に許容される塩を活性成分として含んで成る
ＣＤ４０シグナル遮断剤。 R₁：水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｎ−アルキル
基など R₂：水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、アルケニル基
など R₃：アミノ基、置換アミノ基、アリール基、複素環基な
ど R₄：水素、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、アリール基な
ど

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物の生活習
慣病治療剤に関する。より具体的には、式（Ｉ）のｓ−
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体もしくはそ
れらの製薬学的に許容される塩の少なくとも１つを活性
成分として含有することを特徴とし、ａ）単球／マクロ
ファージ活性化のＣＤ４０経路を抑制する作用、ｂ）Ｃ
Ｄ４０発現抑制作用、ｃ）ＩＬ−６産生抑制作用、ｄ）
ＩＬ−１２産生抑制作用もしくはｅ）ＭＣＰ−１産生抑
制作用の少なくとも１つを有するＣＤ４０シグナル遮断
剤に関する。また、心血管イベントのリスク軽減剤のス
クリーニング方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、生活習慣の西欧化、人口の高齢化
等に伴い、虚血性心疾患を始め多くの心疾患、脳血管障
害、高血圧症、高脂血症等の疾患が年々増加してきた。
これを受けて厚生省の公衆衛生審議会は、平成８年１２
月「生活習慣に着目した疾病対策の基本的方向性につい
て」との意見具申において、国民の疾病予防・健康増進
対策の中に「生活習慣病」という概念導入の必要性が訴
えられるに至った。

【０００３】かかる状況と相前後して、厚生省循環器病
研究委託６指−１「心血管病再発予防における抗血小板
薬、抗凝血薬の効果に関する研究」班による大規模臨床
試験ＪＡＭＩＳ２（Japanese Antiplatelets Myocardia
l Infarction Study２）では、ｓ−トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン誘導体であるトラピジル（300mg/日）
の長期連続投与により、急性心筋梗塞の患者において心
筋梗塞の再発率は著しい減少傾向を示し（p = 0.081
0）、また、抗血小板薬であるアスピリンとは異なって
続発性の心血管イベントの発生率を有意に減少（p = 0.
0039）させることが報告され(Yasueら、ＡｍＪCaldiol
、第83巻、１３０８−１３１３頁、１９９９年）、生
活習慣病の悪化の予防・治療の観点から注目されてい
る。

【０００４】しかしながら、ＪＡＭＩＳでのトラピジル
の結果、生活習慣病とりわけ急性心筋梗塞後の続発性の
心血管イベント抑制作用には、アスピリンとは異なる作
用機序が関与していると考えられるもののその機序はい
まだ解明されていない。

【０００５】なお、トラピジルに関するこれまでの知見
としては、例えばトラピジルおよびその誘導体である式
（Ｉ）のｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導
体は抗血小板剤であり、部分的にホスホジエステラーゼ
阻害剤およびＰＤＧＦレセプターの競合阻害剤としても
作用する。とりわけトラピジルについては、種々の薬理
作用の報告がある。例えば、げっ歯類の内膜擦過モデル
において内膜の過形成を抑制する（大西ら、Life sci 3
1:2595-2602, 1982 年、Tiell ら、Artery 12:33-50, 1
983 年他）。またトラピジルの誘導体ＡＲ１２４６３は
ウサギ動脈硬化モデルの大動脈病変の進行を抑制する
（Ｂｅｉｔｚら、Biomed Biochim Acta 50:101-107, 19
91年）ことが知られている。また、トラピジルはＰＴＣ
Ａ後の再狭窄を抑制することが報告されている（松野
ら、Tromb Haemost 74:1591-1596, 1995年、他）。

【０００６】また、トラピジルは、血管平滑筋（ＳＭ
Ｃ）を始めとする種々の培養細胞の分化を抑制すること
が知られている（松野ら前出、Benelli ら、JOcul Phar
macolTher 11:157-166, 1995年、Bonisch ら、Mol Phar
macol 54:241-248, 1998年、他）。これらの多くのケー
スがＰＤＧＦによって分化誘導され、その作用はＰＤＧ
Ｆのレセプター阻害として認識されてきた。最近になっ
て、ＰＤＧＦにより誘発され、癌により活性化されるプ
ロテインキナーゼカスケードを、トラピジルが阻害する
ことが見出された（Bonisch ら前出、Hoshiya and Awaz
u ら、Hypertension 31:665-671, 1998 年）。更に、Ｔ
ＮＦαの合成を阻害活性が見出され、ＴＮＦ誘発病的障
害に関連する疾患の治療について報告されている（特表
平１１−５０３４３４号）。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】ＪＡＭＩＳの結果か
ら、急性心筋梗塞の後の続発性の心血管イベントの発症
に関しては、血小板凝集・血液凝固の面からでは単純に
は説明できない機序が関与しており、心血管イベント抑
制薬に必要な薬物プロファイルの解明が切望されてい
る。そのような薬物のプロファイルの提供は、心血管イ
ベント抑制薬としての投薬指針や併用されるべき薬物の
選択、ひいては販売における医師へのプロモーション活
動、あるいは将来開発されるべき改善薬に不可欠のプロ
ファイルとして非常に重要である。また、その作用機序
が患者の遺伝子発現に関わる情報に繋がる場合には、将
来ターゲットとして位置づけられるオーダーメード医療
の観点からも重要である。

【０００８】なお、これまで、心血管イベントの発症抑
制に関しては、コレステロール低下療法、特にHMG-COA
還元酵素阻害剤による治療によって冠動脈疾患の発症を
抑制するという成績が立証されているが、コレステロー
ル低下作用のみではイベント抑制率やそのリスク軽減の
程度が必ずしも十分でないことも知られており（Progre
ss in Medicine Vol.18 No.5, p.1030-1036 1998）、新
たな心血管イベント抑制薬の開発に有用なコンセプトが
求められている。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究した結果、驚くべきことにトラ
ピジルがＣＤ４０シグナルを遮断すること、具体的には
ヒト単球のＣＤ４０刺激（Ligation）に対する反応性を
強く抑制すること、ＩＬ−６およびＩＬ−１２の産生を
抑制すること、および、単球でのＣＤ４０の発現を抑制
すること、並びにＭＣＰ−１の産生を抑制する事を見出
して本発明を完成した。本発明の態様を以下に説明す
る。

【００１０】態様１は、下記式（Ｉ）：

【化２】

【００１１】（式中、Ｒ₁ は、水素原子、ハロゲン原
子、鎖長Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルキル基、アルコキシアルキル
基、芳香族環が置換されていても良いアラルキルもしく
はアリール基、またはＮＲ₅ Ｒ₆ （Ｒ₅ およびＲ₆ は水
素原子、または鎖長Ｃ₁ −Ｃ₅ の直鎖もしくは分枝鎖の
アルキル基であるか、もしくはＲ₅ とＲ₆ とがヘテロ原
子と共に環を形成するもの）であり；Ｒ₂ は、水素原
子、ハロゲン原子、鎖長Ｃ₁ −Ｃ₄ の低級アルキル基、
アルケニル基、アラルキル基もしくはアリール基であ
り；

【００１２】Ｒ₃ は、アミノ基または、アルキル、シク
ロアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキ
ルアミノアルキルもしくはアルコキシから選ばれる同一
もしくは異なった置換基で置換されたアミノ基、置換さ
れていても良いアリール基、アラルキル基、複素環基、
またはＲ₃ がヒドラジノ基、グアニジノ基、３級環状ア
ミノ基、塩基性基で置換された直鎖もしくは分枝鎖の炭
素数２−４のアルコキシ基であり、当該塩基性基とは上
記のアミノ基、置換されたアミノ基、グアニジノ基、ヒ
ドラジノ基もしくは環状アミノ基、またはＮＲ₇ Ｒ
₈ （Ｒ₇ は鎖長Ｃ₄―Ｃ₉ の直鎖もしくは分枝鎖のアル
キル基、鎖長Ｃ₁ −Ｃ₃ のアルコキシもしくはアルキル
で置換されたアラルキル基、２，５−ジオキサヘプチル
残基または３−オキサヘキシル残基であり、Ｒ₈ は水素
原子、鎖長Ｃ₁ −Ｃ₃ のアルキル基、ヒドロキシエチル
基またはヒドロキシプロピル基）であり；そして

【００１３】Ｒ₄ は、水素原子、ハロゲン原子、鎖長Ｃ
₁ −Ｃ₄ のアルキル基、アルコキシアルキル基、芳香族
環が置換されていても良いアラルキルもしくはアリール
基である。なお、Ｒ₁ がＮＲ₅ Ｒ₆ で、Ｒ₃ がＮＲ₇ Ｒ
₈ のとき、５−位および７−位の置換基を相互に交換さ
れたものであってもよい。）のｓ−トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン誘導体もしくはそれらの製薬学的に許
容される塩の少なくとも１つを活性成分として含有する
ことを特徴とし、以下の作用： ａ）単球／マクロファージ活性化のＣＤ４０経路を遮断
する作用 ｂ）ＣＤ４０発現抑制作用 ｃ）ＩＬ−６産生抑制作用 ｄ）ＩＬ−１２産生抑制作用 ｅ）ＭＣＰ−１産生抑制作用 の少なくとも１つを有するＣＤ４０シグナル遮断剤に関
する。

【００１４】好ましくは以下の化合物（Ｉａ）または
（Ｉｂ）である。 化合物（Ｉａ）：式（Ｉ）において、Ｒ₁ が、水素原
子、ハロゲン原子、鎖長Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルキル基、アル
コキシアルキル基、芳香族環が置換されていても良いア
ラルキルもしくはアリール基；Ｒ₂ が、水素原子、ハロ
ゲン原子、鎖長Ｃ ₁ −Ｃ₄ の低級アルキル基、アルケニ
ル基、アラルキル基もしくはアリール基；Ｒ₃ は、アミ
ノ基または、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキルもしくは
アルコキシから選ばれる同一もしくは異なった置換基で
置換されたアミノ基、置換されていても良いアリール
基、アラルキル基、複素環基、またはＲ₃ がヒドラジノ
基、グアニジノ基、３級環状アミノ基、塩基性基で置換
された直鎖もしくは分枝鎖の炭素数２−４のアルコキシ
基であり、当該塩基性基とは上記のアミノ基、置換され
たアミノ基、グアニジノ基、ヒドラジノ基もしくは環状
アミノ基であり；Ｒ₄ が、水素原子、ハロゲン原子、鎖
長Ｃ₁ −Ｃ₄ のアルキル基、アルコキシアルキル基、芳
香族環が置換されていても良いアラルキルもしくはアリ
ール基である化合物。

【００１５】化合物（Ｉｂ）：式（Ｉ）において、Ｒ₁
がＮＲ₅ Ｒ₆ （Ｒ₅ およびＲ₆ は水素原子、または鎖長
Ｃ₁ −Ｃ₅ の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基である
か、もしくはＲ₅ とＲ₆ とがヘテロ原子と共に環を形成
するもの）であり；Ｒ₂ が、水素原子、ハロゲン原子、
鎖長Ｃ₁ −Ｃ₃ の低級アルキル基であり、Ｒ₃ は、ＮＲ
₇ Ｒ₈ （Ｒ₇ は鎖長Ｃ₄ ―Ｃ₉ の直鎖もしくは分枝鎖の
アルキル基、鎖長Ｃ₁ −Ｃ₃ のアルコキシもしくはアル
キルで置換されたアラルキル基、２，５−ジオキサヘプ
チル残基または３−オキサヘキシル残基であり、Ｒ₈ は
水素原子、鎖長Ｃ ₁ −Ｃ₃ のアルキル基、ヒドロキシエ
チル基またはヒドロキシプロピル基）であり；Ｒ₄ は、
水素原子、ハロゲン原子、鎖長Ｃ₁ −Ｃ₃ のアルキル基
である化合物である。なお、５−位および７−位の置換
基を相互に交換されたものであってもよい。

【００１６】更に好ましくは、化合物（Ｉａ’）：式
（Ｉ）において、Ｒ₁ が水素原子、メチル基、エチル基
もしくはフェニル基；Ｒ₂ が水素原子、塩素原子もしく
は臭素原子；Ｒ₃ がジエチルアミノ基、イソブチルアミ
ノ基、ベンジルアミノ基、フルフリルアミノ基、ｎ−ア
ミルアミノ基、ジエタノールアミノ基、ピペリジノ基、
ｏ−クロロアニリノ基、ｐ−カルボエトキシアニリノ基
もしくはβ−ジエチルアミノ−エトキシ基；Ｒ₄ が水素
原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル
基もしくは３，４，５−トリメトキシフェニル基である
化合物；または、

【００１７】化合物（Ｉｂ’）：式（Ｉ）においてＲ１
がピペリジノ基、ジエチルアミノ基もしくはモルホリノ
基；Ｒ２が水素原子；Ｒ３がＮ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−
（β−ヒドロキシエチル）−アミノ基、Ｎ−（ｎ−ペン
チル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ基、Ｎ
−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−
アミノ基もしくはＮ−（エトキシエチル）−Ｎ−（β−
ヒドロキシエチル）−アミノ基；Ｒ４が水素原子である
化合物である。

【００１８】殊に好ましい化合物として、７−ジエチル
アミノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、７
−ベンジルアミノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン、２−エチル−５−メチル−７−ジエチルアミノ
−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−メチ
ル−６−クロロ−７−フルフリルアミノ−ｓ−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−メチル−６−ブロモ
−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン、５−メチル−７−（β−ジエチルアミノ−
エトキシ）−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン、２−イソプロピル−５−メチル−７−ピペリジノ−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−メチル
−７−ｎ−アミル−アミノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、

【００１９】２−（３’，４’，５’−トリメトキシ−
フェニル）−５−メチル−７−ピペリジノ−ｓ−トリア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−フェニル−７−ジ
エタノールアミノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン、２−フェニル−５−メチル−７−ピペリジノ−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−メチル
−７−（ｏ−クロロ−アニリノ）−ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、７−（ｐ−カルボエトキシ
−アニリノ）−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［５−メチ
ル−６−ブロモ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジニル−（７）］−プロピレンジアミン、５−メチル−
７−ベンジルアミノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン、

【００２０】２，５−ジメチル−７−フルフリル−アミ
ノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、２，５
−ジメチル−７−ベンジルアミノ−ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、２，５−ジメチル−７−ピ
ペリジノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリアゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン、２，５−ジメチル−７−イ
ソブチル−アミノ−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン、５−ピペリジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）
−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−ジエチルアミノ
−７−（Ｎ−（ｎ−ペンチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシ
エチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン、

【００２１】５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘ
キシル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−
ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−ピペリ
ジノ−７−（Ｎ−（ｎ−ヘキシル）−Ｎ−（β−ヒドロ
キシエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、５−モルホリノ−７−（Ｎ−（ｎ−ブ
チル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミノ）−ｓ
−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、５−ピペリジ
ノ−７−（Ｎ−（エトキシエチル）−Ｎ−（β−ヒドロ
キシエチル）−アミノ）−ｓ−トリアゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン、５−ジエチルアミノ−７−（Ｎ−（エ
トキシエチル）−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）−アミ
ノ）−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが挙げ
られる。

【００２２】なお、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に好ま
しい塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸および酒石酸等の
酸との塩が挙げられる。また本発明においては、式
（Ｉ）の化合物、又はその塩の水和物及び溶媒和物（エ
チルアルコール、酢酸等）も含まれる。以上の好ましい
態様としてのそれぞれの化合物に対して、更に好ましい
態様として、個別に、作用ａ）〜ｅ）のうち２つ以上、
より好ましくは少なくとも作用ａ）とｅ）とを含むも
の、更に好ましくは３つ以上、更に好ましくは４つ以
上、とりわけ５つの作用全てを有することが付与され
る。

【００２３】態様２は、態様１の薬剤を有効成分とす
る、生活習慣病における心血管イベントの予防／治療剤
である。より好ましくは、「生活習慣病」がインスリン
非依存性型糖尿病、肥満、高脂血症、循環器疾患（先天
性のものを除く）、アルコール性肝疾患における心血管
イベントの予防・治療剤である。更に好ましくは、高脂
血症殊に高コレステロール血症に基づく心血管イベント
抑制剤、或いは、循環器疾患殊に冠動脈疾患（ＣＡＤ：
例えば冠動脈のアテローム性動脈硬化、急性もしくは慢
性心筋梗塞、狭心症および／または心不全から選択され
る１つ）もしくは大脳血管疾患（例えば、頭蓋内および
／または頭蓋外動脈のアテローム性動脈硬化、発作およ
び一過性虚血発作から選択される１つ）に基づく心血管
イベント抑制剤である。

【００２４】また、上記の各々の「心血管イベント」
が、心血管死（致死性心筋梗塞あるいは突然心臓死
等）、非致死性心筋梗塞、再梗塞、不安定狭心症、一過
性虚血発作、鬱血性心不全、脳卒中、脳梗塞、失神等の
病態、あるいは、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、経皮
的冠血管形成術（ＰＴＣＡ）、ステント等の処置から選
ばれる疾患であり、より好ましくは、心血管死（致死性
心筋梗塞あるいは突然心臓死等）、非致死性心筋梗塞、
再梗塞、不安定狭心症及び一過性虚血発作から選択され
る疾病が対象として好ましい。

【００２５】心血管イベントの抑制については、好まし
くは、治療の開始から1 年以内に心血管イベントの発症
を減少するイベント抑制剤が好ましく、治療の開始から
6 ヶ月以内に心血管イベントの発症を減少するイベント
抑制剤がより好ましい。また、このましくは、長期連続
投与される当該予防・治療薬である。なお、本態様にお
けるこれらの好ましい記載は、相互に個別に組み合わせ
て新たな下位概念の態様として定義されうる。

【００２６】態様３は、式（Ｉ）の化合物を有効成分と
して含有する哺乳動物の生活習慣病におけるＣＤ４０シ
グナル遮断剤である。生活習慣病の定義は、態様２のも
のと同義である。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物が
トラピジルもしくはＡＲ１２４６３である当該ＣＤ４０
遮断剤である。更に好ましくは長期連続投与される当該
ＣＤ４０遮断剤である。態様４は、少なくともＣＤ４０
シグナル遮断作用を有する化合物または薬剤をトラピジ
ルと比較することを特徴とする生活習慣病における心血
管イベントのリスク軽減剤のスクリーニング方法であ
る。好ましくは、比較測定により、トラピジルと同等以
上の薬物をスクリーニングすることを特徴とする方法で
ある。

【００２７】更に好ましくは、以下の少なくとも１つ以
上の比較測定を含む当該スクリーニング方法である。よ
り好ましくは少なくとも下記１）又は２）の何れかと
５）とを含むスクリーニング方法、更に好ましくは、更
に３）又は４）の何れか1 方を組み合わせるスクリーニ
ング方法が挙げられる。なお、比較測定においては、ト
ラピジルと試験薬物との直接比較が好ましいが、本発明
の実験例に基づいて設定した以下の具体的抑制強度を用
いて間接比較を行なうことも可能であり、かかる手法も
本発明に含まれる。

【００２８】 １）ＣＤ４０のダウンレギュレーションの比較測定 ２）ＣＤ４０ｍＲＮＡの発現抑制の比較測定 ３）単球のＩＬ−６産生抑制作用の比較測定 ４）単球のＩＬ−１２産生抑制の比較測定 ５）ＭＣＰ−１の産生抑制作用の比較測定 以下各々について詳述する。

【００２９】１）ＣＤ４０のダウンレギュレーションの
比較測定 ヒト単球のＣＤ４０発現を、基礎レベルおよび／または
アップレギュレート時でも、薬物が用量依存的に抑制す
ることを指標とする。具体的には、基礎レベルでは、
試験薬物が１００μＭ〜１０μＭの何れかの濃度におい
て３０％以上、好ましくは、１００μＭで９０％以上、
或は１０μＭで３０％以上の抑制作用があること、及び
／または、アップレギュレート時については試験薬物
が１００μＭ〜２０μＭの何れかの濃度において３０％
以上、好ましくは、１００μＭで８０％以上、或は６０
μＭで６０％以上の抑制作用があることを指標とする。
これらの抑制作用は例えば、後述の実験例のフローサイ
トメトリーによって測定が可能である。

【００３０】２）ＣＤ４０ｍＲＮＡの発現抑制の比較測
定 例えばヒト単球において、薬物が用量依存的にＣＤ４０
ｍＲＮＡの発現を抑制することを指標とする。具体的に
は、試験薬物が１００μＭ以下の用量で、基礎レベルあ
るいはアップレギュレート時の少なくとも何れかに対し
て、ＣＤ４０ｍＲＮＡの発現をＲＴ−ＰＣＲにて観測す
るとき有意に抑制することを指標とする。

【００３１】３）単球のＩＬ−６産生抑制作用の比較測
定 ＣＤ４０Ｌによる刺激、例えばＣＤ４０Ｌ遺伝子で形質
転換した細胞（例えば３Ｔ６繊維芽細胞）との共培養に
よる単球の培養液中へのＩＬ−６の産生に対する試験薬
物の用量依存的な抑制作用について比較測定する。具体
的には、試験薬物の抑制強度が、（例えば後述の実験例
において）単球のＩＬ−６産生に対して１００μＭ〜１
０μＭの何れかの濃度において５０％以上の抑制作用、
好ましくは８０〜１００μＭで９０％以上、或は１０〜
２０μＭで５０％以上の抑制作用があることを指標とす
る測定方法である。更に好ましくはＬＰＳ刺激によるＩ
Ｌ−６の産生には影響を与えない特徴を指標に加えた測
定方法である。

【００３２】４）単球のＩＬ−１２産生抑制の比較測定 ＣＤ４０Ｌによる刺激、例えばＣＤ４０Ｌ遺伝子で形質
転換した細胞との共培養による単球の培養液中へのＩＬ
−１２の産生に対する試験物質の用量依存的な抑制作用
について比較測定する。具体的には、試験薬物の抑制強
度が、単球のＩＬ−１２産生に対して１００μＭ〜１０
μＭの何れかの濃度において５０％以上の抑制作用、好
ましくは８０〜１００μＭで８０％以上、或は１０〜２
０μＭで５０％以上の抑制作用があることを指標とする
測定方法である。更に好ましくは、ＬＰＳ刺激によるＩ
Ｌ−１２の産生には影響を与えない特徴を指標に加えた
測定方法である。

【００３３】５）ＭＣＰ−１の産生抑制作用の比較測定 高脂肪食負荷動物における動脈傷害モデルにおいて、試
験薬物による傷害部位におけるＭＣＰ−１の産生抑制度
を比較測定する。具体例として、当該傷害モデルにおい
て、試験化合物を動脈擦過の処置前から処置後にわたっ
て所定期間投与し、動脈傷害部位におけるＭＣＰ−１の
発現と必要に応じマクロファージの遊走、浸潤の抑制度
を観測する。

【００３４】好ましくは、動脈擦過モデルが高脂食餌ウ
サギの大腿動脈バルーン擦過モデルであり、試験化合物
を皮下投与により処置前日及び処置当日と処置後6 日間
投与して7 日目の抑制度を観測する。具体的には、試験
薬物６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙもしくはそれ以下の用量を
皮下注射するとき、7 日目の動脈傷害部位へのＭＣＰ−
１の発現および／またはマクロファージの遊走度におい
て、５０％以上、とりわけ７５％以上の抑制作用を有す
ることを指標とする。

【００３５】態様５は、式（Ｉ）の化合物もしくはその
製薬学的に好ましい塩を有効成分とする血管傷害部位に
おけるＭＣＰ−１産生抑制剤および／またはマクロファ
ージ浸潤抑制剤である。より好ましくは、哺乳動物の高
脂血症状態における当該ＭＣＰ−１産生抑制剤および／
またはマクロファージ浸潤抑制剤である。また、血管傷
害部位におけるアテローム性プラーク形成抑制の為の当
該ＭＣＰ−１産生抑制剤および／またはマクロファージ
浸潤抑制剤である。態様６は、式（Ｉ）の化合物もしく
はその製薬学的に好ましい塩を有効成分とする血管傷害
部位におけるアテローム性プラーク形成抑制の為のＣＤ
４０シグナル遮断剤である。

【００３６】態様７は、式（Ｉ）の化合物もしくはその
製薬学的に好ましい塩を有効成分とする試薬としてのＣ
Ｄ４０遮断剤である。ここでいう試薬とは、広くＣＤ４
０シグナルの遮断作用を利用するために用いられる試薬
であり、例えば、哺乳動物の各種生化学的反応や病態に
おけるＣＤ４０シグナルの関与を判断するために用いら
れる試薬が挙げられる。また、各種のin vitroもしくは
in vivo の系に添加することにより擬似的に作り出され
るＣＤ４０シグナル遮断環境を利用してＣＤ４０シグナ
ル伝達を促進もしくは調節する化合物をスクリーニング
することもできよう。なお、上記態様２，３，５，６，
７における式（Ｉ）の化合物については、好ましい化合
物として態様１における好ましい化合物の定義を当ては
めることができる。

【００３７】本発明において、式（Ｉ）の化合物は、ト
ラピジルの誘導体であり、ＧＢ１１４８６２９及び特開
昭６０−２２４６９２の公報にその合成法、薬理作用、
毒性試験が開示されている。また、抑制作用ａ）〜ｅ）
については、例えば、先述のスクリーニング方法におけ
る１）〜５）の測定方法により確認されることができ
る。

【００３８】「哺乳動物」とは、例えばヒトを初めとす
る霊長類の他、イヌ、ネコ等の愛玩動物が挙げられ、好
ましくはヒトである。「生活習慣病」とは、「食習慣、
運動習慣、休養、喫煙、飲酒等の生活習慣が、その発症
・進行に関与する疾患群であり、具体的には、インスリ
ン非依存型糖尿病、肥満、高脂血症、高尿酸血症、循環
器疾患（先天性のものを除く）、アルコール性肝疾患等
が挙げられる。

【００３９】好ましくは、高コレステロール血症、冠動
脈疾患（ＣＡＤ）、冠動脈疾患の家系、高血圧、糖尿
病、喫煙習慣、大脳血管疾患および／または男性である
ことなどの１種または２種以上の危険因子を有する病態
である。このうち、「冠動脈疾患（ＣＡＤ）」とは、冠
動脈のアテローム性動脈硬化、急性もしくは慢性心筋梗
塞、狭心症および／または心不全などの疾患を意味す
る。「大脳血管疾患」とは、頭蓋内および／または頭蓋
外動脈のアテローム性動脈硬化、発作および一過性虚血
発作などの疾患を意味する。

【００４０】「心血管イベント」とは、心血管死（致死
性心筋梗塞あるいは突然心臓死等）、非致死性心筋梗
塞、再梗塞、不安定狭心症、一過性虚血発作、鬱血性心
不全、脳卒中、脳梗塞、失神等の病態、あるいは、冠動
脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、経皮的冠血管形成術（ＰＴ
ＣＡ）、ステント等の処置が挙げられる。好ましくは心
血管死（致死性心筋梗塞あるいは突然心臓死等）、非致
死性心筋梗塞、再梗塞、不安定狭心症及び一過性虚血発
作から選択される疾病である。

【００４１】より好ましくは、治療の開始から1 年以内
に心血管イベントの発症を減少するイベント抑制剤が好
ましく、治療の開始から6 ヶ月以内に心血管イベントの
発症を減少するイベント抑制剤がより好ましい。上記の
「生活習慣病」、「心血管イベント」に係わる好ましい
態様は、相互に組み合わせて新たな態様として定義され
うる。「長期連続投与」とは、薬物を通常3 ヶ月以上、
好ましくは６ヶ月以上、更に好ましくは１年以上、より
好ましくは２年以上の期間連続して薬物が投与される投
与形態を言う。「血管傷害部位」とは動・静脈血管の傷
害部位であり、好ましくは動脈血管の傷害部位である。
具体的な傷害部位には、動脈血管内皮細胞の欠損部位、
或いは動脈血管における血栓付着部位が挙げられる。

【００４２】

【実施例】以下にトラピジルの例を用いて本発明の実施
例を挙げて説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。実施例１ ．錠剤 ｉ）日局トラピジル ５０ｇ ii）乳糖 適量 iii)結晶セルロース ６０ｇ iv）馬鈴薯でん粉 ５４ｇ ｖ）ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記のうち、ｉ）〜iv）を混合し、予め別けておいたi
v）の一部を１０％の糊として添加して顆粒を製造し、
乾燥する。次いで、これにｖ）を添加、混合して、１錠
２００ｍｇ（トラピジルとして５０ｍｇ含有）のＣＤ４
０シグナル遮断剤とする。必要に応じて常法により糖衣
を施すことも可能である。

【００４３】実施例２．カプセル剤 ｉ）日局トラピジル ５０ｇ ii）リン酸水素カルシウム ５０ｇ iii)ケイ酸アルミニウム 適量 iv）微結晶セルロース ６０ｇ ｖ）ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 上記ｉ）〜ｖ）を混合し、更に篩過して良く混合した
後、常法に従い１カプセルあたり２００ｍｇのＣＤ４０
シグナル遮断剤とする。

【００４４】実施例３．注射剤 日局トラピジルの結晶１００ｇをとり、これを２Ｌの注
射用蒸留水に溶解した後、常法により１アンプル当たり
１００ｍｇ／２ｍＬのＣＤ４０シグナル遮断剤とする。

【００４５】実施例４．徐放性錠剤 日局トラピジル１２００ｇ、微結晶セルロース５４０
ｇ、乳糖２３０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロ
ース３０ｇをエタノール２７０ｇで溶解した液で練合、
０．８ｍｍΦのスクリーンで押し出した後、マルメライ
ザーにて球形顆粒を製する。５５℃で乾燥した後、１４
〜３０メッシュで整粒し、素顆粒を製する。

【００４６】この素顆粒４００ｇに、下記組成（１）の
コーティング液を用い、常法に従い素顆粒の重量に対し
１０％までフィルムコーティングを行い、第１層の皮膜
を施す。更に、下記組成（２）のコーティング液を用い
常法に従い素顆粒の重量に対し２０％までフィルムコー
ティングを行い第２層の皮膜を施して被服顆粒を製す
る。更にこの被服顆粒３２５ｇ、微結晶セルロース１３
６ｇを混合した後、ステアリン酸マグネシウム２．５
ｇ、タルク２．５ｇを添加し、混合する。常法により１
錠当り４６６ｍｇ（トラピジルとして１５０ｍｇ）のＣ
Ｄ４０シグナル遮断剤を得る。

【００４７】 組成（１） ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５％ 精製水 ９５％ 計 １００％ 組成（２） エチルセルロース ６．０％ グリセリン脂肪酸エステル １．５％ タルク ０．５％ エタノール ９０．０％ 精製水 ２．０％ 計 １００．０％

【００４８】実施例５ ．徐放性錠剤 ｉ）日局トラピジル ３００ｍｇ ii）メトセルＫ１００ＭＣＲ ２００ｍｇ iii)無水Ｎａ₂ ＣＯ₃ ７５ｍｇ iv）アビセルｐＨ１０２ １６ｍｇ ｖ）アエロジル２００ ３ｍｇ vi）ステアリン酸マグネシウム ６ｍｇ 上記成分を常法に従い混和、２００ｍｇ錠として打錠
し、本発明の徐放性錠剤とする。

【００４９】実施例６．市販のロコルナール錠（５０ｍ
ｇ糖衣錠）、ロコルナール錠１００ｍｇ（フィルムコー
ティング錠）、ロコルナール細粒（１ｇ中 日局トラピ
ジル１００ｍｇ）を本発明を実施するための製剤として
用いる。

【００５０】実験例 以下本発明をトラピジルを代表例として説明するが、他
のＣＤ４０シグナル遮断剤作用を有する薬物、とりわけ
式（Ｉ）のトリアゾールピリミジン誘導体も同様に実験
に供されうる。以下の実験において、培養系には１０％
ＦＢＳ、２０μＭゲンタマイシン、５０μＭ２−ＭＥ、
１％非必須アミノ酸を加えたＲＰＭＩ１６４０を用い
た。組換ヒトインターフェロンγ（ＩＦＮγ）はGenzym
e 社製、ＬＰＳ（Ｏ１２７；Ｂ４）はSigma Chemical社
製を用いた。トラピジルは粉末をＤＭＳＯに溶解しＲＰ
ＭＩに希釈した。コントロールとして０．１％ＤＭＳＯ
溶液を用いた。

【００５１】単球の調製 複数の健常人よりPradier ら、Eur J Immunol 26, 3048
-3054, 1996 年の方法に準じて末梢血単核球（ＰＢＭ
Ｃ）を回収した。単球の精製は、ＰＢＭＣを４℃で1 時
間インキュベートし、１００ｇで短時間遠心分離するこ
とにより行った。沈澱物を培地に懸濁し播種した。得ら
れた単球の純度はMay-Grunwald-Giemsa 染色下で顕微鏡
観察下で評価した（純度は約８０％）。

【００５２】単球の刺激 得られた単球（５×１０⁵ ／ｍｌ）はＬＰＳ（１０ｎｇ
／ｍｌ）またはＩＦＮγ（１ｎｇ／ｍｌ）にて２４時間
刺激した。ＣＤ４０刺激（Ligation）は、ＣＤ４０リガ
ンドｃＤＮＡを形質導入した繊維芽細胞（３Ｔ６−ＣＤ
４０Ｌ）または親株の繊維芽細胞（３Ｔ６）５×１０⁴
／ｍｌと７２時間共培養することにより行なった。培養
は、ＤＭＳＯもしくはトリアゾロピリミジン誘導体のＤ
ＭＳＯ溶液の存在下（１０〜１００μＭ）で行った。

【００５３】サイトカインアッセイ ＬＰＳもしくはＣＤ４０リガンドにより刺激された単球
の培養上清を集め、不溶物を遠心分離して−７０℃で凍
結した。可溶性のＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＴＮＦα
は特異的ＥＬＩＳＡキット(BioSpurce, Europe, ＳＡ）
により測定した。 フローサイトメトリー分析 単球をＦＩＴＣ標識抗体（Biosource ）で染色し、ＦＡ
ＣＳｃａｎサイトメーター（Becton-Dickinson）にてＣ
Ｄ４０発現量を測定した。

【００５４】ＣＤ４０ｍＲＮＡ発現のＰＣＲによる分析 単球（５×１０⁶ ）を１００μＭのトラピジルもしくは
０．１％ＤＭＳＯの存在下に、１ｎｇ／ｍｌのＩＦＮγ
で刺激もしくは非刺激した。培養は４時間で停止させ
た。細胞のＲＮＡはTriPure Isolation 試薬（Boeringh
er Manheim）で抽出した。逆転写の後、ＣＤ４０ｃＤＮ
ＡとβアクチンとのＰＣＲを２８サイクル（９４℃２０
秒、５５℃２０秒、７２℃３０秒）行なった。ＣＤ４０
（Gibco, Life Technologies製）のプライマーは5' GTC
CATCCAGAACCACCCAC 3'であり、アンチセンスプライマー
は3' GGTCAGCCGAAGAAGAGGTT 5'を用いた。

【００５５】実験結果 （１）ＣＤ４０発現のダウンレギュレーション 基礎レベルおよび組換ＩＦＮγ（ｒＩＦＮγ）刺激下で
の、単球の膜表面におけるＣＤ４０発現に対する薬物の
作用を解析した。なお、ｒＩＦＮγは単球におけるＣＤ
４０発現をアップレギュレートすることが知られている
（Klenerら、JImmunol, 155, 4917-4925, 1995 年）。
結果は、Fig.2 とTable １に示した。単球は、所定濃度
のトラピジル存在下に非刺激もしくはｒＩＦＮγ（１ｎ
ｇ／ｍｌ）にて２４時間刺激し、ＦＩＴＣ標識抗ＣＤ４
０抗体について染色した。実験値は３回の中間蛍光強度
（ＭＦＩ）の平均パーセンテージ（トラピジル非存在下
の値を１００％とする）を示す。

【００５６】

【表１】

【００５７】トラピジルは、基礎レベルおよびｒＩＦＮ
γ刺激下の双方において単球におけるＣＤ４０発現を、
１０〜１００μＭの濃度において用量依存的に抑制し
た。なお、最高濃度のトラピジル依存下でも７−ＡＡＤ
染色による検試で細胞の生存能力が約９０％維持されて
いることを確認しており、本抑制作用は非特異的細胞毒
性とは無関係である。

【００５８】（２）ＣＤ４０ｍＲＮＡの発現抑制 単球をトラピジル（１００μＭ）もしくはＤＭＳＯ０．
１％溶液存在下において、非刺激もしくはＩＦＮγ（１
ｎｇ／ｍｌ）刺激下で４時間培養した。双方の条件で調
製されたｃＤＮＡはＲＴ−ＰＣＲによるＣＤ４０または
βアクチンの増幅に供せられた。トラピジルは、基礎レ
ベルおよびｒＩＦＮγ刺激下の双方の条件においてＣＤ
４０ｍＲＮＡの蓄積を著しく抑制した。即ち、トラピジ
ルがヒト単球においてＣＤ４０の遺伝子発現を抑制する
ことが示された。

【００５９】（３）ＩＬ−６産生抑制 トラピジル非存在下では、培養系のみもしくは未処理の
繊維芽細胞（３Ｔ６）との共培養における単球からのＩ
Ｌ−６の産生は０．０１ｎｇ／ｍｌであった。ＬＰＳ刺
激下（１０ｎｇ／ｍｌ）では３．３７ｎｇ／ｍｌ、３Ｔ
６−ＣＤ４０Ｌ刺激下では１．５ｎｇ／ｍｌであった。
図１に示すように、トラピジルは、３Ｔ６−ＣＤ４０Ｌ
（５×１０⁴ ／ｍｌ）と共培養することによって刺激さ
れた単球（５×１０⁵ ／ｍｌ）によるＩＬ−６の産生
（図中の◆）を、１０〜１００μＭの濃度範囲で用量依
存的に抑制した。しかし、ＬＰＳ刺激によるＩＬ−６の
産生（図中の黒の四角形）には影響を与えなかった。

【００６０】（４）ＩＬ−１２産生抑制 トリアゾロピリミジン非存在下では、非刺激下の単球か
らのＩＬ−１２の産生は０．００３ｎｇ／ｍｌ以下であ
った。ＬＰＳ刺激下（１０ｎｇ／ｍｌ）では１．４ｎｇ
／ｍｌ、３Ｔ６−ＣＤ４０Ｌ刺激下では１．３ｎｇ／ｍ
ｌであった。トリアゾロピリミジンは、３Ｔ６−ＣＤ４
０Ｌ（５×１０⁴ ／ｍｌ）と共培養することによって刺
激された単球（５×１０⁵ ／ｍｌ）によるＩＬ−１２の
産生（図中の◆）を、１０〜１００μＭの濃度範囲で用
量依存的に抑制した（図２）。しかし、ＬＰＳ刺激によ
るＩＬ−１２の産生（図中の黒の四角形）には影響を与
えなかった。

【００６１】（３）及び（４）のいずれも、トラピジル
８０〜１００μＭの用量において９０％もしくはそれ以
上の最大抑制作用を示し、臨床用量に匹敵する１０〜２
０μＭの用量においては５０％程度の抑制率を示した。
以上より、トラピジルはＣＤ４０経路による単球の活性
化を強力に阻害することが証明された。なお、トラピジ
ルは単球におけるＴＮＦαの産生も抑制したが、この抑
制はＩＦＮγ刺激のみならずＬＰＳ刺激によるＴＮＦα
産生に対しても発揮されたことから、ＴＮＦαの産生抑
制は、ＩＬ−６およびＩＬ−１２の産生抑制とは機序が
異なると考えられる。

【００６２】（５）マクロファージ蓄積およびＭＣＰ−
１産生の抑制 ニュージーランド白色家兎（４．０±０．２ｋｇ）に２
％コレステロールおよび６％ピーナッツオイルを負荷し
たウサギ通常食を、大腿動脈のバルーン擦過処置の１ヶ
月前から摂餌させた。ウサギはコントロール（ｎ＝１
５）とトラピジル処置群（ｎ＝１２）とに分けられた。
トラピジル（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）は、処置前日、
処置当日および処置後６日にわたり３０ｍｇ／ｋｇを１
２時間毎に皮下注射により投与した。

【００６３】なお処置当日の１回目の投与は処置１時間
前に行った。全てのウサギに対して、バルーン擦過処置
前にヘパリンナトリウム２００Ｕ／ｋｇを急速静脈内投
与した。バルーン擦過は（Ｇｅｒｔｚら、Exp.Mol Path
ol 59:225-243, １９９３年、Ｓａｒｅｍｂｏｃｋら、
Circulation 80:1029-1040, １９８９年の手法に準じ
て）右頚動脈から２．５ｍｍバルーン付きカテーテル
（Advanced Cardiovascular Systems, Inc., Temecula,
California 製）を挿入し、両側大腿動脈に施した。

【００６４】処置６日後、ウサギをペントバルビタール
ナトリウム麻酔処置し、両側大腿動脈を１００ｍｍＨｇ
の圧力で４％パラホルムアルデヒド含有ＰＢＳ（ｐＨ
７．４）を１５分間室温で還流した。大腿動脈より長さ
２〜３ｃｍの切片を摘出後、４％パラホルムアルデヒド
含有ＰＢＳに固定し、２ｍｍ間隔で切開し、エタノール
とキシレンにて脱水してパラフィンに包埋した。コント
ロールから２９の血管、トラピジル投与群からは２１の
血管が解析に供された。

【００６５】総コレステロール測定のため、耳静脈から
血清３ｍｌを屠殺前に採集した。コレステロールレベル
はBM/Hitachi 747アナライザーを使用しBoehringer Cho
resterol Method にて測定した。Gertz らの報告同様、
障害動脈では内膜において約１０％、中膜において８％
の著明なマクロファージの浸潤を認めた。トラピジルは
当該動脈の中膜および内膜においてマクロファージ浸潤
を７５％抑制した。同様に、中膜および内膜におけるＭ
ＣＰ−１の産生を７５％抑制した（表２）。

【００６６】

【表２】

【００６７】アテローム性プラークにおける主たる細胞
タイプ間のメディエーターについては従来ほとんど知ら
れていなかったが、最近Francoisらにより動脈硬化発症
におけるＣＤ４０シグナルの重要な制御ルールが確立さ
れた（Nature, Vol 394, 9 July 1998）。それによると
ＣＤ４０シグナルは傷害部位の拡大を行うのみならず、
不安定狭心症や急性心筋梗塞等を突然引き起こす栓塞等
を含む動脈硬化の急速な進展に関与するいくつかの血管
細胞や動脈硬化の急性の発症に関連するマクロファージ
の機能を制御すると述べられている。

【００６８】更に、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ経路は、多発
性硬化症、関節リウマチ、移植片拒絶等を含む免疫異常
が関与する種々の炎症性疾患に関わっている。そして、
この経路を遮断するための生物学的または科学的手段へ
の努力が払われてきた。しかしながらその主たるもの
は、抗ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）抗体であり、実験的自
己免疫性の脳脊髄炎やコラーゲン誘発関節炎、移植片拒
絶や粥状動脈硬化モデルに対する有用性が認められてい
る。

【００６９】他には、活性化Ｔ細胞のＣＤ４０Ｌの遮断
剤が研究されているが、単球レベルのＣＤ４０／ＣＤ４
０Ｌ経路の遮断剤は殆ど省みられておらず、とりわけ低
分子化合物に関して本作用をもちかつ安全に処方された
医薬品やその具体的臨床効果とりわけ生活習慣病におけ
る心血管イベントに対する効果を確かめた報告例はなか
った。本発明は、かかる状況下初めてその関係が見いだ
された具体的医薬品であり、本発明から導き出された薬
物プロファイルは、医薬品開発に貴重な、実用性が認め
られる。

【００７０】更に、本実験において、興味あることにト
ラピジルは著名なマクロファージ浸潤抑制作用ならびに
ＭＣＰ−１産生抑制作用を発現した。この作用はトラピ
ジルが血中脂質とりわけ近年虚血性心疾患のリスクファ
クターとして筆頭に位置づけられる血清コレステロール
に対して殆ど影響を及ぼさない用量で発現した。故に、
本発明の上記改善作用は、血中脂質の改善とは独立であ
ると考えられる。従って本発明のＭＣＰ−１産生抑制剤
は、従来のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤等による
コレステロール低下療法と異なって、更なるリスクファ
クターを軽減する心血管イベントの予防／治療薬として
も有用であると考えられる。

【００７１】本発明のＣＤ４０シグナル遮断剤もしくは
心血管イベントの抑制剤の投与については、単独もしく
は他の心血管イベントの抑制に用いられる薬物と併用さ
れることができる。例えばトラピジルを有効成分として
含有する薬剤の場合、トラピジルとしての１回分の投与
量は１０〜５００ｍｇであり、一日当たりの投与合計量
は、経口投与の場合３０〜３０００ｍｇ、好ましくは５
０〜６００ｍｇ、更に好ましくは１００〜５００ｍｇで
ある。静脈内投与の場合、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１
０ｍｇが適当である。これらは１〜複数回に分けて投与
されうるが、病状等に応じて適宜増減しても差し支えな
い。

【００７２】特に好ましい１回分の投与量は、１０ｍ
ｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、
４００ｍｇまたは５００ｍｇであるが、徐放性経口製剤
の場合、更に７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１
０００ｍｇ、１１００ｍｇまたは１２００ｍｇを用いる
ことができる。標準的には成人１回１００ｍｇを１日３
回経口投与される。剤形は、経口投与剤としては錠剤、
糖衣錠、徐放性錠剤、フィルムコート錠、細粒剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、水
剤等が好ましく、非経口投与剤としては、静脈用／動脈
用／皮内／皮下投与用の注射剤（注射用液剤、用事溶解
して用いる固形注射剤）、皮内埋込製剤（インプラン
ト）、経粘膜投与剤として舌下錠、チューイングガム、
坐剤等が挙げられる。

【００７３】固体もしくは液体の剤形に用いられる適切
な添加剤は、ゼラチン、デンプン、セルロースもしくは
その誘導体、ラクトース、スクロース、ソルビトール、
満にトールなどの糖類等の賦形剤、カルボキシメチルセ
ルロース、馬鈴薯澱粉、ポリビニルピロリドン類、ポリ
エチレングリコール類、アラビアゴム等の結合剤、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等の滑沢剤、リ
ン酸二カルシウムもしくはリン酸カルシウムのような水
不溶性の無機物質、グルコース、その他、崩壊剤、乳化
剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、保存剤、着色料、緩
衝剤あるいは適当な溶媒（無菌の蒸留水等）等が挙げら
れ、これらを適宜組み合わせて固形製剤もしくは液剤と
なす。また、固体の経口製剤の場合、特定の放出速度ま
たは特定の放出状態が得られる有効成分の適切な粒度分
布を制御するため、各種の添加剤を用いることができ
る。

【００７４】徐放性製剤もしくは持続性製剤の例として
は、特開昭６４−６３５２１号（とりわけ請求項１〜７
および実施例１〜３）、特開平５−１３９９７５号（と
りわけ請求項１および実施例１〜９）、特開平７−２６
４９号（とりわけ請求項１〜１６、特に実施例２）、特
開平７−５３３７９号（とりわけ請求項１〜２および実
施例１〜９）、ＷＯ９６／３２１１１号（とりわけ製剤
実施例の徐放性錠剤）、WO９８／３６７８４号のインプ
ラント技術、ＷＯ９８／４１１９４号（とりわけ請求項
１〜１０および実施例５の表１１の製剤Ｊ、実施例１２
の表２６の製剤Ｗ，Ｘ，Ｙ）に開示された製剤／投与技
術ならびに具体的製剤が本発明において使用可能であ
る。

【００７５】併用は、本発明の抑制剤と同時もしくは時
刻をあけて投与されてもよいが、長期連続投与期間中の
一定時期もしくは全体に渡って患者の容体に合わせて設
定される所定のプロトコールに従って併用されうる。併
用される薬物としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ
ーゼ阻害剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ロバス
タチン、フルバスタチン、フルインドスタチン、セリバ
スタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン等、とり
わけプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンお
よびアトルバスタチンが好ましい）、陰イオン交換樹脂
（コレスチラミン、コレスチラミド等）、フィブラート
系薬剤（クロフィブラート、クリノフィブラート、）あ
るいはニコチン酸系薬物等の脂質低下薬から選ばれる１
つ以上の薬物が挙げられるが、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ
ーゼ阻害剤が好ましい。

【００７６】ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の併用
量としてはプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタ
チン、アトルバスタチン等では約１〜２０００ｍｇ、好
ましくは４〜２００ｍｇの範囲内で投与されることによ
り満足な結果が得られうる。併用は患者に対し最初は低
用量併用で開始し、徐々に高用量併用に増していくこと
が得策と思われる。

【００７７】その他、他の併用剤として、βブロッカー
（proctolol, metoprolol, timolol, sotatol, propran
olol, oxprenol等）、Ｃａブロッカー（ニフェジピン，
ベラパミル，ジルチアゼム等）、ニトロ製剤，アンジオ
テンシン変換酵素阻害薬（カプトプリル，リシノプリル
等）等も使用されうる。本発明の心血管イベント抑制剤
は、一般に公知の製薬学的に許容しうる塩、例えばアル
カリ金属塩や他の通常の塩基性塩あるいは酸付加塩等を
含んでもよい。

【００７８】本発明の医薬は、長期間にわたって、即
ち、心血管イベントの発生の可能性が残っているかある
いはその症状が続く限り投与されうる。また、かかる製
剤にあっては、所定量を１週間毎、２週間毎、１ヶ月毎
に投与しうる徐放性のものも使用しうる。本発明の心血
管イベント抑制剤は、「ＡｍＪCaldiol 、第83巻、１３
０８−１３１３頁、１９９９年」に報告されている、心
血管イベントの大規模臨床試験をガイダンスとして患者
に長期連続投与されうる。またかかる長期連続投与によ
り患者の治療と同時にその有意な治療効果も確認され
る。

【００７９】

【発明の効果】本発明のＣＤ４０シグナル遮断剤は、Ｃ
Ｄ４０を介した単球／マクロファージの活性化等の抑制
および／またはＭＣＰ−１産生を抑制することにより、
生活習慣病における心血管イベントの発生を抑制する。
とりわけ長期連続投与において、従来のＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ阻害剤を主体とした低コレステロール療法
とは異なる作用により、心血管イベントの発生を抑制す
ることが出来る。また、本発明の方法により、心血管イ
ベントのリスク軽減剤をスクリーニングすることも可能
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ＩＬ−６産生におけるトラピジルによ
る用量依存的抑制のグラフである。

【図２】図２は、ＩＬ−１２産生におけるトラピジルに
よる用量依存的抑制のグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 1/68 1/68 Ａ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ // Ｃ０７Ｄ 487/04 １４６ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４６ (72)発明者 マーク トーブマン アメリカ合衆国，ニューヨーク 10538, ラーチモント，ジョチャム アベニュ ５ (72)発明者 ミシェール ゴールドマン ベルギー国，1180 ブリュッセル，アブニ ュ ジョセフ ジョンジュン 17 Ｆターム(参考） 2G045 BB10 BB20 BB24 BB41 CA20 CB17 CB30 FA16 FB01 FB03 FB07 GC15 4B063 QA01 QA05 QA18 QQ03 QQ20 QQ53 QR08 QR62 QR72 QS02 QS25 QS33 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF02 GG04 HH01 4C086 AA01 CB08 MA04 NA14 ZA36 ZA70 ZC02 ZC20 ZC33 ZC35

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ₁ は、水素原子、ハロゲン原子、鎖長Ｃ₁ −Ｃ₄ のア
   ルキル基、アルコキシアルキル基、芳香族環が置換され
   ていても良いアラルキルもしくはアリール基、またはＮ
   Ｒ₅ Ｒ₆ （Ｒ₅ およびＲ₆ は水素原子、または鎖長Ｃ₁
   −Ｃ₅ の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であるか、も
   しくはＲ₅ とＲ₆ とがヘテロ原子と共に環を形成するも
   の）であり；Ｒ₂ は、水素原子、ハロゲン原子、鎖長Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ の低級アルキル基、アルケニル基、アラルキル
   基もしくはアリール基であり；Ｒ₃ は、アミノ基また
   は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヒドロキ
   シアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはアルコキ
   シから選ばれる同一もしくは異なった置換基で置換され
   たアミノ基、置換されていても良いアリール基、アラル
   キル基、複素環基、またはＲ₃ がヒドラジノ基、グアニ
   ジノ基、３級環状アミノ基、塩基性基で置換された直鎖
   もしくは分枝鎖の炭素数２−４のアルコキシ基であり、
   当該塩基性基とは上記のアミノ基、置換されたアミノ
   基、グアニジノ基、ヒドラジノ基もしくは環状アミノ
   基、またはＮＲ₇ Ｒ₈ （Ｒ₇ は鎖長Ｃ₄―Ｃ₉ の直鎖も
   しくは分枝鎖のアルキル基、鎖長Ｃ₁ −Ｃ₃ のアルコキ
   シもしくはアルキルで置換されたアラルキル基、２，５
   −ジオキサヘプチル残基または３−オキサヘキシル残基
   であり、Ｒ₈ は水素原子、鎖長Ｃ₁ −Ｃ₃ のアルキル
   基、ヒドロキシエチル基またはヒドロキシプロピル基）
   であり；Ｒ₄ は、水素原子、ハロゲン原子、鎖長Ｃ₁ −
   Ｃ₄ のアルキル基、アルコキシアルキル基、芳香族環が
   置換されていても良いアラルキルもしくはアリール基で
   ある。なお、Ｒ₁ がＮＲ₅ Ｒ₆ で、Ｒ₃ がＮＲ₇ Ｒ₈ の
   とき、５−位および７−位の置換基を相互に交換された
   ものであってもよい。）のｓ−トリアゾロ［１，５−
   ａ］ピリミジン誘導体もしくはそれらの製薬学的に許容
   される塩の少なくとも１つを活性成分として含有するこ
   とを特徴とし、以下の作用ａ）〜ｅ）： ａ）単球／マクロファージ活性化のＣＤ４０経路を遮断
   する作用 ｂ）ＣＤ４０発現抑制作用 ｃ）ＩＬ−６産生抑制作用 ｄ）ＩＬ−１２産生抑制作用 ｅ）ＭＣＰ−１産生抑制作用 の少なくとも１つを有するＣＤ４０シグナル遮断剤。
2. 【請求項２】 哺乳動物の生活習慣病の予防または治療
   に用いられる請求項１に記載のＣＤ４０シグナル遮断
   剤。
3. 【請求項３】 少なくとも請求項１の薬剤を有効成分と
   して含有することを特徴とする、哺乳動物の生活習慣病
   における心血管イベント予防または治療剤。
4. 【請求項４】 少なくともＣＤ４０シグナル遮断作用を
   有する化合物もしくは薬剤をトラピジルと比較すること
   を特徴とする、生活習慣病における心血管イベントのリ
   スク軽減剤のスクリーニング方法。