JP4697962B2 - 代謝性障害の処置のための化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、下記のとおり生物活性薬剤を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、動脈硬化症、またはアテローム性動脈硬化症の処置用の医薬品製造において下記の生物活性薬剤の使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、動脈硬化症、またはアテローム性動脈硬化症を有する哺乳動物対象を処置する方法であって、下記の生物活性薬剤の有効量を前記対象に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は、下記の生物活性薬剤および製薬的に許容できる担体を含んでなる製薬組成物を提供する。
Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個から2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個から2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1つまた2つの基によって置換されているフェニルであるか、またはシクロアルキルが非置換であるか、または1つもしくは2つの環炭素が、メチルまたはエチルにより独立してモノ置換されている3個から6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであるか、またはN、SおよびOから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員環または6員環のヘテロ芳香族環であって、前記ヘテロ芳香族環は、環炭素により式Iの化合物の残部に共有結合しており、R1は、水素または1個から2個の炭素原子を有するアルキルである化合物である。あるいは、R1が水素である場合、生物活性薬剤は、式I)の化合物の製薬的に許容できる塩であり得る。
(定義)
本明細書に用いられる用語の「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。ある一定数の炭素原子を有するものとして同定されたアルキル基は、特定数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、3個の炭素原子を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルであり得、4個の炭素原子を有するアルキルは、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたはt−ブチルであり得る。
BI 4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−オキソ酪酸
BT 4−[[4−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−3−メトキシ]フェニル]−4−オキソ酪酸
BU 4−[3−[[N−(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノカルボニル]−4−メトキシ]フェニル]−4−オキソ酪酸
BV 4−[3−[[N−(2,6−ジメチルベンジル)アミノカルボニル]−4−メトキシ]フェニル]−4−オキソ酪酸
CA (2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼン
CB メチル3−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−3−オキソプロピオネート
CC 3−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−オキソブチルアミド
CD 5−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−5−オキソペンタン酸
CE 4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)酪酸
CF 3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸
CG 3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)安息香酸
CH エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート
CI 6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサン酸
CJ エチル6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサノエート
CK 5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタン酸
CL エチル5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタノエート
CM 3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロピオン酸
CN エチル3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロパノエート。
上記の薬剤、使用、方法または製薬組成物の実施形態において、nは、1であり、qは、0であり、tは0であり、R3は、水素であり、Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個から2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個から2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1つまた2つの基によって置換されているフェニルである。より具体的な実施形態において、Aは2,6−ジメチルフェニルである。このような化合物の例としては、3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸;3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)安息香酸;エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート;6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサン酸;エチル6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサノエート;5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタン酸;エチル5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタノエート;3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロピオン酸;およびエチル3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロパノエートが挙げられる。
本発明の生物活性剤は、以下の反応スキームに従って製造できる。
式XXIXの化合物は、tが1であり、nが2である式IIIの化合物である。
Groups in Organic Synthesisに記載されたものなど好適な保護基を利用することによるヒドロキシ基を保護し、次にエステル加水分解によるエステル基を脱保護することにより、工程(y)の反応を経て式XXXIIの化合物に変換できる。エステル加水分解の任意の従来法は、R1がHである式XXXIIの化合物を生じる。
1.3−BrまたはF−2−OHC6H3CO2H、Canadian Journal of Chemistry(2001)、79(11)p.1541−1545
2.4−Br−2−OHC6H3CO2H
国際公開第9916747号または特開平04−154773号
3.2−Br−6−OHC6H3CO2H
特開昭47−039101号
4.2−Br−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9628423号
5.4−Br−3−OHC6H3CO2H
国際公開第2001002388号
6.3−Br−5−OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992)、31(3)、p.175−82
7.2−Br−5−OHC6H3CO2Hおよび3−Cl−4−OHC6H3CO2H
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Proceedings of the Indiana Academy of Science(1983)、巻日付1982年、92、p.145−51
11.3−Cl−5−OHC6H3CO2H
国際公開第2002000633号および国際公開第2002044145号
12.2−Cl−5−OHC6H3CO2H
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13.5−I−2−OHC6H3CO2Hおよび3−I,2−OHC6H3CO2H
Z.Chem.(1976)、16(8)、p.319−320
14.4−I−2−OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research,Synop−
ses(1994)、(11)、p.405
15.6−I−2−OHC6H3CO2H
米国特許第4932999号
16.2−I−3−OHC6H3CO2Hおよび4−I−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9912928号
17.5−I−3−OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1973)、16(6)、p.684−7
18.2−I−4−OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications、(1991)、56(2)、p.459−77
19.3−I−4−OHC6H3CO2、
J.O.C.(1990)、55(18)、p.5287−91。
1.2−OMe−4−OHC6H3CO2H
米国特許出願公開第2001034343号または国際公開第9725992号
2.5−OMe−3−OHC6H3CO2H
J.O.C.(2001)、66(23)、p.7883−88
3.2−OMe−5−OHC6H3CO2H
米国特許第6194406号(p.96)およびJournal of the American Chemical Society(1985)、107(8)、p.2571−3
4.3−OEt−5−OHC6H3CO2H
Taiwan Kexue(1996)、49(1)、p.51−56
5.4−OEt−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9626176号
6.2−OEt−4−OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo(1965)、24、p.221−8
特開平07−070025号
7.3−OEt−4−OHC6H3CO2H
国際公開第9626176号
8.3−OPr−2−OHC6H3CO2H
特開平07−206658号、独国特許第2749518号
9.4−OPr−2−OHC6H3CO2H
Farmacia(Bucharest)(1970)、18(8)、p.461−6
特開平08−119959号
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13.4−OEt−3−OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry(1985)、12(4)、p.163−9
14.3−OPr−5−OHC6H3CO2H
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J.O.C.2001年、66、p.7883−88
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J.Med.Chem.(1971)、14(3)、p.265
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Yaoxue Xuebao(1998),33(1)、p.67−71
5.2−Et−6−OHC6H3CO2Hおよび2−n−Pr−6−OHC6H3CO2H
J.Chem.Soc.Perkin Trans 1(1979)、(8)、p.2069−78
6.2−Et−3−OHC6H3CO2H
特開平10−087489号および国際公開第9628423号
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J.A.C.S.(1974)、96(7)、p.2121−9
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J.O.C(1991)、56(14)、p.4525−29
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12.5−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1981)、24(10)、p.1245−49
13.2−n−Pr−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9509843号および国際公開第9628423号
14.4−n−Pr−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9504046号
15.2−n−Pr−5−OHC6H3CO2H
合成は、エチルアルファホルミルバレレートを用いてJ.A.C.S.(1974)、96(7)、p.2121−9から応用できる。
16.3−n−Pr−4−OHC6H3CO2H
Polymer(1991)、32(11)p.2096−105
17.2−n−Pr−4−OHC6H3CO2H
3−プロピルフェノールは、3−プロピルアニソールにメチル化でき、次いで4−メトキシ−3−ベンズアルデヒドにホルミル化された。このアルデヒドを、ジョーン(Jone)試薬により酸化して対応する酸を得ることができ、BBr3によるメチル基の脱保護により標題化合物を得る。
18.1.3−Et−5−OHC6H3CO2Hおよび3−Pr−n−5−OHC6H3CO2H
2−エチルアクロレインおよび2−プロピルアクロレインを用いてJ.O.C.2001年、66、p.7883−88の応用合成。
本発明は、インスリン抵抗性症候群および糖尿病(I型糖尿病またはII型糖尿病などの原発性本態性糖尿病および続発性非本態性糖尿病の双方)よりなる群から選択される病態の哺乳動物対象を処置する方法であって、前記病態を処置するために有効な、本明細書に記載されるような生物活性薬剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の方法によれば、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎障害、神経障害、網膜症、脚部潰瘍形成、および白内障などの糖尿病症状、または糖尿病症状の発症率(このような症状は、糖尿病に関連する)の各々を軽減することができる。本発明はまた、前記病態を処置するために有効な、本明細書に記載されるような生物活性薬剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる高脂血症を処置する方法を提供する。実施例に示されるように、化合物は、高脂血動物における血清中トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。本発明はまた、悪液質を処置するために有効な、本明細書に記載されるような生物活性薬剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる悪液質を処置する方法を提供する。本発明はまた、前記病態を処置するために有効な、本明細書に記載されるような生物活性剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる肥満を処置する方法を提供する。本発明はまた、前記病態を処置するために有効な、本明細書に記載されるような生物活性薬剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症から選択された病態を処置する方法を提供する。本発明の有効な薬剤は、前記対象が糖尿病またはインスリン抵抗性症候群を有していても、または有していなくても、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を治療するのに有効である。本薬剤は、通常の任意の全身投与経路により投与できる。本薬剤は、経口投与されることが好ましい。したがって、この医薬は、経口投与用に製剤化されることが好ましい。本発明により使用され得る他の投与経路としては、直腸内的投与、非経口的投与、注射(例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射)による投与、または経鼻的投与が挙げられる。
本発明は、本明細書に記載された生物活性薬剤および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物を提供する。本発明の製薬組成物のさらなる実施形態は、上記の生物活性薬剤の実施形態のうちいずれか1つを含む。不必要な冗長性を避けるために、このような各薬剤および薬剤群は繰り返されていないが、これらは、繰り返されたかの如く、製薬組成物の記載に組み込まれている。
(実施例1)
(工程A:エチル3−ヒドロキシフェニルアセテートの調製:)
DMF(30ml)中、3−ヒドロキシフェニル酢酸(10g、65.7mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、16.27g、78.8mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(2.5ml)に続いて無水エタノール(15ml、255.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル2:1)により精製して標題化合物を得た。
2,6−ジメチルベンジルアルコール(5.25g、38.6mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、8.49g、42mmol)のTHF(30ml)およびDMF(13ml)溶液を、エチル3−ヒドロキシフェニルアセテート(工程A、6.66g、37mmol)およびトリフェニルホスフィン(11g、42mmol)のTHF(100ml)溶液に滴下しながら加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、エーテルで希釈、水洗した。その有機層をNa 2 SO 4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル1:1)により精製して標題化合物を得た。
無水エタノール(30ml)中、エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニルアセテート(工程B、4g、13.6mmol)の攪拌溶液に、1N NaOH(20ml)を室温で加えた。反応混合物を3時間攪拌し、1N HClにより酸性にし、濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、0.1N HClで洗浄、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル1:1)により精製して標題化合物を得た。
(工程A:エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエートの調製:)
エチル3−ヒドロキシベンゾエート(12.21g、73.47mmol)およびトリフェニルホスフィン(21.01g、80.13mmol)の乾燥THF(100ml)の攪拌溶液に、2,6−ジメチルベンジルアルコール(10g、73.5mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(16.19g、80.13mmol)の乾燥THF(35ml)および乾燥DMF(15ml)溶液を、周囲温度で滴下しながら加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈、水とブラインで2回洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮し、溶出液として酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
1N NaOH(86ml)を、無水エタノール(150ml)中、エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート(工程A、16.31g、57.4mmol)の攪拌溶液に加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物を1M HClにより酸性にし、減圧濃縮した。有機残渣をクロロホルムに溶かし、0.1N HClで洗浄、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮し、溶出液としてクロロホルム:メタノール(95:5、酢酸によりスパイクされた)を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
(工程A:Mitsunobuカップリング−エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート)
7時間後、反応混合物をろ過して固体(14.3g、tlcは、それがTPPオキシドであることを示した)を除き、このフィルターケークをヘキサン類:エーテル1:1(60mL)で濯いだ。ろ液を濃縮して油および固体の黄色混合物を得た。これを100mLエーテルおよび100mLヘキサン類に溶かし、約1時間放置した。固体を減圧ろ過により採取(24.0g、tlcはTPPオキシドのみを示し、除去された全固体は38.3gを示した)し、ろ液を濃縮してクリーム色固体を得た。
LC/MSは、M+H=285.1および250nmでのUVにより97.7%純度を示した。
本反応を、50℃でロータリーエバポレータ上で濃縮し、白色固体を得た。この固体を250mLの脱イオン水中に懸濁液とし、不溶物をろ過により採取した。このろ液を当分の間取って置いた。
参考文献:Journal of Org.Chemistry、34巻、11号、p.3684〜85、1969年11月。
参考文献:Journal of Org.Chemistry、34巻、11号、p.3684〜85、1969年11月。
以下の生物活性の全ての実施例に関して、化合物CFを、化学合成実施例1に従って製造した。インビボ活性実験に関して、化合物CGを、合成実施例3に従って製造した。インビトロ活性実験に関して、化合物CGを、合成実施例2に従って製造した。
肥満(ob/ob)マウスは、タンパク質レプチン、食欲制御因子および燃料代謝における欠陥を有することから、過食症、肥満および糖尿病に至る。
(表15:肥満(ob/ob)マウスにおけるプラズマ血清中グルコース、トリグリセリド類、および遊離脂肪酸類に対する化合物BI、CF、CA、CB、CC、およびCDの効果)
db/dbマウスは、レプチンシグナル伝達における欠陥を有し、このことが過食症、肥満および糖尿病につながる。さらに、C57BL/6Jバックグラウンドに対するob/obマウスとは違って、C57BL/KSバックグラウンドに対するdb/dbマウスは、インスリン産生膵島細胞の不全を受けて、高インスリン血症(末梢インスリン抵抗性と関連する)から低インスリン糖尿病への進行をもたらす。
C57BL/Ksola(db/db)マウスは、レプチンシグナル伝達における欠陥を有し、このことが過食症、肥満および糖尿病につながる。さらに、C57BL/6Jバックグラウンドに対するob/obマウスとは違って、C57BLKSバックグラウンドに対するdb/dbマウスは、インスリン産生膵島細胞の不全を受けて、高インスリン血症(末梢インスリン抵抗性と関連する)から低インスリン糖尿病への進行をもたらす。
(実施例D:ヒトおよびマウスPPARαおよびPPARγに対する化合物の潜在的な転写活性化)
(材料および方法:)
細胞を、細胞型に応じて、5x104〜2x105細胞/ウェルでトランスフェクション前日に、24ウェルプレートに接種した。細胞を、インビトロゲン(Invitrogen)のLipofectamine 2000試剤を用いて形質移入した。合計で0.8μg DNA/ウェルを、50μLのOptimem Reduced Serum培地(血清なし;ギブコ(Gibco))に添加した。Lipofectamine 2000を、50μLのOptimem培地を含有する別のチューブに加えた(2.5μL/ウェル)。プラスミドDNAを、4:3(レポーター:アクチベータ)の比で加え;適切なサケ***DNAを、アクチベータ発現プラスミドの代わりに用いた。使用したレポータープラスミドは、プロモーターを含有するGAL4 UAS(STRATAGENE)の制御下でホタルルシフェラーゼ遺伝子を有するpFR−Lucであった。アクチベータ発現プラスミドは、ヒトPPARαリガンド結合ドメイン(LBD;a.a.167−468)またはヒトPPARγ LBD(a.a.176−479)のいずれかの酵母GAL4 DNA結合ドメイン(dbd)融合を含有する。GAL4 DNA結合ドメインに融合されたマウスPPARαまたはPPARγ LBDを含有するDNA構築物も使用した。この2つの溶液を室温で5分間温置し、次いで組合わせた。組合わされた溶液を、室温でほぼ30分間温置した。細胞をPBSで1回洗浄し、100μLのトランスフェクション混合物を各ウェルに加えた。プレートを、5%CO2インキュベータ中、37℃で4.5時間温置し、次いでEMEM完全培地(10%FBS、1Xグルタミンを補充した)を用いて再流加されたプレートと共にトランスフェクション混合物を吸引した。トランスフェクション24時間後、プレートをEMEM完全培地中の適切な化合物で処理し、次いでPBSで1回洗浄し、処理の24時間後に100μLの1Xレポーター溶解緩衝液/ウェル(プロメガ(Promega))を添加した。プレートを、分析前に1回の凍結/解凍サイクルを行った。凡そ10μLの溶解液を、100μLのホタルルシフェラーゼ基質に加え、ピペット操作により混合し、積分関数(相対ルシフェラーゼ単位/RLU)を用いて10秒間ルミノメータで、またはMicrobeta Trilux(1秒当たりのルシフェラーゼカウント/LCPS)で分析した。各処理は、三連で、そして多重での別個の実験により実施した。
(表19.マウスPPARγ LBD融合蛋白質:Hepa1.6細胞(マウス肝癌細胞株)における潜在的転写活性化)
値は、相対的ルシフェラーゼ単位(RLU)±標準偏差である。
(表20aおよび20b.マウスPPARαおよびPPARγ LBD融合蛋白質:C3A細胞(ヒト肝癌細胞系)における潜在的転写活性化)
値は、1秒当たりのルシフェラーゼカウント(LCPS)±標準偏差である。
注:先の表に掲げた濃度は、試験化合物に関するものである。ロシグリタゾンの濃度は、試験化合物濃度の五分の一であり;したがって、1μMの試験化合物を、0.2μMのロシグリタゾンなどに対して比較した。
値は、RLU±標準偏差である。
Claims (16)
- 請求項1に記載の使用であって、ここで、nは1であり;tは0であり;そして、R3は水素である、使用。
- 前記生物活性薬剤が:
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸である、請求項2に記載の使用。 - 前記医薬が、経口投与用に処方されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- インスリン抵抗性症候群、糖尿病、および高脂血症からなる群より選択される状態を有する哺乳動物の被験体を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、生物活性剤を含有し、
ここで、該生物活性剤が、式:
ここで、
nは、1または2であり;
mは、1であり;
qは、0であり;
tは、0または1であり;
R3は、水素、ハロ、1個から3個の炭素原子を有するアルキル、または1個から3個の炭素原子を有するアルコキシであり;
Aは、2,6−ジメチルフェニルであり;そして、
R1は、水素である、化合物;あるいは、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、
哺乳動物被験体を処置するための薬学的組成物。 - 請求項5に記載の薬学的組成物であって、ここで、nは1であり;tは0であり;そして、R3は水素である、薬学的組成物。
- 前記生物活性薬剤が、以下:
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸である、請求項6に記載の薬学的組成物。 - 前記被験体が、ヒトである、請求項5〜7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記状態が、インスリン抵抗性症候群またはII型糖尿病である、請求項5〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- インスリン抵抗性症候群、糖尿病、および高脂血症からなる群より選択される状態の処置に使用し、経口投与に適合する薬学的組成物であって、かつ薬学的に受容可能なキャリアおよび1ミリグラムから400ミリグラムの生物活性剤を含有する薬学的組成物であって、
ここで、該薬剤は、式:
ここで、
nは、1または2であり;
mは、1であり;
qは、0であり;
tは、0または1であり;
R3は、水素、ハロ、1個から3個の炭素原子を有するアルキル、または1個から3個の炭素原子を有するアルコキシであり;
Aは、2,6−ジメチルフェニルであり;そして、
R1は、水素である、化合物;あるいは、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、薬学的組成物。 - nが1であり;tが0であり;そして、R3が水素である、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記生物活性薬剤が、以下:
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸である、請求項11に記載の薬学的組成物。 - 経口投薬剤形である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- nが1であり;tが0であり;そしてR3が水素である、
請求項14に記載の生物活性薬剤。 - 前記生物活性薬剤が、以下:
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸である、請求項15に記載の生物活性薬剤。
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