JP4606015B2 - [1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体の新規医薬用途 - Google Patents
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Description
最近,前臨床段階では血管新生阻害剤が移植癌モデルでの癌増殖を抑制し,さらには縮小させ得ること,耐性癌が生じないことが実験的に証明され,臨床段階では血管新生と乳癌,前立腺癌,肺癌,大腸癌等多くの固形癌の悪性化との相関が示されている。
又,様々な作用機構による血管新生阻害剤が研究及び臨床段階にあるが,前臨床段階での抗腫瘍効果が不十分であり,臨床での有用性に疑問が持たれている。更に,糖尿病血管合併症の一つである糖尿病網膜症に対する有効な治療・予防薬が求められており,確実な効果が期待される新規血管新生阻害剤が望まれている。
即ち,本発明は以下の1)〜8)に関する。
1)一般式(1)
一般式(2)
で表される[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
(S)−1−(1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,(S)−1−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−(1−フェニルエチル)ウレア,4−クロロ−2−メトキシ−N−(7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ベンズアミド,(S)−1−(1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,1−(2−メトキシフェニル)−3−(7−チオフェン−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ウレア,1−イソプロピル−3−(7−チオフェン−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ウレア,(R)−1−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−(1−フェニルエチル)ウレア又は(R)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレアである上記1)記載の細胞増殖阻害剤。
6)上記1)〜4)のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする耐性癌細胞増殖抑制剤。
7)上記1)〜4)のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする多剤耐性癌治療に用いる抗癌剤。
8)上記1)〜4)のいずれか1項に記載の化合物を有効成分とする血管新生阻害剤。
(S)−1−(1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
(S)−1−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−(1−フェニルエチル)ウレア,
4−クロロ−2−メトキシ−N−(7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ベンズアミド,
(S)−1−(1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,
1−(2−メトキシフェニル)−3−(7−チオフェン−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ウレア,
1−イソプロピル−3−(7−チオフェン−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ウレア,
(R)−1−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−(1−フェニルエチル)ウレア,
(R)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア等が挙げられる。
投与量は,投与方法,患者の状態,年齢,体重等により異なるが,通常の投与量は,0.01mg〜500mg/kg,好ましくは,0.05mg〜50mg/kgを1日1回又は数回に分ける。又,この投与は1日若しくは連日行なうこともできるが,数日から数ヶ月の間をおいて反復投与を行なっても良い。必要に応じて上記以外の投与方法,投与量,投与スケジュールを用いることができる。
参考例において水素核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)は,200MHzにてTMSを基準にしたδ値である。多重度は通常の表記法に従った。
又,MSはマススペクトルによる分子イオンピーク値等を示し,ESIとはElectron Spray Ionizationの,APCIとはAtmospheric Pressure Chemical Ionizationの略でイオン化法の1つである。
本実施例に使用する一般式(1)で表される[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体を表1に示す。
10%牛胎児血清(Moregate社製)を添加したRPMI1640培地(イワキ社製)を用いて,ヒト腎臓癌細胞UO−31,ヒト乳癌細胞T47D,ヒト腎臓癌細胞A498,ヒト肺癌細胞NCI−H460,ヒト前立腺癌細胞PC−3,ヒト大腸癌細胞DLD−1,ヒトメラノーマMALME−3M,又はヒト神経膠腫細胞U251を37℃,5%CO2下で培養した。これらの細胞を96穴プレートへ播種し,1日間培養した後,本化合物を添加した。又,対照としてシスプラチン(CDDP)を添加した。更に3日間培養した後,細胞をメタノールで固定し,メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を0.3%塩酸水にて抽出し,660nmの吸光度を測定した。増殖阻害活性は,化合物非添加群の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し,化合物の濃度を変えて求めた吸光度の減少率と化合物の濃度をプロットした用量−反応曲線からIC50値を求め,その値を表2に示した。
10%牛胎児血清を添加したRPMI1640培地を用いて,バーキットリンパ腫細胞Daudi,急性リンパ性白血病細胞MOLT−3,急性前骨髄性白血病細胞HL−60,慢性骨髄性白血病細胞K562,急性リンパ芽球性白血病細胞Jurkat,幼弱好塩基球由来慢性骨髄性白血病細胞KU812F,組織球性リンパ腫細胞U937,又は急性単球骨髄性白血病細胞THP−1を,37℃,5%CO2下で培養した。この細胞を96穴プレートへ播種した後,本化合物又は対照としてのアドリアマイシン(ADR)を添加し3日間培養した後,WST−1(0.16mg/mL)及び1−methoxy−5−methyl phenazinium methylsulfate(3.3μg/mL)を培養液に加え,4時間培養した。450nmの吸光度から660nmの吸光度を減じた値を求めた。増殖阻害活性は,化合物非添加群の値に対する化合物添加群の値の減少率で表し,化合物の濃度を変えて求めた減少率と化合物の濃度をプロットした用量−反応曲線からIC50値を求め,その値を表3に示した。
10%牛胎児血清を添加したRPMI1640培地を用いて,マウス白血病由来癌細胞P388又はそのアドリアマイシン耐性株P388/ADRを,37℃,5%CO2下で培養した。この細胞を96穴プレートへ播種し,1日間培養した後,本化合物又はADRを添加した。更に2日間培養した後,WST−1(0.16mg/mL)及び1−methoxy−5−methyl phenazinium methylsulfate(3.3μg/mL)を培養液に加え,4時間培養した。450nmの吸光度から660nmの吸光度を減じた値を求めた。増殖阻害活性は,化合物非添加群の値に対する化合物添加群の値の減少率で表し,化合物の濃度を変えて求めた減少率と化合物の濃度をプロットした用量−反応曲線からIC50値を求め,その値を表4に示した。
20%牛胎児血清,ヘパリン(6U/mL),endotherial growth supplement(ECGF)(30μg/mL)を含むRPMI1640培地(培養液A)に懸濁させたヒト臍帯静脈由来内皮細胞(HUVEC;大日本製薬製)を5×104cells/mLに調製した。予め培養液Aを100μL/well添加しておいた96穴プレートに細胞懸濁液を100μLずつ加えた。37℃,5%CO2下で1日間培養した後,RPMI1640培地で洗浄し,1%牛胎児血清,ヘパリン(6U/mL),endotherial growth supplement(ECGF)(1μg/mL)を含むRPMI1640培地(培養液B)を160μL/well加えた。
試験化合物は,培養液Bにて希釈し,終濃度0.016から50μMになるように20μL/wellずつ添加した。さらに培養液Bでhuman recombinant VEGF又はhuman recombinant bFGFを終濃度10ng/mL又は5ng/mLとなるように20μL/wellずつ添加した。又,対照としてウッドら、キャンサー リサーチ 第60巻 2178頁(2002年)(Wood J.M.et al.,Cancer Research,vol.60,p.2178,(2002))記載の現在臨床試験が進められているVEGFレセプターの選択的チロシンキナーゼ阻害剤であるPTK787を添加した。
更に2日間培養した後,WST−1(0.16mg/mL)及び1−methoxy−5−methyl phenazinium methylsulfate(3.3μg/mL)を培養液に加え,3時間培養した。450nmの吸光度から660nmの吸光度を減じた値を求めた。増殖阻害活性は,VEGF又はbFGF添加時の吸光度を100%,VEGF又はbFGF非添加時の吸光度を0%とし,化合物の濃度を変えて求めた値と化合物の濃度をプロットした用量−反応曲線からIC50値を求め,その値を表5に示した。
市販の2−アセチルチオフェン(8.20g)と市販のN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(13.6mL)を,キシレン(13mL)中130℃にて2日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し,更にトルエンにて共沸処理した後,トルエン−ヘキサン混合溶媒にて結晶化して3−ジメチルアミノ−1−チオフェン−2−イルプロペノン(11.52g)を得た。
1H−NMR(CDCl3):2.80−3.30(6H,m),5.63(1H,d,J=12.4),7.08(1H,dd,J=3.7,5.0),7.43(1H,dd,J=1.1,5.0),7.63(1H,dd,J=1.1,3.7),7.79(1H,d,J=12.4)
得られた3−ジメチルアミノ−1−チオフェン−2−イルプロペノン(10.78g)をトルエン(160mL)に溶解し,3,5−ジアミノ−1,2,4−トリアゾール(14.15g)を加えて100℃にて撹拌した。10−カンファースルホン酸(13.82g)を加えた後,1.5時間加熱還流した。室温まで放冷した後,上清を除去した(デカント)。残渣を5%炭酸ナトリウム−10%エタノール水溶液,10%エタノール水,エタノール,塩化メチレンの順で懸濁洗浄後,減圧下乾燥して標記化合物(8.55g)を得た。
参考例1における2−アセチルチオフェンの代わりに4’−ベンジルオキシアセトフェノンを用いることにより標記化合物を得た。
参考例1における2−アセチルチオフェンの代わりに4’−メトキシアセトフェノンを用いることにより標記化合物を得た。
参考例2で得られた7−(4−ベンジルオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(8.00g)及びクロロギ酸4−ニトロフェニル(7.62g)を1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン(100mL)に溶解した。氷冷後,ピリジン(3.1mL)を加え,同温で40分撹拌した。(S)−(+)−2−アミノ−6−メチルヘプタン(6.4mL)を加えて室温に昇温後,一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し,残渣に塩化メチレン(100mL)を加え溶解した。1M塩酸水溶液(100mL×3),5%炭酸カリウム水溶液(100mL×5),飽和食塩水(200mL)にて順次洗浄後,有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(286mL)に溶解し,ヘキサン(429mL)に滴下した。沈殿物をろ取し,さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノール−塩化メチレンにて溶出)にて精製し,(S)−1−[7−(4−ベンジルオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−(1,5−ジメチルヘキシル)ウレア(7.39g)を得た。
MS(ESI):473(M+H)+
次いで、(S)−1−[7−(4−ベンジルオキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−(1,5−ジメチルヘキシル)ウレア(7.1g)及び50%含水パラジウム炭素を酢酸(570mL)に懸濁し,水素雰囲気下室温にて5日間撹拌した。反応液をろ過剤(Celite)にてろ過し,ろ取物をメタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせて減圧下濃縮後,得られた残渣を塩化メチレン(150mL)に溶解した。飽和食塩水(100mL)で2回洗浄した。2回目の飽和食塩水層を塩化メチレン(70mL×3)にて抽出した。有機層をあわせて減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1〜2%メタノール−塩化メチレンにて溶出)にて精製し,標記化合物(4.72g)を得た。
MS(ESI):383(M+H)+
参考例3で得られた7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(483mg)及びクロロギ酸4−ニトロフェニル(605mg)を1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン(20mL)に溶解した。氷冷後,ピリジン(0.243mL)を加え,同温で30分撹拌した。(S)−1−フェニルエチルアミン(0.78mL)を加えて室温に昇温後,1時間撹拌した。反応液に塩化メチレン(100mL)を加え,4M塩酸水溶液(60mL×3),蒸留水(80mL),5%炭酸カリウム水溶液(80mL)にて順次洗浄後,有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解し,ヘキサン(100mL)に滴下した。沈殿物を分取し,さらにエタノールにて懸濁後ろ取して,標記化合物(412mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.47(3H,d,J=7.0),3.87(3H,s),4.97(1H,m),7.14(2H,m),7.50(1H,d,J=4.9),8.21(2H,m),8.57(1H,brd,J=7.7),8.74(1H,d,J=5.0),10.14(1H,brs)
MS(ESI):389(M+H)+
市販の4−クロロ−2−メトキシ安息香酸(22.4mg,0.12mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解し,市販の(Diethylamino)sulfur trifluoride(DAST,15.8μL,0.12mmol)を加え,室温にて1時間撹拌して,酸フロリドを調製した。参考例1で得られた7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(21.7mg,0.10mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に懸濁し,ヘキサメチルジシラザンリチウム塩(1Mテトラヒドロフラン溶液,0.2mL)を加えて室温にて10分間撹拌した。この反応液に,先に調製した酸フロリド溶液を加えて室温にて15分間撹拌した。蒸留水(1mL)を加えて1時間撹拌後,塩化メチレン(4mL)及びメタノール(1mL)にて希釈し,4M塩酸水溶液(3mL×2),蒸留水(3mL),5%炭酸カリウム水溶液(3mL×2),ついで蒸留水(3mL)の順にて洗浄した。減圧下溶媒を留去して,標記化合物(15.4mg)を得た。
参考例3で得られた7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(300mg)及びクロロギ酸4−ニトロフェニル(418mg)を1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン(10mL)に溶解した。氷冷後,ピリジン(0.168mL)を加え,同温で1時間撹拌した。(S)−1,5−ジメチルヘキシルアミン(0.698mL)を加えて4時間30分撹拌した。反応液を氷冷撹拌下の蒸留水(300mL)に滴下し,塩化メチレン(500mL)にて抽出した。有機層を5%炭酸カリウム水溶液(200mL)及び蒸留水(200mL×2)にて洗浄後,減圧下溶媒留去した。得られた油状の残渣を撹拌下の蒸留水(150mL)に滴下し,析出した固体をろ取後,冷メタノールにて洗浄して,標記化合物(227mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):0.81(6H,d,J=6.6),1.05−1.21(6H,m),3.78(1H,m),3.89(3H,s),7.13−7.23(2H,m),7.49(1H,d,J=4.9),8.02(1H,d,J=7.7),8.17−8.27(2H,m),8.73(1H,d,J=4.9),10.01(1H,brs)
MS(ESI):397(M+H)+
参考例1で得られた7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(217mg)をテトラヒドロフラン(12mL)に懸濁し,ヘキサメチルジシラザンリチウム塩(1Mテトラヒドロフラン溶液,2mL)を加えて室温にて5分間撹拌後,イソシアン酸2−メトキシフェニル(0.133mL)を加えて20分間撹拌した。N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.2mL)を加えて撹拌後,反応液を塩化メチレン(20mL)にて希釈した.4M塩酸水溶液(10mL×3),5%炭酸カリウム水溶液(12mL),蒸留水にて順次洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,減圧下溶媒留去した。残渣をメタノール,塩化メチレンの順に懸濁洗浄して,標記化合物(123mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):3.88(3H,s),6.90−7.14(3H,overlapped)7.45(1H,dd,J=3.9,5.0),7.90(1H,d,J=5.1),8.16−8.26(2H,overlapped),8.61(1H,dd,J=1.2,3.9),8.76(1H,d,J=5.2),10.53(1H,brs),10.64(1H,brs)
参考例1で得られた7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(9.73g)をテトラヒドロフラン(400mL)に懸濁し,ヘキサメチルジシラザンリチウム塩(1.73Mテトラヒドロフラン溶液,51.8mL)を加えて室温にて10分間撹拌後,イソシアン酸イソプロピル(7.04mL)を加えて30分間撹拌した。N,N−ジメチルエチレンジアミン(10mL)を加えて15分間撹拌後,反応液を塩化メチレン(500mL)にて希釈した.2M塩酸水溶液(600mL×2),5%炭酸カリウム水溶液(600mL),飽和食塩水(500mL)にて順次洗浄後,無水硫酸ナトリウムにて乾燥し,減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3.6φ×25cm,0〜2%メタノール−塩化メチレンにて溶出)にて精製後,酢酸エチルより結晶化して,標記化合物(8.40g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.25(6H,d,J=6.6),3.96(1H,m),7.45(1H,dd,J=4.0,4.9),7.89(1H,d,J=5.2),7.97(1H,brd,J=7.4),8.27(1H,dd,J=1.0,5.1),8.55(1H,dd,J=1.1,3.9),8.71(1H,d,J=5.2),10.17(1H,brs)
MS(ESI):303(M+H)+
参考例3で得られた7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(483mg)及びクロロギ酸4−ニトロフェニル(605mg)を1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン(20mL)に溶解した。氷冷後,ピリジン(0.243mL)を加え,同温で30分撹拌した。(R)−1−フェニルエチルアミン(0.78mL)を加えて室温に昇温後,1時間撹拌した。反応液に塩化メチレン(100mL)を加え,4M塩酸水溶液(60mL×3),蒸留水(80mL),5%炭酸カリウム水溶液(80mL)にて順次洗浄後,有機層を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解し,ヘキサン(100mL)に滴下した。沈殿物を分取し,さらにエタノールにて懸濁後ろ取して,標記化合物(398mg)を得た。
MS(ESI):389(M+H)+
参考例3で得られた7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルアミン(72.4mg)を1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オン(DMI,3mL)に溶解し,クロロギ酸4−ニトロフェニル(90.7mg)を加えて氷冷下撹拌後,ピリジン(36.4μL)を加えて氷冷下45分間撹拌した。(R)−6−アミノ−2−メチル−2−ヘプタノール(175mg)を加え,撹拌しながら一晩で徐々に室温まで昇温した。反応液にイソプロピルエーテル(10mL)を加え,生成した油状沈殿物を分離後,更にイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を酢酸エチル(20mL)にて溶解し,5%炭酸カリウム水溶液(15mL)及び蒸留水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧下溶媒留去した。得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー(Sephadex LH−20,2.1φ×110cm,メタノールにて溶出)にて精製し,標記化合物(43.0mg)を得た。
MS(APCI):413(M+H)+
Claims (3)
- 一般式(1)
一般式(2)
で表される[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする多剤耐性癌治療に用いる抗癌剤。 - 一般式(1)のArが4−ヒドロキシフェニル基,4−メトキシフェニル基,3,4−メチレンジオキシフェニル基又はチオフェン−2−イル基であり,Yが4−クロロ−2−メトキシフェニル基又はRNH基であり,Rが2−メトキシフェニル基,イソプロピル基,1,5−ジメチルヘキシル基,4−ヒドロキシ−1,4−ジメチルペンチル基,5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル基,5−メトキシ−1,5−ジメチルヘキシル基,1−フェニルエチル基,1−(3−ヒドロキシフェニル)エチル基又は1−(3−メトキシフェニル)エチル基である請求項1記載の多剤耐性癌治療に用いる抗癌剤。
- [1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体が
(S)−1−(1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,(S)−1−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−(1−フェニルエチル)ウレア,4−クロロ−2−メトキシ−N−(7−チオフェン−2−イル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ベンズアミド,(S)−1−(1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレア,1−(2−メトキシフェニル)−3−(7−チオフェン−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ウレア,1−イソプロピル−3−(7−チオフェン−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ウレア,(R)−1−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]−3−(1−フェニルエチル)ウレア又は(R)−1−(5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル)−3−[7−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]ウレアである請求項1記載の多剤耐性癌治療に用いる抗癌剤。
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