JP4671955B2 - Crth2によって媒介される病気の治療に有用なピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
従って、CRTH2及びPGD2の結合を阻害するアンタゴニストは、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎等のアレルギー疾患の治療に有用であろう。
効果的なCRTH2アンタゴニスト活性を有し、CRTH2活性と関連する疾患の予防及び治療に用いることのできる化合物の開発が望まれていた。
本発明は、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、又は塩、エステル又はそれらのプロドラッグを提供する。
上記において、nは0〜6の整数を表し、
-Q1-は、-NH-,-N (C1-6アルキル)-又は-O-を表わし、
Yは、水素原子、C1-6アルキルで任意に置換されたC3-8シクロアルキル、ベンゼン、アリール又はヘテロアリール任意に結合したC3-8シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されたC3-8シクロアルキルを表わし、上記アリール及びヘテロアリールは、置換し得る位置で、シアノ, ハロゲン, ニトロ, グアニジノ, ピロリル, スルファモイル, C1-6 アルキルアミノスルホニル, ジ(C1-6 アルキル)アミノスルホニル, フェニルオキシ, フェニル, アミノ, Cl-6アルキルアミノ, ジ(C1-6) アルキルアミノ, C1-6アルコキシカルボニル, C1-6アルカノイル, C1-6 アルカノイルアミノ, カルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル, ジ-(C1-6アルキル) カルバモイル, C1-6アルキルスルホニル, モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキル、モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、及びモノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換されており、
又は、アリールは1,3-ジオキソランと結合しており;
R2は水素原子又はC1-6アルキルを表わし;
R3はハロゲン、モノ-, ジ-, 又はトリ- ハロゲン、
上記式において、R3a及びR3b は、独立にC3-8シクロアルキル又はC1-6 アルキルを表わし、C1-6アルキルは、カルボキシ, C3-8 シクロアルキル, カルバモイル, C1-6 アルキルカルバモイル, アリール-置換されたC1-6アルキルカルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル, ジ(C1-6アルキル) カルバモイル, C3-8シクロアルキルカルバモイル, C3-8ヘテロシクロカルボニル, (C1-6)アルキルアミノ, ジ(C1-6) アルキルアミノ又はC1-6 アルコキシで任意に置換されており、
qは1〜3の整数を表わし、
R3cは、水素原子、ヒドロキシ、 カルボキシ、又はヒドロキシ, カルボキシ又は(フェニル-置換C1-6アルキル) カルバモイルで任意に置換されたC1-6アルキルを表わし;
Xaは-O-, -S- 又は-N(R3d)- を表わし、
R3dはC1-6アルキルを表わし;
R4は、水素原子, ハロゲン, C1-6アルコキシ, ジ(C1-6アルキル)アミノ、又はC1-6アルコキシ、又はモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されたC1-6アルキルを表わし;
R5は水素原子又はC1-6アルキルを表わし;かつ
R6はカルボキシ、カルボキシアミド、ニトリル又はテトラゾリルを表わす。
nが0〜2の整数を表し、
-Q1-が、-NH-、-N(C1-6アルキル)-、又は-O-を表わし;
Yは、C1-6アルキル、C1-6アルキル、インデニル及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択されるベンゼン、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、又はインドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル、クロマニル及びピリジルからなる群から選択されるヘテロアリールと結合したC3-8シクロアルキルを表わし、上記アリール及びヘテロアリールは、置換し得る位置で、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ピロリル、スルファモイル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6) アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキル、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているCl-6アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換されており、
R2が水素原子を表わす。
R3a及びR3bは、独立にカルボキシ、ヒドロキシ、C3-8シクロアルキル、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)-カルバモイル、C3-8シクロアルキルカルバモイル、C3-8ヘテロシクロカルボニル、(C1-6) アルキルアミノ、ジ(C1-6) アルキルアミノ又はC1-6アルコキシで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;かつ
R3cは、水素原子, ヒドロキシ, カルボキシ、又はヒドロキシ, カルボキシ、又は(フェニル-置換されたC1-6アルキル) カルバモイルで任意に置換されたC1-6アルキルを表わし、
Xaは、-O-, -S-又は-N(R3d)-を表わし、R3dはC1-6アルキルを表わす。
nは0〜2の整数を表し、
-Q1-は、-NH-,-N(C1-6アルキル)-,又は-O-を表わし;
Yは、フェニル, ナフチル, インドリル, キノリル, ベンゾフラニル, フラニル又はピリジルを表わし、
上記フェニル, ナフチル, インドリル, キノリル, ベンゾフラニル, フラニル及びピリジルは、置換し得る位置で、シアノ, ハロゲン, ニトロ, フェニルオキシ, フェニル, モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキル、モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、及びモノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキルチオからなる群から選択される1、又は2の置換基で置換されており;
R2は、水素原子又はC1-6アルキルを表わし;
R3は
上記式において、
R3a及びR3bは、独立に、C3-8 シクロアルキル、又はC3-8シクロアルキル, カルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル, フェニル-置換されたC1-6アルキルカルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル,ジ(C1-6アルキル) カルバモイル, C3-8シクロアルキルカルバモイル, C3-8ヘテロシクロ- カルボニル, (C1-6) アルキルアミノ, ジ(C1-6)アルキルアミノ又はC1-6アルコキシで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;
R3cは、水素原子, ヒドロキシ, カルボキシ, 又はヒドロキシ, カルボキシ又は(フェニル-置換されたC1-6アルキル)-カルバモイルで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;
R4は、水素原子,塩素,臭素,C1-6アルコキシ, ジ(C1-6 アルキル)アミノ、又はC1-6アルコキシで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;
R5は水素原子又はメチルを表わし;かつ
R6はカルボキシ又はテトラゾリルを表わす。
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-{メチル[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル) エチル]アミノ}-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2- ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
(4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(3-フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(4- メチルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(2- キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(1-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-{4-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル[(メチル)アミノ]-2-{4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセチル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(3-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(4- フェノキシフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(2-キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,5-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル)-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[3-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[2-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-(1-ピロリジニル)-2-(4-{[4-(1H-ピロール-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-メトキシ-3-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-メトキシ-3, 5-ジメチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
(4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-クロロ-6-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-クロロ-6-[(2-ヒドロキシエチル) (メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-({(2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] プロパ-2-エノイル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル}酢酸;
{4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-{メチル[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ}-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(2-キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[2-{4-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({(2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] プロパ-2- エノイル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{1-[4-(2-ナフトイルアミノ)フェニル]エチル}ピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ)ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}ピリミジン-5-イル) 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[1-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル] ピリミジン- 5-イル} 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[1-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}フェニル)エチル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(1-{4-[(キノリン-2-イルカルボニル)アミノ]フェニル}エチル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(1-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(1-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-ピロリジン-1-イル-2-{4-[(キノリン-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}ピリミジン-5-イル) 酢酸;
(2-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル} 酢酸;
(2-{4-[(3-メチルブタノイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸ナトリウム;
(2-{4-[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[イソプロピル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(4-モルフォリニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-メトキシ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジエチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[エチル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル) 酢酸;
{4-クロロ-6-(3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
1-{5-(カルボキシメチル)-6-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピリミジニル}-L-プロリン;
[4-クロロ-2-(4-{[4-(メチルチオ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-6-(l-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{2-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-(4-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-({[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2- ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-[4-({[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンジル]-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-(4-モルフォリニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-([(2E)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ)ベンジル)-4,6-ビス(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-{4-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-(2-メトキシフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸 ;
[2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-メチル-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-(メトキシメチル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-(メトキシメチル)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-エチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-エチル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-イソプロピル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-フルオロベンジル)オキシ] カルボニル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル) 酢酸;
{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
N-(4-{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド;及び
N-(4-{[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル) ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミドである。
特に、該式(I)のピリミジン誘導体は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎等のアレルギー疾患の治療、及び予防に有効である。
また、式(I)の化合物は、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹及び好塩基球性白血病等の疾患がCRTH2活性と関連するので、これらの疾患の治療及び予防にも有用である。
さらに、本発明は、上述した化合物及び付加的に薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬を提供する。
アルコキシは、具体的に、好ましくはメトキシ, エトキシ, n-プロポキシ, イソプロポキシ, tert-ブトキシ, n-ペントキシ and n-ヘキサオキシを表わす。
アルカノイルは、具体的に、好ましくはアセチル及びプロパノイルを表わす。
アルキルスルホニルアミノは、例示的に、かつ好ましくは、メチルスルホニルアミノ, エチル-スルホニルアミノ, n-プロピルスルホニルアミノ, イソプロピルスルホニルアミノ, tert-ブチル-スルホニルアミノ, n-ペンチルスルホニルアミノ及びn-ヘキシルスルホニルアミノを表わす。
アルカノイルアミノは、例示的に、かつ好ましくは、アセチルアミノ及びエチルカルボニルアミノを表わす。
シクロアルキルアミノは、1又は2個(独立的に選択される)のシクロアルキル基を有するシクロアルキルアミノ基を表し、具体的に、好ましくは、シクロプロピルアミノ, シクロ-ブチルアミノ, シクロペンチルアミノ, シクロヘキシルアミノ及びシクロヘプチルアミノを表わす。
アリールそれ自体、アリールアミノにおける、及びアリールカルボニルにおけるアリールは、通常6〜14個の炭素原子を有する、1〜3環式芳香族炭素環基を表し、具体的に、好ましくは、フェニル, ナフチル及びフェナントレニルを表す。
アリールアミノは、1又は2個(独立的に選択される)のアリール基を有するアリールアミノ基であり、具体的に、好ましくは、フェニルアミノ, ジフェニルアミノ及びナフチルアミノを表わす。
アリールカルボニルは、具体的に、好ましくは、フェニルカルボニル及びナフチルカルボニルを表わす。
ヘテロシクリルカルボニルは、具体的に、好ましくはテトラヒドロフラン-2-カルボニル, ピロリジン-2-カルボニル, ピロリジン-3-カルボニル, ピロリンカルボニル, ピペリジンカルボニル, モルフォリンカルボニル, パーヒドロアゼピンカルボニルを表わす。
本発明の式(I)の化合物は、種々の公知の方法を組み合わせて製造されるが、限定されない。いくつかの実施態様において、出発材料又は中間体として用いられる化合物のアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基は、当業者に公知の保護基で保護される。保護基の例は、Greene及びWuts, John Wiley及びSons, ニューヨーク 1999による、「有機合成における保護基(第3版)」に開示されている。
本発明の一般式(I)の化合物は、以下の方法 [A], [B], [C], [D], [E], [F], [G], [H], [1] 又は[J]で製造されるが、これらに限定されない。
上記において、n及びYは先に定義した通りである)は、以下の方法で二段階で製造される。
反応させる化合物によって反応温度を任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約0℃〜180℃であり、好ましくは約20℃〜100℃であり、これに限定されない。該反応は、通常は30分〜24時間、好ましくは1時間〜12時間行なう。
式(III)(式中、R1aは、
工程A−2において、一般式(I−a)の化合物(式において、R1a,R3, R4及びR5 は、先に定義した通りである。)は、一般式(IV)(式において、R1a,R3,R4,R5及びZ1は先に定義した通りである。)の化合物の保護基Z1を除去することによって製造することができる。
式(III)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
該反応は、有利には、酢酸又は塩酸等のルイス酸又はプロトン酸、又はモレキュラーシーブ等の脱水剤の存在下で行うことができる。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約0℃〜180℃であり、好ましくは約20〜100℃である。該反応は、通常、30分〜24時間、好ましくは1〜12時間行なう。
式(V)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
工程C−1において、式(VIII)の化合物(式において、n, R3, R4, R5, Y及びZlは先に定義したとおりである。)は、式(II)の化合物(式において、R3, R4, R5及びZlは先に定義したとおりである)を式(VII)の化合物(式において、n及びYは先に定義した通りである。)と反応させることにより製造することができる。
工程D−1において、式(X)の化合物(式においてn, R3, R4, R5, Y及びZlは先に定義したとおりである。)は、式(II)の化合物(式においてR3, R4, R5及びZlは先に定義したとおりである)を式(IX)の化合物(式において、n及びYは先に定義した通りであり、L2は、例えば塩素及び臭素等のハロゲン原子を含む脱離基である。)と反応させることにより製造することができる。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約0℃〜180℃であり、好ましくは約20℃〜100℃である。該反応は、通常、30分〜24時間、好ましくは1〜12時間行なう。
一般式(IX)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
工程E−1において、式(XII)の化合物(式においてn, Q1、R3, R4, R5, Y及びZlは先に定義したとおりである。)は、式(II)の化合物(式においてR3, R4, R5及びZlは先に定義したとおりである)を式(XI)の化合物(式において、n、Q1及びYは先に定義した通りである。)、及び、例えば、フェニルクロロホルメート等のアリールホルメート;ホスゲン,ジホスゲン,及びトリホスゲン等のハロカルボニル誘導体;1,1-カルボニルジイミダゾール (CDI),及び1,1'-カルボニルジ(1,2,4-トリアゾール) (CDT)等のカルボニルジアゾールを含有する試薬と反応させることにより製造することができる。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約0℃〜180℃であり、好ましくは約20℃〜100℃である。該反応は、通常、30分〜24時間、好ましくは1〜12時間行なう。
該反応は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機アミンを含む塩基の存在下で有利に行うことができる。
一般式(XI)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
工程F−1において、式(XIII)の化合物(式においてR1, R5,及びZlは先に定義したとおりである。)は、工程A−1、B−1、C−1、D−1及びE−1に記載したのと類似の方法で、式(II−a)の化合物(式においてR5及びZlは先に定義したとおりである)の反応により製造することができる。
工程F−2において、式(XV)の化合物(式においてR1, R3a, R5及びZlは先に定義したとおりである。)は、式(XIII)の化合物(式においてR1,R5及びZlは先に定義したとおりである)を式(XIV)の化合物(式において、R3aは先に定義した通りである。)と反応させることにより製造することができる。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は、通常は約0℃〜180℃であり、好ましくは約20℃〜100℃である。該反応は、通常、30分〜24時間、好ましくは1〜12時間行なう。
工程F−3において、式(I−f)の化合物(式において、R1, R3a及びR5は、先に定義した通りである。)は、式(I)の化合物の製造の工程A−2と同様の方法で、式(XV)(式において、R1,R3a, R5及びZ1は先に定義した通りである。)の化合物の保護基Z1を除去することによって製造することができる。
式(XIV)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
工程G−1において、式(XVII)の化合物(式においてR1,R3a, R4a,R5,及びZlは先に定義したとおりである。)は、式(XV)の化合物の製造の工程F−2と同様の方法で、式(XV)の化合物(式においてR1, R3a,R5及びZlは先に定義したとおりである)を式(XVI)の化合物(式においR4aは先に定義したとおりである)と反応させることにより製造することができる。
工程G−2において、式(I−g)の化合物(式においてR1,R3a,R4a及びR5は先に定義したとおりである。)は、式(I)の化合物の製造の工程A−2と同様の方法で、式(XVII)(式において、R1,R3a,R4a,R5及びZ1は先に定義した通りである。)の化合物の保護基Z1を除去することによって製造することができる。
式(XVI)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
工程H−1において、式(XVIII)の化合物(式においてR1,R3a,R5及びZlは先に定義したとおりである。)は、例えば、酢酸カリウム等の塩基の存在下、炭素上のパラジウム及び炭素上の白金を含む触媒を用いて、式(XV)の化合物(式において、R1,R3a,R5及びZlは先に定義したとおりである。)を水素化することによる還元によって製造することができる。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。反応温度は、通常は約0℃〜180℃であり、好ましくは約20℃〜100℃である。反応は、通常、30分〜24時間、好ましくは1〜12時間行なう。
工程H−2において、式(I−h)の化合物(式においてR1,R3a及びR5は先に定義したとおりである。)は、式(I)の化合物の製造の工程A−2と類似の方法で、式(XVIII)(式において、R1,R3a,R5及びZ1は先に定義した通りである。)の化合物の保護基Z1を除去することによって製造することができる。
工程I−2において、式(XXII)の化合物(式においてR3,R4,R5、Z1及びZ3は先に定義したとおりであり、R1aは、
工程I−3において、式(I−i)(式において、R1a,R3,R4,R5及びZ3は、先に定義した通りである。)の化合物は、式(I)の化合物の製造の工程A−2と類似の方法で、式(XXII)の化合物(式において、R1a,R3,R4,R5,Z1及びZ3は、先に定義した通りである。)の保護基Z1を除去することによって製造することができる。
一般式(XIX)及び(XXI)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
一般式(II-a)、(II-b)、(II-c)及び(II-d)の出発化合物の製造
工程I−1において、式(XXIV)の化合物 (式において、R3a, R5及びZ1は先に定義した通りである。)は、式(XV)の製造の工程F-2と同様の方法で、式(XXIII)の化合物(式において、R5及びZ1は先に定義した通りである。)を、式(XIV)の化合物(式において、R3aは先に定義した通りである。)と反応させることによって製造することができる。
該反応は、例えば、ジエチルエーテル,イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素;メタノール、エタノール、1−プロパノール、イソプロパノール及びtert-ブタノール等のアルコール、水等を含む溶媒中で実施することができる。
工程i-4において、式(II-a)の化合物(式において、R5及びZ1は先に定義した通りである)は、式(11-b)の化合物の製造の工程i-3と同様の方法で、式(XXIII) の化合物(式において、R5及びZ1は先に定義した通りである。)のニトロ基を還元することによって製造することができる。
工程ii-1において、式(XXVIII)の化合物(式において、R5及びZ1は先に定義した通りである。)は、式(XXVI)の化合物(式において、R5は先に定義した通りである。)を、式(XXVII)の化合物(式において、Z1は先に定義したとおりであり、Z3はC1-6アルキルである。)と反応させることによって製造することができる。
該反応は、有利には、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下で実施することができる。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は限定されないが、通常は約0℃〜180℃であり、好ましくは約20℃〜100℃である。該反応は、通常、30分〜24時間、好ましくは1〜12時間行なう。
該反応は、溶媒なしで、又は例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素等の溶媒中で実施することができる。任意に、上記から選択された溶媒を2以上混合して用いてもよい。
該反応は、有利には、例えば、ピリジン,トリエチルアミン及N, N-ジイソプロピルエチルアミン,N. N-ジメチルアニリン,ジエチルアニリン等の塩基の存在下で実施することができる。
該反応温度は限定されないが、通常は約40℃〜200℃であり、好ましくは約20℃〜180℃である。該反応は、通常、30分〜48時間、好ましくは2〜12時間行なう。
式(XXVI)及び(XXVII)の化合物は、商業的に入手可能であり、又は従来の方法により合成することができる。
工程iii-1において、式(XXX)の化合物(式において、R4b,R5及びZ1は先に定義した通りである。)は、式(XXVIII)の製造の工程ii-1と同様の方法で、式(XXVI)の化合物(式において、R5は先に定義した通りである。)及び式(XXIX)の化合物(式において、R4b,Z1及びZ3は先に定義した通りである。)を反応させることによって製造することができる。
工程iii-4において、式(II-e)の化合物(式において、R3a,R4b,R5及びZ1は先に定義した通りである。)は、式(II-b)の化合物の製造の工程i- 3と同様の方法で、式(XXXII)の化合物(式において、R3a,R4b,R5及びZ1は先に定義した通りである。)のニトロ基を還元することによって製造することができる。
工程J-1において、式(I-j-2)の化合物(式において、R1,R2,R3,R4及びR5は先に定義した通りである。)は、式(I-j-1)の化合物(式において、R1,R2,R3,R4及びR5は先に定義した通りである。)をアンモニアと反応させることによって製造することができる。
該反応は、式(I-j-l)の化合物のカルボキシル基を活性化するために、例えば、フェニルクロロホルメート等のアリールホルメート誘導体;SOCl2及びPOCl3等のハロゲン化試薬;1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)及び1,1'-カルボニルジ(1, 2, 4-トリアゾール)(CDT)等のカルボニルジアゾール誘導体等の試薬を用いて実施することができる。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は限定されないが、通常は約0℃〜180℃であり、好ましくは約20℃〜100℃である。該反応は、通常、30分〜24時間、好ましくは1〜12時間行なう。
該反応は、溶媒なしで、又はジクロロメタン, クロロホルム及び1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル, イソプロピルエーテル, ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)及び1,2-ジメトキシエタン等のエーテル;ベンゼン,トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素;等を含む溶媒中で実施することができる。任意に、上記から選択された溶媒を2以上混合して用いてもよい。
該反応温度は、反応すべき化合物によって任意に設定することができる。該反応温度は限定されないが、通常は約0℃〜180℃であり、好ましくは約20℃〜100℃である。該反応は、通常、30分〜48時間、好ましくは1〜24時間行なう。
該反応は、有利には、臭化亜鉛等を含む触媒の存在下で実施することができる。
一般式(I-j-1)の化合物は、上述した、方法[A],[B],[C],[D],[E],[F],[G],[H]又は[I]によって合成することができる。
酸付加塩を形成するための酸は、限定されないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸, ヨウ化水素酸等の無機酸、及びp-トルエンスルホン酸, メタンスルホン酸, シュウ酸, p-ブロモフェニルスルホン酸, 炭酸, コハク酸, クエン酸, 安息香酸, 酢酸等の有機酸を含む。
その置換基に依存する、本発明の化合物又はそれらの塩は、低級アルキルエステル又は公知の他のエステル;及び/又は水和物、溶媒和物を形成するために修飾されてもよい。
本発明の化合物は、好ましくは、投与前に、1以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に配合される。賦形剤は、限定されないが、担体、希釈剤、香料、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び封入材料等の不活性な物質である。
活性成分は、また、例えば水溶性プロピレングリコール等の適当な有機溶媒に溶解することができる。他の組成物は、微粉活性成分を、水溶性澱粉又はナトリウムカルボキシルメチルセルロース溶液又は適当な油に分散することによって製造することができる。
本発明の化合物の典型的な経口投与量は、示された効果のために用いる場合、約1mg/kg/日〜約10mg/kg/日の間の範囲である。本発明の化合物は、1日に1回投与するか、又は1日あたり2、3回又はそれ以上に分けて投与する。配送が経皮形態による時は、もちろん、投与は連続的である。
以下の実施例において、特に示さない場合は、全ての定量的なデータは重量%に関連する。
全ての出発物質は商業的に入手するか、文献に記載された方法を用いて製造することができる。
本発明の化合物の効果は、以下の試験法及び薬理試験により調べる。
〔ヒトCRTH2をトランスフェクトされたL1. 2 細胞系の調製〕
ヒトCRTH2 cDNAは、pEAKベクター(Edge Bio Systems)内のクローニングのための制限サイトを含む、遺伝子特異的プライマーを有する、ヒトエオシン好性cDNAから増幅した。ヒトCRTH2 cDNAを、ほ乳類発現ベクターpEAKにクローニングした。この発現プラスミド(40μg)を、250V/1,000 μFで、エレクトロポレーション装置(ジーンパルサーII,バイオラッド)を用いることにより、1×107細胞/500μlの細胞濃度で、L1. 2 細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションの1日後、プロマイシン(1μg/ml,シグマ)を、細胞培養プレートに加えた。トランスフェクションの2週間後、増殖した細胞をさらなる増殖のために拾い挙げた。
(試験1)
Ca2+添加液を、5μLのFluo-3AM(DMSO中の2mM、最終1μM、モレキュラープローブス)及び10μLのプルロニックF-127(モレキュラープローブス)と混合し、得られた混合液を、10mlのCa2+試験バッファー(20mM HEPES pH 7.6, 0.1% BSA, 1 mM プロベネシド,ハンクス溶液)で希釈することにより調製した。実施例1で調製したCRTH2をトランスフェクトした細胞を、PBSで洗浄し、Ca2+添加液で1×107細胞/mlに再懸濁し、室温で60分インキュベートした。インキュベーションを行った後、細胞を洗浄し、Ca2+試験バッファーに再懸濁し、次いで、透明の底の96穴プレート(#3631,コスター)に分配した。細胞を、種々の濃度の試験化合物と室温で5分間インキュベートした。放射された480nmの蛍光を、Ca2+測定装置(浜松ホトニクス(株)、日本浜松市)、FDSS6000で測定した。トランスフェクタントは、濃度依存的にPGD2が誘導するCa2+連動を示した。
CRTH2トランスフェクタントを、PBSで1回洗浄し、結合バッファー(50 mM Tris- HCl, pH7.4, 40 mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.1% NaN3)に再懸濁した。次いで、100μLの細胞懸濁液(2×105細胞)、[3H]-標識化したPGD2、及び種々の濃度の試験化合物を、96穴のU底ポリプロピレンプレートに混合し、室温で60分間インキュベートし、結合させた。インキュベーションの後、細胞懸濁液をろ過プレート(#MAFB、ミリポア)に移し、結合バッファーで3回洗浄した。シンチラントをろ過プレートに加え、フィルター上に残存する放射能を、シンチレーションカウンター、TopCount(パッカード)で測定した。非特異的結合は、細胞懸濁液及び[3H]-標識化したPGD2を1μMの非標識のPGD2の存在下でインキュベーションすることにより測定した。プロマイシン耐性のL1.2トランスフェクタントは、高親和性(KD=6.3nM)で[3H]-標識化したPGD2と結合した。
モノポリ分離培地(ICN バイオメディカル社)に血液を載せ、室温で400xg、30分間遠心分離することにより、ヒト多形核細胞を健康な供血者のヘパリン処理した静脈血から分離した。遠心分離の後、抗CD-16を結合した磁気ビーズ(Miltenyi Biotech GmbH)を用いた、CD16陰性選択により、多形核細胞の下層から好酸球を精製した。
モノポリ分離培地(ICN バイオメディカル社)に血液を載せ、室温で400xg、30分間遠心分離することにより、ヒト単核細胞を健康な供血者のヘパリン処理した静脈血から分離した。遠心分離の後、CD4+T分離キット(Miltenyi Biotech GmbH)を用いて、CD4+Tリンパ球を単核細胞から精製した。
IC50= A (<又は=) lOnM < B (<又は=) 100 nM < C (<又は=) 500 nM < D
本発明の化合物は、優れた選択性、及び上述した試験2、3及び4において強力な活性を示す。
以下のセクション中で融点において用いられるzは、分解を示す。全ての無機酸及び塩基は、特に示さない限り、水溶液である。溶出液濃度は、%vol/volとして表わされる。
メチル[4,6-ジクロロ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル] アセテート
メチル[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル) ピリミジン-5-イル]アセテート
メチル[2-(4-アミノベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]アセテート
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸
分子量:474.95
質量分析:475
融点:188 Z℃
活性クラス:A
実施例1−1に記載されたと同様の方法で、表1に示す実施例1−2〜1−68の化合物を合成した。
(実施例2−1)
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸
分子量: 440.51
質量分析: 441
融点: 210℃
活性クラス:A
実施例2−1に記載されたと同様の方法で、表2に示す実施例2−2〜2−36の化合物を合成した。
{4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル}酢酸
質量分析: 501
融点: 196Z℃
活性クラス:A
実施例3−1に記載されたと同様の方法で、表3に示す実施例3−2〜3−16の化合物を合成した。
{2-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル]酢酸
質量分析: 551
融点: >153 Z℃
活性クラス:B
実施例4−1に記載されたと同様の方法で、表4に示す実施例4−2〜4−4の化合物を合成した。
{4-クロロ-2-{4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}酢酸
質量分析: 528
活性クラス:D
実施例5−1に記載されたと同様の方法で、表5に示す実施例5−2〜5−5の化合物を合成した。
[4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)(メチル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸
質量分析: 473
融点: >68 Z℃
活性クラス:C
実施例6−1に記載されたと同様の方法で、表6に示す実施例6−2〜6−3の化合物を合成した。
{4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸
質量分析: 526
融点: 218 Z℃
活性クラス:B
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)ピリミジン-5-イル]酢酸
質量分析: 502 (M+H)+
融点: 200 Z℃
活性クラス:A
実施例7−1又は7−2に記載されたと同様の方法で、表7に示す実施例7−3〜7−30の化合物を合成した。
{4-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル}酢酸
質量分析: 481
融点: 184 Z℃
活性クラス:A
実施例8−1に記載されたと同様の方法で、表8に示す実施例8−2〜8−11の化合物を合成した。
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]酢酸
質量分析:421 (M+H)+
融点:101-104℃
活性クラス:B
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-フルオロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸
質量分析: 439 (M+H) +
融点: 95-97℃
活性クラス:A
実施例9−1又は9−2に記載されたと同様の方法で、表9に示す実施例9−3〜9−8の化合物を合成した。
{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル} 酢酸
質量分析: 466
融点: 230 Z℃
活性クラス:A
N-(4-{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド
質量分析: 474
融点: 189-190℃
活性クラス:B
N-(4-{[4-クロロ-5-(シアノメチル)-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2- ナフトアミド
質量分析: 456
融点: 非晶質固体
活性クラス:C
N-(4-{[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリミジン-2-イル]メチル}-フェニル)-2-ナフトアミド
質量分析: 499
融点: 280z℃
活性クラス: A
Claims (21)
- 式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル:
上記式において、nは0〜6の整数を表わし、
-Q1-は、-NH-,-N(C1-6アルキル)-、又は-O-を表わし、
Yは、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルキルで任意に置換されているC3-8シクロアルキル、ベンゼンと結合しているC3-8シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(式中、前記アリール及びヘテロアリールは、置換し得る位置で、シアノ, ハロゲン, ニトロ, グアニジノ, ピロリル, スルファモイル, C1-6アルキルアミノスルホニル, ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル, フェニルオキシ, フェニル, アミノ, C1-6アルキルアミノ, ジ(C1-6アルキル)アミノ, C1-6アルコキシカルボニル, C1-6アルカノイル, C1-6アルカノイルアミノ, カルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル, ジ-(C1-6アルキル) カルバモイル, C1-6アルキルスルホニル, モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキル、モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、及びモノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される)、あるいは1,3-ジオキソランと結合しているアリールを表わし;
R2は水素原子又はC1-6アルキルを表わし;
R3はハロゲン、モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、
上記式において、R3a及びR3b は、独立にC3-8シクロアルキル又はC1-6 アルキルを表わし、該C1-6アルキルは、ヒドロキシ, カルボキシ, C3-8 シクロアルキル, カルバモイル, C1-6 アルキルカルバモイル, アリール-置換されたC1-6アルキルカルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル, ジ(C1-6アルキル) カルバモイル, C3-8シクロアルキルカルバモイル, C3-8ヘテロシクロカルボニル, (C1-6)アルキルアミノ, ジ(C1-6アルキル)アミノ又はC1-6アルコキシで任意に置換されており、
qは1〜3の整数を表わし;
R3cは、水素原子、ヒドロキシ、 カルボキシ、あるいはヒドロキシ, カルボキシ又は (フェニル-置換C1-6アルキル) カルバモイルで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;
Xaは-O-, -S- 又は-N(R3d)- を表わし、
R3dはC1-6アルキルを表わし;
R4は、水素原子, ハロゲン, C1-6アルコキシ, ジ(C1-6アルキル)アミノ、あるいはC1-6アルコキシ、若しくはモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;
R5は水素原子又はC1-6アルキルを表わし;かつ
R6はカルボキシ、カルボキシアミド、ニトリル又はテトラゾリルを表わす。 - R1が
上記式において、nが0〜2の整数を表し、
-Q1-が、-NH-、-N(C1-6アルキル)-、又は-O-を表わし;
Yが、C1-6アルキル、C1-6アルキルで任意に置換されているC3-8シクロアルキル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルからなる群から選択される、ベンゼンと結合しているC3-8シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、あるいはインドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル、クロマニル、及びピリジルからなる群から選択されるヘテロアリールを表わし、式中、前記アリール及びヘテロアリールは、置換し得る位置で、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ピロリル、スルファモイル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキル、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、及びモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつ
R2が水素原子を表わす、
請求項1記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル。 - R3がモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、
上記式において、R3a及びR3bは、独立にヒドロキシ、カルボキシ、C3-8シクロアルキル、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-8シクロアルキルカルバモイル、C3-8ヘテロシクロカルボニル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ又はC1-6アルコキシで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし、
R3cは、水素原子, ヒドロキシ, カルボキシ、あるいはヒドロキシ, カルボキシ、又は(フェニル-置換されたC1-6アルキル) カルバモイルで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;かつ
Xaは、-O-, -S-又は-N(R3d)-を表わし、R3dはC1-6アルキルを表わす、
請求項1記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル。 - 式(I-i)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル:
上記式において、nは0〜2の整数を表し、
-Q1-は、-NH-,-N(C1-6アルキル)-,又は-O-を表わし;
Yは、フェニル, ナフチル, インドリル, キノリル, ベンゾフラニル, フラニル又はピリジルを表わし、
式中、前記フェニル, ナフチル, インドリル, キノリル, ベンゾフラニル, フラニル及びピリジルは、置換し得る位置で、シアノ, ハロゲン, ニトロ, フェニルオキシ, フェニル, モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキル、モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、及びモノ-, ジ-, 又はトリハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキルチオからなる群から選択される1個又は2個の置換基で任意に置換されており、
R2は、水素原子又はC1-6アルキルを表わし;
R3は
上記式において、
R3a及びR3bは、独立に、C3-8 シクロアルキル、あるいはC3-8シクロアルキル, カルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル, フェニル-置換されたC1-6アルキルカルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル,ジ(C1-6アルキル) カルバモイル, C3-8シクロアルキルカルバモイル, C3-8ヘテロシクロカルボニル, C1-6アルキルアミノ, ジ(C1-6アルキル)アミノ又はC1-6アルコキシで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし、
R3cは、水素原子, ヒドロキシ, カルボキシ, あるいはヒドロキシ, カルボキシ又は(フェニル-置換されたC1-6アルキル)カルバモイルで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;
R4は、水素原子,塩素,臭素,C1-6アルコキシ, ジ(C1-6 アルキル)アミノ、又はC1-6アルコキシで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;
R5は水素原子又はメチルを表わし; かつ
R6はカルボキシ又はテトラゾリルを表わす。 - 式(I)の上記ピリミジン誘導体が、下記化合物からなる群から選択される、請求項1記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル:
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-{メチル[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノ}-2-[4-(2- ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-2-{4-[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
(4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(3-フェニルプロパノイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(2-キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(1-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-{4-[(1-ベンゾフラン-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(1H-インドール-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-2-{4-[(4-シアノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-{4-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセチル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(3-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(4-フェノキシフェニル)アセチル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(2-キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル) -5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジメトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(2,5-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,5-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[3-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[2-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-(4-{[4-(アセチルアミノ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-6-(1-ピロリジニル)-2-(4-{[4-(1H-ピロール-1-イル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-メトキシ-3-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
(4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-クロロ-6-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-クロロ-6-[(2-ヒドロキシエチル) (メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン- 5-イル} 酢酸;
[4-クロロ-2-(4-{[(2S)-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イルカルボニル]アミノ}ベンジル)-6-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-[4-({(2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] プロパ-2- エノイル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル}酢酸;
{4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-{メチル[2-オキソ-2-(1-ピロリジニル) エチル]アミノ}-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(2-キノリニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニル-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロペノイル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
[2-{4-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(4-ブロモベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({(2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] プロパ-2- エノイル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{1-[4-(2-ナフトイルアミノ)フェニル]エチル}ピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル} ピリミジン-5-イル) 酢酸;
[2-(1-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ] フェニル} エチル)-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[1-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル] ピリミジン- 5-イル} 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[1-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}フェニル)エチル] ピリミジン- 5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(1-{4-[(キノリン-2-イルカルボニル)アミノ] フェニル} エチル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(1-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ] フェニル} エチル)-4-(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(1-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ] フェニル} エチル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-ピロリジン-1-イル-2-{4-[(キノリン-2-イルカルボニル)アミノ]ベンジル} ピリミジン-5-イル) 酢酸;
(2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
(2-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル} 酢酸;
(2-{4-[(3-メチルブタノイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸ナトリウム;
(2-{4-[(3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]ベンジル}-4-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
N-{5-(カルボキシメチル)-6-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピリミジニル}-N-メチルグリシン;
{4-クロロ-6-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6- [イソプロピル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(4-モルフォリニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
(4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(1H-インドール-6-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-5-ピリミジニル) 酢酸;
{4-クロロ-6-メトキシ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(ジエチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[エチル(メチル)アミノ]-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-(3-ヒドロキシ-1-ピロリジニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
1-{5-(カルボキシメチル)-6-クロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-4-ピリミジニル}-L-プロリン;
[4-クロロ-2-(4-{[4-(メチルチオ)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(3-クロロ-4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{2-{4-[(アニリノカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{2-(4-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-5-ピリミジニル} 酢酸;
{4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-[4-({[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-2-(4-{[(2-ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-[4-({[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンジル]-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-(4-モルフォリニル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-5-ピリミジニル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピペリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4,6-ビス(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-4,6-ビス(ジメチルアミノ) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-{[(2E)-3-(4-クロロフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-{4-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-{4-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-モルフォリン-4-イル-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(3-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル) 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-(4-メトキシフェニル)プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(2E)-3-(2-メトキシフェニル) プロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル)-6-モルフォリン-4-イルピリミジン-5-イル] 酢酸 ;
[2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-メチル-6-(1-ピロリジニル)-5-ピリミジニル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-メチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[2-{4-[(3,4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル] 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-メチル-2-(4-{[(2E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-(メトキシメチル)-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-(メトキシメチル)-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-エチル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-エチル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-6-イソプロピル-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-6-イソプロピル-2-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンジル) ピリミジン-5-イル] 酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-フルオロベンジル)オキシ] カルボニル} アミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル] 酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル) 酢酸;
{4,6-ジクロロ-2-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル] ピリミジン-5-イル} 酢酸;
N-(4-{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド ;及び
N-(4-{[4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド。 - R6がカルボキシアミド、ニトリル、又はテトラゾリルを表わす、請求項1記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル。
- -Q1-が-N (C1-6アルキル)-又は-O-を表わす、請求項1又は6記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル。
- YがC1-6アルキルを表わす、請求項1、6、又は7記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル。
- R3a及び/又はR3b が、ヒドロキシで置換されているC1-6アルキルを表わす、請求項1、6、7、又は8記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル。
- R4がC1-6アルコキシで置換されているC1-6アルキルを表わす、請求項1、6、7、8、又は9記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル。
- R5がC1-6アルキルを表わす、請求項1、6、7、8、9、又は10記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル。
- 式(II)のピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル:
上記式において、nは0〜6の整数を表わし、
Yは、C1-6アルキルで任意に置換されているC3-8シクロアルキル、ベンゼンと結合しているC3-8シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(式中、前記アリール及びヘテロアリールは、置換し得る位置で、シアノ, ハロゲン, ニトロ, グアニジノ, ピロリル, スルファモイル, C1-6 アルキルアミノスルホニル, ジ(C1-6 アルキル)アミノスルホニル, フェニルオキシ, フェニル, アミノ, C1-6アルキルアミノ, ジ(C1-6アルキル)アミノ, C1-6アルコキシカルボニル, C1-6アルカノイル, C1-6 アルカノイルアミノ, カルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル, ジ-(C1-6アルキル) カルバモイル, C1-6アルキルスルホニル, モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキル、モノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、及びモノ-, ジ-, 又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換される)、あるいは1,3-ジオキソランと結合しているアリールを表わし;
R2は水素原子又はC1-6アルキルを表わし;
R3はハロゲン、モノ-, ジ-, 又はトリ- ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、
上記式において、R3a及びR3b は、独立にC3-8シクロアルキル、あるいはカルボキシ, C3-8 シクロアルキル, カルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル, アリール-置換されたC1-6アルキルカルバモイル, C1-6アルキルカルバモイル, ジ(C1-6アルキル) カルバモイル, C3-8シクロアルキルカルバモイル, C3-8ヘテロシクロカルボニル, C1-6アルキルアミノ, ジ(C1-6アルキル)アミノ又はC1-6アルコキシで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし、
qは1〜3の整数を表わし、
R3cは、水素原子、ヒドロキシ、 カルボキシ、あるいはヒドロキシ, カルボキシ又は (フェニル-置換C1-6アルキル) カルバモイルで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;
Xaは-O-, -S- 又は-N(R3d)- を表わし、
R3dはC1-6アルキルを表わし; かつ
R4は、水素原子, ハロゲン, C1-6アルコキシ, ジ(C1-6アルキル)アミノ、あるいはC1-6アルコキシ、若しくはモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキルを表わす。 - R1が
上記式において、nが0〜2の整数を表わし;
Yが、C1-6アルキルで任意に置換されているC3-8シクロアルキル、ベンゼンと結合しているC3-8シクロアルキル、フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、あるいはインドリル、キノリル、ベンゾフラニル、フラニル及びピリジルからなる群から選択されるヘテロシクリルを表わし、式中、前記アリール及びヘテロアリールは、置換し得る位置で、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ピロリル、スルファモイル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、フェニルオキシ、フェニル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ-(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6アルキルスルホニル、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキル、モノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、及びモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルキルチオからなる群から選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつ
R2が水素原子を表わす、
請求項12記載の、式(II)のピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル。 - R3がモノ-、ジ-、又はトリ-ハロゲンで任意に置換されているC1-6アルコキシ、
上記式において、R3a及びR3bが、独立にカルボキシ、C3-8シクロアルキル、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-8シクロアルキルカルバモイル、C3-8ヘテロシクロカルボニル、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、又はC1-6アルコキシで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし、
R3cが水素原子, ヒドロキシ, カルボキシ、あるいはヒドロキシ, カルボキシ、又は(フェニル-置換されたC1-6アルキル)カルバモイルで任意に置換されているC1-6アルキルを表わし;かつ
Xaが-O-, -S-、又は-N(R3d)-を表わし、R3dがC1-6アルキルを表わす、
請求項12記載の、式(II)のピリミジニル酢酸誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩、又はエステル。 - 式(I)の上記ピリミジン誘導体が、下記化合物からなる群から選択される、請求項1記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性又は立体異性体、あるいはそれらの塩又はエステル:
{2-[4-([フラン-2-イルカルボニル]アミノ)ベンジル]-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}酢酸;
{2-(4-ヘキサンアミドベンジル)-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-ピリミジン-5-イル}酢酸;
{2-(2-[3-{2-(ビフェニル-4-イル)アセトアミド}ベンジル])-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-ピリミジン-5-イル}酢酸;
2-{2-(3-[2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)アセトアミド]ベンジル)-4-クロロ-6-([2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル}酢酸;
2-{4-クロロ-2-[3-(4-スルファモイルベンズアミド)ベンジル]-6-(ジメチルアミノ)-ピリミジン-5-イル}酢酸;
2-{4-クロロ-2-[3-(2,3-ジクロロベンズアミド)ベンジル]-6-(ジメチルアミノ)-ピリミジン-5-イル}酢酸;
[4-(ジメチルアミノ)-2-[3-(3,4-ジメトキシベンズアミド)ベンジル]-ピリミジン-5-イル]酢酸;
2-{2-[3-(2-シクロプロピルアセトアミド)ベンジル]-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル}酢酸;
2-[2-(3-ブチルアミドベンジル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]酢酸;
2-{2-[3-({[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}アミノ)ベンジル]-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル}酢酸;
{2-(4-ヘキサンアミドベンジル)-4-クロロ-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]-ピリミジン-5-イル}酢酸;
2-{4-クロロ-[2-(4-[(2E)-3-フェニル-プロペニル]アミノ)ベンジル]-6-[[2-(シクロペンチルアミノ)-2-オキソエチル](メチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}酢酸;
[4-クロロ-2-{4-[(4-クロロベンゾイル)(メチル)アミノ]ベンジル}-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]酢酸;
2-{4-(ジメチルアミノ)-6-(ピロリジン-1-イル)-2-(4-{[(キノリン-2-イル)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピリミジン-5-イル}酢酸;
2-{2-[4-(3,4-ジクロロベンズアミド)ベンジル]-4-(ジメチルアミノ)-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル}酢酸;
[2-{4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-(モルフォリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]酢酸;
2-{2-[4-(4-フルオロベンズアミド)ベンジル]-4-(ジメチルアミノ)-6-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル}酢酸;
[2-{4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-4-(ジメチルアミノ)-6-(モルフォリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]酢酸;及び
N-(4-{[4-クロロ-5-(シアノメチル)-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-2-イル]メチル}フェニル)-2-ナフトアミド。 - 式(I)の上記ピリミジン誘導体が、下記化合物からなる群から選択される、請求項1記載の、式(I)のピリミジン誘導体、その互変異性体、あるいはそれらの塩又はエステル:
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-フルオロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-クロロ-6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]酢酸;
{4-(ジメチルアミノ)-2-[4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル}酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)-6-(メトキシメチル)-ピリミジン-5-イル]酢酸;
[2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)-4-(ジメチルアミノ)-6-エチル-ピリミジン-5-イル]酢酸;
[4,6-ビス(ジメチルアミノ)-2-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ベンジル)ピリミジン-5-イル]酢酸;及び
(4-(ジメチルアミノ)-2-{4-[({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}ピリミジン-5-イル)酢酸。
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WO2010094643A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
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EA026456B1 (ru) | 2011-12-16 | 2017-04-28 | Атопикс Терапьютикс Лимитед | Фармацевтическая композиция на основе антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03112985A (ja) * | 1989-09-28 | 1991-05-14 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | N―(1h―テトラゾール―5―イル)―2―フェニル―5―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体 |
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---|---|---|---|---|
JPH03112985A (ja) * | 1989-09-28 | 1991-05-14 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | N―(1h―テトラゾール―5―イル)―2―フェニル―5―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体 |
WO1997035580A1 (en) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof |
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