CN1750758B - 用于治疗代谢紊乱的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了对治疗诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化症和动脉硬化症等各种代谢紊乱有效的药剂。式(I)所示化合物，其中n为1或2；m为0、1、2、4或5；q为0或1；t为0或1；R2为1至3个碳原子的烷基；R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基，或具有1至3个碳原子的烷氧基；A为苯基，该苯基不具有取代基或被选自以下的1个或2个基团取代：卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基，和全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有选自N、S和O的1或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，该杂芳环通过环碳与式(I)化合物的剩余部分共价键合；R1为氢或具有1或2个碳原子的烷基。或者，当R1为氢时，该生物活性剂可以为式(I)化合物的药学可接受的盐。
Description
背景技术
糖尿病是发病和死亡的一个主要原因。慢性高血糖会导致使人虚弱的并发症：肾病，通常需要进行透析或肾移植；周围神经病变；视网膜病变，可能引起失明；腿部和足部溃疡，可能导致截肢；脂肪性肝病，有时可发展为肝硬化；以及容易罹患冠状动脉疾病和心肌梗死。
糖尿病有两种主要类型。I型，或称胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，它是由于胰岛中生成胰岛素的3细胞发生自身免疫性破坏所引起的。该病通常在儿童期或***发病。治疗方法主要包括每日多次注射胰岛素，并经常化验血糖水平以指导胰岛素剂量的调节，因为过量的胰岛素可以引起低血糖症并由此引发脑和其它功能的损伤。
II型，或称非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，通常在成人期发病。NIDDM与葡萄糖利用组织对胰岛素作用的抵抗相关，所述葡萄糖利用组织例如脂肪组织、肌肉和肝脏。起初，胰岛β细胞代偿性分泌过量胰岛素。胰岛的最终损伤导致失代偿和慢性高血糖症。与之相反，中度胰岛功能不全可以先于或同步于外周胰岛素抵抗。有几类药物对治疗NIDDM有效：1)胰岛素释放剂，该类药物直接刺激胰岛素释放，但会带来患低血糖症的风险；2)膳食胰岛素释放剂，该类药物增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，且必须在每餐前服用；3)双胍类，包括二甲双胍，该类药物减弱肝脏的糖异生作用(在糖尿病中，该作用悖理地升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，该类药物改善对胰岛素的外周响应，但其具有诸如体重增加、水肿和偶发肝毒性等副作用；5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期，当长期过度刺激已使胰岛衰退时，该类药物经常是必需的。
在未发现显著高血糖的情况下也可能发生胰岛素抵抗，这种情况通常与动脉硬化、肥胖症、高脂血症和原发性高血压相关。这一系列异常症状构成“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪 性肝病相关，它可能发展成慢性炎症(NASH；“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纤维化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰岛素抵抗综合征已日趋成为40岁以上人群发病或死亡的诸多主要原因的基础。
尽管存在上述药物，糖尿病依然是一个主要的而且正在增长的公共健康问题。糖尿病晚期并发症耗费了很大比例的国家卫生保健资源。需要新的口服活性治疗药物，该药物应有效地致力于克服胰岛素抵抗和胰岛衰退的主要缺陷，同时其副作用应比现有药物更少或更弱。
目前对脂肪性肝病还没有安全有效的治疗方法。因此该治疗方法对于治疗此症是有价值的。
WO 02/100341(Wellstat Therapeutics Corp.)公开了4-(3-2，6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸。但WO 02/100341没有公开如下所示的m为0、1、2、4或5的式I范围内的任何化合物。
发明内容
本发明提供了下述的生物活性剂。本发明提供了下述的生物活性剂在制备治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化或动脉硬化的药物中的应用。本发明提供了对患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪性肝病、肥胖症、动脉粥样硬化或动脉硬化的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的如下所述的生物活性剂。本发明提供了一种药物组合物，其含有如下所述的生物活性剂和药学可接受载体。
本发明的生物活性剂为式I化合物：
其中，n为1或2；m为0、1、2、4或5；q为0或1；t为0或1；R2为具有1至3个碳原子的烷基；R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基、或具有1至3个碳原子的烷氧基；
A为不具有取代基的或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基： 卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A为具有3至6个环碳原子的环烷基，其中，该环烷基不具有取代基或其中的一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A为具有1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子选自N、S和O，该杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价键合；并且R1为氢或具有1或2个碳原子的烷基。或者，当R1 为氢时，该生物活性剂可以为式I化合物的药学可接受的盐。
上述生物活性剂在如下所述的一种或多种生物活性检测中具有活性，所述生物活性检测为人糖尿病和胰岛素抵抗综合征的公认的动物模型。因此，该类生物活性剂对于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征是有效的。所有受试的示例化合物均已在其所试验的生物活性检测的至少一种中表现出活性。
具体实施方式
定义
本文所用的术语“烷基”意指直链或支链的烷基。一个经确认具有一定数量的碳原子的烷基意指具有指定数量的碳原子的任意烷基。例如，具有三个碳原子的烷基可以为丙基或异丙基；具有四个碳原子的烷基可以为正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘中的一种或多种。
本文在诸如全氟甲基或全氟甲氧基中所用的术语“全氟”意指所讨论的基团中的所有氢原子均被氟原子所取代。
本文所用的“Ac”是指基团CH3C(O)-。
本文中特定的化合物通过其化学名称或通过如下所示的双字母代码指定。化合物CF至CM包含于如上所示的式I的范围内。
BI 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸
BT 4-[[4-(2，6-二甲基苄氧基)-3-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸
BU 4-[3-[[N-(4-三氟甲基苄基)氨羰基]-4-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸
BV 4-[3-[[N-(2，6-二甲基苄基)氨羰基]-4-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸
CA (2，6-二甲基苄氧基)苯
CB 3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
CC 3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺
CD 5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-5-氧代戊酸
CE 4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丁酸
CF 3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基乙酸
CG 3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸
CH 3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸乙酯
CI 6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸
CJ 6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸乙酯
CK 5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸
CL 5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸乙酯
CM 3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸
CN 3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸乙酯
本文所用的过渡术语“包含”或“含有”是开放式的。利用该术语的权利要求可以含有除在该权利要求中提到的以外的要素。
本发明的化合物
在上述的生物活性剂、应用、方法或药物组合物的一个实施方案中，n为1；q为0；t为0；R3为氢；并且A为不具有取代基的或被选自以下的1个或2个基团取代的苯基：卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基。在一个更具体的实施方案中，A为2，6-二甲基苯基。这些化合物的实例包括3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸；3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸；3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸乙酯；6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸；6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸乙酯；5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸；5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸乙酯；3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸；以及3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸乙酯。
在本发明的生物活性剂的一个优选实施方案中，生物活性剂基本上(至少98％)为纯态。
反应方案
本发明的生物活性剂可以按照下列反应方案制备。
可以通过方案1的反应制备以下的式I化合物，其中m为0至2；q为0；t为0或1；n为1或2；R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基；并且R1为氢或具有1至2个碳原子的烷基，即下式化合物：
其中A如上所述。
在方案1的反应方案中，A、t、n、m和R3如上所述，R4为具有1至2个碳原子的烷基，Y为离去基团。
通过步骤(a)的反应使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯，利用III与II的三信(Mitsunobu)缩合将式II化合物转化为式V化合物。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行。在三信反应中使用的任何常规条件均可用以进行步骤(a)的反应。
也可以如步骤(a)的反应所示，使用式IV化合物将式II化合物醚化或烷基化来制备式V化合物。在式IV化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。通过与离去基团反应使羟基醚化的任何常规方法均可以用于步骤(a)的反应中。
式V化合物是R1为具有1至2个碳原子的烷基的式I化合物。式V化合物可以通过酯水解转化为游离酸，即其中R1为氢的式I化合物。酯水解的任何常规方法均可以生成R1为氢的式I化合物。
反应方案1
可以通过方案2的反应制备以下的式I化合物，其中m为3至5；q为0；t为0或1；n为1或2；R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，并且R1为氢或具有1至2个碳原子的烷基，即下式化合物：
其中A如上所述。
在方案2的反应方案中，A、t、n、m、R1和R3如上所述。R4为具有1至2个碳原子的烷基，p为1至3，Y为离去基团。
通过步骤(b)的反应，使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯，利用III与VI的三信缩合，将式VI化合物转化为式VII化合物。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行。在三信反应中使用的任何常规条件均可以用以进行步骤(b)的反应。
也可以通过步骤(c)的反应，使用适宜的碱诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等，使用式IV化合物将式VI化合物醚化或烷基化来制备式VII化合物。在式IV化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。使用卤化物或离去基团对羟基进行烷基化的任何常规条件均可以用于进行步骤(c)的反应。如果式IV化合物易得，步骤(c)的反应比步骤(b)的反应更优选。
通过步骤(d)的反应，使用式VIII化合物将式VII化合物烷基化，使VII化合物转化为式IX化合物。该反应在大约等摩尔当量的常规碱的存在下进行，将乙酰苯转化为3-酮酸酯(也就是γ-酮酸酯)。进行该反应时，通常优选、但并不限于使用六甲基二硅烷的碱金属盐，例如双(三甲硅烷基)酰胺锂等。该反应通常在惰性溶剂如四氢呋喃、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中进行。该反应通常在-65℃至25℃的温度范围内进行。该烷基化反应的任何常规条件均可用以进行步骤(d)的反应。
通过酯水解将式IX化合物转化为游离酸。酯水解的任何常规方法均 可生成R1为氢的式IX化合物。
利用步骤(e)的反应，通过使酮基还原为CH2基团，将式IX化合物转化为式X化合物。通过在适宜的溶剂如乙二醇中将式IX化合物与水合肼和诸如KOH或NaOH等碱一起加热来进行上述反应。进行该反应时，通常优选(但并不限于)使用KOH作为碱。在沃尔夫-基施纳(Wolff-Kishner)还原反应中的任何常规条件均可用以进行步骤(e)的反应。式X化合物是R1为氢的式I化合物。
在乙醇或甲醇中，使用催化剂例如H2SO4、TsOH(甲苯磺酸)等或使用脱水剂如二环己基碳二亚胺等，通过酸的酯化，可以将酸转化为酯，即，可将式X化合物转化为其中R1为具有1至2个碳原子的烷基的式I化合物。在该酯化反应中的任何常规条件均可用于生成式I化合物，该化合物中R1为具有1至2个碳原子的烷基。
反应方案2
可以通过方案3的反应方案制备以下的式I化合物，其中q为1，R2 为具有1至3个碳原子的烷基，m为3至5，t为0或1以及n为1或2，即下式化合物：
其中A如上所述，R1为氢或具有1至2个碳原子的烷基，R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基。
在方案3的反应方案中，t、n、A、R1、R3和R2如上所述，R4为具有1至2个碳原子的烷基。Y为氯或溴，p为1至3。
通过步骤(f)的反应可以使式XI化合物甲磺酰化以生成式XII化合物。在进行羟基的甲磺酰化反应中的任何常规条件均可用以实施步骤(f)。然后，将式XII化合物与式XIII化合物一起加热生成式XIV化合物。生成氨基醇的任何常规条件均可用以进行步骤(g)的反应。
在式XIV化合物中，可以使用亚硫酰氯、溴和三溴化磷等处理式XIV化合物，以便用氯或溴置换醇以生成式XV化合物。用氯或溴置换醇的任何常规方法均可用以进行步骤(h)的反应。
在适宜的碱如碳酸钾、氢化钠、三乙胺等存在下，通过步骤(i)的反应可以使式XV化合物与式VI化合物反应。该反应在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等常规溶剂中进行以生成相应的式XVI化合物。在碱(优选碳酸钾作为碱)存在下用氯或溴使羟基进行醚化的任何常规条件均可用以进行步骤(i)的反应。
通过步骤(j)的反应，使用式VIII化合物将式XVI化合物烷基化，可以将式XVI化合物转化为式XVII化合物。该反应在大约等摩尔当量的适宜的碱如六甲基二硅烷锂的存在下进行。该反应以与方案2中步骤(d)的反应相同的方式进行。
式XVII化合物可以通过酯水解转化为游离酸。酯水解的任何常规方法均可生成R1为氢的式XVII化合物。
通过步骤(k)的反应，使酮基还原为CH2基团，可将式XVII化合物转化为式XVIII化合物。通过在适宜的溶剂如乙二醇中将式XVII化合物与水合肼和诸如KOH或NaOH等碱一起加热来进行上述反应。进行该反 应时，通常优选、但并不限于使用KOH作为碱。用于沃尔夫-基施纳还原反应中的任何常规条件均可用以进行步骤(k)的反应。
式XVIII化合物是当R1为氢时的式I化合物。
在乙醇或甲醇中，使用催化剂例如H2SO4、TsOH等或使用脱水剂如二环己基碳二亚胺等，通过酸的酯化，可以将酸转化为酯，即，可将式XVIII化合物转化为其中R1为具有1至2个碳原子的烷基的式I化合物。该酯化反应中的任何常规条件均可用于生成式I化合物，该化合物中R1 为具有1至2个碳原子的烷基。
反应方案3
可以通过方案4的反应制备以下的式I化合物，其中m为0至2，q为1，t为0或1，n为1或2，R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，并且R1为氢或具有1至2个碳原子 的烷基，即下式化合物：
其中A如上所述。
在方案4的反应中，t、n、A、R3和R2如上所述。R4为具有1至2个碳原子的烷基。Y为氯或溴。
在诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺等适宜的碱的存在下，通过步骤(1)的反应，可以使式XV化合物(制备方式与反应方案3所述相同)与式II化合物反应。该反应可在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等常规溶剂中进行以生成相应的式XIX化合物。在碱(优选碳酸钾作为碱)存在下，使用氯或溴使羟基醚化的任何常规条件均可用以进行步骤(1)的反应。
式XIX化合物是当R1为具有1至2个碳原子的烷基时的式I化合物。可以通过酯水解将式XIX化合物转化为游离酸，即其中R1为氢的式I化合物。酯水解的任何常规方法均可以生成R1为氢的式I化合物。
反应方案4
可以通过方案5的反应制备式III化合物，其中t为0或1，n为1或2，即下式化合物：
A(CH2)t+n-OH
其中A如上所述。
在方案5的反应中，A如上所述，Y为离去基团。
通过步骤(m)的反应，可以将式XX化合物还原为式XXI化合物。该 反应使用常规还原剂例如碱金属氢化物如氢化铝锂进行。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行。该类还原反应的任何常规条件均可用以进行步骤(m)的反应。
式XXI化合物是当t为0且n为1时的式III化合物。
通过用卤素基团置换羟基，可以将式XXI化合物转化为式XXII化合物，其中卤素基团优选为溴或氯。适宜的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、溴、三溴化磷和四溴化碳等。该卤化反应中的任何常规条件均可用以进行步骤(n)的反应。
式XXII化合物是当t为0且n为1时的式IV化合物。
通过式XXII化合物与碱金属氰化物如***或***反应，可以将式XXII化合物转化为式XXIII化合物。该反应在适宜的溶剂如二甲基亚砜中进行。在制备腈中用到的任何常规条件均可用以进行步骤(o)的反应。
经过步骤(p)的反应，通过酸或碱水解，可以将式XXIII化合物转化为式XXIV化合物。通常优选使用碱性水解，例如使用氢氧化钠水溶液进行该反应。在腈水解中用到的任何常规条件均可用以进行步骤(p)的反应。
通过步骤(q)的反应，可以将式XXIV化合物还原为式XXV化合物。该反应可通过与前述步骤(m)的反应相同的方式进行。
式XXV化合物是当t为1且n为1时的式III化合物。
通过步骤(r)的反应，可以将式XXV化合物转化为式XXVI化合物，该反应可通过与本文前述的步骤(n)的反应相同的方式进行。
式XXVI化合物是当t为1且n为1时的式IV化合物。
使用适宜的碱如氢化钠，可以使式XXVI化合物与丙二酸二乙酯反应得到式XXVII化合物。该反应在适宜的溶剂如二甲基亚砜、四氢呋喃等中进行。该类烷基化反应中的任何常规条件均可用以进行步骤(s)的反应。
通过步骤(t)的反应，可以将式XXVII化合物进行酸或碱水解得到式XXVIII化合物。
通过步骤(u)的反应，可以将式XXVIII化合物转化为式XXIX化合物， 该反应可通过与本文前述的步骤(m)的反应相同的方式进行。
式XXIX化合物是当t为1且n为2时的式III化合物。
通过步骤(v)的反应，可以将式XXIX化合物转化为式XXX化合物，该反应可通过与本文前述的步骤(n)的反应相同的方式进行。式XXX化合物是当t为1且n为2时的式IV化合物。
反应方案5
可以通过方案6的反应制备式II化合物，其中m为0，R4为具有1至2个碳原子的烷基，并且R3为卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，即下式化合物：
在方案6的反应中，R1为H。R3和R4如上所述。
在式XXXI化合物中，R1为H。通过步骤(w)的反应，使用甲醇或乙醇对式XXXI化合物进行酯化，可将式XXXI化合物转化为式II化合物。 可以通过使用催化剂例如H2SO4、TsOH等或使用脱水剂如二环己基碳二亚胺等进行该反应。该类酯化反应中的任何常规条件均可用以进行步骤(w)的反应。
反应方案6
可以通过方案7的反应制备式VI化合物，其中R3为卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，即下式化合物：
在方案7的反应中，m为0，R1为H以及R3为卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基。
在反应方案7中，m为0。反应方案7与George M Rubottom等人在J.Org.Chem.1983，48，1550-1552中描述的方法相似。
反应方案7
可以通过方案8的反应制备式II化合物，其中m为1至2，R4为具有1至2个碳原子的烷基，并且R3为卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，即下式化合物：
在方案8的反应中，R1为H，R3为卤素、具有1至3个碳原子的烷氧基或具有1至3个碳原子的烷基，R4为具有1至2个碳原子的烷基，并且R5为羟基保护基。
通过步骤(y)的反应，首先使用适宜的保护基，如在T.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基》)中记载的那些保护基，对羟基进行保护，然后通过酯水解进行酯基的脱保护，可以将其中m为0的式II化合物转化为式XXXII化合物。酯水解中的任何常规方法均可生成其中R1为H的式XXXII化合物。
利用将酸转化为醇的常规还原剂，通过步骤(z)的反应，可以将式XXXII化合物还原为式XXXIII化合物。通常优选但不限于使用氢化铝锂进行该反应。该反应在适宜的溶剂如四氢呋喃等中进行。在该类还原反应中的任何常规条件均可用以进行步骤(z)的反应。
用卤素基团置换羟基，可以将式XXXIII化合物转化为式XXXIV化合物，其中卤素基团优选为溴或氯。适宜的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、溴、三溴化磷和四溴化碳等。该类卤化反应中的任何常规条件均可用以进行步骤(a′)的反应。
通过式XXXIV化合物与碱金属氰化物如***或***反应，可以将式XXXIV化合物转化为式XXXV化合物。该反应在适宜的溶剂如二甲基亚砜中进行。在制备腈中用到的任何常规条件均可用以进行步骤(b′)的反应。
利用步骤(c′)的反应，通过酸或碱水解，可以将式XXXV化合物转化为式XXXVI化合物。通常优选使用碱水解，例如使用氢氧化钠水溶液进行该反应。在腈水解中用到的任何常规条件均可用以进行步骤(c′)的反应。
使用适宜的脱保护试剂，例如T.Greene在Protecting Groups inOrganic Synthesis中记载的那些脱保护试剂，通过步骤(d′)的反应脱去羟 基保护基，可以将式XXXVI化合物转化为式XXXVII化合物。
通过使用乙醇或甲醇对式XXXVII化合物进行酯化，可以将式XXXVII化合物转化为式II化合物，该式II化合物中，m为1且R4为具有1或2个碳原子的烷基。可以通过使用催化剂例如H2SO4、TsOH等，或使用脱水剂例如二环己基碳二亚胺等进行该反应。该类酯化反应中常规应用的任何条件均可用以进行该反应。
使用适宜的碱如氢化钠，可以使式XXXIV化合物与丙二酸二乙酯反应得到式XXXVIII化合物。该反应在适宜的溶剂如二甲基亚砜、四氢呋喃等中进行。该类烷基化反应中常规应用的任何条件均可用以进行步骤(e′)的反应。
通过步骤(f)的反应，可以使式XXXVIII化合物进行酸或碱水解，并使用适宜的脱保护试剂，如T.Greene在Protecting Groups in OrganicSynthesis中记载的那些脱保护试剂，脱去羟基保护基得到式XXXIX化合物。
通过使用乙醇或甲醇对式XXXIX化合物进行酯化，可以将式XXXIX化合物转化为式II化合物，该式II化合物中，m为2且R4为具有1或2个碳原子的烷基。可以通过使用催化剂例如H2SO4、TsOH等，或使用脱水剂例如二环己基碳二亚胺等进行该反应。该类酯化反应中常规应用的任何条件均可用于进行该反应。
反应方案8
式XXXI化合物(其中m为0，R1为H，R3为卤素)，即下式化合物可以商购获得或可以根据下列文献中记载的方法制备：
1.3-Br或F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal ofChemistry(2001)，79(11)1541-1545。
2.4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747或JP 04154773。
3.2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101。
4.2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423。
5.4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388。
6.3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992)，31(3)，175-82。
7.2-Br-5-OHC6H3CO2H和3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153和US 5519133。
8.2-Br-4-OHC6H3CO2H和3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323。
9.2-Cl-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700。
10.2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science(1983)，1982，92，145-51。
11.3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633和WO 2002044145。
12.2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400。
13.5-I-2-OHC6H3CO2H和3-I，2-OHC6H3CO2H
Z.Chem.(1976)，16(8)，319-320。
14.4-I-2-OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research，Synopses(1994)，(11)，405。
15.6-I-2OHC6H3CO2H
US 4932999。
16.2-I-3OHC6H3CO2H和4-I-3-OHC6H3CO2H
WO 9912928。
17.5-I-3-OHC6HC3O2H
J.Med.Chem.(1973)，16(6)，684-7。
18.2-I-4-OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications，(1991)，56(2)，459-77。
19.3-I-4-OHC6H3CO2
J.O.C.(1990)，55(18)，5287-91。
可以通过方案9的反应合成以下的式XXXI化合物，其中m为0，R1为H，R3为具有1至3个碳原子的烷氧基，并且苯环具有如下所示的取代基：
在方案9的反应中，R1和R3如上所述，且R4为具有1至2个碳原子的烷基。
通过将醛还原为伯醇，可以将式XL化合物转化为式XLI化合物。在进行该反应时，优选但并不限于使用硼氢化钠作为还原剂。该类还原反应中适用的任何条件均可用以进行步骤(g′)的反应。
使用1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷保护1-3二醇，通过步骤(h′)的反应可以将式XLI化合物转化为式XLII化合物。该保护基团的适宜条件记载于T.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis中。
使用苄基溴保护苯酚基团，通过步骤(i′)的反应，可以将式XLII化合物转化为式XLIII化合物。该保护基团的适宜条件可如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述。
通过步骤(j′)的反应，使用四丁基氟化铵脱保护，可以将式XLIII化合物转化为式XLIV化合物。该脱保护的适宜条件可如T.Greene在Protecting Groups in Organic Synthesis中所述。
通过步骤(k′)的反应中的氧化作用，可以将式XLIV化合物转化为式XLV化合物。将伯醇转化为酸的任何常规氧化基团，例如氧化铬等，可用以进行步骤(k′)的反应。
使用甲醇或乙醇将式XLV化合物酯化，可以将式XLV化合物转化为式XLVI化合物。该反应可以通过使用催化剂例如H2SO4、TsOH等，或使用脱水剂例如二环己基碳二亚胺等进行。该类酯化反应中常规应用的任何条件均可用于进行步骤(l′)的反应。
通过使用适宜的碱例如碳酸钾、氢化钠等，用甲基卤或乙基卤或丙基卤将式XLVI化合物醚化或烷基化，可以使式XLVI化合物转化为式XLVII化合物。该反应在常规溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺等中进行。通常在0℃到40℃的温度中进行该反应。适于进行该类烷基化反应的任何条件均可用以进行步骤(m′)的反应。
通过酯基和苄基的脱保护，可以将式XLVII化合物转化为式XLVIII化合物。该脱保护的适宜条件可如T.Greene在Protecting Groups inOrganic Synthesis中所述。
反应方案9
式XXXI的其它化合物(其中m为0，R1为H且R3为具有1至3个碳原子的烷氧基)，即下式化合物可以商购获得或可以根据下列文献中记载的方法制备：
1.2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343或WO 9725992。
2.5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C(2001)，66(23)，7883-88。
3.2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406(第96页)和Journal of the American Chemical Society(1985)，107(8)，2571-3。
4.3-OEt-5-OHC6H3CO2H
台湾科学(1996)，49(1)，51-56。
5.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176。
6.2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8。
JP 07070025。
7.3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176。
8.3-OPr-2-OHC6H3CO2H
JP 07206658，DE 2749518。
9.4-OPr-2-OHC6H3CO2H
Farmacia(Bucharest)(1970)，18(8)，461-6。
JP 08119959。
10.2-OPr-5-OHC6H3CO2H和2-OEt-5-OHC6H3CO2H
参照US 6194406(第96页)，使用碘丙烷和碘乙烷进行合成。
11.4-OPr-3-OHC6H3CO2H
参照WO 9626176进行合成。
12.2-OPr-4-OHC6H3CO2H
参照“Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8”，使用碘丙烷进行合成。
13.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry(1985)，12(4)，163-9。
14.3-OPr-5-OHC6H3CO2H
参照《台湾科学》[(1996)，49(1)，51-56]，使用丙基碘进行合成。
式XXXI化合物(其中m为0，R1为H且R3为具有1至3个碳原子的烷氧基)，即下式化合物可以商购获得或可以根据下列文献中记载的方 法制备：
1.5-Me-3-OHC6H3CO2H和2-Me-5-OHC6H3CO2H
WO 9619437。
J.O.C.2001，66，7883-88。
2.2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701。
3.3-Et-2-OHC6H3CO2H和5-Et-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1971)，14(3)，265。
4.4-Et-2-OHC6H3CO2H
药学学报(1998)，33(1)，67-71。
5.2-Et-6-OHC6H3CO2H和2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1(1979)，(8)，2069-78。
6.2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489和WO 9628423。
7.4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C.2001，66，7883-88。
WO 9504046。
8.2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9。
9.2-Et-4-OHC6H3CO2H和3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345。
10.3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.O.C(1991)，56(14)，4525-29。
11.4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
FP 279630。
12.5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem(1981)，24(10)，1245-49。
13.2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9509843和WO 9628423。
14.4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9504046。
15.2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H
可以参照“J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9”，使用α-甲酰戊酸乙酯进行合成。
16.3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
Polymer(1991)，32(11)，2096-105。
17.2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
3-丙基苯酚可以甲基化为3-丙基苯甲醚，3-丙基苯甲醚随后甲酰化为4-甲氧基-3-苯甲醛。使用Jone氏试剂将该醛氧化得到相应的酸，使用BBr3进行甲基的脱保护将得到标题化合物。
18.1.3-Et-5-OHC6H3CO2H和3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H
参照“J.O.C.2001，66，7883-88”，使用2-乙基丙烯醛和2-丙基丙烯醛进行合成。
在治疗方法中的应用
本发明提供了一种对患有下述疾病状态的哺乳动物患者进行治疗的方法，所述疾病状态选自胰岛素抵抗综合征和糖尿病(包括原发性糖尿病例如I型糖尿病或II型糖尿病以及继发的非原发性糖尿病)，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗上述疾病状态的量的所述生物活性剂。根据本发明的方法，可以减轻糖尿病的某种症状或减少发展为糖尿病的某种症状的机会，该糖尿病的症状是与糖尿病相关的以下症状：例如动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血、脂肪性肝病、肾病、神经病变、视网膜病变、足溃疡和白内障。本发明还提供了一种治疗高脂血症的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗该疾病状态的量的所述生 物活性剂。如实施例中所示，该类化合物可以降低高脂血动物的血清甘油三酯和游离脂肪酸。本发明还提供了一种治疗恶病质的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗恶病质的量的所述生物活性剂。本发明还提供了一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗该状态的量的所述生物活性剂。本发明还提供了一种对选自动脉粥样硬化或动脉硬化的疾病状态进行治疗的方法，所述方法包括给所述患者施用可有效治疗所述疾病状态的量的所述生物活性剂。本发明的生物活性剂对于治疗高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症是有效的，而不管患者是否患有糖尿病或胰岛素抵抗综合征。该生物活性剂可以通过全身给药的任何常规途径进行施用。该生物活性剂优选以口服给药。因此，优选将所述药物配制成用于口服给药的形式。根据本发明，可以使用的其它给药途径包括直肠给药、通过注射(例如静脉、皮下、肌内或腹腔内注射)的非肠胃给药或鼻腔给药。
本发明的每种应用和治疗方法的进一步的实施方案均包括施用上述任一实施方案的生物活性剂。为避免赘述，并未对每种生物活性剂及生物活性剂组进行重复描述，但它们均包含于对应用和治疗方法的描述中，如同它们被重复描述一样。
本发明的化合物所针对的众多的疾病或紊乱分成两大类：胰岛素抵抗综合征，以及慢性高脂血症的后果。能量代谢失调(fuel metabolism)、尤其是胰岛素抵抗可以发作于本身不存在糖尿病(持续性高血糖症)时，并与许多症状相关，这些症状包括高脂血症、动脉粥样硬化症、肥胖症、原发性高血压症、脂肪性肝病(NASH，非酒精性脂肪性肝炎)，尤其在患有癌症或全身炎性疾病的情况下还包括恶病质。恶病质还可以在患有I型糖尿病或晚期II型糖尿病的情况下发作。如同实施例的动物中所证实的那样，本发明的生物活性剂通过改善组织能量代谢可用于预防或改善与胰岛素抵抗相关的疾病与症状。尽管与胰岛素抵抗相关的一系列征候和症状可以共存于同一患者中，但由于受胰岛素抵抗侵袭的许多生理***在易损性方面存在个体差异，因此在许多情况下只有一种症状占优势。然而，由于胰岛素抵抗是许多疾病状态的主要诱因，因此针对该细胞和 分子缺陷的药物对于预防或改善由胰岛素抵抗引起的或因胰岛素抵抗而加重的任何器官***中的几乎任何症状都是有用的。
当胰岛素抵抗以及并发性的胰岛分泌胰岛素不足的症状相当严重时，慢性高血糖症就发生了，这意味着II型糖尿病(NIDDM)的发作。除了上文指出的与胰岛素抵抗相关的代谢紊乱外，高血糖的继发性疾病症状也会发生于患有NIDDM的患者体内。这些症状包括肾病、外周神经性病变、视网膜病变、微血管病、四肢溃疡以及由蛋白质非酶促糖基化作用引起的后果，例如胶原质或其它***的损伤。高血糖症的减轻降低了糖尿病的这些后果的发作率及严重性。如实施例所证实，由于本发明的生物活性剂和药物组合物有助于减轻糖尿病中的高血糖症，因此它们对于预防和改善慢性高血糖症的并发症是有用的。
人类和非人类的哺乳动物患者均可以依照本发明的治疗方法进行治疗。本发明的特定生物活性剂对于特定的患者的最佳剂量可以由熟练的临床医生在临床环境中确定。当对人进行口服施用以治疗与胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质或肥胖症相关的紊乱时，该生物活性剂通常以1mg～400mg的日剂量进行施用，每天分一或两次给予。当口服施用至小鼠时，该生物活性剂通常以1mg/kg体重至300mg/kg体重的日剂量进行施用。本发明的生物活性剂可以用作糖尿病或胰岛素抵抗综合征的单一疗法，或者可以与一种或多种对该类疾病有效的其它药物组合使用，所述其它药物例如胰岛素释放剂、膳食胰岛素释放剂、双胍类、或胰岛素本身。这些附加药物的施用与标准临床实践相一致。在某些情况下，本发明的生物活性剂将改善其它种类药物的疗效，允许这些药物以更低剂量(因此毒性更低)施用至患者且能取得满意的疗效。
代表性化合物在人体内公知的安全有效的剂量范围是：二甲双胍500mg/天～2550mg/天；格列本脲1.25mg/天～20mg/天；GLUCOVANCE(二甲双胍和格列本脲的复合剂)格列本脲1.25mg/天～20mg/天和二甲双胍250mg/天～2000mg/天；阿托伐他汀10mg/天～80mg/天；洛伐他汀10mg/天～80mg/天；普伐他汀10mg/天～40mg/天；辛伐他汀5mg/天～80mg/天；氯贝丁酯2000mg/天；吉非罗齐1200mg/天～2400mg/天；罗格列酮 4mg/天～8mg/天；吡格列酮15mg/天～45mg/天；阿卡波糖75mg/天～300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天～16mg/天。
I型糖尿病：患有I型糖尿病的患者主要通过每天自我施用一剂或数剂胰岛素来对疾病进行控制，并经常监测血糖以对胰岛素施用的时机和剂量进行适当的调整。慢性高血糖症引起诸如肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡等并发症以及早期死亡等；由于过量的胰岛素导致的低血糖症可以引起认知功能紊乱或意识不清。对患有I型糖尿病的患者，本发明的活性剂的剂量为1mg/天～400mg/天，以片剂或胶囊剂的形式单剂量或分次剂量进行治疗。预期的效果将是：将血糖维持在一个令人满意的范围所需要的胰岛素的施用频率或施用剂量将会降低，并且低血糖发作的频率和严重程度将会降低。临床效果通过下述指标进行监控：血糖和糖基化血红蛋白(表示数月内综合的血糖控制是否适当的指标)的测量，以及糖尿病的典型并发症的发生频率和严重程度的降低。可将胰岛移植和施用本发明的生物活性剂进行联合，以帮助维持胰岛移植的抗糖尿病效果。
II型糖尿病：患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者主要通过膳食安排和锻炼，以及通过服用诸如二甲双胍、格列本脲、瑞格列奈、罗格列酮或阿卡波糖等药物来对疾病进行控制，尽管所有这些药物都能对一些患者在血糖控制方面提供一些改进，但没有一种无副作用，或不可避免地会由于疾病的发展而导致最终的治疗失败。随着时间的推移，会引起患有NIDDM的患者的胰岛发生故障，对大部分患者都必须注射胰岛素。可以预计，使用本发明的生物活性剂(无论是与附加的其它的抗糖尿病药物合用还是单独使用)进行日常的治疗将会改进血糖控制，减缓胰岛发生功能故障的速度，以及降低糖尿病典型症状的发生频率和严重程度。另外，本发明的生物活性剂将会降低血清甘油三酯和游离脂肪酸的升高，因此降低了患心血管疾病的几率，该类心血管疾病是糖尿病患者的一个主要死因。与其它所有的糖尿病治疗药物的情况相同，应针对个体患者根据需要、临床效果和对副作用的敏感性进行剂量的优化。
高脂血症：血液中升高的血清甘油三酯和游离脂肪酸水平对相当多 的人群产生影响，是动脉粥样硬化和心肌梗死的重要致病因素。本发明的生物活性剂可用于降低高脂血症患者体内循环的甘油三酯和游离脂肪酸。同时高脂血症患者往往血液胆固醇水平升高，血液胆固醇水平的升高同时也提高了患心血管疾病的风险。除了本发明的活性剂以外，还可以将降胆固醇药物诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)施用至高脂血症患者，并且选择性地将两者混入同一药物组合物。
脂肪性肝病：脂肪性肝病，也称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，对相当多的人群产生影响；NASH通常也与肥胖症和糖尿病相关。甘油三酯液滴存在于肝细胞即肝脂肪性病变使得肝容易发生慢性炎症(在活组织切片样品检查中表现为炎性白细胞的浸润)，慢性炎症可以导致纤维化和硬化。虽然经常需要活组织切片检查确诊脂肪性肝病，但通常可通过观察肝特异性酶如ALT和AST转氨酶血清水平的升高来对脂肪性肝病进行诊断，其中上述两种转氨酶血清水平的升高为肝细胞损伤的信号。也可以通过一些症状的出现来对脂肪性肝病进行诊断，这些症状包括疲劳和肝区疼痛。预计的效果为肝脏炎症和脂肪含量的降低，使得NASH向纤维化和硬化转变的进程减缓、停止或逆转。
药物组合物
本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物含有本文所述的生物活性剂和药学可接受的载体。本发明药物组合物进一步的实施方案含有上述的生物活性剂的任一实施方案。为避免赘述，并未对该生物活性剂及生物活性剂组逐一进行重复描述，但它们均包含于对药物组合物的描述中，如同它们被重复描述一样。
该药物组合物优选制成适于口服施用的形式，例如可为下述形式：片剂、包衣片、糖衣剂、硬或软胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂。口服的药物组合物通常含有1mg至400mg该生物活性剂。对于患者，每天吞服一或两个片剂、包衣片、糖衣剂、胶囊是方便的。然而，该药物组合物也可以制成适于通过其它任意常规的全身给药方式进行施用的形式，所述给药方式包括：直肠给药，例如以栓剂的形式；非肠胃给药，例如注 射液的形式；或鼻腔给药。
可以将该生物活性剂与药学上惰性的、无机或有机的载体一起进行加工来制备药物组合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等均可以用作片剂、包衣片、糖衣剂和硬胶囊等的载体。对软胶囊适宜的载体为诸如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。然而，当为软胶囊时，根据活性成分的所具有的性质，一般除软明胶本身外无需外加载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体例如为水、多元醇、甘油、植物油等。对于栓剂，适宜的载体例如为天然油或氢化油、蜡、脂肪、半液态或液态的多元醇等。
此外，该药物组合物还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲液、包衣剂或抗氧化剂。还可以含有其它有治疗价值的物质，尤其是抗糖尿病剂或降脂剂，这些药剂发挥作用时所遵循的机理不同于作为本发明化合物的疗效的基础的机理。可以有利地在单一制剂中与本发明的化合物合用的药剂包括但不限于：双胍，如二甲双胍；胰岛素释放剂，如磺酰脲类胰岛素释放剂格列本脲和其它磺酰脲类胰岛素释放剂；降胆固醇药物，诸如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等“他汀类”HMG-CoA还原酶抑制剂；PPAR-α激动剂，如氯贝丁酯和吉非罗齐；PPAR-γ激动剂，如噻唑烷二酮类(如罗格列酮和吡格列酮)；α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(其抑制淀粉消化)；以及膳食胰岛素释放剂，如瑞格列奈。在单一制剂中与本发明的化合物联合应用的互补性药剂的量与标准临床实践中使用的剂量一致。某些代表性化合物的公知的安全有效的剂量范围在上文中给出。
参照如下所列举的实施例可以更好地理解本发明，但本发明并不限于本文所述的这些实施例。
化学合成实施例
实施例1
3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸
步骤A：3-羟基苯基乙酸乙酯的制备：
在3-羟苯基乙酸(10g，65.7mmol)和1，3-二环己基碳二亚胺(DCC，16.27g，78.8mmol)的经搅拌的DMF(30ml)溶液中，加入吡啶(2.5ml)，随后加入无水乙醇(15ml，255.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，过滤，浓缩，并在硅胶柱上采用快速色谱(己烷∶乙酸乙酯：2∶1)进行纯化以获得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；3.5(s，2H)；4.1(q，2H)；6.6-7.2(m，4H)。
步骤B：3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸乙酯的制备
在3-羟基苯基乙酸乙酯(步骤A，6.66g，37mmol)和三苯基膦(11g，42mmol)的THF(100ml)溶液中，逐滴加入2，6-二甲基苄基醇(5.25g，38.6mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，8.49g，42mmol)的THF(30ml)和DMF(13ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用***稀释，并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并在硅胶柱上采用快速色谱(己烷∶乙酸乙酯：1∶1)进行纯化以获得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；2.4(s，6H)；3.5(s，2H)；4.1(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9(m，2H)；7.15-7.35(m，5H)。
步骤C：3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸的制备
在室温下，向3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸乙酯(步骤B，4g，13.6mmol)的经搅拌的无水乙醇(30ml)溶液中，加入1N NaOH(20ml)。将反应混合物搅拌3小时，用1N HCl酸化，并浓缩。将残余物用氯仿溶解吸收，并用1N HCl洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并在硅胶柱上采用快速色谱(己烷∶乙酸乙酯：1∶1)进行纯化以获得标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：2.4(s，6H)；3.65(s，2H)；5.1(s，2H)；6.9(m，2H)；7.15-7.35(m，5H)。
实施例2
3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸
步骤A：3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸乙酯的制备：
在室温下向3-羟基苯甲酸乙酯(12.21g，73.47mmol)和三苯基膦(21.01g，80.13mmol)的经搅拌的无水THF(100ml)溶液中逐滴加入2，6-二甲基苄基醇(10g，73.5mmol)和偶氮二羧酸二异丙基酯(16.19g，80.13mmol)的无水THF(35ml)和无水DMF(15ml)溶液。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用***稀释，并用水和盐水洗涤两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并以乙酸乙酯∶己烷(1∶3)为洗脱剂，采用快速色谱进行纯化。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.4(t，3H)；2.4(s，6H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(m，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.9(m，2H)。
步骤B：3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸的制备
向3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸乙酯(步骤A，16.31g，57.4mmol)的经搅拌的无水乙醇(150ml)溶液中加入1N NaOH(86ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时后，用1M HCl酸化，真空浓缩。将有机残余物用氯仿溶解吸收，并用1N HCl洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并以氯仿∶甲醇(95∶5，掺入乙酸)为洗脱剂，采用快速色谱进行纯化。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：2.4(s，6H)；5.1(s，2H)；7.15-7.35(m，4H)；7.4(t，1H)；7.8(m，2H)。
实施例3：3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸
步骤A：三信偶联反应—3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲酸乙酯：
表1
| 化合物 | 羟基酯 | TPP | THF | 苄基-OH | DIAD | THF | 产物 |
| 分子量 | 166.17 | 262.29 | 136.19 | 202.21 | 284.35 | ||
| 质量 | 15.0 | 25.8 | 12.3 | 19.9 | |||
| 体积 | 40 | 19.4 | 40 | ||||
| 摩尔数 | 0.090 | 0.098 | 0.090 | 0.098 | |||
| D | 1.027 |
理论产率25.7g；实际产率19.85g；相对产率0.773。
质量＝g；体积＝mL
在氮气环境中，将3-羟基苯甲酸乙酯和三苯基膦的无水THF溶液在冰浴中冷却至5℃。在另外的烧瓶中制备2，6-二甲基苄基醇和DIAD的无水THF溶液，并将该溶液通过套管转移至最初的烧瓶中。该加入过程剧烈放热，在加入的最初2分钟内(数毫升)，温度从5℃上升至18℃。加入过程经历22分钟后完成，最高温度为24℃。搅拌30分钟后，形成沉淀，移去冰浴。2.5小时后，薄层色谱(己烷∶***：1∶1，UV(紫外线))显示剩余的起始原料为痕量。
在尝试更好地从产物中分离TPP(三苯基膦)时，使用了多种溶剂体系，包括：己烷∶***：10∶3；己烷∶乙酸乙酯：4∶1；CH2Cl2；CH2Cl2∶己烷：1∶1；含10％CH2Cl2的己烷；以及含5％***的己烷。在最后一个溶剂体系中获得了最佳分离，含有CH2Cl2的溶剂倾向于使产物与TPP一起洗脱，且相当快速。
表2：薄层色谱数据
| 化合物 | Rf(H∶E 1∶1) | Rf(5％E/H) |
| TPP | 0.86 | 0.61 |
| 产物 | 0.75 | 0.27 |
| 苯酚 | 0.49 | 0 |
| BnOH | 0.41 | 0 |
| TPP＝O | 0.06 | 0 |
H＝己烷 E＝***
7小时后，将反应混合物过滤以除去固体(14.3g，薄层色谱显示其为TPP氧化物)，用己烷∶***(1∶1)(60mL)洗涤滤饼。浓缩滤液得到油状物和固体的黄色混合物。将该混合物用100mL***和100mL己烷吸收溶解，放置约1小时。采用真空过滤收集固体(24.0g，薄层色谱显示仅有TPP氧化物，除去的固体总共为38.3g)，浓缩滤液，得到米色固体。
将该固体溶于100mL CH2Cl2中，并将其涂覆到硅胶垫(9.5cm直径，6cm高，大约325g)上。用CH2Cl2洗脱，收集到2×500mL和2×250mL烧瓶中。将产物和TPP一起洗脱至前两个烧瓶中，保留了TPP氧化物。将前两个级分浓缩得到23.6g白色粉末。LC/MS(液相色谱/质谱联用；标记的M02130-01)显示有78％的纯目标产物，主要杂质为11％的TPP。
通过加热将该粗产物溶于约100mL***中，然后使其冷却。沉淀出少量固体。加入70g硅胶并浓缩。将其涂覆到硅胶垫(260g，多于Biotage75S的当量)上，并用1L含有5％***的己烷进行洗脱，收集约200mL的级分(4份级分)。最初的级分含有TPP，第4级分几乎为纯产物，第二级分和第三级分为混合物级分。用1L含有30％***的己烷对硅胶进行洗脱，收集3份级分。级分5和6含有产物，浓缩得到白色固体，为19.85g(产率77％)。
1H和13C NMR谱与目标产物相一致。
LC/MS显示M+H＝285.1，以UV在250nm测定的纯度为97.7％。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.4(t，3H)；2.4(s，6H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(m，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.7(m，2H)。
步骤B：皂化
表3
| 化合物 | 酯 | EtOH | 40％NaOH | 水 | 产物 |
| 分子量 | 284.35 | 10N | 256.30 | ||
| eq | 2.13 | ||||
| 质量 | 10.0 | ||||
| 体积 | 250 | 7.5 | 10 | ||
| 摩尔数 | 0.035 | 0.075 |
理论产量9.01g；实际产量5.0g；相对产率0.55。
将步骤A得到的酯(10g)用50mL无水乙醇吸收溶解。该酯不易溶解，加入50mL一份的乙醇直至加入250mL。仍存在少许固体，加热得到溶液(46℃)。加入用10mL水稀释的10N NaOH的溶液7.5mL，将该溶液搅拌1小时。薄层色谱(己烷∶***，UV)显示酯被消耗掉，在基线上出现一高亮度的斑点。
提纯
反应物在旋转蒸发仪上于50℃浓缩得到白色固体。用250mL去离子水将该固体调成浆状，通过过滤收集不溶物质，将滤液暂时搁置。
滤饼用200mL***洗涤两次，在每次洗涤后用LC/MS检查。纯度分别为98.4％和98.7％。所得固体在200mL***中搅拌15分钟，过滤收集。LC/MS显示其纯度为99.5％。将所得固体用100mL去离子水调成浆状，并用2.5mL浓盐酸处理。用pH试纸检查表明pH为1。将该浆状物搅拌22分钟，真空过滤收集。用数份水(总体积约100mL)洗涤滤饼。 于45℃用P2O5真空干燥。
1H NMR谱与目标产物相一致，宽的OH峰位于大约6ppm处。
[0327] 1H NMR(270MHz，CDCl3)：2.4(s，6H)；5.1(s，2H)；7.1(m，2H)；7.15-7.3(m，2H)；7.4(t，1H)；7.8(m，2H)。
[0328] 实施例4：6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸
步骤A：三苯戊酸乙酯溴化鏻的合成
表4
| 化合物 | 分子量 | 摩尔数 | 克数 | ml | 密度 |
| 三苯基膦 | 262.29 | 0.0450 | 11.80 | ||
| 5-溴代戊酸乙酯 | 209.08 | 0.0600 | 12.54 | 9.46 | 1.321 |
| 甲苯 | 92.13 | 25 |
在装有搅拌棒、热电偶、带有氮气进口的回流冷凝器的100ml三颈圆底烧瓶中，将11.80g三苯基膦在氮气氛下溶解于25ml甲苯中。向上述溶液中加入12.54g 5-溴代戊酸乙酯，加热回流(110℃)并搅拌2小时。在1小时和2小时后分析该反应液。将该反应液冷却至室温(＜25℃)，从油状固体中倾析出甲苯。将残余物用100ml己烷中调成浆状，共进行3次，且每次均倾析出己烷。将该油状残余物用Kugelrohr设备在40℃、0.1托下加热30分钟，得到19.0g(89.6％)的白色油状固体。NMR(32P)和NMR(13C)表明为目标产物。
步骤B：6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己-5-烯酸乙酯的制备
表5
| 化合物 | 分子量 | 摩尔数 | 克数 | ml |
| 三苯戊酸乙酯溴化鏻 | 471.37 | 0.0282 | 13.29 | |
| 3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲醛 | 240.30 | 0.0208 | 5.00 | |
| 氢化钠 | 24.00 | 0.0310 | 0.745 | |
| 二甲基亚砜 | 78.13 | 40/20 |
在装有搅拌棒、带有氮气进口的回流冷凝器和热电偶的100ml三颈圆底烧瓶中，将13.29g三苯戊酸乙酯溴化鏻和0.745g氢化钠的40mLDMSO混合物在氮气氛下搅拌30分钟。混合物从浅黄色变为棕色，并从23.2℃加热到40.2℃。将5.00g的3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲醛溶于20mlDMSO中，并以4分钟将其逐滴加入到上述反应混合物中。将混合物从21.8℃加热到26.8℃。搅拌反应混合物并冷却至室温。1小时后分析该反应，LC-MS显示几乎剩余了所有的原料醛，并有大约3％的目标产物。将反应混合物加热到50℃且搅拌3小时。2小时和3小时后分析该反应物，LC-MS显示大约剩余了20％的原料醛，并有17％的目标产物。将反应冷却至室温，并置于冰箱中过夜。
使该反应混合物升温至室温并搅拌。将5.56g(118mM)三苯戊酸乙酯溴化鏻和0.312g氢化钠的15.0mL DMSO混合物在氮气氛下搅拌30分钟。将混合物以团块状加入反应物中，加热至50℃且搅拌6小时。 1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；1.8(m，2H)；2.2-2.4(m，10H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；5.6-6.2(m，1H)；6.4(t，1H)；6.9-7.3(m，7H)。
步骤C：6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸乙酯的制备
参考文献：Journal of Org.Chemistry，Vol.34，No.11，p.3684-85，1969年十一月
表6
在300ml不锈钢帕尔压力反应器中，将2.71g 6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己-5-烯酸乙酯溶解到120ml脱气的苯和无水乙醇(1∶1)的混合物中。将0.259g三(三苯基膦)氯化铑(I)(威尔金森(Wilkinson’s)催化剂)加入到该溶液中。将氢气鼓入该反应混合物中5次，加热至60℃，用氢气加压至80psi(磅/平方英寸)并搅拌过夜。
将该反应物冷却至室温，并排出气体(vent)。LC-MS分析显示不存在原料烯烃。向反应溶液中鼓入氮气，并用硅藻土床过滤。真空浓缩滤液，得到3.40g棕色油状物。该油状物溶解于12ml的己烷∶氯仿(1∶1)中，将其置于用1∶1的己烷∶氯仿平衡过的30g硅胶上。用 100ml的己烷∶氯仿(1∶1)和200ml的己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱硅胶，收集50ml级分。合并纯级分，真空浓缩得到2.70g(99.0％)深黄色油状物。LC-MS显示目标产物大约为72％。直接使用该产物而没有作进一步纯化。
步骤D：6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]己酸的制备
表7
| 化合物 | 分子量 | 毫摩尔数 | 克数 | Ml |
| 6-[3-(2，6-二甲基苄氧 基)-苯基]-己酸乙酯 | 354.48 | 0.0076 | 2.69 | |
| 乙醇 | 35 | |||
| 1.0N氢氧化钠 | 40.0 | 10 |
在装有搅拌棒和回流冷凝器的100ml圆底烧瓶中，将2.69g的6-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-己酸乙酯溶解于35ml无水乙醇和10ml1N的氢氧化钠水溶液中。将该黄色溶液加热回流并搅拌2小时。分析该反应物，LC-MS显示不存在原料乙酯。将该反应物冷却至室温，真空浓 缩为静置即可大部分凝固的黄色油状物。向残余物中加入50ml水，搅拌10分钟。该水溶液用50ml乙酸乙酯萃取3次。水溶液层用3ml 6N的HCl水溶液酸化，并用50ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥、过滤，真空浓缩得到约2.2g胶状的黄色固体。将残余物在75ml水中搅拌30分钟。通过过滤收集固体，在40℃真空电炉中干燥得到1.62g(90.5％)浅褐色固体。LC-MS和NMR显示目标产物＞98％。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.3-2.4(m，8H)；2.6(t，2H)；5.0(s，2H)；6.8(m，3H)；7.0-7.3(m，4H)。
实施例5：5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸
步骤A：5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊-4-烯酸乙酯的制备
表8
| 化合物 | 分子量 | 毫摩尔数 | 克数 | ml |
| 三苯基丁酸乙酯溴化鏻 | 457.34 | 0.0220 | 10.06 | |
| 3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯 基]苯甲醛 | 240.30 | 0.0162 | 3.89 | |
| 氢化钠 | 24.00 | 0.0242 | 0.581 | |
| 二甲基亚砜 | 78.13 | 30.0/15.0 |
在装有搅拌棒、带有氮气进口的回流冷凝器和热电偶的100ml三颈圆底烧瓶中，在氮气氛下将10.06g三苯基丁酸乙酯溴化鏻和0.581g氢化 钠的30.0ml DMSO的混合物搅拌30分钟。该混合物从黄色变为橙色，并从19.8℃加热至26.7℃。将3.89g的3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯甲醛溶解于15.0ml的DMSO中，以3分钟逐滴加入至该反应混合物中。混合物从橙色变为黄色，并从26.7℃加热至34.0℃。将该反应混合物搅拌并使其冷却至室温3小时。于1小时和3小时后分析该反应物。LC显示，反应进展为残余的原料醛从约15％变化为约13％。将反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。于1小时和2小时后分析该反应物。LC-MS显示与先前的样品相比几乎没有发生变化，残留的原料醛约为12％。将反应混合物冷却至室温并放置于冰箱中过夜。
使反应混合物升温至室温并搅拌。将3.20g(70mM)的三苯基丁酸乙酯溴化鏻和0.185g氢化钠的10.0ml DMSO的混合物在氮气环境下搅拌30分钟。将混合物以团块状加入该反应物中，并在室温下搅拌2小时。
于1小时和2小时后分析反应。LC显示反应进展为残余的原料醛从约13％变化为约4％。将该反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。使反应物冷却至室温并将反应物倒至含50ml水的50g冰上，该混合物的水溶液用125ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到12.9g棕色油状物。LC显示大约为40％的目标产物。
将该油状物溶解于30ml的己烷∶乙酸乙酯(95∶5)中，在BIOTAGE 75S硅胶柱上，使用5升的己烷∶乙酸乙酯(95∶5)进行色谱分离。可能因来自提纯步骤的残留DMSO所致，目标产物快速洗脱。合并含有目标产物的级分，真空浓缩得到4.9g黄色油状物。将该油状物溶解于10ml的己烷∶氯仿(1∶1)中，将其置于用1∶1的己烷∶氯仿平衡过的30g硅胶上。该硅胶用200ml的己烷∶氯仿(1∶1)和200ml的己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，收集50ml的多个级分。合并多个纯级分，真空干燥得到3.40g(62.0％)的静置即可大部分凝固的淡黄色油状物。LC-MS和NMR显示目标产物＞98％，由于该产物基于主要产生反式异构体的维蒂希(Witting)反应，因此产物中顺式与反式之比约为30∶70。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；2.4-2.7(m，10H)；4.1(q，2H)；5.1(s，2H)；5.6-6.2(m，1H)；6.5(t，1H)；6.8(m，7H)。
步骤B：5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸乙酯的制备
参考文献：The Journal of Org.Chemistry，Vol.34，No.11，p.3684-85，1996年十一月。
表9
| 化合物 | 分子量 | 毫摩尔数 | 克数 | ml |
| 5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)- 苯基]-戊-4-烯酸乙酯 | 338.4 | 6.80 | 2.30 | |
| 三(三苯基膦)氯化铑(I) | 925.23 | 0.24 | 0.222 | |
| 苯 | 78.11 | 55.0 | ||
| 无水乙醇 | 46.07 | 55.0 |
在300ml不锈钢帕尔压力反应器中，将2.50g的5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊-4-烯酸乙酯溶解于110ml脱气的苯和无水乙醇(1∶1)混合物 中。将0.222g三(三苯基膦)氯化铑(I)(威尔金森催化剂)加入该溶液中。向反应混合物中鼓入氢气5次，加热至60℃，用氢气加压至80psi并搅拌过夜。
将反应冷却至室温，并排出气体(vent)。LC-MS分析显示不存在原料烯烃。向反应溶液中鼓入氮气，并用硅藻土床过滤。真空浓缩滤液，得到3.20g棕色油状物。该油状物溶解于12ml的己烷∶氯仿(1∶1)中，将其置于用1∶1的己烷∶氯仿平衡过的30g硅胶上，用100ml的己烷∶氯仿(1∶1)和200ml的己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱硅胶，收集50ml的多个级分。合并多个纯级分，真空浓缩得到2.30g(99.0％)淡黄色油状物。LC-MS显示目标产物约为93％。直接使用该产物而没有作进一步纯化。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1(t，3H)；1.4(m，4H)；2.0(t，2H)；2.1(s，6H)；2.4(m，2H)；3.8(q，2H)；4.7(s，2H)；6.5(m，3H)；6.8-7.0(m，4H)。
步骤C：5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]戊酸的制备
表10
| 化合物 | 分子量 | 毫摩尔数 | 克数 | ml |
| 5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)- 苯基]-戊酸乙酯 | 340.46 | 0.0080 | 2.72 | |
| 乙醇 | 35 | |||
| 1.0N氢氧化钠 | 40.0 | 10 |
在装有搅拌棒和回流冷凝器的100ml圆底烧瓶中，将2.72g的5-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-戊酸乙酯溶解于35ml无水乙醇和10ml 氢氧化钠水溶液中。将所得浅黄色的溶液加热回流并搅拌1小时。分析该反应物，LC-MS显示不存在原料乙酯。将反应物冷却至室温，真空浓缩得到白色固体。加入50ml水溶解该固体。该水溶液用50ml乙酸乙酯萃取3次。水溶液层用3ml 6N的HCl水溶液酸化，并用50ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到约2.5g白色胶状固体。该固体在25ml己烷中搅拌30分钟，过滤收集，在40℃真空烘箱中干燥得到2.12g(84.8％)白色固体。LC-MS和NMR显示目标产物＞99％。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.7(m，4H)；2.4(m，8H)；2.6(m，2H)；5.0(s，2H)；6.8(m，3H)；7.0-7.3(m，4H)。
实施例6：3-[3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基]-丙酸
步骤A：3-羟基苯基丙酸乙酯的合成
表11
| 化合物 | 分子量 | 摩尔数 | 克数 | ml |
| 3-(3-羟基苯基)-丙酸 | 166.18 | 0.0301 | 5.00 | |
| 乙醇 | 46.07 | 5.0 | ||
| 浓硫酸 | 96.03 | 0.5 |
在装有机械搅拌器、回流冷凝器和热电偶的100ml三颈圆底烧瓶中，将5.00g的3-(3-羟基苯基)丙酸溶解于50ml无水乙醇中。向该溶液中加 入0.5ml浓硫酸，加热回流(80℃)并搅拌2小时。分析该反应物，LC-MS显示为不含起始原料的目标产物。将反应物在冰浴中冷却至＜5℃，用10ml 10％的碳酸钠水溶液中和至pH约为7。将中和的溶液真空浓缩至大约10ml，并用25ml水稀释。该水溶液用25ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到5.06g(86.5％)的深琥珀色油状物。LC-MS和NMR显示目标产物＞99.5％。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；2.6(t，2H)；2.8(t，2H)；4.2(q，2H)；6.7-6.8(m，3H)；7.2(m，1H)。
步骤B：3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基丙酸乙酯的合成
表12
| 化合物 | 分子量 | 摩尔数 | 克数 | ml |
| 3-羟基苯基丙酸乙酯 | 194.23 | 0.0260 | 5.05 | |
| 2，6-二甲基苄基醇 | 136.19 | 0.0271 | 3.69 | |
| 偶氮二羧酸异丙酯 | 202.21 | 0.0296 | 5.99 | |
| 三苯基膦 | 262.29 | 0.0296 | 7.76 | |
| 四氢呋喃 | 72.11 | 24/76 |
将3.69g的2，6-二甲基苄基醇和5.99g的偶氮二羧酸二异丙酯的24mlTHF溶液以一定的速度逐滴加入至溶有5.05g的3-羟基苯基丙酸乙酯和7.76g三苯基膦的76ml THF溶液中，所述一定的速度用以控制反应温度＜25℃，(Tmax＝22.3℃)。在装有搅拌棒、加液漏斗和热电偶的250ml三颈圆底烧瓶中，将反应物在室温下搅拌4小时。3小时和4小时后，在室温下分析该反应。LC-MS显示大部分为目标产物，仅含有约4.5％的起始原料。将反应物真空浓缩得到深黄色油状物。将200ml己烷加入该油状物，将该溶液在冰浴(＜5℃)中搅拌1小时。通过过滤收集固体，用40ml己烷洗涤3次。分析该固体，NMR显示其为氧化三苯基膦和还原的DIAD的混合物。LC-MS显示己烷滤液中含有约58％的目标产物。真空浓缩该滤液得到10.2g黄色油状物。将该油状物溶解于5ml无水乙醇中，加入75ml己烷，将该溶液在冰箱中放置过夜。通过过滤收集固体并干燥。NMR显示4.3g白色固体约为80％。将该固体与己烷/乙醇滤液合并，真空浓缩得到9.3g浅黄色油状物，该油状物未经进一步纯化即进行皂化。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；2.4(s，6H)；2.6(t，2H)；3.0(t，2H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；6.8(m，3H)；7.2-7.4(m，4H)。
步骤C：3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基丙酸的合成
表13
| 化合物 | 分子量 | 摩尔数 | 克数 | ml |
| 3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基 丙酸乙酯 | 312.40 | 9.3 | ||
| 乙醇 | 46.07 | 75 | ||
| 7.5N氢氧化钠 | 40.0 | 4.0 |
在装有搅拌棒和回流冷凝器的250ml单颈圆底烧瓶中，将9.3g含有大约60％的3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基丙酸乙酯的油状物溶解于75ml无水乙醇中。向该溶液中加入4.0ml 7.5N的氢氧化钠。将该浅黄色溶液加热回流(80℃)并搅拌1小时。分析该反应物，LC-MS显示为目标产物且不含原料酯。将反应物冷却至室温，真空浓缩得到黄色油状物。将该油状物溶解于25ml水中，并用25ml***萃取3次。将水溶液层在冰浴中冷却至＜5℃，并通过缓慢加入15ml 6N的HCl水溶液酸化至pH＝1。通过过滤收集沉淀的固体，用25ml水洗涤3次，在空气中晾干。将该固体用100ml己烷调为浆状，过滤收集，用25ml己烷洗涤3次，在空气中晾干。LC-MS显示该固体为约80％的目标产物。将该固体在44ml的无水乙醇∶水(3∶1)混合液中加热至70℃。将该溶液搅拌，使其在自来水浴中冷却至室温。通过过滤收集该固体，用20ml的无水乙醇∶水(3∶1)混合液洗涤，在空气中晾干。LC-MS显示该固体约为98.5％的目标产物。将该固体在36ml的无水乙醇∶水(3∶1)混合液中加热至70℃。将该溶液搅拌，使其在自来水浴中冷却至室温。通过过滤收集该固体，用20ml的无水乙醇∶水(3∶1)混合液洗涤，在空气中晾干。LC-MS和NMR显示该固体为＞99.5％的目 标产物。该白色固体在40℃的真空烘箱中干燥2小时，得到3.91g(52.9％)。 1H NMR(270MHz，CDCl3)：2.4(s，6H)；2.2(m，2H)；3.0(m，2H)；5.1(s，2H)；6.8(m，3H)；7.1-7.3(m，4H)。
生物活性实施例
在接下来所有的生物活性实施例中，按照化学合成实施例1制备化合物CF。对于体内活性实验，按照化学合成实施例3制备化合物CG。对于体外活性实验，按照化学合成实施例2制备化合物CG。
实施例A：
肥胖小鼠(ob/ob型)在蛋白瘦素即食欲和能量代谢的一种调节物方面存在缺陷，因而会导致摄食过量、肥胖症和糖尿病。
雄性肥胖C57BL/6J(ob/ob纯合体)小鼠，约8周龄，获自Jackson实验室(巴港(Bar Harbor)，缅因州)，随机分为每5只一组，以使组与组之间在体重(40g～50g)和血清葡萄糖水平(在饲喂状态下≥300mg/dl)方面相似。小鼠到来后，使其适应至少7天的时间。将所有动物饲养在受控制的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)以及光照(7:00-19:00)条件下，并允许其自由进食标准食物(Formulab Diet 5020 Quality Lab Products，Elkridge，马里兰州)和饮水。
每天对各治疗组分别给予口服剂量的赋形剂(1％的羟丙甲纤维素)、化合物BI、CF、CA、CB、CC或CD进行治疗，持续2周。在治疗期结束后，用肝素化毛细管从ob/ob小鼠的后眼窝窦(retro-orbital sinus)抽取100μl静脉血，进行血清化学分析。
每天以口服剂量施用2周后，化合物BI(100mg/kg)和化合物CF(60mg/kg)引起血糖(表14)、甘油三酯和游离脂肪酸(表15)的显著降低如下所述。
表14：化合物BI、CF、CA、CB、CC和CD对雄性ob/ob小鼠II型糖尿病模型的影响
| 组别 | 葡萄糖mg/dL | 葡萄糖(与对照组相 比的％) |
| 赋形剂(对照组) | 423.6±55.0 | 100.0±13.0 |
| BI-30mg/kg | 301.4±29.0 | 71.0±7.0 |
| BI-60mg/kg | 248.8±20.0 | 59.0±5.0* |
| BI-100mg/kg | 196.3±6.0 | 46.0±1.0* |
| CF-60mg/kg | 161.2±14.0 | 38.0±3.0* |
| CA-60mg/kg | 402.6±61.0 | 95±14.0 |
| CB-60mg/kg | 494.4±72.3 | 117.0±17.0 |
| CC-60mg/kg | 444.4±89.5 | 105.0±21.0 |
| CD-60mg/kg | 505.6±63.5 | 119.0±15.0 |
*p＜0.05与赋形剂对照组相比具有显著性差异
表15：化合物BI、CF、CA、CB、CC和CD对肥胖(ob/ob型)小鼠体内血浆血清葡萄糖、甘油三酯和游离脂肪酸的影响
组别 葡萄糖±SEM 甘油三酯±SEM 游离脂肪酸±SEM
赋形剂(对照组) 423.6±55.0 121.8±29.4 1612.4±169.7
BI-30mg/kg 301.4±29.0 66.6±3.6 1272.8±32.5
BI-60mg/kg 248.8±20.0 61.4±3.6 1168.6±56.7
BI-100mg/kg 196.3±6.0 55.0±3.4 1245.4±20.0
BI-60mg/kg 161.2±14.0 53.8±1.5 1081.6±47.7
CA-60mg/kg 402.6±61.0 92.6±13.7 1572.2±118.0
CB-60mg/kg 494.4±72.3 118.8±18.0 2076.2±169.0
CC-60mg/kg 444.4±89.5 91.6±13.4 2043.6±285.0
CD-60mg/kg 505.6±63.5 119.0±14.2 1961.8±194.2
SEM：标准平均误差
实施例B：db/db小鼠中的抗糖尿病效应
db/db小鼠在瘦素信号通路方面存在缺陷，导致摄食过量、肥胖症和糖尿病。并且，与具有C57BL/6J背景的ob/ob小鼠不同，具有C57BL/KS背景的db/db小鼠的产生胰岛素的胰岛细胞遭受损伤，使高胰岛素血症(与外周性胰岛素抵抗相关)发展为低胰岛素血症性糖尿病。
约8周龄的雄性肥胖(db/db纯合体)C57BL/Ksola小鼠，获自Jackson实验室(巴港，缅因州)，随机分为每5-7只一组，以使组与组之间在体重(50g～55g)和血清葡萄糖水平(在饲喂状态下≥300mg/dl)方面相似；雄性无脂肪(db/+杂合体)小鼠作为群组对照。小鼠到来后，使其至少适应7天。将所有动物饲养在受控制的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)以及光照(7:00-19:00)的条件下，并允许其自由进食标准食物(Formulab Diet5008，Quality Lab Products，Elkridge，马里兰州)和饮水。
每天对各治疗组分别给予口服剂量的赋形剂(1％的羟丙甲纤维素)、化合物BI、CE、BT、BU、BV或非诺贝特进行治疗，持续2周。在治疗期结束后，用肝素化毛细管从db/db小鼠的后眼窝窦抽取100μl静脉血，进行血清化学分析。
本发明的化合物对未禁食的血糖的影响示于表16；对血清甘油三酯和游离脂肪酸的影响示于表17。
表16：化合物BI、CE、BT、BU、BV和非诺贝特对db/db小鼠的影响
| 组别 | 葡萄糖mg/dL | 葡萄糖(与对照组相 比的％) |
| 赋形剂(对照组) | 692.5±55.4 | 100±8 |
| BI-100mg/kg | 347.0±43.1* | 50±6* |
| CE-93mg/kg | 372.0±53.8* | 54±8* |
| BT-107mg/kg | 684.3±63.6 | 99±9 |
| BU-128mg/kg | 533.3±46.7 | 77±7 |
| BV-115mg/kg | 789.5±38.9 | 114±6 |
| 非诺贝特-113mg/kg | 563.2±49.0 | 81±7 |
在无脂肪、非糖尿病的db/+杂合体小鼠体内血糖水平为208.5±6.6mg/dL
表17：化合物BI、CE、BT、BU、BV和非诺贝特对db/db小鼠的血清甘油三酯和游离脂肪酸的影响
组 甘油三酯±SEM(mg/dL) 游离脂肪酸±SEM(μM)
无脂肪小 114.2±8.7 2315.8±238.3
鼠
赋形剂 232.8±20.7 3511.8±257.6
BI 77.8±5.3 1997.2±196.4
CE 132.0±15.2 2867.4±267.7
BT 211.5±21.5 3897.7±291.3
BU 172.5±9.9 3587.0±156.3
BV 153.2±14.2 3373.8±233.6
非诺贝特 109.3±9.1 3318.5±208.7
实施例C：db/db小鼠中的抗糖尿病效应
C57BL/Ksola(db/db)小鼠在瘦素信号通路方面存在缺陷，导致摄食过量、肥胖症和糖尿病。并且，与具有C57BL/6J背景的ob/ob小鼠不同，具有C57BLKS背景的db/db小鼠的产生胰岛素的胰岛细胞遭受损伤，使高胰岛素血症(与外周性胰岛素抵抗相关)发展为低胰岛素血症性糖尿病。
约8周龄的雄性肥胖(db/db纯合体)C57BL/Ksola小鼠，获自Jackson实验室(巴港，缅因州)，随机分为每7只一组，以使得组与组之间在体重(40g～45g)和血清葡萄糖水平(在饲喂状态下≥300mg/dl)方面相似。小鼠到来后，使其至少适应7天。将所有动物饲养在受控制的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)以及光照(7:00-19:00)的条件下，并允许其自由进食标准食物(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，马里兰州)和饮水。
每天对各治疗组分别给予口服剂量的赋形剂(1％的羟丙甲纤维素)、化合物BI、CF、CG或乙酸苯酯进行治疗，持续17天。在治疗期结束后，采集血液样品，测量血清葡萄糖和甘油三酯。与口服赋形剂进行治疗的动物相比，血糖或甘油三酯具有统计学显著的下降可以认为药物的筛查结果为阳性。
表18：化合物BI、CF、CG或乙酸苯酯对db/db小鼠I型糖尿病模型的影响
| 组别 | 葡萄糖mg/dL(±SEM) | 甘油三酯(mg/dL) |
| 赋形剂(对照组) | 812±34 | 352±27 |
| BI-100mg/kg | 472±54 | 116±4 |
| BI-150mg/kg | 348±67 | 90±6 |
| CF-30mg/kg | 586±31 | 156±20 |
| CF-60mg/kg | 604±36 | 120±13 |
| CF-100mg/kg | 391±61 | 92±6 |
| CG-100mg/kg | 753±24 | 166±14 |
| 乙酸苯酯-300mg/kg | 661±64 | 171±33 |
*p＜0.05与赋形剂对照组相比具有显著性差异
实施例D：化合物对人和小鼠的PPARα和PPARγ的转录激活潜能
材料和方法：在转染的前一天，根据细胞类型，以5×104个细胞/孔至2×105 个细胞/孔将细胞种入24孔板中。使用购自Invitrogen的Lipofectamine2000试剂进行细胞转染。向50μL的Optimem Reduced Serum培养基(不含血清；Gibco)中加入总量为0.8μg的DNA/孔。将Lipofectamine 2000加入(2.5μL/孔)到另一含有50μL Optimem培养基的管中。以4∶3(报告子∶激活子)的比例加入质粒DNA；其中，必要时，可用鲑鱼精DNA代替激活子表达质粒。使用的报告质粒为pFR-Luc，该报告质粒具有受含有启动子的GAL4UAS(STRATAGENE)控制的萤火虫萤光素酶基因。激活子表达质粒含有与人PPARα配基结合域(LBD；a.a.167-468)或人PPARγLBD(a.a.176-479)相融合的酵母GAL4DNA结合域(dbd)。也使用了含有与GAL4DNA结合域相融合的小鼠PPARα或PPARγLBD的DNA构建体。这两种溶液均在室温下孵育5分钟，然后合并。该合并的溶液在室温下孵育约30分钟。细胞用PBS洗涤一次，然后向每孔加入100μL的转染混合液。将培养板于37℃在5％的CO2孵箱中孵育4.5小时，然后吸出转染混合液，将EMEM完全培养基(添加了10％PBS，1×谷氨酰胺) 重新加至培养板。转染后24小时，将培养板用EMEM完全培养基中的适宜的化合物进行处理，随后用PBS洗涤一次，自处理后24小时向每孔内加入100μL报告子的裂解缓冲液(Promega)。在分析之前，培养板经过了一个冻/融循环。将约10μL的裂解液加入到100μL的萤火虫萤光素酶底物中，通过吹吸混合，使用积分功能(相对荧光素酶单元/RLU)在荧光测定仪上分析10秒钟或使用多功能液体闪烁发光测定仪(MicroBetaTriLux)(每秒荧光素酶计数/LCPS)进行分析。每次处理以三次和多次单独的实验进行。
结果：
表19：小鼠PPARγLBD融合蛋白：在Hepa 1.6细胞(小鼠肝癌细胞株)中的转录激活潜能。值为相对荧光素酶单元(RLU)±标准偏差。
| 对照组 | BI | CF | |
| 未治疗 | 208±38 | Na | na |
| 3μM罗格列酮(rosi) | 1817±331 | Na | na |
| 1μM | na | 210±51 | 361±138 |
| 3μM | na | 256±33 | 602±144 |
| 5μM | na | 254±81 | 710±87 |
| 7μM | na | 265±61 | 786±418 |
| 10μM | na | 355±53 | 1140±111 |
| 30μM | na | 441±203 | 1253±554 |
| 100μM | na | 820±353 | 1534±608 |
na＝不适用；nd＝未进行
表20a和表20b.小鼠PPARα和PPARγLBD融合蛋白：在C3A细胞(人肝癌细胞株)中的转录激活潜能。值为每秒荧光素酶计数(RLU)±标准偏差。
表20a.小鼠PPARα
| Wy/对照 | BI | CE | CF | CG | |
| 报告子 | 8.73±1.85 | na | na | na | na |
| 未治疗 | 20.27±2.61 | na | na | na | na |
| 1μM | 406.73±80.11 | 14.67±1.08 | 9.47±2.14 | 13.17±7.84 | 4.43±2.25 |
| 3μM | 295.8±40.31 | 15.2±2.78 | 9.57±2.61 | 5.63±0.42 | 9.17±3.72 |
| 10μM | 324.37±11.06 | 15.1±3.78 | 1.17±2.49 | 153.15±24.4 | 7.87±0.7 |
| 30μM | 414±122.52 | 10.43±1.81 | 7.4±0.23 | 358.6±5.23 | 11.63±5.01 |
| 100μM | 325.3±91.83 | 15.37±6.21 | 6.13±0.17 | 201.5±50.84 | 11.8±8.95 |
| 200μM | 115.2±21.52 | 18.6±11.66 | 8±1.88 | 106.77±32.53 | 80.3±2 |
na＝不适用
表20b.小鼠PPARγ
| 罗格列酮 | BI | CE | CF | CG | |
| 报告子 | 8.73±1.85 | na | na | na | na |
| 未治疗 | 8.03±1.82 | na | na | na | na |
| 1μM | 196.8±138.9 | 2.4±2.26 | 14.3±4.5 | 0.33±0.21 | 8.47±5.01 |
| 3μM | 60.1±29.14 | 2.6±1.41 | 13.43±8.5 | 10.6±8.74 | 14.8±4.3 |
| 10μM | 432.7±137.4 | 2.2±1.57 | 6.03±3.75 | 17.2±21 | 20.87±4.1 |
| 30μM | 378±274.5 | 4.9±4.42 | 9.6±5.46 | 88.2±33.2 | 55.4±30.6 |
| 100μM | 308.6±110.1 | 2.63±1.96 | 11.7±11.7 | 45.8±36.9 | 78.8±23.1 |
| 200μM | Nd | 65.77±10.55 | 10.5±9.2 | 93.6±29.7 | 101.2±59.1 |
na＝不适用；nd＝未进行
注：前述的表中所列的浓度为试验化合物的浓度。罗格列酮的浓度为试验化合物浓度的五分之一；因此，1μM的试验化合物与0.2μM的罗格列酮等进行比较。
表21.鼠PPARα和PPARγLBD融合蛋白：在C3A细胞中的转录激活潜能。值为RLU±标准偏差。
表21a.小鼠PPARα
| 对照 | CF | CG | |
| 仅报告子 | 2259±300 | na | na |
| 未治疗 | 1217±161 | na | na |
| 100μM Wy | 55972±5162 | na | na |
| 100μM非诺洛芬 | 4440±213 | na | na |
| 100μM BI | 4421±118 | na | na |
| 1μM | na | 2694±159 | 361±398 |
| 3μM | na | 4527±740 | 706±399 |
| 5μM | na | 7188±1753 | 492±160 |
| 7μM | na | 14325±1032 | 652±190 |
| 10μM | na | 16680±2432 | 394±84 |
| 30μM | na | 38105±3133 | 651±643 |
| 100μM | na | 41037±5401 | 926±1362 |
表21b.小鼠PPARγ
| 对照组 | BI | CF | CG | |
| 未治疗 | 302±119 | na | na | na |
| 3μM罗格列酮 | 17264±8260 | na | na | na |
| 1μM | na | 746±362 | 146±119 | 634±195 |
| 3μM | na | 174±153 | 579±557 | nd |
| 5μM | na | 996±855 | 476±527 | nd |
| 7μM | na | 220±137 | 834±984 | nd |
| 10μM | na | 479±353 | 207±107 | 405±318 |
| 30μM | na | 557±639 | 818±1201 | 1562±354 |
| 100μM | na | 3330±1848 | 237±216 | 2555±1609 |
na＝不适用；nd＝未进行
表22.人PPARα和PPARγ LBD融合蛋白：在C3A细胞中的转录激活潜能。值为LCPS±标准偏差。
表22a.人PPARα
| Wy | BI | CF | CE | CG | |
| 报告子 | 21.93±6.0 | na | na | na | na |
| 未治疗 | 180.8±32.2 | na | na | na | na |
| 1μM | 181.8±47.6 | 127.7±7.1 | 37±11.5 | 14.7±14.6 | 10.9±11.6 |
| 3μM | 153.1±2.8 | 128±70.7 | 47±22.8 | 13.2±5.8 | 19.1±6.1 |
| 10μM | 315.4±36.5 | 52.7±8.2 | 19.9±7.8 | 26.2±1.4 | 17.9±5.2 |
| 30μM | 648.6±47.5 | 55.4±16.2 | 40.2±18.9 | 10.67±1.2 | 38.2±21.1 |
| 100μM | 412.23±114 | 20.9±13.1 | 19±14.2 | 6.33±2.6 | 23.9±5.3 |
| 200μM | Nd | 31.1±29.4 | 12.9±8.3 | 12.8±3.7 | 159.4±29.6 |
na＝不适用；nd＝未进行
22b.人PPARγ
| 罗格列酮 | BI | CE | CF | CG | |
| 报告子 | 21.9±6.1 | na | na | na | na |
| 未治疗 | 39.9±17.5 | na | na | na | na |
| 1μM | 124±33.8 | 43.3±11.6 | 60±11.6 | 6.2±0.6 | 47.9±7.2 |
| 3μM | 134.8±47.8 | 26±4.5 | 73.3±30.9 | 49.4±7.8 | 73.6±39.1 |
| 10μM | 626.6±227 | 40.1±13.5 | 57.3±22.6 | 141.5±25.9 | 72.5±28.2 |
| 30μM | 887.2±338.2 | 22.9±10.3 | 28.5±16.4 | 230.4±97.2 | 205.6±37.1 |
| 100μM | 1034.1±400.5 | 34.6±15.6 | 37.7±23.4 | 225.2±57.5 | 403.6±86.1 |
| 200μM | Nd | 227.3±25.8 | 12.3±4.8 | 280.1±89.7 | 598.1±190.4 |
na＝不适用；nd＝未进行
注：前述的表中所列的浓度为试验化合物的浓度。罗格列酮的浓度为试验化合物浓度的五分之一；因此，1μM的试验化合物与0.2μM的罗格列酮等进行比较。
Claims (12)
1.一种生物活性剂在药物制备中的应用，所述药物用于治疗胰岛素抵抗综合征或糖尿病；或用于治疗与糖尿病相关的下述疾病状态或降低发展为与糖尿病相关的下述疾病状态的可能性，所述疾病状态选自动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖、高血压、高脂血、脂肪性肝病、肾病、神经性病变、视网膜病变、足溃疡或白内障；或用于治疗高脂血症、恶病质或肥胖症；
其中所述活性剂为由下式表示的化合物：
其中，
n为1；
m为1；
q为0；
t为0或1；
R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基、或具有1至3个碳原子的烷氧基；
A为2，6-二甲基苯基；以及
R1为氢或具有1或2个碳原子的烷基；
或者，当R1为氢时，该活性剂为所述化合物的药学可接受的盐。
2.如权利要求1所述的应用，其中n为1；t为0；并且R3为氢。
3.如权利要求2所述的应用，其中所述生物活性剂为3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸。
4.如权利要求1～3任一项所述的应用，其中所述药物配制成用于口服给药的形式。
5.如权利要求4所述的应用，其中所述糖尿病为II型糖尿病。
6.如权利要求4所述的应用，其中所述糖尿病为I型糖尿病。
7.用于对选自下述的疾病状态进行治疗的药物组合物，所述疾病状态选自胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血、脂肪性肝病、恶病质、肥胖、动脉粥样硬化和动脉硬化，所述药物组合物为口服剂型，并含有药学可接受的载体以及1mg至400mg的生物活性剂，其中所述生物活性剂为下式所示的化合物：
其中，
n为1；
m为1；
q为0；
t为0或1；
R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基、或具有1至3个碳原子的烷氧基；
A为2，6-二甲基苯基；以及
R1为氢或具有1或2个碳原子的烷基；
或者，当R1为氢时，该活性剂为所述化合物的药学可接受的盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中n为1；t为0；R3为氢。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中的生物活性剂为3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸。
10.一种生物活性剂，其为下式所示的化合物：
其中，
n为1；
m为1；
q为0；
t为0或1；
R3为氢、卤素、具有1至3个碳原子的烷基、或具有1至3个碳原子的烷氧基；
A为2，6-二甲基苯基；以及
R1为氢或具有1或2个碳原子的烷基；
或者，当R1为氢时，该生物活性剂为所述化合物的药学可接受的盐。
11.如权利要求10所述的生物活性剂，其中n为1；t为0；R3为氢。
12.如权利要求10所述的生物活性剂，其为3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙酸。
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