JP2002530385A - 置換４−アミノ−２−アリールシクロペンタ［ｄ］ピリミジン、それらの製造、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents
置換４−アミノ−２−アリールシクロペンタ［ｄ］ピリミジン、それらの製造、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤Info
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- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Abstract
(57)【要約】
本発明は式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は特許請求の範囲で定義された意味を有する）の化合物に関する。前記化合物は疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、血栓症およびアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患を治療および予防するための医薬において有用な活性物質である。式（Ｉ）の化合物はサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の体内産生を調節することができ、一般にｃＧＭＰバランスの障害と関係がある疾患の治療および予防に適している。さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造法、上記疾患の治療および予防やこのような疾患のための薬剤の製造におけるそれらの使用、並びに式（Ｉ）の化合物を含有する医薬製剤に関する。
Description
【０００１】 本発明は疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、血栓症またはアテローム性動
脈硬化症のような心臓血管疾患の治療および予防において有用な薬理活性化合物
である式Ｉ
脈硬化症のような心臓血管疾患の治療および予防において有用な薬理活性化合物
である式Ｉ
【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は下記の意味を有する）の化合物に関する。式Ｉの
化合物はサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の内因産生を調節する能
力を有し、一般にｃＧＭＰバランス障害と関係がある疾患状態の治療および予防
に適している。さらに、本発明は式Ｉの化合物の製造法、明示した疾患状態の治
療および予防やそのための薬剤の製造におけるそれらの使用、並びに式Ｉの化合
物を含有する医薬製剤に関する。
化合物はサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の内因産生を調節する能
力を有し、一般にｃＧＭＰバランス障害と関係がある疾患状態の治療および予防
に適している。さらに、本発明は式Ｉの化合物の製造法、明示した疾患状態の治
療および予防やそのための薬剤の製造におけるそれらの使用、並びに式Ｉの化合
物を含有する医薬製剤に関する。
【０００２】 ｃＧＭＰはｃＧＭＰ−依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼおよ
びイオンチャンネルの調節により幾つかの薬理作用を引き出す重要な細胞内メッ
センジャーである。例えば、平滑筋弛緩、血小板活性化の阻害、平滑筋細胞増殖
および白血球接着の阻害である。ｃＧＭＰは幾つかの細胞外および細胞内刺激に
対する反応として粒子状および可溶性グアニル酸シクラーゼにより産生する。粒
子状グアニル酸シクラーゼの場合、刺激は本質的に心房性ナトリウム***増加ペ
プチドまたは脳性ナトリウム***増加ペプチドのようなシグナルペプチド物質に
より起こる。しかしながら、細胞質ゾルでヘテロダイマーのヘムタンパク質であ
る可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は本質的に低分子量の酵素的に生成し
た因子群により調節される。最も重要な刺激物質は一酸化窒素（ＮＯ）または密
接に関連した種である。一酸化炭素またはヒドロキシル基のような他の因子の重
要性はまだ十分に明らかにされていない。５配位のヘム−ニトロシル錯体の生成
を伴うＮＯとヘムの結合はＮＯによる活性化の活性化機構として議論されている
。それに伴う、基底状態で鉄と結合しているヒスチジンの放出は酵素を活性配座
に変える。
びイオンチャンネルの調節により幾つかの薬理作用を引き出す重要な細胞内メッ
センジャーである。例えば、平滑筋弛緩、血小板活性化の阻害、平滑筋細胞増殖
および白血球接着の阻害である。ｃＧＭＰは幾つかの細胞外および細胞内刺激に
対する反応として粒子状および可溶性グアニル酸シクラーゼにより産生する。粒
子状グアニル酸シクラーゼの場合、刺激は本質的に心房性ナトリウム***増加ペ
プチドまたは脳性ナトリウム***増加ペプチドのようなシグナルペプチド物質に
より起こる。しかしながら、細胞質ゾルでヘテロダイマーのヘムタンパク質であ
る可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は本質的に低分子量の酵素的に生成し
た因子群により調節される。最も重要な刺激物質は一酸化窒素（ＮＯ）または密
接に関連した種である。一酸化炭素またはヒドロキシル基のような他の因子の重
要性はまだ十分に明らかにされていない。５配位のヘム−ニトロシル錯体の生成
を伴うＮＯとヘムの結合はＮＯによる活性化の活性化機構として議論されている
。それに伴う、基底状態で鉄と結合しているヒスチジンの放出は酵素を活性配座
に変える。
【０００３】 活性な可溶性グアニル酸シクラーゼはそれぞれ１個のα−サブユニットおよび
１個のβ−サブユニットで構成される。配列、組織特異的分布および発生の様々
な段階での発現に関して互いに異なる幾つかのサブタイプのサブユニットが開示
されている。サブタイプのα1およびβ1は主に脳および肺で発現するが、β2は
特に肝臓および腎臓に存在する。サブタイプのα2はヒト胎児脳で検出された。
α3およびβ3と呼ばれるサブユニットはヒト脳から単離され、α1およびβ1と相
同である。より最近の研究は触媒ドメインに挿入部を含有するα2iサブユニット
に向いている。これらのサブユニットはすべて触媒ドメイン領域が大きく相同で
ある。酵素はたいてい、β1−Ｃｙｓ−７８および／またはβ1−Ｈｉｓ−１０５
を介して結合し、調節中枢の一部であるヘムをヘテロダイマー１個につき１個含
有する。
１個のβ−サブユニットで構成される。配列、組織特異的分布および発生の様々
な段階での発現に関して互いに異なる幾つかのサブタイプのサブユニットが開示
されている。サブタイプのα1およびβ1は主に脳および肺で発現するが、β2は
特に肝臓および腎臓に存在する。サブタイプのα2はヒト胎児脳で検出された。
α3およびβ3と呼ばれるサブユニットはヒト脳から単離され、α1およびβ1と相
同である。より最近の研究は触媒ドメインに挿入部を含有するα2iサブユニット
に向いている。これらのサブユニットはすべて触媒ドメイン領域が大きく相同で
ある。酵素はたいてい、β1−Ｃｙｓ−７８および／またはβ1−Ｈｉｓ−１０５
を介して結合し、調節中枢の一部であるヘムをヘテロダイマー１個につき１個含
有する。
【０００４】 グアニル酸シクラーゼを活性化する因子の生成は病的状態で減少し、また遊離
基の発生が増加するとその減少も増加する。その結果として起こるｓＧＣ活性化
の減少はそれぞれのｃＧＭＰが関与する細胞反応の低下により、例えば血圧の上
昇、血小板活性化、または細胞増殖および細胞接着の増加をもたらす。結果とし
て、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定狭心症
、血栓症、心筋梗塞、卒中または***性機能不全が起こる。ｓＧＣの薬理的刺激
はｃＧＭＰ産生の正常化に関する可能性をもたらし、それによりこのタイプの病
気の治療または予防が可能になる。
基の発生が増加するとその減少も増加する。その結果として起こるｓＧＣ活性化
の減少はそれぞれのｃＧＭＰが関与する細胞反応の低下により、例えば血圧の上
昇、血小板活性化、または細胞増殖および細胞接着の増加をもたらす。結果とし
て、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、安定および不安定狭心症
、血栓症、心筋梗塞、卒中または***性機能不全が起こる。ｓＧＣの薬理的刺激
はｃＧＭＰ産生の正常化に関する可能性をもたらし、それによりこのタイプの病
気の治療または予防が可能になる。
【０００５】 ｓＧＣの薬理的刺激については、その作用がＮＯの中間体放出、例えば有機硝
酸塩に基づく化合物がこれまで殆ど独占的に使用されてきた。この治療法の欠点
は耐性が生じ、作用が弱まるため、それにより多くの投与量が必要になることで
ある。
酸塩に基づく化合物がこれまで殆ど独占的に使用されてきた。この治療法の欠点
は耐性が生じ、作用が弱まるため、それにより多くの投与量が必要になることで
ある。
【０００６】 ＮＯの放出を通して作用しない種々のｓＧＣ刺激物質がVeselyの一連の刊行物
に記載されている。しかしながら、主としてホルモン、植物ホルモン、ビタミン
、または例えばトカゲ毒のような天然物質である化合物は一様に細胞溶解物にお
けるｃＧＭＰ生成に対して弱い効果しか示さない（D. L. VeselyのEur. J. Clin
. Invest. 15, 258 (1985年); D. L. VeselyのBiochem. Biophys. Res. Comm. 8
8, 1244 (1979年)）。プロトポルフィリンIXによるヘムを含まないグアニル酸シ
クラーゼの刺激はIgnarroらにより見い出された（Adv. Pharmacol. 26, 35 (199
4年))。PettiboneらのEur. J. Pharmacol. 116, 307 (1985年）はジフェニルヨ
ードニウムヘキサフルオロホスフェートに関する血圧降下作用を記載しており、
これはｓＧＣの刺激によるものだとみなした。YuらのBrit. J. Pharmacol. 114,
1587 (1995年）によれば、単離したラット大動脈において弛緩作用を示すイソ
リキリチギニンもまたｓＧＣを活性化する。Koら（「血液」, 84, 4226 (1994年
)）、Yuら(Biochem. J. 306, 787 (1995年))およびWuら（Brit. J. Pharmacol.
116, 1973 (1995年））は１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フ
リル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を見い出し、抗増殖および血小板阻害作用
を証明した。種々のインダゾールについて血小板凝集に対する阻害作用がEP-A-6
67345に記載されており；さらにヘテロシクリルメチル置換およびベンジル置換
ピラゾールがWO-A-98／16507およびWO-A-98／16223に記載されている。国際特許
出願PCT／EP99／05636において、ｓＧＣを刺激する活性を示すピリミジンが記載
されている。
に記載されている。しかしながら、主としてホルモン、植物ホルモン、ビタミン
、または例えばトカゲ毒のような天然物質である化合物は一様に細胞溶解物にお
けるｃＧＭＰ生成に対して弱い効果しか示さない（D. L. VeselyのEur. J. Clin
. Invest. 15, 258 (1985年); D. L. VeselyのBiochem. Biophys. Res. Comm. 8
8, 1244 (1979年)）。プロトポルフィリンIXによるヘムを含まないグアニル酸シ
クラーゼの刺激はIgnarroらにより見い出された（Adv. Pharmacol. 26, 35 (199
4年))。PettiboneらのEur. J. Pharmacol. 116, 307 (1985年）はジフェニルヨ
ードニウムヘキサフルオロホスフェートに関する血圧降下作用を記載しており、
これはｓＧＣの刺激によるものだとみなした。YuらのBrit. J. Pharmacol. 114,
1587 (1995年）によれば、単離したラット大動脈において弛緩作用を示すイソ
リキリチギニンもまたｓＧＣを活性化する。Koら（「血液」, 84, 4226 (1994年
)）、Yuら(Biochem. J. 306, 787 (1995年))およびWuら（Brit. J. Pharmacol.
116, 1973 (1995年））は１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フ
リル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を見い出し、抗増殖および血小板阻害作用
を証明した。種々のインダゾールについて血小板凝集に対する阻害作用がEP-A-6
67345に記載されており；さらにヘテロシクリルメチル置換およびベンジル置換
ピラゾールがWO-A-98／16507およびWO-A-98／16223に記載されている。国際特許
出願PCT／EP99／05636において、ｓＧＣを刺激する活性を示すピリミジンが記載
されている。
【０００７】 特定のシクロアルカノ［ｄ］ピリミジンおよびシクロペンタ［ｄ］ピリミジン
はすでに知られている。例えば、DE-A-4029654において、アルキニル基を含有す
る特定のアミノ置換基を４−位に有する殺菌活性な２−フェニルシクロアルカノ
ピリミジンが記載されている。US-A-3346452およびUS-A-3322759において、４−
位にアミノアルキルアミノ基が存在し、鎮痛作用を有するシクロアルカノピリミ
ジンが記載されている。WO-A-97／47601において、ドーパミン受容体アンタゴニ
ストとして作用し、例えば精神***病の治療に使用することができ、環窒素原子
を介して複素環が結合しているヘテロシクリルアルキルアミノ置換基を有する特
定の二環式ピリミジンが記載されている。JP-A-07／228573において、セロトニ
ン受容体アンタゴニストであり、精神作用薬として好適であり、４−位にピペラ
ジノ置換基またはホモピペラジノ置換基を有する２−フェニルシクロアルカノピ
リミジンが記載されている。EP-A-826673において、ベンゾジアゼピン受容体に
対して作用し、例えば不安解消作用を有し、アミノカルボニル基を含有する特定
のアミノ置換基を４−位に有する２−フェニルシクロアルカノピリミジンが記載
されている。
はすでに知られている。例えば、DE-A-4029654において、アルキニル基を含有す
る特定のアミノ置換基を４−位に有する殺菌活性な２−フェニルシクロアルカノ
ピリミジンが記載されている。US-A-3346452およびUS-A-3322759において、４−
位にアミノアルキルアミノ基が存在し、鎮痛作用を有するシクロアルカノピリミ
ジンが記載されている。WO-A-97／47601において、ドーパミン受容体アンタゴニ
ストとして作用し、例えば精神***病の治療に使用することができ、環窒素原子
を介して複素環が結合しているヘテロシクリルアルキルアミノ置換基を有する特
定の二環式ピリミジンが記載されている。JP-A-07／228573において、セロトニ
ン受容体アンタゴニストであり、精神作用薬として好適であり、４−位にピペラ
ジノ置換基またはホモピペラジノ置換基を有する２−フェニルシクロアルカノピ
リミジンが記載されている。EP-A-826673において、ベンゾジアゼピン受容体に
対して作用し、例えば不安解消作用を有し、アミノカルボニル基を含有する特定
のアミノ置換基を４−位に有する２−フェニルシクロアルカノピリミジンが記載
されている。
【０００８】 意外にも、今般、本発明の式Ｉのピリミジンは強力なグアニル酸シクラーゼ活
性化をひき起こし、そのため低いｃＧＭＰ濃度と関係がある病気の治療および予
防に適していることが見い出された。
性化をひき起こし、そのため低いｃＧＭＰ濃度と関係がある病気の治療および予
防に適していることが見い出された。
【０００９】 したがって、本発明は式Ｉ
【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して同一または異なって水素、あるいはヒド
ロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、
フェニル、ナフチルおよびピリジルからなる群より選択される１個以上の同一ま
たは異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびベンジルからなる群より選択
される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シ
クロアルキル、あるいはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１
または２個の同一または異なるヘテロ環原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
、ヒドロキシルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択さ
れる１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員〜７員の飽和ヘ
テロ環式環の基であり、 ここで、Ｒ1またはＲ2基に含まれるフェニル、ナフチル、ピリジルおよびベン
ジル基は未置換であるか、または芳香環がハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2
−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン
ジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、
−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−
ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以
上の同一または異なる置換基により置換されうるが、Ｒ1およびＲ2は同時に水素
ではなく； または
ロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、
フェニル、ナフチルおよびピリジルからなる群より選択される１個以上の同一ま
たは異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびベンジルからなる群より選択
される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シ
クロアルキル、あるいはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１
または２個の同一または異なるヘテロ環原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
、ヒドロキシルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択さ
れる１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員〜７員の飽和ヘ
テロ環式環の基であり、 ここで、Ｒ1またはＲ2基に含まれるフェニル、ナフチル、ピリジルおよびベン
ジル基は未置換であるか、または芳香環がハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2
−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン
ジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、
−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−
ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以
上の同一または異なる置換基により置換されうるが、Ｒ1およびＲ2は同時に水素
ではなく； または
【００１０】 Ｒ1Ｒ2Ｎ−基は環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原
子の他にＯおよびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘテロ環原子を含有するこ
とができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ
およびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基
により置換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基であり； Ｒ3はアリールであるが、未置換フェニルではなく； Ｒ10は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−
、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル）−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ13−ＳＯ2−または
アリールであり； Ｒ11およびＲ12は水素および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択され
る同一または異なる基であり； Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールまたはＲ11Ｒ12Ｎであり； アリールはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｏ
Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−(Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−(Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−Ｏ
Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により
いずれも置換されうるフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり; ヘテロアリールはそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個以上
の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式芳香族ヘテ
ロ環、または８員〜１０員の二環式芳香族ヘテロ環の基であり； ｍは０、１または２である］の化合物、そのすべての立体異性体、すべての比
率のそれらの混合物、およびその生理学的に許容しうる塩に関する。
子の他にＯおよびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘテロ環原子を含有するこ
とができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ
およびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基
により置換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基であり； Ｒ3はアリールであるが、未置換フェニルではなく； Ｒ10は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−
、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル）−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ13−ＳＯ2−または
アリールであり； Ｒ11およびＲ12は水素および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択され
る同一または異なる基であり； Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールまたはＲ11Ｒ12Ｎであり； アリールはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｏ
Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−(Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−(Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−Ｏ
Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により
いずれも置換されうるフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり; ヘテロアリールはそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個以上
の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式芳香族ヘテ
ロ環、または８員〜１０員の二環式芳香族ヘテロ環の基であり； ｍは０、１または２である］の化合物、そのすべての立体異性体、すべての比
率のそれらの混合物、およびその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１１】 式Ｉの化合物に基または置換基が数回存在する場合、これらはすべて互いに独
立して表示した意味を有し、それぞれ同一であるか、または異なっている。 アルキル基は直鎖状または分枝状である。これらが他の基、例えばアルコキシ
基、アルコキシカルボニル基またはアミノ基に含まれている場合、あるいはこれ
らが置換されている場合もまたあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、これらの基のｎ
−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ネオペンチル、３,３−ジメチルブチルである。「アルキル」なる用語は飽
和アルキル基の他に、１個以上の２重結合を含有する不飽和アルキル基、すなわ
ちアルケニル基もまた意味する。不飽和アルキル基はもちろん少なくとも２個の
炭素原子を含有する。すなわち、不飽和（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基または（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル基は（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル基および（Ｃ2−Ｃ4）−アル
ケニル基もまた包含する。このような不飽和アルキル基の例はビニル基、１−プ
ロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、２−メチル−２
−プロペニル基または３−メチル−２−ブテニル基である。アルキル基が１個以
上の置換基により置換される場合、これらは好ましくは１、２または３個、特に
１または２個の同一または異なる置換基により置換される。置換基はアルキル基
の何れかの所望の炭素原子上に存在する。
立して表示した意味を有し、それぞれ同一であるか、または異なっている。 アルキル基は直鎖状または分枝状である。これらが他の基、例えばアルコキシ
基、アルコキシカルボニル基またはアミノ基に含まれている場合、あるいはこれ
らが置換されている場合もまたあてはまる。アルキル基の例はメチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、これらの基のｎ
−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ネオペンチル、３,３−ジメチルブチルである。「アルキル」なる用語は飽
和アルキル基の他に、１個以上の２重結合を含有する不飽和アルキル基、すなわ
ちアルケニル基もまた意味する。不飽和アルキル基はもちろん少なくとも２個の
炭素原子を含有する。すなわち、不飽和（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基または（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル基は（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル基および（Ｃ2−Ｃ4）−アル
ケニル基もまた包含する。このような不飽和アルキル基の例はビニル基、１−プ
ロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、２−メチル−２
−プロペニル基または３−メチル−２−ブテニル基である。アルキル基が１個以
上の置換基により置換される場合、これらは好ましくは１、２または３個、特に
１または２個の同一または異なる置換基により置換される。置換基はアルキル基
の何れかの所望の炭素原子上に存在する。
【００１２】 シクロアルキルは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロノニルであり、こ
れらはすべて上記したように例えば１個以上の同一または異なる（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキル基、特にメチルおよび／またはヒドロキシルにより置換されうる。シク
ロアルキル基が１個以上の置換基により置換される場合、これらは好ましくは１
、２、３または４個、特に１または２個の同一または異なる置換基により置換さ
れる。このような置換シクロアルキル基の例は４−メチルシクロヘキシル、４−
ｔ−ブチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−アミノシクロ
ヘキシルまたは２,３−ジメチルシクロペンチルである。置換基はシクロアルキ
ル基の何れかの所望の炭素原子上に存在する。
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロノニルであり、こ
れらはすべて上記したように例えば１個以上の同一または異なる（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキル基、特にメチルおよび／またはヒドロキシルにより置換されうる。シク
ロアルキル基が１個以上の置換基により置換される場合、これらは好ましくは１
、２、３または４個、特に１または２個の同一または異なる置換基により置換さ
れる。このような置換シクロアルキル基の例は４−メチルシクロヘキシル、４−
ｔ−ブチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−アミノシクロ
ヘキシルまたは２,３−ジメチルシクロペンチルである。置換基はシクロアルキ
ル基の何れかの所望の炭素原子上に存在する。
【００１３】 フェニル基およびナフチル基のような炭素環式アリール基やヘテロアリール基
は特に断りがなければ未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３ま
たは４個の同一または異なる置換基を有し、その置換基は何れかの所望の位置に
存在する。特に断りがなければ、例えばアリール基の定義において示した置換基
はこれらの基において置換基として存在しうる。式Ｉの化合物においてニトロ基
が置換基として存在する場合、好ましくは全部で２個までのニトロ基が分子中に
存在する。例えばフェニル基のようなアリール基がさらにフェニル基を置換基と
して有する場合、後者のベンゼン環もまた未置換であるか、あるいは１個以上、
例えば１、２、３または４個の同一または異なる基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ）カルボニル
、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノおよび（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）カルボニル
アミノからなる群より選択される基により置換されうる。
は特に断りがなければ未置換であるか、あるいは１個以上、例えば１、２、３ま
たは４個の同一または異なる置換基を有し、その置換基は何れかの所望の位置に
存在する。特に断りがなければ、例えばアリール基の定義において示した置換基
はこれらの基において置換基として存在しうる。式Ｉの化合物においてニトロ基
が置換基として存在する場合、好ましくは全部で２個までのニトロ基が分子中に
存在する。例えばフェニル基のようなアリール基がさらにフェニル基を置換基と
して有する場合、後者のベンゼン環もまた未置換であるか、あるいは１個以上、
例えば１、２、３または４個の同一または異なる基、例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ）カルボニル
、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ−（
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノおよび（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）カルボニル
アミノからなる群より選択される基により置換されうる。
【００１４】 一置換フェニル基の場合、その置換基は２−位、３−位または４−位に存在し
、二置換フェニル基の場合、その置換基は２,３−位、２,４−位、２,５−位、
２,６−位、３,４−位または３,５−位に存在する。三置換フェニル基の場合、
その置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,
４,６−位または３,４,５−位に存在する。ナフチルは１−ナフチルまたは２−
ナフチルである。一置換１−ナフチル基の場合、その置換基は２−位、３−位、
４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に存在し、一置換２−ナフチル基
の場合は１−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に存在
する。多置換ナフチル基、例えば二置換または三置換ナフチル基の場合、その置
換基もまたすべての可能な位置に存在しうる。
、二置換フェニル基の場合、その置換基は２,３−位、２,４−位、２,５−位、
２,６−位、３,４−位または３,５−位に存在する。三置換フェニル基の場合、
その置換基は２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,
４,６−位または３,４,５−位に存在する。ナフチルは１−ナフチルまたは２−
ナフチルである。一置換１−ナフチル基の場合、その置換基は２−位、３−位、
４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に存在し、一置換２−ナフチル基
の場合は１−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位または８−位に存在
する。多置換ナフチル基、例えば二置換または三置換ナフチル基の場合、その置
換基もまたすべての可能な位置に存在しうる。
【００１５】 特に断りがなければ、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ環式環の基、および窒素
原子と結合した２個の基がこの窒素原子と一緒になって形成する環の基は好まし
くは１、２、３または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有するヘテロ環
、特に好ましくは１、２または３個、とりわけ１または２個の同一または異なる
ヘテロ原子を含有するヘテロ環から誘導される。特に断りがなければ、ヘテロ環
は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式である。好ましくは
、それらは単環式または二環式、特に単環式である。環は好ましくは５、６また
は７個の環原子を含有する。式Ｉの化合物に存在する基が誘導される単環式およ
び二環式ヘテロ環系の例はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラ
ゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−ジオキソ
ール、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２
−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、
ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサ
ジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジ
ン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１
,２,４,５−テトラジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、
１,４−ジアゼピン、１,３−オキサゼピン、１,３−チアゼピン、インドール、
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キ
ノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、
チエノチオフェン、１,８−ナフチリジンおよび他のナフチリジン、プテリジン
、またはフェノチアジンであり、それぞれ当該形態が知られており、安定ならば
、飽和形態（ペルヒドロ形態）、部分的に不飽和の形態（例えばジヒドロ形態お
よびテトラヒドロ形態）、または完全に不飽和の形態である。適当なヘテロ環に
は、例えば飽和ヘテロ環のピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン（ヘキ
サメチレンイミン）、ピペラジン、モルホリン、１,３−チアゾリジンおよびチ
オモルホリンもまた含まれる。これらはそれぞれの定義と一致している場合、飽
和ヘテロ環式環の基、および窒素原子と結合した２個の基がこの窒素原子と一緒
になって形成する環の基の例である。ヘテロ環基の飽和度は個々の定義において
示される。不飽和ヘテロ環は例えば環系に１、２または３個の２重結合を含有す
ることができ、単環式および多環式ヘテロ環の５員環および６員環は特に芳香族
である。
原子と結合した２個の基がこの窒素原子と一緒になって形成する環の基は好まし
くは１、２、３または４個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有するヘテロ環
、特に好ましくは１、２または３個、とりわけ１または２個の同一または異なる
ヘテロ原子を含有するヘテロ環から誘導される。特に断りがなければ、ヘテロ環
は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式である。好ましくは
、それらは単環式または二環式、特に単環式である。環は好ましくは５、６また
は７個の環原子を含有する。式Ｉの化合物に存在する基が誘導される単環式およ
び二環式ヘテロ環系の例はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラ
ゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,３−ジオキソ
ール、１,３−オキサゾール、１,２−オキサゾール、１,３−チアゾール、１,２
−チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、
ピラン、チオピラン、１,４−ジオキシン、１,２−オキサジン、１,３−オキサ
ジン、１,４−オキサジン、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジ
ン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１
,２,４,５−テトラジン、アゼピン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、
１,４−ジアゼピン、１,３−オキサゼピン、１,３−チアゼピン、インドール、
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キ
ノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、
チエノチオフェン、１,８−ナフチリジンおよび他のナフチリジン、プテリジン
、またはフェノチアジンであり、それぞれ当該形態が知られており、安定ならば
、飽和形態（ペルヒドロ形態）、部分的に不飽和の形態（例えばジヒドロ形態お
よびテトラヒドロ形態）、または完全に不飽和の形態である。適当なヘテロ環に
は、例えば飽和ヘテロ環のピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン（ヘキ
サメチレンイミン）、ピペラジン、モルホリン、１,３−チアゾリジンおよびチ
オモルホリンもまた含まれる。これらはそれぞれの定義と一致している場合、飽
和ヘテロ環式環の基、および窒素原子と結合した２個の基がこの窒素原子と一緒
になって形成する環の基の例である。ヘテロ環基の飽和度は個々の定義において
示される。不飽和ヘテロ環は例えば環系に１、２または３個の２重結合を含有す
ることができ、単環式および多環式ヘテロ環の５員環および６員環は特に芳香族
である。
【００１６】 ヘテロ環基は適当な環炭素原子を介して結合することができる。窒素ヘテロ環
、例えばピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイ
ミン、１,３−チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンなどは
また、特に当該窒素ヘテロ環が炭素原子に結合している場合、適当な環窒素原子
を介して結合することができる。例えば、チエニル基は２−チエニル基または３
−チエニル基として、フリル基は２−フリル基または３−フリル基として、ピペ
リジン基は１−ピペリジニル基（＝ピペリジノ基）、２−ピペリジニル基、３−
ピペリジニル基または４−ピペリジニル基として、（チオ）モルホリン基は２−
（チオ）モルホリニル基、３−（チオ）モルホリニル基または４−（チオ）モル
ホリニル基（＝（チオ）モルホリノ基）として存在しうる。１,３−チアゾール
から誘導される基は２−位、３−位、４−位または５−位を介して結合すること
ができ、イミダゾールから誘導される基は１−位、２−位、４−位または５−位
を介して結合することができる。ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基
または４−ピリジル基である。
、例えばピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイ
ミン、１,３−チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンなどは
また、特に当該窒素ヘテロ環が炭素原子に結合している場合、適当な環窒素原子
を介して結合することができる。例えば、チエニル基は２−チエニル基または３
−チエニル基として、フリル基は２−フリル基または３−フリル基として、ピペ
リジン基は１−ピペリジニル基（＝ピペリジノ基）、２−ピペリジニル基、３−
ピペリジニル基または４−ピペリジニル基として、（チオ）モルホリン基は２−
（チオ）モルホリニル基、３−（チオ）モルホリニル基または４−（チオ）モル
ホリニル基（＝（チオ）モルホリノ基）として存在しうる。１,３−チアゾール
から誘導される基は２−位、３−位、４−位または５−位を介して結合すること
ができ、イミダゾールから誘導される基は１−位、２−位、４−位または５−位
を介して結合することができる。ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基
または４−ピリジル基である。
【００１７】 特に断りがなければ、ヘテロ環基は未置換であるか、あるいは１個以上、例え
ば１、２、３または４個、特に１または２個の同一または異なる置換基を有する
。ヘテロ環の置換基は何れかの所望の位置、例えば２−チエニル基または２−フ
リル基は３−位および／または４−位および／または５−位に、３−チエニル基
または３−フリル基は２−位および／または４−位および／または５−位に、２
−ピリジル基は３−位および／または４−位および／または５−位および／また
は６−位に、３−ピリジル基は２−位および／または４−位および／または５−
位および／または６−位に、４−ピリジル基は２−位および／または３−位およ
び／または５−位および／または６−位に存在する。特に断りがなければ、存在
する置換基は例えばアリール基の定義において示された置換基であり、飽和また
は部分的に不飽和のヘテロ環の場合はさらにオキソ基およびチオキソ基もまた置
換基として存在しうる。ヘテロ環の置換基および炭素環の置換基は環を形成する
こともでき、このような環が縮合して例えばシクロペンタ−縮合環、シクロヘキ
サ−縮合環またはベンゾ−縮合環のような環系を形成することができる。特に断
りがなければ、ヘテロ環の置換可能な窒素原子の可能な置換基は例えば未置換お
よび置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、アリール基；−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キルまたは−ＣＯ−アリールのようなアシル基；あるいは−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4)
−アルキルまたは−ＳＯ2−アリールのようなスルホニル基である。適当な硫黄
ヘテロ環はＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとしても存在しうる。すなわ
ち、これらは硫黄原子の代わりにＳ(＝Ｏ)基またはＳ(＝Ｏ)2基を含有すること
ができる。式Ｉの化合物の適当な窒素原子はまたＮ−オキシドとして、またはカ
ウンターイオンとして生理学的に許容しうる酸から誘導されるアニオンを用いた
第４級塩として存在しうる。ピリジル基は例えばピリジンＮ−オキシドとして存
在しうる。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素または塩素であ
る。
ば１、２、３または４個、特に１または２個の同一または異なる置換基を有する
。ヘテロ環の置換基は何れかの所望の位置、例えば２−チエニル基または２−フ
リル基は３−位および／または４−位および／または５−位に、３−チエニル基
または３−フリル基は２−位および／または４−位および／または５−位に、２
−ピリジル基は３−位および／または４−位および／または５−位および／また
は６−位に、３−ピリジル基は２−位および／または４−位および／または５−
位および／または６−位に、４−ピリジル基は２−位および／または３−位およ
び／または５−位および／または６−位に存在する。特に断りがなければ、存在
する置換基は例えばアリール基の定義において示された置換基であり、飽和また
は部分的に不飽和のヘテロ環の場合はさらにオキソ基およびチオキソ基もまた置
換基として存在しうる。ヘテロ環の置換基および炭素環の置換基は環を形成する
こともでき、このような環が縮合して例えばシクロペンタ−縮合環、シクロヘキ
サ−縮合環またはベンゾ−縮合環のような環系を形成することができる。特に断
りがなければ、ヘテロ環の置換可能な窒素原子の可能な置換基は例えば未置換お
よび置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、アリール基；−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キルまたは−ＣＯ−アリールのようなアシル基；あるいは−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4)
−アルキルまたは−ＳＯ2−アリールのようなスルホニル基である。適当な硫黄
ヘテロ環はＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとしても存在しうる。すなわ
ち、これらは硫黄原子の代わりにＳ(＝Ｏ)基またはＳ(＝Ｏ)2基を含有すること
ができる。式Ｉの化合物の適当な窒素原子はまたＮ−オキシドとして、またはカ
ウンターイオンとして生理学的に許容しうる酸から誘導されるアニオンを用いた
第４級塩として存在しうる。ピリジル基は例えばピリジンＮ−オキシドとして存
在しうる。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素または塩素であ
る。
【００１８】 本発明は式Ｉの化合物のすべての立体異性体を包含する。式Ｉの化合物に含ま
れる不斉中心はすべて互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有する。本発明はす
べての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにすべての比率の２
種以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレ
オマーの混合物を包含する。したがって、本発明は左旋性および右旋性対掌体と
してエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ化合物形態、並びにすべての比率の
２種のエナンチオマーの混合物形態のエナンチオマーに関する。例えばシクロア
ルキル基にシス／トランス異性が存在する場合、本発明はシス形態、トランス形
態、およびすべての比率のこれらの形態の混合物に関する。個々の立体異性体は
所望により慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化による混合物の
分割により；合成において立体化学的に均質の出発物質を使用することにより；
あるいは立体選択的合成により製造することができる。適当ならば、立体異性体
の分離前に誘導化を行なうことができる。立体異性体混合物の分離は式Ｉの化合
物の段階または合成中の中間体の段階で行なうことができる。移動可能な水素原
子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体もまた包含する
。
れる不斉中心はすべて互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有する。本発明はす
べての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにすべての比率の２
種以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレ
オマーの混合物を包含する。したがって、本発明は左旋性および右旋性対掌体と
してエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ化合物形態、並びにすべての比率の
２種のエナンチオマーの混合物形態のエナンチオマーに関する。例えばシクロア
ルキル基にシス／トランス異性が存在する場合、本発明はシス形態、トランス形
態、およびすべての比率のこれらの形態の混合物に関する。個々の立体異性体は
所望により慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化による混合物の
分割により；合成において立体化学的に均質の出発物質を使用することにより；
あるいは立体選択的合成により製造することができる。適当ならば、立体異性体
の分離前に誘導化を行なうことができる。立体異性体混合物の分離は式Ｉの化合
物の段階または合成中の中間体の段階で行なうことができる。移動可能な水素原
子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物のすべての互変異性体もまた包含する
。
【００１９】 式Ｉの化合物が１個以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明はまた
相当する生理学的にまたは毒物学的に許容しうる塩、特に薬学的に利用できる塩
に関する。したがって、酸性基を含有する式Ｉの化合物はこれらの基に関して例
えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在する
ことができ、本発明に従って使用することができる。このような塩の例はナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩；アンモニアまたは有機ア
ミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはア
ミノ酸との塩、あるいはカチオンとして第４有機アンモニウムイオンを含有する
塩である。１個以上の塩基性、すなわちプロトン付加可能な基を含有する式Ｉの
化合物は生理学的に許容しうる無機または有機酸との酸付加塩の形態で、例えば
塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル
酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハ
ク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニ
ルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、ア
ジピン酸などとの塩として存在することができ、本発明に従って使用することが
できる。式Ｉの化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含有する場合、上
記の塩形態の他に本発明は分子内塩またはベタイン（両性イオン）もまた包含す
る。塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば溶媒または分散剤中で
有機または無機酸または塩基と組み合わせることにより式Ｉの化合物から、ある
いはアニオン交換またはカチオン交換により他の塩から得ることができる。本発
明はまた、生理学的許容度が低いため直接薬剤として使用するのには適していな
いが、例えば化学反応または生理学的に許容しうる塩の製造のための中間体とし
て適している式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
相当する生理学的にまたは毒物学的に許容しうる塩、特に薬学的に利用できる塩
に関する。したがって、酸性基を含有する式Ｉの化合物はこれらの基に関して例
えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として存在する
ことができ、本発明に従って使用することができる。このような塩の例はナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩；アンモニアまたは有機ア
ミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはア
ミノ酸との塩、あるいはカチオンとして第４有機アンモニウムイオンを含有する
塩である。１個以上の塩基性、すなわちプロトン付加可能な基を含有する式Ｉの
化合物は生理学的に許容しうる無機または有機酸との酸付加塩の形態で、例えば
塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル
酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハ
ク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニ
ルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、ア
ジピン酸などとの塩として存在することができ、本発明に従って使用することが
できる。式Ｉの化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含有する場合、上
記の塩形態の他に本発明は分子内塩またはベタイン（両性イオン）もまた包含す
る。塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば溶媒または分散剤中で
有機または無機酸または塩基と組み合わせることにより式Ｉの化合物から、ある
いはアニオン交換またはカチオン交換により他の塩から得ることができる。本発
明はまた、生理学的許容度が低いため直接薬剤として使用するのには適していな
いが、例えば化学反応または生理学的に許容しうる塩の製造のための中間体とし
て適している式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
【００２０】 さらに、本発明は式Ｉの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアル
コール付加物、さらに式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステル、並びにプロドラ
ッグおよび活性代謝物質を包含する。
コール付加物、さらに式Ｉの化合物の誘導体、例えばエステル、並びにプロドラ
ッグおよび活性代謝物質を包含する。
【００２１】 好ましくは、Ｒ1およびＲ2基の一方はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未
置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる
置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より
選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）
−シクロアルキルである。特に好ましくは、Ｒ1およびＲ2基の他方は水素；ヒド
ロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未
置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より選択さ
れる１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換ま
たは置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基
により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルである。Ｒ1およびＲ2基の一
方は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり、Ｒ1
およびＲ2基の他方は水素である、あるいはＲ1およびＲ2基は同一または異なる
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである場合が特に好ましく、これらのアルキル基および
シクロアルキル基はすべて未置換であるか、または上記のように置換されている
。Ｒ1およびＲ2基の一方は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよ
び未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異
なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9)−シクロアルキルであり、そしてＲ1 およびＲ2基の他方は水素である場合が格別に好ましい。Ｒ1およびＲ2基の一方
が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベン
ジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換さ
れうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル、あるいはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mから
なる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環構成原子を含有
し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキル−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置
換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基である場合、Ｒ1およびＲ2基の他
方は好ましくは水素である。
シ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未
置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる
置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群より
選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）
−シクロアルキルである。特に好ましくは、Ｒ1およびＲ2基の他方は水素；ヒド
ロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未
置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より選択さ
れる１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アル
キル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換ま
たは置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基
により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルである。Ｒ1およびＲ2基の一
方は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり、Ｒ1
およびＲ2基の他方は水素である、あるいはＲ1およびＲ2基は同一または異なる
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである場合が特に好ましく、これらのアルキル基および
シクロアルキル基はすべて未置換であるか、または上記のように置換されている
。Ｒ1およびＲ2基の一方は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよ
び未置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異
なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9)−シクロアルキルであり、そしてＲ1 およびＲ2基の他方は水素である場合が格別に好ましい。Ｒ1およびＲ2基の一方
が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベン
ジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換さ
れうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル、あるいはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mから
なる群より選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環構成原子を含有
し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキル−からなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置
換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基である場合、Ｒ1およびＲ2基の他
方は好ましくは水素である。
【００２２】 Ｒ1またはＲ2を表わすアルキル基は好ましくは未置換または置換（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキル基である。Ｒ1またはＲ2を表わす（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル基は
好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルお
よびシクロヘプチルからなる群より選択される未置換または置換された基、特に
未置換または置換シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましくは、Ｒ 1 またはＲ2を表わす置換シクロアルキル基は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキ
シルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の基、特に好ましくは１個
以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基またはヒドロキシル基またはアミノ基、特にヒ
ドロキシル基により置換される。Ｒ1またはＲ2を表わす５員〜７員の飽和ヘテロ
環式環の基は好ましくはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘ
テロ環原子、特に好ましくはヘテロ環原子としてＮＲ10基を含有する。好ましく
は、このタイプのヘテロ環式環はヘテロ環原子に直接結合していない環炭素原子
を介して結合する。このタイプのヘテロ環式環の基の例は場合により置換される
ピロリジニル、例えば３−ピロリジニル、場合により置換されるピペリジニル、
例えば３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、テトラヒドロフリル、例えば
３−テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルおよびそのＳ−オキシドおよび
Ｓ,Ｓ−ジオキシド、例えば３−テトラヒドロチエニル、またはテトラヒドロ（
チオ）ピラニルである。
−アルキル基である。Ｒ1またはＲ2を表わす（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキル基は
好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルお
よびシクロヘプチルからなる群より選択される未置換または置換された基、特に
未置換または置換シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましくは、Ｒ 1 またはＲ2を表わす置換シクロアルキル基は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキ
シルおよびアミノからなる群より選択される１個以上の基、特に好ましくは１個
以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基またはヒドロキシル基またはアミノ基、特にヒ
ドロキシル基により置換される。Ｒ1またはＲ2を表わす５員〜７員の飽和ヘテロ
環式環の基は好ましくはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘ
テロ環原子、特に好ましくはヘテロ環原子としてＮＲ10基を含有する。好ましく
は、このタイプのヘテロ環式環はヘテロ環原子に直接結合していない環炭素原子
を介して結合する。このタイプのヘテロ環式環の基の例は場合により置換される
ピロリジニル、例えば３−ピロリジニル、場合により置換されるピペリジニル、
例えば３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、テトラヒドロフリル、例えば
３−テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルおよびそのＳ−オキシドおよび
Ｓ,Ｓ−ジオキシド、例えば３−テトラヒドロチエニル、またはテトラヒドロ（
チオ）ピラニルである。
【００２３】 上記のＲ1およびＲ2の好ましい定義の他に、Ｒ1Ｒ2Ｎ基は環窒素原子を介して
結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他に酸素原子またはＳ(Ｏ)m基を
別のヘテロ環原子として含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロ
キシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシおよびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される
１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員、６員または７員の
飽和ヘテロ環式環の基である場合がさらに好ましい。Ｒ1Ｒ2Ｎを表わすヘテロ環
式環の基は好ましくは５員または６員の飽和ヘテロ環式環、特に好ましくは上記
のように置換されうるピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそ
のＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）、格別に好ましくは未置換ピペリジ
ン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−
ジオキシド）から誘導される。
結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の他に酸素原子またはＳ(Ｏ)m基を
別のヘテロ環原子として含有することができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロ
キシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシおよびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される
１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員、６員または７員の
飽和ヘテロ環式環の基である場合がさらに好ましい。Ｒ1Ｒ2Ｎを表わすヘテロ環
式環の基は好ましくは５員または６員の飽和ヘテロ環式環、特に好ましくは上記
のように置換されうるピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそ
のＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）、格別に好ましくは未置換ピペリジ
ン、モルホリンまたはチオモルホリン（およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−
ジオキシド）から誘導される。
【００２４】 Ｒ3を表わすアリール基は好ましくは置換フェニル、特に好ましくは上記のア
リールについて示したものから選択される１または２個の置換基により置換され
たフェニルである。格別に好ましくは、Ｒ3はハロゲンおよび（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキルからなる群より選択される１または２個の置換基により置換されたフェニ
ルであり、より好ましくは塩素またはメチルにより置換されたフェニルである。
Ｒ3を表わす一置換フェニル基の置換基は好ましくはパラ−位に存在する。
リールについて示したものから選択される１または２個の置換基により置換され
たフェニルである。格別に好ましくは、Ｒ3はハロゲンおよび（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキルからなる群より選択される１または２個の置換基により置換されたフェニ
ルであり、より好ましくは塩素またはメチルにより置換されたフェニルである。
Ｒ3を表わす一置換フェニル基の置換基は好ましくはパラ−位に存在する。
【００２５】 アリールは好ましくは上記のように置換されうるフェニル、あるいはＮ、Ｏお
よびＳからなる群より選択される１または２個、特に１個のヘテロ原子を有する
５員または６員の単環式ヘテロアリール、特に好ましくは未置換または置換フェ
ニル、あるいは未置換ピリジル、チエニルまたはフリルであり、格別に好ましく
は未置換または置換フェニル、あるいは未置換ピリジルである。
よびＳからなる群より選択される１または２個、特に１個のヘテロ原子を有する
５員または６員の単環式ヘテロアリール、特に好ましくは未置換または置換フェ
ニル、あるいは未置換ピリジル、チエニルまたはフリルであり、格別に好ましく
は未置換または置換フェニル、あるいは未置換ピリジルである。
【００２６】 好ましい式Ｉの化合物はその中に含まれる１個以上の基が好ましい意味を有す
るものであり、本発明は好ましい置換基の定義および特定の好ましい置換基の定
義のすべての組み合わせに関する。本発明はまた、すべての好ましい式Ｉの化合
物、すべてのそれらの立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、およびそれ
らの生理学的に許容しうる塩を包含する。
るものであり、本発明は好ましい置換基の定義および特定の好ましい置換基の定
義のすべての組み合わせに関する。本発明はまた、すべての好ましい式Ｉの化合
物、すべてのそれらの立体異性体、すべての比率のそれらの混合物、およびそれ
らの生理学的に許容しうる塩を包含する。
【００２７】 本発明はまた、下記で説明され、それにより本発明の化合物が得られる式Ｉの
化合物の製造法に関する。式Ｉの化合物は最初に式IIのアミジンをそれ自体知ら
れている方法で、式IIIの２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルと反応
させて式IVの４−ヒドロキシシクロペンタピリミジンを得ることにより製造する
ことができる。式IIIのＲは例えばメチルまたはエチルのような（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキルである。次に、式IVのヒドロキシシクロペンタピリミジンを例えば４−
ハロシクロペンタピリミジンへの変換により活性化する。例えば、式IVの化合物
をオキシ塩化リンのようなハロゲン化リンと反応させて式Ｖの４−クロロシクロ
ペンタピリミジンに変換することができる。式Ｖの化合物（またはヒドロキシシ
クロペンタピリミジンの他の反応性誘導体）を所望の式VIのアミンと反応させる
ことにより塩素をアミノ基と置換して本発明の式Ｉの化合物が得られる。この置
換反応に適した溶媒は例えば水；メタノール、エタノールまたはイソプロパノー
ルのようなアルコール；テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル
；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のよ
うなアミド；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジ
クロロベンゼンのような炭化水素またはハロゲン化炭化水素である。
化合物の製造法に関する。式Ｉの化合物は最初に式IIのアミジンをそれ自体知ら
れている方法で、式IIIの２−オキソシクロペンタンカルボン酸エステルと反応
させて式IVの４−ヒドロキシシクロペンタピリミジンを得ることにより製造する
ことができる。式IIIのＲは例えばメチルまたはエチルのような（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキルである。次に、式IVのヒドロキシシクロペンタピリミジンを例えば４−
ハロシクロペンタピリミジンへの変換により活性化する。例えば、式IVの化合物
をオキシ塩化リンのようなハロゲン化リンと反応させて式Ｖの４−クロロシクロ
ペンタピリミジンに変換することができる。式Ｖの化合物（またはヒドロキシシ
クロペンタピリミジンの他の反応性誘導体）を所望の式VIのアミンと反応させる
ことにより塩素をアミノ基と置換して本発明の式Ｉの化合物が得られる。この置
換反応に適した溶媒は例えば水；メタノール、エタノールまたはイソプロパノー
ルのようなアルコール；テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル
；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のよ
うなアミド；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはジ
クロロベンゼンのような炭化水素またはハロゲン化炭化水素である。
【００２８】
【化５】
【００２９】 これらの反応は広範囲の温度で行なうことができる。２０℃〜１５０℃の反応
温度が好ましい。例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムアルコキシド、トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基を
加えて、さらに最初および最後の工程で過剰のアミジンまたはアミンを追加して
反応を促進することができる。式IIの遊離アミジンの代わりに、相当するアミジ
ニウム塩を使用することもできる。この場合、塩基を加えて最初の工程を行なう
ことが特に有利である。式IVおよびＶの中間体と式Ｉの最終化合物は結晶化、昇
華、クロマトグラフィーまたは蒸留のような慣用の方法によりそれぞれの反応混
合物から分離でき、また所望により精製することができるが、個々の状況に応じ
て中間体を単離することなく、さらに反応させることができる。その上、このよ
うにして得られた式Ｉの化合物の官能基を変換することができる。例えば、３−
クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸または過酸化水素のようなペルオキ
シ化合物で酸化することによりチオエーテル基をスルホンまたはスルホキシドに
変換することができ、あるいはカルボン酸エステル基を加水分解してカルボン酸
にすることができる。
温度が好ましい。例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナ
トリウムアルコキシド、トリエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基を
加えて、さらに最初および最後の工程で過剰のアミジンまたはアミンを追加して
反応を促進することができる。式IIの遊離アミジンの代わりに、相当するアミジ
ニウム塩を使用することもできる。この場合、塩基を加えて最初の工程を行なう
ことが特に有利である。式IVおよびＶの中間体と式Ｉの最終化合物は結晶化、昇
華、クロマトグラフィーまたは蒸留のような慣用の方法によりそれぞれの反応混
合物から分離でき、また所望により精製することができるが、個々の状況に応じ
て中間体を単離することなく、さらに反応させることができる。その上、このよ
うにして得られた式Ｉの化合物の官能基を変換することができる。例えば、３−
クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸または過酸化水素のようなペルオキ
シ化合物で酸化することによりチオエーテル基をスルホンまたはスルホキシドに
変換することができ、あるいはカルボン酸エステル基を加水分解してカルボン酸
にすることができる。
【００３０】 式Ｉの化合物を合成するための反応はすべて当業者によく知られており、例え
ばHouben-Weylの「有機化学の方法」またはJohn Wiley & Sonsの「有機反応」に
記載されているような文献既知の方法に従って標準条件下で、またはそれと同様
にして行なうことができる。個々の条件に応じて、式Ｉの化合物の合成において
副反応を回避するために保護基を導入して特定の官能基を一時的にブロックし、
その後再び遊離させること、または最初に前駆体形態の官能基を使用し、後の工
程で所望の官能基を生成させることが有利または必要である。このような合成戦
略および個々の場合に適した保護基または前駆体は当業者に知られている。出発
物質の式IIのアミジンまたはそれらの塩、式IIIのオキソエステルおよび式VIの
アミンは商業的に入手でき、あるいは既知方法により、またはそれと同様にして
製造することができる。
ばHouben-Weylの「有機化学の方法」またはJohn Wiley & Sonsの「有機反応」に
記載されているような文献既知の方法に従って標準条件下で、またはそれと同様
にして行なうことができる。個々の条件に応じて、式Ｉの化合物の合成において
副反応を回避するために保護基を導入して特定の官能基を一時的にブロックし、
その後再び遊離させること、または最初に前駆体形態の官能基を使用し、後の工
程で所望の官能基を生成させることが有利または必要である。このような合成戦
略および個々の場合に適した保護基または前駆体は当業者に知られている。出発
物質の式IIのアミジンまたはそれらの塩、式IIIのオキソエステルおよび式VIの
アミンは商業的に入手でき、あるいは既知方法により、またはそれと同様にして
製造することができる。
【００３１】 本発明の式Ｉの化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化によ
りｃＧＭＰ濃度の増加をひき起こすため、低いまたは減少したｃＧＭＰ濃度と関
係がある；このような濃度により起こる；あるいはその治療または予防において
存在するｃＧＭＰの濃度増加が望ましい病気の治療および予防において有用な物
質である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は例えば下記の活性アッセイで調
べることができる。好ましい式Ｉの物質はこのアッセイで少なくとも３倍の活性
を示すものである。
りｃＧＭＰ濃度の増加をひき起こすため、低いまたは減少したｃＧＭＰ濃度と関
係がある；このような濃度により起こる；あるいはその治療または予防において
存在するｃＧＭＰの濃度増加が望ましい病気の治療および予防において有用な物
質である。式Ｉの化合物によるｓＧＣの活性化は例えば下記の活性アッセイで調
べることができる。好ましい式Ｉの物質はこのアッセイで少なくとも３倍の活性
を示すものである。
【００３２】 低いｃＧＭＰ濃度と関係がある、ｃＧＭＰ濃度の増加が望ましい、またはその
治療および予防において式Ｉの化合物を使用することができる病気および病的状
態は例えば内皮機能不全、心拡張機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、
安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心不全または肺高
血圧のような心臓血管疾患、あるいは例えば***性機能不全、気管支喘息、慢性
腎不全および糖尿病である。さらに、式Ｉの化合物は肝硬変の治療および制限さ
れた学習能力または記憶力の改善に使用することができる。
治療および予防において式Ｉの化合物を使用することができる病気および病的状
態は例えば内皮機能不全、心拡張機能不全、アテローム性動脈硬化症、高血圧、
安定および不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心不全または肺高
血圧のような心臓血管疾患、あるいは例えば***性機能不全、気管支喘息、慢性
腎不全および糖尿病である。さらに、式Ｉの化合物は肝硬変の治療および制限さ
れた学習能力または記憶力の改善に使用することができる。
【００３３】 したがって、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は動物、好
ましくは哺乳動物、特にヒトにおいて単独で、互いに混合して、または医薬製剤
の形態で薬剤として使用することができる。したがって、本発明はまた、薬剤と
して使用される式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩、ｃＧＭＰ
バランス障害を正常化するためのそれらの使用、特に上記症候群の治療および予
防におけるそれらの使用、並びにそのための薬剤の製造におけるそれらの使用に
関する。さらに、本発明は活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合
物および／またはその生理学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体、
すなわち１種以上の薬学的に許容しうるビヒクルおよび／または添加剤（または
賦形剤）を含有する医薬製剤に関する。
ましくは哺乳動物、特にヒトにおいて単独で、互いに混合して、または医薬製剤
の形態で薬剤として使用することができる。したがって、本発明はまた、薬剤と
して使用される式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩、ｃＧＭＰ
バランス障害を正常化するためのそれらの使用、特に上記症候群の治療および予
防におけるそれらの使用、並びにそのための薬剤の製造におけるそれらの使用に
関する。さらに、本発明は活性成分として有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合
物および／またはその生理学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体、
すなわち１種以上の薬学的に許容しうるビヒクルおよび／または添加剤（または
賦形剤）を含有する医薬製剤に関する。
【００３４】 本発明の薬剤は例えば丸剤、錠剤、フィルムコーチング錠、コーチング錠、顆
粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性液剤
；シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に、あるいは例えば坐剤の形態
で経腸的に投与することができる。しかしながら、投与は非経口的に、例えば注
射剤または注入剤の形態で皮下的に、筋肉内的に、または静脈内的に行なうこと
もできる。さらに可能な投与形態は例えば軟膏剤、チンキ剤、噴霧剤または経皮
治療システムの形態での経皮または局所適用、あるいは鼻内噴霧剤またはエアゾ
ル混合物の形態での吸入投与、あるいは例えばマイクロカプセル剤、移植錠また
はロッド剤である。好ましい投与形態は例えば治療する病気およびその程度に依
存する。
粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性または油性液剤
；シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に、あるいは例えば坐剤の形態
で経腸的に投与することができる。しかしながら、投与は非経口的に、例えば注
射剤または注入剤の形態で皮下的に、筋肉内的に、または静脈内的に行なうこと
もできる。さらに可能な投与形態は例えば軟膏剤、チンキ剤、噴霧剤または経皮
治療システムの形態での経皮または局所適用、あるいは鼻内噴霧剤またはエアゾ
ル混合物の形態での吸入投与、あるいは例えばマイクロカプセル剤、移植錠また
はロッド剤である。好ましい投与形態は例えば治療する病気およびその程度に依
存する。
【００３５】 医薬製剤は通常約０.１〜１０００mg、好ましくは０.２〜５００mg、特に１〜
２００mgの式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および
１種以上の薬学的に無害のビヒクルおよび／または添加剤を含有する。しかしな
がら、医薬製剤のタイプに応じて、より多量の活性化合物を存在させることもで
きる。医薬製剤はそれ自体知られている方法で製造することができる。
２００mgの式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および
１種以上の薬学的に無害のビヒクルおよび／または添加剤を含有する。しかしな
がら、医薬製剤のタイプに応じて、より多量の活性化合物を存在させることもで
きる。医薬製剤はそれ自体知られている方法で製造することができる。
【００３６】 このため、１種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し
うる塩を１種以上の固体状または液状薬用ビヒクルおよび／または添加剤と一緒
に、所望により治療的または予防的作用を有する他の薬学的に活性な化合物と組
み合わせて適当な投与形態または剤形にし、次にそれを人間医学または獣医学に
おいて薬剤として使用することができる。医薬製剤は通常０.５〜９０重量％の
式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。
うる塩を１種以上の固体状または液状薬用ビヒクルおよび／または添加剤と一緒
に、所望により治療的または予防的作用を有する他の薬学的に活性な化合物と組
み合わせて適当な投与形態または剤形にし、次にそれを人間医学または獣医学に
おいて薬剤として使用することができる。医薬製剤は通常０.５〜９０重量％の
式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。
【００３７】 例えば丸剤、錠剤、コーチング錠および硬質ゼラチンカプセル剤を製造する場
合、ラクトース、スターチ、例えばコーンスターチ、またはスターチ誘導体、タ
ルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカ
プセル剤および坐剤のためのビヒクルは例えば脂肪、ろう、半固体状および液状
ポリオール、天然または硬化油などである。液剤、例えば注射剤；乳剤またはシ
ロップ剤の製造に適したビヒクルは例えば水、生理食塩水、エタノールのような
アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マ
ンニトール、植物油などである。式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し
うる塩を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射剤または注入剤の製造に
おいて使用することもできる。マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤に適
したビヒクルは例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。
合、ラクトース、スターチ、例えばコーンスターチ、またはスターチ誘導体、タ
ルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカ
プセル剤および坐剤のためのビヒクルは例えば脂肪、ろう、半固体状および液状
ポリオール、天然または硬化油などである。液剤、例えば注射剤；乳剤またはシ
ロップ剤の製造に適したビヒクルは例えば水、生理食塩水、エタノールのような
アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マ
ンニトール、植物油などである。式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し
うる塩を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射剤または注入剤の製造に
おいて使用することもできる。マイクロカプセル剤、移植錠またはロッド剤に適
したビヒクルは例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。
【００３８】 活性化合物およびビヒクルの他に、医薬製剤はさらに慣用の添加剤、例えば充
填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘
味剤、着色剤、芳香剤、着香剤、濃稠化剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤
、デポ効果を達成するための剤、浸透圧を変えるための塩、コーチング剤または
抗酸化剤を含有することができる。
填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘
味剤、着色剤、芳香剤、着香剤、濃稠化剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤
、デポ効果を達成するための剤、浸透圧を変えるための塩、コーチング剤または
抗酸化剤を含有することができる。
【００３９】 投与する式Ｉの活性化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の投与
量は個々の症例に応じて変動し、通常は最適な作用となるように個々の状態に合
わせる。したがって、それは治療する病気の性質および程度；治療するヒトまた
は動物の性別、年齢、体重および個々の反応性；使用する化合物の効力および作
用持続時間；その治療が急性または慢性であるか、予防を行なうのかどうか；あ
るいは式Ｉの化合物の他に別の活性化合物を投与するのかどうかに依存する。一
般に、所望の作用を達成するためには、体重が約７５kgの成人に投与する場合、
１日の投与量は約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に
０.３〜５mg／kg（それぞれの場合体重１kgあたりのmg）が適当である。１日の
投与量は１回で、または特に比較的多量に投与する場合は数回、例えば２、３ま
たは４回に分けて投与することができる。適当ならば、個々の反応に応じて、指
示された１日の投与量を少なくする、または多くする必要がある。
量は個々の症例に応じて変動し、通常は最適な作用となるように個々の状態に合
わせる。したがって、それは治療する病気の性質および程度；治療するヒトまた
は動物の性別、年齢、体重および個々の反応性；使用する化合物の効力および作
用持続時間；その治療が急性または慢性であるか、予防を行なうのかどうか；あ
るいは式Ｉの化合物の他に別の活性化合物を投与するのかどうかに依存する。一
般に、所望の作用を達成するためには、体重が約７５kgの成人に投与する場合、
１日の投与量は約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に
０.３〜５mg／kg（それぞれの場合体重１kgあたりのmg）が適当である。１日の
投与量は１回で、または特に比較的多量に投与する場合は数回、例えば２、３ま
たは４回に分けて投与することができる。適当ならば、個々の反応に応じて、指
示された１日の投与量を少なくする、または多くする必要がある。
【００４０】 式Ｉの化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。この特性のため、
人間医学および獣医学における薬学的に活性な化合物としてだけでなく、それら
は科学的ツールとして、またはこのタイプのグアニル酸シクラーゼに対する作用
が関与する生化学的研究の補助物質として、さらに例えば細胞または組織試料の
試験管内診断における診断薬として使用することもできる。さらに、すでに上記
したように、式Ｉの化合物およびそれらの塩は他の薬学的に活性な化合物を製造
するための中間体として有用である。
人間医学および獣医学における薬学的に活性な化合物としてだけでなく、それら
は科学的ツールとして、またはこのタイプのグアニル酸シクラーゼに対する作用
が関与する生化学的研究の補助物質として、さらに例えば細胞または組織試料の
試験管内診断における診断薬として使用することもできる。さらに、すでに上記
したように、式Ｉの化合物およびそれらの塩は他の薬学的に活性な化合物を製造
するための中間体として有用である。
【００４１】 次の実施例は本発明の例示であり、それを制限するものではない。
実施例１ ２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン ７.１ｇのメチル２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレートおよび９.
６ｇの４−クロロベンズアミジン塩酸塩を５０mlのメタノールに入れた。５.６
ｇのカリウムｔ−ブトキシドを攪拌しながら加えた。反応混合物を４時間還流下
で攪拌し、その後氷水に注いだ。結晶生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、ジメチ
ルホルムアミドから再結晶した。 収量：８.８ｇ。融点：２８２℃。
ロペンタ［ｄ］ピリミジン ７.１ｇのメチル２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレートおよび９.
６ｇの４−クロロベンズアミジン塩酸塩を５０mlのメタノールに入れた。５.６
ｇのカリウムｔ−ブトキシドを攪拌しながら加えた。反応混合物を４時間還流下
で攪拌し、その後氷水に注いだ。結晶生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、ジメチ
ルホルムアミドから再結晶した。 収量：８.８ｇ。融点：２８２℃。
【００４２】 次の化合物を同様にして製造した： 実施例２ ２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２５５℃。 実施例３ ２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２５１℃。 実施例４ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２８３℃。
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２５５℃。 実施例３ ２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２５１℃。 実施例４ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２８３℃。
【００４３】 実施例５ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２９７℃。 実施例６ ２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：＞３００℃。 実施例７ ２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２７３℃。
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２９７℃。 実施例６ ２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：＞３００℃。 実施例７ ２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２７３℃。
【００４４】 実施例８ ２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン ８.０ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを１０mlのオキシ塩化リン中で１００℃に
加熱した。３時間後、冷却した溶液を注意しながら氷水に注いだ。結晶生成物を
吸引ろ過し、水でよく洗浄し、室温で真空乾燥した。 収量：６.５ｇ。融点：１４５℃。
ンタ［ｄ］ピリミジン ８.０ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを１０mlのオキシ塩化リン中で１００℃に
加熱した。３時間後、冷却した溶液を注意しながら氷水に注いだ。結晶生成物を
吸引ろ過し、水でよく洗浄し、室温で真空乾燥した。 収量：６.５ｇ。融点：１４５℃。
【００４５】 次の化合物を同様にして製造した： 実施例９ ２−（３−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。 実施例１０ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６５℃。 実施例１１ ２−（４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロ
ペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０９℃。
ンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。 実施例１０ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６５℃。 実施例１１ ２−（４−メトキシフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロ
ペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０９℃。
【００４６】 実施例１２ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５２℃。 実施例１３ ２−（４−メチルフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６２℃。 実施例１４ ２−（４−シアノフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン ２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンから出発して実施例８と同様にして本化合
物を得た。融点：２０１℃。
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５２℃。 実施例１３ ２−（４−メチルフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６２℃。 実施例１４ ２−（４−シアノフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン ２−（４−アミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンから出発して実施例８と同様にして本化合
物を得た。融点：２０１℃。
【００４７】 実施例１５ ２−（４−クロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン ０.２６５ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、０.４ｇのシクロペンチルアミンおよび
１mlのＮ−メチルピロリドンを油浴中で１３０℃に加熱した。５時間後、混合物
を２０mlの水で希釈し、室温で攪拌した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で洗
浄し、４０℃で真空乾燥した。 収量：０.２６ｇ。融点：１６７℃。
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン ０.２６５ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、０.４ｇのシクロペンチルアミンおよび
１mlのＮ−メチルピロリドンを油浴中で１３０℃に加熱した。５時間後、混合物
を２０mlの水で希釈し、室温で攪拌した。沈殿した生成物を吸引ろ過し、水で洗
浄し、４０℃で真空乾燥した。 収量：０.２６ｇ。融点：１６７℃。
【００４８】 実施例１６ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘ
キシルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンメタ
ンスルホン酸塩 ０.１５ｇの２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒド
ロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、０.３９ｇのトランス−４−アミノ
シクロヘキサノール塩酸塩、０.１８ｇのカリウムｔ−ブトキシドおよび１.５ml
のＮ−メチルピロリドンを１３０℃の油浴中で２時間加熱した。冷却した溶液に
１５mlの水を加え、沈殿した生成物を吸引ろ過した。乾燥した固体を８mlの酢酸
エチルおよび２mlのイソプロパノールに取り、メタンスルホン酸で処理した。沈
殿した生成物を吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。 収量：０.１２ｇ。融点：２１８℃。
キシルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンメタ
ンスルホン酸塩 ０.１５ｇの２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−クロロ−６,７−ジヒド
ロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、０.３９ｇのトランス−４−アミノ
シクロヘキサノール塩酸塩、０.１８ｇのカリウムｔ−ブトキシドおよび１.５ml
のＮ−メチルピロリドンを１３０℃の油浴中で２時間加熱した。冷却した溶液に
１５mlの水を加え、沈殿した生成物を吸引ろ過した。乾燥した固体を８mlの酢酸
エチルおよび２mlのイソプロパノールに取り、メタンスルホン酸で処理した。沈
殿した生成物を吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。 収量：０.１２ｇ。融点：２１８℃。
【００４９】 次の式Ｉの化合物を実施例１５および１６と同様にして製造した。 実施例１７ ２−（４−クロロフェニル）−４−(Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ)
−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩；融点：２
７５℃。 実施例１８ ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６０℃。 実施例１９ ２−（４−クロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０９℃。
−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩；融点：２
７５℃。 実施例１８ ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６０℃。 実施例１９ ２−（４−クロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０９℃。
【００５０】 実施例２０ ２−（３−クロロフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３２℃。 実施例２１ ２−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５０℃。 実施例２２ ２−（３−クロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１８５℃。
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３２℃。 実施例２１ ２−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５０℃。 実施例２２ ２−（３−クロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１８５℃。
【００５１】 実施例２３ ２−（３−クロロフェニル）−４−（２−（３−メトキシフェニル）エチルアミ
ノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９２
℃。 実施例２４ ２−（４−クロロフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５９℃。 実施例２５ ２−（３−クロロフェニル）−４−ジエチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：１８５℃。
ノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９２
℃。 実施例２４ ２−（４−クロロフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５９℃。 実施例２５ ２−（３−クロロフェニル）−４−ジエチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：１８５℃。
【００５２】 実施例２６ ２−（４−クロロフェニル）−４−ジエチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：１８５℃。 実施例２７ ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−（３−メトキシフェニル）エチルアミ
ノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：
２３０℃。 実施例２８ ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：２０８℃。
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：１８５℃。 実施例２７ ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−（３−メトキシフェニル）エチルアミ
ノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：
２３０℃。 実施例２８ ２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチルアミノ）−６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：２０８℃。
【００５３】 実施例２９ ２−（４−クロロフェニル）−４−イソブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２１℃。 実施例３０ ２−（４−クロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２１℃。 実施例３１ ２−（３−クロロフェニル）−４−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−
４−イルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
融点：１８２℃。
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２１℃。 実施例３０ ２−（４−クロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２１℃。 実施例３１ ２−（３−クロロフェニル）−４−（２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−
４−イルアミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；
融点：１８２℃。
【００５４】 実施例３２ ２−（３−クロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２９℃。 実施例３３ ２−（３−クロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：油状物。 実施例３４ ２−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル
アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２
１６℃。
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２９℃。 実施例３３ ２−（３−クロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：油状物。 実施例３４ ２−（４−クロロフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル
アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２
１６℃。
【００５５】 実施例３５ ２−（４−クロロフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１４℃。 実施例３６ ２−（３−クロロフェニル）−４−ピロリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５０℃。 実施例３７ ２−（３−クロロフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：樹脂。
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１４℃。 実施例３６ ２−（３−クロロフェニル）−４−ピロリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５０℃。 実施例３７ ２−（３−クロロフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン塩酸塩；融点：樹脂。
【００５６】 実施例３８ ２−（３−クロロフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３４℃。 実施例３９ ２−（４−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９１℃。 実施例４０ ２−（４−メチルフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３３℃。
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３４℃。 実施例３９ ２−（４−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９１℃。 実施例４０ ２−（４−メチルフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３３℃。
【００５７】 実施例４１ ２−（４−メチルフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１８３℃。 実施例４２ ２−（４−メチルフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６３℃。 実施例４３ ２−（４−メチルフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル
アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１
９１℃。
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１８３℃。 実施例４２ ２−（４−メチルフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６３℃。 実施例４３ ２−（４−メチルフェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル
アミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１
９１℃。
【００５８】 実施例４４ ２−（４−メチルフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２２５℃。 実施例４５ ２−（４−メチルフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１７℃。 実施例４６ ２−（４−メチルフェニル）−４−ピロリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０３℃。
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２２５℃。 実施例４５ ２−（４−メチルフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１７℃。 実施例４６ ２−（４−メチルフェニル）−４−ピロリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０３℃。
【００５９】 実施例４７ ２−（４−メチルフェニル）−４−チオモルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６０℃。 実施例４８ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−６,
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４２℃。 実施例４９ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：９３℃。
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６０℃。 実施例４８ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−６,
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４２℃。 実施例４９ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：９３℃。
【００６０】 実施例５０ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒド
ロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５３℃。 実施例５１ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０７℃。 実施例５２ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２０℃。
ロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５３℃。 実施例５１ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２０７℃。 実施例５２ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１２０℃。
【００６１】 実施例５３ ２−（３,５−ジクロロフェニル）−４−ピペリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４７℃。 実施例５４ ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６,
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６５℃。 実施例５５ ２−（４−メトキシフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１９℃。
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４７℃。 実施例５４ ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６,
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６５℃。 実施例５５ ２−（４−メトキシフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１９℃。
【００６２】 実施例５６ ２−（４−メトキシフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５４℃。 実施例５７ ２−（４−メトキシフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。 実施例５８ ２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミ
ノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４５
℃。
−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５４℃。 実施例５７ ２−（４−メトキシフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。 実施例５８ ２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−（２−クロロフェニル）エチルアミ
ノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４５
℃。
【００６３】 実施例５９ ２−（４−メトキシフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ−５
Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：７４℃。 実施例６０ ２−（４−メトキシフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：９９℃。 実施例６１ ２−（４−メトキシフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９２℃。
Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：７４℃。 実施例６０ ２−（４−メトキシフェニル）−４−ヘキサメチレンイミノ−６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：９９℃。 実施例６１ ２−（４−メトキシフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１９２℃。
【００６４】 実施例６２ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０７℃。 実施例６３ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。 実施例６４ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：７０℃。
６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０７℃。 実施例６３ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−シクロペンチルアミノ−６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３８℃。 実施例６４ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−シクロヘキシルアミノ−６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：７０℃。
【００６５】 実施例６５ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ブチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５
Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１５℃。 実施例６６ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０７℃。 実施例６７ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（２,６−ジメチルモルホリノ）−６
,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４２℃。
Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１５℃。 実施例６６ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−ジプロピルアミノ−６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１０７℃。 実施例６７ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（２,６−ジメチルモルホリノ）−６
,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１４２℃。
【００６６】 実施例６８ ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−（ジ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１
５℃。 実施例６９ ２−（４−シアノフェニル）−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３０℃。 実施例７０ ２−（４−シアノフェニル）−４−ベンジルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６８℃。
ミノ）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１１
５℃。 実施例６９ ２−（４−シアノフェニル）−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３０℃。 実施例７０ ２−（４−シアノフェニル）−４−ベンジルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１６８℃。
【００６７】 実施例７１ ２−（４−シアノフェニル）−４−ジエチルアミノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３０℃。 実施例７２ ２−（４−シアノフェニル）−４−ピペリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５２℃。 実施例７３ ２−（４−シアノフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２４７℃。 実施例７４ ２−（４−シアノフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２１９℃。
シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１３０℃。 実施例７２ ２−（４−シアノフェニル）−４−ピペリジノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：１５２℃。 実施例７３ ２−（４−シアノフェニル）−４−モルホリノ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２４７℃。 実施例７４ ２−（４−シアノフェニル）−４−（（３−ピリジルメチル）アミノ）−６,７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン；融点：２１９℃。
【００６８】 薬理試験 可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化 グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）のサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ
）およびピロリン酸塩への変換を触媒する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ
）の本発明の化合物による活性化をAmershamの酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）に
より定量した。このために、試験物質を最初にマイクロタイタープレートにおい
てｓＧＣと一緒にインキュベートし、次に得られるｃＧＭＰの量を測定した。
）およびピロリン酸塩への変換を触媒する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ
）の本発明の化合物による活性化をAmershamの酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）に
より定量した。このために、試験物質を最初にマイクロタイタープレートにおい
てｓＧＣと一緒にインキュベートし、次に得られるｃＧＭＰの量を測定した。
【００６９】 使用したｓＧＣはウシ肺から単離した（「酵素学の方法」、第１９５巻、第３
７７頁を参照）。試験溶液（１００μl／ウェル）は５０mMのトリエタノールア
ミン（ＴＥＡ）緩衝液（ｐＨ７.５）、３mMのＭｇＣｌ2、３mMの還元グルタチオ
ン（ＧＳＨ）、０.１mMのＧＴＰ、１mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチ
ン（ＩＢＭＸ）、適当に希釈された酵素溶液および試験物質、または対照実験の
場合は溶媒を含んだ。試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、
その溶液を試験バッチ中における試験物質の最終濃度ｃが５０μMとなるように
ＤＭＳＯ／水で希釈した。試験バッチ中のＤＭＳＯ濃度は５％（ｖ／ｖ）である
。ｓＧＣを加えて反応を開始した。反応混合物を３７℃で１５〜２０分間インキ
ュベートし、次に氷冷して停止試薬（５０mMのＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）を加える
ことにより反応を停止した。５０μlのアリコートを採取し、Amersham ｃＧＭＰ
ＥＩＡキットのアセチル化プロトコルを使用するｃＧＭＰ含量の測定に使用し
た。試料の吸収量をマイクロタイタープレート読み取り装置において４５０nm（
基準波長６２０nm）で測定した。同一実験条件下で得られた検量線によりｃＧＭ
Ｐ濃度を定量した。試験物質によるｓＧＣの活性化を（試験物質の代わりに溶媒
を使用した）対照実験で得られた基礎酵素活性のｎ−倍刺激として表示する（次
式
７７頁を参照）。試験溶液（１００μl／ウェル）は５０mMのトリエタノールア
ミン（ＴＥＡ）緩衝液（ｐＨ７.５）、３mMのＭｇＣｌ2、３mMの還元グルタチオ
ン（ＧＳＨ）、０.１mMのＧＴＰ、１mMの３−イソブチル−１−メチルキサンチ
ン（ＩＢＭＸ）、適当に希釈された酵素溶液および試験物質、または対照実験の
場合は溶媒を含んだ。試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、
その溶液を試験バッチ中における試験物質の最終濃度ｃが５０μMとなるように
ＤＭＳＯ／水で希釈した。試験バッチ中のＤＭＳＯ濃度は５％（ｖ／ｖ）である
。ｓＧＣを加えて反応を開始した。反応混合物を３７℃で１５〜２０分間インキ
ュベートし、次に氷冷して停止試薬（５０mMのＥＤＴＡ、ｐＨ８.０）を加える
ことにより反応を停止した。５０μlのアリコートを採取し、Amersham ｃＧＭＰ
ＥＩＡキットのアセチル化プロトコルを使用するｃＧＭＰ含量の測定に使用し
た。試料の吸収量をマイクロタイタープレート読み取り装置において４５０nm（
基準波長６２０nm）で測定した。同一実験条件下で得られた検量線によりｃＧＭ
Ｐ濃度を定量した。試験物質によるｓＧＣの活性化を（試験物質の代わりに溶媒
を使用した）対照実験で得られた基礎酵素活性のｎ−倍刺激として表示する（次
式
【数１】 に従って計算した）。
【００７０】 次の結果が得られた： 化合物（実施例番号） ｎ−倍刺激（ｃ＝５０μM） １５ ７ １６ ３４ ２５ ６ ２６ ５ ３０ ６ ３２ １５ ３３ ５ ３４ ３５ ３５ ７ ４０ ８ ４１ ９ ４２ １０ ４３ ２３ ４４ ７ ４５ ７ ４８ ９ ４９ ５ ５０ ８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 13/12 13/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カール・シェーナフィンガー ドイツ連邦共和国デー−63755アルツェナ ウ．ホルンダーヴェーク８ (72)発明者 ハルトムート・シュトローベル ドイツ連邦共和国デー−65835リーダーバ ハ．エアレンヴェーク22 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC45 GA12 MA04 NA14 ZA36 ZA42 ZA59 ZA75 ZA81 ZC35
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は互いに独立して同一または異なって水素、あるいはヒド
ロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、
フェニル、ナフチルおよびピリジルからなる群より選択される１個以上の同一ま
たは異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびベンジルからなる群より選択
される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シ
クロアルキル、あるいはＯ、ＮＲ10およびＳ(Ｏ)mからなる群より選択される１
または２個の同一または異なるヘテロ環原子を含有し、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
、ヒドロキシルおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択さ
れる１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる５員〜７員の飽和ヘ
テロ環式環の基であり、 ここで、Ｒ1またはＲ2基に含まれるフェニル、ナフチル、ピリジルおよびベン
ジル基は未置換であるか、または芳香環がハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2
−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン
ジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、
−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−
ＣＨＯおよび−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択される１個以
上の同一または異なる置換基により置換されうるが、Ｒ1およびＲ2は同時に水素
ではなく； または Ｒ1Ｒ2Ｎ基は環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子
の他にＯおよびＳ(Ｏ)mからなる群より選択されるヘテロ環原子を含有すること
ができ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシお
よびＲ11Ｒ12Ｎからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基に
より置換されうる５員〜７員の飽和ヘテロ環式環の基であり； Ｒ3はアリールであるが、未置換フェニルではなく； Ｒ10は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−
、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル）−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｒ13−ＳＯ2−または
アリールであり； Ｒ11およびＲ12は水素および（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選択され
る同一または異なる基であり； Ｒ13は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アリールまたはＲ11Ｒ12Ｎであり； アリールはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｏ
Ｈ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−(Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレンジオキシ、ＮＨ2、−ＮＨ−(Ｃ1 −Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ−
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル)2、−ＣＯ−Ｏ
Ｈ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＨＯおよび−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により
いずれも置換されうるフェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり; ヘテロアリールはそれぞれＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個以上
の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式芳香族ヘテ
ロ環、または８員〜１０員の二環式芳香族ヘテロ環の基であり； ｍは０、１または２である］の化合物、そのすべての立体異性体形態、すべて
の比率のそれらの混合物、およびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2基の一方がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよ
び未置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異
なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群
より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−
Ｃ9）−シクロアルキルであり；そしてＲ1およびＲ2基の他方が水素、あるいは
ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m
−、未置換または置換フェニルおよび未置換または置換ナフチルからなる群より
選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ8）
−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未
置換または置換ベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる
置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9）−シクロアルキルであり；または Ｒ1Ｒ2Ｎが環窒素原子を介して結合した、Ｒ1およびＲ2基を有する窒素原子の
他に酸素原子またはＳ(Ｏ)m基を別のヘテロ環原子として含有することができ、
（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシおよびＲ11 Ｒ12Ｎからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換
されうる５員、６員または７員の飽和ヘテロ環式環の基である請求項１記載の式
Ｉの化合物、そのすべての立体異性体形態、すべての比率のそれらの混合物、お
よびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2基の一方がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アル
コキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよ
び未置換または置換ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異
なる置換基により置換されうる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、あるいは（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキル、ヒドロキシル、アミノおよび未置換または置換ベンジルからなる群
より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置換されうる（Ｃ3−
Ｃ9）−シクロアルキルであり、そしてＲ1およびＲ2基の他方が水素である；あ
るいはＲ1およびＲ2基がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4 ）−アルキル−Ｓ(Ｏ)m−、未置換または置換フェニルおよび未置換または置換
ナフチルからなる群より選択される１個以上の同一または異なる置換基により置
換されうる同一または異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである請求項１または２記
載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体形態、すべての比率のそれらの混合
物、およびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2基の一方が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキ
シル、アミノおよびベンジルからなる群より選択される１個以上の同一または異
なる置換基により置換されうる（Ｃ3−Ｃ9)−シクロアルキルであり、そしてＲ1 およびＲ2基の他方が水素である請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物
、そのすべての立体異性体形態、すべての比率のそれらの混合物、およびその生
理学的に許容しうる塩。 - 【請求項５】 Ｒ1Ｒ2Ｎがピペリジノ、モルホリノおよびチオモルホリノ（
およびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド）からなる群より選択される
基である請求項１または２記載の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体形態、
すべての比率のそれらの混合物、およびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項６】 Ｒ3が置換フェニルである請求項１〜５のいずれかの項記載
の式Ｉの化合物、そのすべての立体異性体形態、すべての比率のそれらの混合物
、およびその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項７】 式IVの４−ヒドロキシピリミジンを活性化し、それを式VIの
アミンと反応させる 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１〜６のいずれかで定義された意味を有す
る）ことからなる請求項１〜６のいずれかの項記載の式Ｉの化合物の製造法。 - 【請求項８】 医薬として使用される請求項１〜６のいずれかの項記載の式
Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項９】 １種以上の請求項１〜６のいずれかの項記載の式Ｉの化合物
および／またはその生理学的に許容しうる塩および製薬上許容しうる担体を含有
する医薬製剤。 - 【請求項１０】 可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化物質として使用され
る請求項１〜６のいずれかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的
に許容しうる塩。 - 【請求項１１】 心臓血管疾患、内皮機能不全、心拡張機能不全、アテロー
ム性動脈硬化症、高血圧、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、卒中、心不全、
肺高血圧、***性機能不全、気管支喘息、慢性腎不全、糖尿病または肝硬変の治
療または予防、あるいは制限された学習能力または記憶力の改善に使用される請
求項１〜６のいずれかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許
容しうる塩。
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