JP4667383B2 - アグリコシル抗cd154(cd40リガンド)抗体およびその使用 - Google Patents
アグリコシル抗cd154(cd40リガンド)抗体およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明はCD154およびCD40分子の相互作用をブロックするアグリコシル抗CD154抗体またはその抗体誘導体に関する。さらにまた、本発明はアグリコシル抗CD154抗体および抗体誘導体を産生するための方法を提供する。本発明の抗体および抗体誘導体は望ましくない免疫応答が関与し、そしてCD154−CD40相互作用により媒介される疾患の治療および防止において有用である。
体液性および細胞媒介性の免疫の発生は抗原提示細胞(APC)およびエフェクターT細胞との活性化ヘルパーT細胞の相互作用により調整されている。ヘルパーT細胞の活性化は抗原特異性T細胞レセプター(TCR)とその同属体ペプチドMHCリガンドとの相互作用に依存しているのみならず、多くの細胞接着および同時刺激分子による協調的な結合および活性化を必要とする[Salazar−Fontana,2001]。
本発明において、抗CD154抗体の作用機序に関与するFcエフェクター機能は、Fc二量体のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位の修飾によりFcエフェクター機能が低減されて「アグリコシル」の抗CD154抗体となっている抗CD154抗体の使用を介して解明される。このような修飾の例はFc二量体のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位の突然変異、CH2ドメインにおけるN連結部位に結合したグリカンの除去およびグリコシル化の防止を包含する。
本明細書に記載した本発明をより理解するために、以下の詳細な説明を記載する。特段の記載が無い限り、本明細書において使用する全ての技術的および専門的な用語は本発明が関係する技術分野の当業者が一般的に理解している意味と同様の意味を有する。例示される方法および材料を以下に記載するが、本明細書に記載するものと同様または同等の方法および材料もまた本発明の実施において使用でき、そして当業者には明らかなものである。
抗体は身体内の外来性分子の存在に応答して脊椎動物の免疫系の体液性の作動により産生される約MW150kDの糖タンパク質である。機能的抗体または抗体誘導体はインビトロおよびインビボでその特異的抗原を認識して結合することが可能であり、そして、いずれかのその後の抗体結合関連の作用、例えば直接の細胞毒性、補体依存性の細胞毒性(CDC))、抗体依存性の細胞毒性(ADCC)および抗体の産生を開始させる。
ヒト化抗体は組み換えDNA技術により産生された抗体であり、それにおいては、抗原結合に必要とされないヒト免疫グロブリンの軽鎖または重鎖のアミノ酸の一部または全て(例えば定常領域および可変ドメインのフレーム枠領域)を用いて同属体非ヒト抗体の軽鎖または重鎖の相当するアミノ酸を代替する。例えば、ある抗原に対するマウス抗体のヒト化バージョンはその重鎖および軽鎖の両方の上に(1)ヒト抗体の定常領域;(2)ヒト抗体の可変ドメインのフレーム枠領域;および(3)マウス抗体のCDRを有する。必要に応じて、抗原に対するヒト化抗体の結合親和性が温存されるようにヒトフレーム枠領域の残基1つ以上をマウス抗体の相当する位置における残基に変更することができる。この変更は「復帰突然変異」と称される場合がある。ヒト化抗体は一般的にはかなり少ない非ヒト成分を含有することからキメラヒト抗体と比較してヒトにおいて免疫応答を示す可能性は低い。ヒト化抗体を製造する方法は抗体の分野でよく知られている[欧州特許239400;Jones,1986;Riechmann,1988;Verhoeyen,1988;Queen,1989;Orlandi,1989;米国特許6,180,370]。
本発明の1つの実施形態において、抗体および抗体誘導体は完全ヒトアグリコシル抗CD154抗体である。
現在、mAbのFc部分の他の価値ある属性を保持しつつそのエフェクター機能を低減するためには2通りの方法がある。抗体を修飾するための1つの方法はエフェクター結合相互作用に関与するmAbの表面上のアミノ酸を突然変異させることである[欧州特許239400;Jefferies,1998]。突然変異の幾つかの組み合わせはエフェクター機能の十分な低減をもたらすが、試験されている表面突然変異体抗体はこれまで残余活性を保持していると考えられている。この方法に関する他の問題点はmAbの表面上のアミノ酸の変化が免疫原性を誘発する可能性がある点である。
投与された場合に、抗体はしばしば循環系から急速に排除され、従って比較的短命な薬理学的活性を示す場合がある。その結果、抗体投与の治療効果を持続するためには比較的大用量の抗体の頻繁な注射が必要となる場合がある。
本発明はまたアグリコシル抗CD154抗体誘導体に関する。アグリコシル抗CD154抗体に関して上記した全ての方法および試薬は本発明のアグリコシル抗CD154抗体誘導体の製造のために使用してよい。
本発明はまた本発明のアグリコシル抗CD154抗体を産生する細胞株を提供する。アグリコシルhu5c8抗体を産生するこのような細胞株の1つは特許手続きの目的のための微生物の受託の国際認識のためのブタペスト条約の条項の下、2003年1月14日にATCC,10801 University Blvd.,Manassas,Virginia,20110−2209,USAに受託されており、ATCC受託番号PTA−4931で登録されている。キメラマウスアグリコシルmu5c8抗体を産生する第2のこのような細胞株は特許手続きの目的のための微生物の受託の国際認識のためのブタペスト条約の条項の下、2003年1月14日にATCC,10801 University Blvd.,Manassas,Virginia,20110−2209,USAに受託されており、ATCC受託番号PTA−4934で登録されている。
本発明の1つの実施形態において、アグリコシル抗CD154抗体またはその抗体誘導体または抗体または抗体誘導体を含む薬学的組成物は被験体における免疫応答を阻害することが可能である。抗体、抗体誘導体または薬学的組成物は有効阻害量で被験体に投与する。
を含む。
本発明は本明細書に開示したアグリコシル抗CD154抗体または抗体誘導体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明のアグリコシル抗CD154抗体またはその抗体誘導体および薬学的組成物は医学的に受容可能ないずれかの態様において被験体に投与してよい。本発明の目的のためには、「投与」とは当業者の知る抗体、抗体誘導体または薬学的組成物を投与する標準的な方法のいずれかを意味し、そして本明細書に記載した例に限定されない。
(アグリコシルhu5c8mAbの発現および特性化)
hu5c8mAbのエフェクター機能を低減するために、重鎖CH2ドメイン内のカノニカルなN連結Asn部位をGln残基に変更することによりアグリコシル型を作製した。
2つの独立した試験から得られたhu5c8mAbおよびアグリコシルhu5c8mAbの単回20mg/kg投与の後の血清中濃度vs時間の特徴を一次消失速度定数を用いた2コンパートメントモデルを用いた薬物動態試験に付した(WinNolin Professional Software v3.1,Pharsight Corp.,Cary,NC)。図3は薬物動態の特徴を示し、そして表1はhu5c8mAbおよびアグリコシルhu5c8mAbの平均の薬物動態パラメーターを示す。hu5c8mAbのクリアランスおよび分布容量はアグリコシルhu5c8mAbよりも僅かに高値であった。
(1.抗体の作製)
hu5c8mAbの選択、クローニングおよびヒト化は以前に記載されている通りである。Lederman,1992およびKarpusas,2001をそれぞれ参照できる。hu5c8mAbハイブリドーマはATCC(HB10916)より入手可能である。重鎖グリコシル化部位突然変異N298Q(EUナンバリングを用いればN297)は製造元の推奨するプロトコルに従ってAmersham−Pharmacia Biotech(Piscataway,NJ,USA)より入手したキットを用いたユニーク部位排除突然変異誘発によりグリコシル化hu5c8mAbにおいて行った。得られたアグリコシルhu5c8はNS0ミエローマ細胞において安定に発現され、そして、プロテインAおよびゲル濾過クロマトグラフィーにより精製した。アグリコシルhu5c8抗体を産生する細胞株はATCCより入手可能である(PTA−4931)。SDS−PAGEおよび分析用ゲル濾過クロマトグラフィーによれば、タンパク質は予測されたジスルフィド結合4量体を形成していた。
FACS系の競合的結合試験は、huCD154+D1.1細胞(Dr.Leonard Chess,Columbia Universityより寄贈、ATCC(CRL−10915)からも入手可能)に対して行った。細胞表面CD154へのビオチニル化hu5c8mAb0.1mg/mlの結合をhu5c8mAbおよびアグリコシルhu5c8mAbの滴定試料により競合させた。細胞結合ビオチニル化hu5c8mAbはストレプトアビジン−フィコエリスリン(PE)(BD−PharMingen San Diego,CA,USA)を用いて検出した。相対結合親和性は4パラメーター曲線フィットのIC50値から推定した。
FcγR結合親和性は抗原とFcγR担持細胞との間の「架橋」を形成する抗体の能力に基づいた試験を用いて測定した(下記参照)。FcγRI(CD64)結合試験はPBS中1mg/mlの組み換え可溶性ヒトCD154(Biogen,Karpusas,1995)と共に4℃で一夜96穴Maxisorb ELISAプレート(Nalge−Nunc Rochester,NY,USA)をコーティングし、次にPBS中1%BSAでブロッキングすることにより実施した。次にhu5c8mAb(グリコシル化またはアグリコシル)の滴定試料を37℃で30分間CD154に結合させ、プレートを洗浄し、そして蛍光標識U937(CD64+)細胞の結合を測定した。U937細胞は10%FBS、10mMHEPES、L−グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシン、スプリット比1:2のRPMI培地中に生育させ、FcγRI発現を増大させるためにIFNγ1000単位/mlを用いて試験1日前に活性化させた。
(カニクイザルにおける破傷風トキソイド(TT)への一次体液性応答の阻害)
実施例1の通り製造した各アグリコシルhu5c8mAbおよびグリコシル化hu5c8mAbの各々の単回20mg/kg用量がTTに対する一次抗体応答を阻害する能力を個別の試験において評価した。アグリコシルhu5c8mAbまたはグリコシル化hu5c8mAbの投与は、食塩水投与対照群と比較して全体的一次免疫応答をそれぞれ70%および77%低下させた(EAUC)。図4はグラフ形式の第42日までのTT抗体力価を示しており、アグリコシルhu5c8mAbがその低減されたFcγR結合能力にも関わらずグリコシル化hu5c8mAbと同等の程度まで一次体液性応答を阻害したことを明らかにしている。
アグリコシルhu5c8mAbの単回20mg/kg用量が二次免疫応答を阻害する能力について、アグリコシルhu5c8mAb試験の以前に記載した段階において正常な一次応答を示した8匹の食塩水対照動物に対し二次TT攻撃を行うことにより評価した。二次TT攻撃の前に、これらの動物4匹にアグリコシルhu5c8mAb20mg/kgを投与し(群1B),そして4匹に食塩水を投与した(群1A)。
(1.TTに対する体液性免疫応答)
2つの独立した試験を実施例1に記載した同じサルを用いながらカニクイザルにおいて実施した。各試験から得た血清試料をあわせ、免疫表現型タイピングのための全血を周囲温度に維持し、分析は採血日に実施した。
免疫応答はノンコンパートメント分析を用いて評価した。計算した免疫パラメーターには最大抗体力価値(Emax)、この最大値に到達するまでの時間(tmax)、および抗原投与から最終サンプリング時点までの投与抗原に対する全体的抗体応答(EAUC(0−last))が包含された。薬物動態分析は一次消失速度定数において2コンパートメントモデルを用いて行った(WinNolin Professional Software v3.1,Pharsight Corp.,Cary,NC,USA)。測定した薬物動態パラメーターには最大血清中濃度(Cmax)、全身クリアランス速度(Cl)、定常状態における分布容量(Vss)および抗体の終末期半減期(t1/2)が包含された。統計学的分析、例えば算術平均、標準偏差および幾何平均はMicrosoft Excelのバージョン5.0ソフトウエア(Microsoft Corp.,Rsdmond,WA,USA)を用いて行った。
リンパ球の免疫表現型タイピングをFACS分析に従って2色全血染色プロトコルを用いて行った。慨すれば、EDTA投与全血液100μlを以下の標識mAbの組み合わせの1つ、すなわち、CD20−FITCクローン2H7(BD−Pharmingen San Diego,CA,USA)およびCD2−PEクローンRPA−2.10(BD−Pharmingen)、CD−FITCクローンSP−34(BD−Pharmingen)およびCD4−PEクローンOKT4(Ortho Diagnostic Systems Raritan,NJ,USA)またはCD3−FITCおよびCD8−PEクローンDK−25(Dako Corporation Carpinteria,CA,USA)を用いて、室温で20分間インキュベートした。赤血球を、1xFACS溶血溶液2mlを用いて溶血させた(Becton−Dickinson Franklin Lakes,NJ,USA)。リンパ球を1%パラホルムアルデヒドで固定し、Cellquestソフトウエアを装着したFACScanを用いて分析した(Becton−Dickinson)。総リンパ球数はCD2およびCD20陽性細胞の全てを合算することにより求めた。B細胞はCD20陽性細胞として識別した。T細胞のサブセットはCD3およびCD4またはCD3およびCD8について二重陽性として識別した。総リンパ球、B細胞、CD4+T細胞およびCD8+T細胞はリンパ球分析ゲート内での陽性細胞のパーセントとして表示した。CD4/CD8比は各データセットについて計算した。
ELISAプレート(Nalge−Nunc Rochester,NY,USA)を4℃で一夜PBS中組み換え可溶性ヒトCD154(Biogen,Karpusas1995も参照)5μg/mlでコーティングし、2%ロバ血清でブロッキングした(Jackson ImmunoResearch Laboratories West Grove,PA,USA−カタログ番号017−000−121)。血清の連続希釈および8〜500ng/mlのhu5c8mAbの標準曲線を室温で1時間インキュベートする間に捕獲した。結合hu5c8mAbはロバ抗ヒトIgGセイヨウワサビパーオキシダーゼ(HRP)(Jackson ImmunResearch Laboratories West Grove,PA,USA)を用いて検出し、その後3,3‘,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質キット(Pierce Biotechnology Rockland,IL,USA)を用いて発色させた。プレートをSpectromaxプレートリーダー(Molecular Devices Sunnyvale,CA,USA)を用いて450nmで読み取った。Softmax Pro Software(Molecular Devices)を用いて標準物質の4パラメーター曲線フィットの直線部分に希釈血清を逆フィットさせた。
ELISAプレート(Corning−Costar)は4℃で一夜pH9.6の重炭酸塩緩衝液中アグリコシルhu5c8mAb(上記)1μg/mlでコーティングし、1%BSAでブロッキングした。カニクイザルの血清の連続希釈物を室温で1.5時間インキュベートした。結合した抗hu5c8mAbをビオチニル化hu5c8mAb100ng/ml、次いでストレプトアビジン−HRP(Pierce Biotechnology)を用いて検出し、そしてTMB基質キット(Pierce Biotechnology)を用いて発色させた。プレートをSpectromaxプレートリーダー(Molecular Devices)を用いて450nmで読み取った。抗体価は予備採血の値を超えて>0.100のO.D.単位を与えた最高希釈度の逆数として定義した。
ELISAプレート(Corning−Costar)は4℃で一夜pH9.6の重炭酸塩緩衝液中TT(Massachusetts Public Health Biologic Laboraories Boston, MA,USA)5μg/mlでコーティングした。連続希釈したカニクイザル血清を室温で2時間ブロッキングされたプレートに添加した。結合した抗TT抗体はウサギ抗サルIgG−HRP(Cappel−Organon Teknika Durham,NC,USA)を用いて検出し、そしてTMB基質キット(Pierce Biotechnology)を用いて発色させた。プレートはSpectromaxプレートリーダー(Molecular Devices)を用いて450nmで読み取った。SoftmaxProソフトウエア(Molecular Devices)を用いて各連続希釈血清試料について4パラメーター曲線フィットを作製した。抗体力価は予備採血の値を超えて0.100のOD単位を与えた希釈度の逆数として定義した。
カリウムEDTA抗凝固血液試料を以下の血液学的パラメーター、すなわち、総白血球数、赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、平均血球容量、平均血球ヘモグロビン、平均血球ヘモグロビン濃度、血小板数および血液スミア評価(分画を含む)に関して毎月採取して分析した。
鼡径部リンパ節をアグリコシルhu5c8mAb一次TT応答試験の第15日に全動物より採取した。リンパ節組織をトリミングし、パラフィン包埋し、切片化し、そしてスライドガラス上に搭載した。スライドをヘマトキシリンエオシン染色した。スライドを目視により分析して胚中心の存在を調べ、そして胚中心の出現頻度と大きさに基づいて定量的に調べた。
全身エリテマトーデス(SLE)は自発的に生じる自己免疫疾患であり、雌性に多く、種々の病原性抗核自己抗体の産生を特徴とする。ループス腎炎においては、腎の損傷は腎糸球体内に付着し補体カスケードを活性化し、糸球体腎炎を起こす免疫複合体の形成を含む細胞性および体液性の免疫機序の両方により媒介される。抗核自己抗体の産生はヒトおよびマウスSLEの両方において自己免疫Th細胞およびB細胞の特定集団間の同属体相互作用により駆動されることがすでにわかっている〔Kalled et al.,1998〕。
muMR1およびアグリコシルmuMR1抗体の薬物動態の分析によれば、両方の抗体はBALB/cマウスの血清中で同様の速度論的特徴を示したことがわかる(図6)。特に正常マウスにおけるこれらのキメラ分子の半減期は〜9日と推定され、ハムスターMR1と同様である(データ示さず)。
muMR1またはアグリコシルmuMR1の投与により対照動物と比較してdsDNAおよびssDNAの両方に対する自己抗体応答は大きく低減した(図7Aおよび7B)。
腎の組織学的分析によれば、5アイソタイプの対照動物のうち3種が評点方法において概説する多くの特徴を有する重度で末期の腎症を有していた。投与群の動物は僅かな例外を除いて明らかに重症度の低い疾患を有していた。野生型(n=11)およびアグリコシル(n=12)形態のmuMR1を投与した動物の間の差は、野生型の複合疾患評点が僅かに低値であったものの、最小であった。図8は腎に関する群の複合組織評点を示す。アグリコシルmuMR1を投与した動物のうち、大部分は軽度で早期の糸球体の変化を示し、尿細管−間質の有意な変化は殆ど或は全く無かった。muMR1を投与した全動物(n=11)とも軽度で早期の変化を示し、有意な尿細管−間質の変化は無かった。これらの結果から、muMR1およびアグリコシルmuMR1は両方ともループス腎炎に特徴的な組織学的変化の防止において有効であることが明らかである。
腎機能を分析するために、タンパク質尿(PU)の程度、ならびに、血清中クレアチニンおよび血中尿素態窒素(BUN)の測定を各動物について行った。キメラmuMR1mAbの両方とも、尿中のタンパク質の含量で測定した場合に、SNF1動物において重度の腎炎の発症時期を遅延させた。対照群動物と比較して、抗CD154投与マウスは6〜9ヶ月の時点ではより低値のPU値を有していた(図9)。しかしながら、〜10ヶ月齢においては、全群とも腎障害を示すPU値を有していた(図9)。これらの結果は抗CD154投与がタンパク質尿の発症時期を遅延させることを示唆している。
抗CD154mAb投与はSNF1マウスの生存を延長した。11ヶ月齢において、投与マウスの90%超が生存していたのに対し、対照群では56%であった。14ヶ月までに、全対照マウスは死亡したのに対し、muMR1およびアグリコシルmuMR1マウスのそれぞれ86%および75%がなお生存していた(データ示さず)。
(1.マウス)
BALB/c、SWRおよびNZBマウスはJackson Laboratory (Bar Harbor,ME)より購入した。(SWRxNZB)F1(SNF1)ハイブリッドは従来のバリア条件下でBiogenにおける動物施設において交配した。雌性SNF1マウスを全ループス試験において使用した。BALB/cマウスを薬物動態(PK)試験に使用した。
アルメニアンハムスター抗マウスCD154mAbを産生するMR1ハイブリドーマ(ATCC#CRL−2580)はAmerican Type Culture Collection(Rockville,MD)より購入した。
全注射とも腹腔内経路にて行った。ループス試験ではPI.17muIgG2aを与えたSNF1マウスの対照群およびキメラ抗CD154mAbを単回投与した投与SNF1群を設けた。週当たり1回のmAb500μgの単回投与を最初の6週間行い、その後、動物が死亡するか、試験の終了時まで、月当り500μgを単回注射した。試験は動物が〜5.5ヶ月齢になった時点で開始し、血清試料は毎月採取した。PK試験のためには、BALB/cマウスにはmuMR1またはアグリコシルmuMR1の単回100μg用量を与え、血液試料は4時間後、および、第1、2、4、7、9、11および14日に採取した。
血清中のキメラMR1mAbを検出するためにNUNCのMaxisorpプレートを4℃で一夜、5μg/mlの組み換え可溶性マウスCD154でコーティングした。翌日プレートをブロッキングし、希釈した血清を添加し、その後セイヨウワサビパーオキシダーゼ結合体化抗マウスIgG2a(Southern Biotech)を添加し、TMB基質で発色させた。2N硫酸で反応を停止し、そしてプレートをSpectramaxプレートリーダー上で450nmで読み取った(Molecular Devices,CA)。抗1本鎖DNA(ssDNA)および抗2本鎖(dsDNA)のELISAをNUNCMaxiSorpプレートを用いて実施した。プレートは10μg/mlメチル化BSA(Calbiochem Corp,La Jolla,CA)で4℃一夜、次に5μg/mlのI等級ウシ胸腺DNA(SIGMA,St.Louis,MO)で25℃2時間コーティングした。ウシ胸腺DNAは超音波処理により除去し、次いでSIヌクレアーゼにより消化した後に使用した。抗ssDNA試験のためにはDNAを10分間煮沸し、氷上冷却した後に使用した。ブロッキングの後、血清試料を連続希釈したものを添加し、2時間室温でインキュベートした。自己抗体をヤギ抗マウスIgGアルカリホスファターゼ(SIGMA,ST.LOUIS,MO)で検出し、1Mジエタノールアミン緩衝液中p−ニトロフェニルホスフェート(SIGMA,ST.LOUIS,MO)を用いて発色させた。プレートを405nmで読み取り、そしてssおよびdsDNAの両方に特異的な抗DNAmAb205およびmAb5c6の既知量を用いて標準曲線を得た。抗DNA力価はバックグラウンドを超える0.1OD単位における逆数希釈地として定義した。
腎および脾の低温調製切片およびホルマリン固定パラフィン包埋組織を炎症の浸潤についてヘマトキシリン−エオシン(H&E)染色した。腎はさらにMasson Trichromeで線維症について染色し、そして、過ヨウ素酸シッフ染色(PAS)により基底膜肥厚について調べた。染色された組織の切片を獣医組織学専門家により評点した。ループス腎炎の組織病理学的等級付けに関する全体的評点は糸球体、間質および尿細管の変化に基づいて行った。等級0〜4+は検査する構造体(例えば糸球体、血管等)のパーセント関与に基づいて行い、以下の通り、すなわち:0は有意な患部無し;1+は罹患した構造物1%〜30%;2+は罹患した構造物30%〜60%;3+はある程度まで罹患した構造物60%超;4+は重度に罹患した構造物60%超とした。
各マウスの尿をAlbustix(Bayer Corp.,Tarrytown,NY)を用いて毎週モニタリングすることにより、タンパク質尿(PU)を測定した。タンパク質尿の程度は以下の通り、すなわち0.5+は15〜30mg/dl;1+は30mg/dl;2+は100mg/dl;3+は300mg/dl;4+は2000mg/dl超とした。クレアチニンおよび血中尿素態窒素(BUN)は試験期間を通じて間歇的にCOBAS Chemistry Analyzer(Roche)上で血清中値を測定し、PU以外に腎機能の尺度とした。
免疫化の時点におけるCD40リガンドのブロックはEAEの発症を阻害することがわかっている[Samoilova、1997]。本実施例においては、muMR1およびアグリコシルmuMR1抗体のEAE阻害能力について分析した。本実施例はまた、抗CD154mAbによるEAEの阻害が能動的阻害機序に関連しているかどうか、そして、どの程度まで抗体のFc依存性相互作用に依存した機序により媒介されているかを調べるものである。
図12はアイソタイプの対照P1.17を投与したマウスと比較した場合にmuMR1を投与したマウスは一次ペプチド免疫化の後に疾患の兆候を発症しなかったことを示している。muMR1投与マウスはまた、80日のフォローアップ期間に臨床兆候を発症しなかった(データ示さず)。完全フロインドアジュバント中に乳化したPLP139−151でマウスを再免疫化した場合、P1.17投与動物においては臨床兆候の重症度が増大した。第0、2および4日にmuMR1を投与していたマウスは、再攻撃後にEAEを発症し、その重症度はP1.17投与マウスにおけるEAEの第1期と等しかった。これらの結果は抗CD154mAb投与が能動的阻害をもたらさないことを示している。本発明者等はさらにまた、EAE誘導とmuMR1投与後1〜3週のマウスから収集した20x106個の脾細胞の転移によりネイティブのレシピエントマウスがその後の能動的EAE誘導に対して耐性となりえるかどうかを調べた。そうではなかった(データ示さず)。
図13および表3はmuMR1およびアグリコシルmuMR1mAbは対照のIgP1.17と比較して200μgの3投薬として投与した場合に全フォローアップ期間にわたりEAEの臨床兆候の阻害において有効であったことを示している。この点に関し、muMR1およびアグリコシルmuMR1抗体はハムスターMR1と等しく有効であった(データ示さず)。これらの抗体をより低用量で投与したところ、EAEの阻害能力に関しては抗体間には大きな差は観察されなかった。
抗体が中枢神経系(CNS)内における炎症浸潤の阻害において差があるかどうかを調べるために、異なる量の抗体(muMR1およびアグリコシルmuMR1、または3投薬の200μgおよびP1.17対照Ig)を投与した4〜5匹のマウスの個別の群を、アイソタイプ対照抗体を投与したマウスにおける疾患の活動性のピーク時において第16日に屠殺した。
(1.EAEの誘導)
雌性SJLマウス(10〜12週齢、Harlan)を完全フロイントアジュバント(Difco,Detroit,MI)中に乳化したPLP139−151の50μgで皮下免疫化した。3日後、マウスに109熱殺傷百日咳菌(RIVM,Bilthoven,The Netherlands)を静脈内注射した。EAEの発症は体重および無能力評点を毎日評価することによりモニタリングした。この評点は0:無症状、0.5:尾部緊張の部分的な消失、1:尾部緊張の完全な消失、2:四肢の脆弱化、2.5:部分的麻痺、3:後肢の完全な麻痺、3.5:横隔膜および後肢の完全な麻痺、失禁、4:瀕死〜5:EAEによる死亡、の範囲とした。
ハムスター抗マウスCD154mAbMR1の重鎖および軽鎖の可変ドメインをハイブリドーマ由来の全RNAからRT−PCRによりクローニングした。ハムスター/マウスキメラmAbに対する発現ベクターは、マウスIgG2aまたはマウスカッパ定常領域cDNA(抗ヒトCD154mAb由来の重鎖および軽鎖の完全長cDNAクローンから誘導、すなわちグリコシル化hu5c8)から標準的組み換えDNA技術を用いたそれぞれ重鎖および軽鎖の可変ドメイン上に操作することにより構築した。muMR1と命名された一過性に発現されたキメラMR1mAbはフローサイトメトリーおよび免疫沈降によればハムスターmAbのCD154結合特性を反復することが明らかになった。
第0、2および4日に各マウスに200μlのPBSを腹腔内投与し、その際にそれらが下記成分、すなわち、群1=PBS(対照);群2=200μgmuMR1;群3=200μgハムスターIg(Ig対照);群4=200μgマウス化MR1;群5=200μgP1.17IgG2a対照;群6=200μgアグリコシルmuMR1を含有するようにした。
56日間の期間を通じてマウスは毎日体重測定し、以下の評点体系、すなわち、0=症状無し;0.5=尾部緊張の部分的な消失、1:尾部緊張の完全な消失、2:四肢の脆弱化、2.5:部分的麻痺、3:後肢の完全な麻痺、3.5:横隔膜および後肢の完全な麻痺、失禁、4:瀕死〜5:EAEによる死亡、に従って臨床活動性をモニタリングした。
各個体マウスの脳組織および脊髄を10%ホルマリン中に固定し、パラフィン包埋した。各個体マウスから、100μm離れた3〜6個の脊髄切片(4μm)および6個の脳切片(各々小脳、大脳、脳幹およびくも膜下腔を含む)のヘマトキシリン染色後の炎症性浸潤の範囲について分析した。
結果は一元配置分散分析、次いでLSD試験を用いたpost−hoc分析に付した。P値<0.05を有意とみなした。
以前の試験によれば、グリコシル化hu5c8の20mg/kgの誘導/維持投与用法で治療されたアカゲザルは腎同種異系移植片機能を維持し、6ヶ月の投与期間中に拒絶エピソードを示したものは無かったが、腎同種異系移植片を移植された未投与のサルは8日以内にもその移植片を拒絶した[Kirk,1999]。Kirkの研究グループによる関連の試験においては、アグリコシルhu5c8は移植片拒絶反応の治療のためには有効ではなかった。
以前にグリコシル化hu5c8は島細胞の移植を可能とし、同種異系移植片の生存を維持したことが明らかにされている[Kenyon,1999]。
(1.島細胞同種異系移植片の移植)
これらの試験は以前に記載されている通り実施した[Kenyon,1999]。慨すれば、アカゲザルの同種異系活性ドナー−レシピエント対を陽性混合リンパ球培養反応性に基づいて選択した。第0日に、レシピエントを全膵臓摘出し、門脈内同種異系島細胞移植を行った。
投薬は第−1、0、3、10および18日における20mg/kgよりなる導入期および第28日から開始する1ヶ月当たり単回20mg/kg投薬よりなる維持期により行った。
島細胞移植片の機能を空腹時および食後の血中グルコース濃度を通して毎日モニタリングした。島細胞の障害(一次非機能または急性の拒絶)は空腹時および促進時のc−ペプチドの産生(内因性インスリン産物)の非存在として定義した。一次非機能は移植直後の期間において移植組織が機能不能であることとして定義し、そして、持続性の高血糖症および不安定な血糖制御を特徴とした。急性拒絶のエピソードは空腹時グルコース>100mg/dLおよび食後血中グルコース>150〜175mg/dLと定義した。全体的な移植片機能は正常な血中グルコース濃度を維持するために必要な外因性インスリンの量をモニタリングすることにより評価した。
T細胞に対するCD154ターゲティングモノクローナル抗体はインビトロ並びにインビボの同種異系反応性を部分的に阻害することがわかっている。しかしながら抗CD154mAbの阻害活性が刺激性CD40−CD154相互作用の遮断に依存するか、或はCD154を介した阻害シグナルの直接の送達に依存しているかどうかは不明である。
Claims (64)
- アグリコシル抗CD154抗体の有効阻害量を含む、被験体における免疫応答を阻害するための組成物であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、組成物。 - 前記アグリコシル抗CD154抗体が、CD40へのCD154の結合を阻害する、請求項1に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体が、ATCC受託番号PTA−4931を有する細胞株により産生されるアグリコシルhu5c8により特異的に認識されるタンパク質に特異的に結合することができる、請求項1に記載の組成物。
- アグリコシル抗CD154抗体の有効阻害量を含む、被験体における炎症応答を阻害するための組成物であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、組成物。 - 前記炎症応答が、関節炎、接触性皮膚炎、高IgE症候群、炎症性腸疾患、アレルギー性喘息および特発性炎症性疾患からなる群より選択される、請求項4に記載の組成物。
- 前記関節炎が、関節リューマチ、非リューマチ様炎症性関節炎、ライム病に関連する関節炎および炎症性変形性関節症からなる群より選択される、請求項5に記載の組成物。
- 前記特発性炎症性疾患が、乾癬および全身性狼瘡からなる群より選択される、請求項5に記載の組成物。
- アグリコシル抗CD154抗体の有効阻害量を含む、被験体における移植拒絶を阻害するための組成物であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、組成物。 - 前記移植拒絶が、移植された、心臓、腎臓、肝臓、皮膚、膵臓島細胞または骨髄を含む、請求項8に記載の組成物。
- アグリコシル抗CD154抗体の有効阻害量を含む、被験体における移植片対宿主疾患を阻害するための組成物であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、組成物。 - アグリコシル抗CD154抗体の有効阻害量を含む、被験体におけるアレルギー応答を阻害するための組成物であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、組成物。 - 前記アレルギー応答が、枯草熱あるいはペニシリンまたは他の薬剤に対するアレルギーからなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
- アグリコシル抗CD154抗体の有効阻害量を含む、被験体における自己免疫応答を阻害するための組成物であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、組成物。 - 前記自己免疫応答が、感染性疾患から由来する、請求項13に記載の組成物。
- 前記自己免疫応答が、ライター症候群、脊椎関節炎、ライム病、HIV感染症、梅毒または結核から由来する、請求項13に記載の組成物。
- 前記自己免疫応答が、関節リューマチ、重症筋無力症、全身エリテマトーデス、グレーブス病、特発性血小板減少症、紫斑病、溶血性貧血、真性糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、乾癬、薬剤誘導性自己免疫疾患、および薬剤誘導性狼瘡からなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、マウス抗体、キメラ抗体、霊長類化抗体、ヒト化抗体および完全ヒト抗体からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体が、多量体抗体、ヘテロ二量体抗体、ヘミ二量体抗体、4価抗体、および、二重特異性抗体からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、医学的に受容可能であるいずれかの様式で前記被験体に投与されるのに適する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射、髄内注射、脳室内注射、硬膜内注射、動脈内注射、脈管内注射、関節内注射、滑液内注射、胸骨内注射、髄腔内注射、肝臓内注射、脊椎内注射、腫瘍内注射、頭蓋内注射、経腸注射、肺内注射、経粘膜注射、子宮内注射、舌下注射あるいは炎症または腫瘍生育の部位での局所的注射によって前記被験体に投与されるのに適する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、経口経路、経鼻経路、眼内経路、直腸内経路および局所的経路からなる群より選択される経路により投与されるのに適する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁液または溶液の形態で経口的に投与されるのに適する、請求項21に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、クリーム、軟膏などの適用により局所的に投与されるのに適する、請求項21に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、ネブライザー、乾燥粉末吸入器または計量用量吸入器の使用を介した吸入により投与されるのに適する、請求項21に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、除放性投与に適する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、治療剤と一緒に投与されるのに適する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、一日当たり複数回投与において投与されるのに適する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、毎日〜1ヶ月おきの範囲の間隔で反復して投与されるのに適する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、数日または数週間〜被験体の生涯の範囲で医学的に指示されるような長さの間隔で投与されるのに適する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含む組成物が、免疫調節性化合物または免疫抑制性化合物と一緒に投与されるのに適する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項30に記載の組成物であって、前記免疫調節性化合物または免疫抑制性化合物が、以下:
(a)CD28を介したT細胞同時刺激シグナリングを中断させる薬剤;
(b)カルシニューリンシグナリングを中断させる薬剤;
(c)コルチコステロイド;
(d)抗増殖剤;および、
(e)CD45、CD2、IL2R、CD4、CD8およびRANK FcR、B7、CTLA4、TNF、LTβおよびVLA−4が挙げられるが、これらに限定されない、免疫細胞の表面上に発現されるタンパク質に特異的に結合する抗体;
からなる群より選択される、組成物。 - 前記免疫抑制性化合物または免疫調節性化合物が、タクロリムス、シロリムス、マイコフェノレートモフェチル、ミゾルビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナールナトリウム、レフルノミド、ラパマイシンおよびアザスピランからなる群より選択される、請求項30に記載の組成物。
- 被験体における免疫応答を阻害するための医薬の製造における、アグリコシル抗CD154抗体の使用であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、使用。 - 前記アグリコシル抗CD154抗体が、CD40へのCD154の結合を阻害する、請求項33に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体が、ATCC受託番号PTA−4931を有する細胞株により産生されるアグリコシルhu5c8により特異的に認識されるタンパク質に特異的に結合することができる、請求項33に記載の使用。
- 被験体における炎症応答を阻害するための医薬の製造における、アグリコシル抗CD154抗体の使用であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、使用。 - 前記炎症応答が、関節炎、接触性皮膚炎、高IgE症候群、炎症性腸疾患、アレルギー性喘息および特発性炎症性疾患からなる群より選択される、請求項36に記載の使用。
- 前記関節炎が、関節リューマチ、非リューマチ様炎症性関節炎、ライム病に関連する関節炎および炎症性変形性関節症からなる群より選択される、請求項37に記載の使用。
- 前記特発性炎症性疾患が、乾癬および全身性狼瘡からなる群より選択される、請求項38に記載の使用。
- 被験体における移植拒絶を阻害するための医薬の製造における、アグリコシル抗CD154抗体の使用であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、使用。 - 前記移植拒絶が、移植された、心臓、腎臓、肝臓、皮膚、膵臓島細胞または骨髄を含む、請求項40に記載の使用。
- 被験体における移植片対宿主疾患を阻害するための医薬の製造における、アグリコシル抗CD154抗体の使用であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、使用。 - 被験体におけるアレルギー応答を阻害するための医薬の製造における、アグリコシル抗CD154抗体の使用であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、使用。 - 前記アレルギー応答が、枯草熱あるいはペニシリンまたは他の薬剤に対するアレルギーからなる群より選択される、請求項43に記載の使用。
- 被験体における自己免疫応答を阻害するための医薬の製造における、アグリコシル抗CD154抗体の使用であって、該アグリコシル抗CD154抗体は、該抗体のFc部分のCH2ドメインにおける保存されたN連結部位での修飾により特徴付けられ、ここで、該修飾が、
a)該部位におけるグリコシル化を防止する突然変異を含む、修飾
b)N298Q(EU Kabatナンバリングを使用してN297)の突然変異を含む、修飾
c)CH2ドメイングリカンの除去を含む、修飾;および
d)CH2ドメインにおけるグリコシル化の防止を含む、修飾
からなる群から選択される、使用。 - 前記自己免疫応答が、感染性疾患から由来する、請求項45に記載の使用。
- 前記自己免疫応答が、ライター症候群、脊椎関節炎、ライム病、HIV感染症、梅毒または結核から由来する、請求項45に記載の使用。
- 前記自己免疫応答が、関節リューマチ、重症筋無力症、全身エリテマトーデス、グレーブス病、特発性血小板減少症、紫斑病、溶血性貧血、真性糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、乾癬、薬剤誘導性自己免疫疾患、および薬剤誘導性狼瘡からなる群より選択される、請求項45に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、マウス抗体、キメラ抗体、霊長類化抗体、ヒト化抗体および完全ヒト抗体からなる群より選択される、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体が、多量体抗体、ヘテロ二量体抗体、ヘミ二量体抗体、4価抗体、および、二重特異性抗体からなる群より選択される、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、医学的に受容可能であるいずれかの様式で前記被験体に投与されるのに適する、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射、髄内注射、脳室内注射、硬膜内注射、動脈内注射、脈管内注射、関節内注射、滑液内注射、胸骨内注射、髄腔内注射、肝臓内注射、脊椎内注射、腫瘍内注射、頭蓋内注射、経腸注射、肺内注射、経粘膜注射、子宮内注射、舌下注射あるいは炎症または腫瘍生育の部位での局所的注射によって前記被験体に投与されるのに適する、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、経口経路、経鼻経路、眼内経路、直腸内経路および局所的経路からなる群より選択される経路により前記被験体に投与されるのに適する、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁液または溶液の形態で経口的に投与されるのに適する、請求項53に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、クリーム、軟膏などの適用により前記被験体に局所的に投与されるのに適する、請求項53に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、ネブライザー、乾燥粉末吸入器または計量用量吸入器の使用を介した吸入により前記被験体に投与されるのに適する、請求項53に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、除放性投与により前記被験体に投与されるのに適する、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、さらなる治療剤と一緒に前記被験体に投与されるのに適する、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、一日当たり複数回投与において前記被験体に投与されるのに適する、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、毎日〜1ヶ月おきの範囲の間隔で反復して前記被験体に投与されるのに適する、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、数日または数週間〜被験体の生涯の範囲で医学的に指示されるような長さの間隔で前記被験体に投与されるのに適する、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 前記アグリコシル抗CD154抗体を含有する医薬が、免疫調節性化合物または免疫抑制性化合物と一緒に前記被験体に投与されるのに適する、請求項33〜48のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項62に記載の使用であって、前記免疫調節性化合物または免疫抑制性化合物が、以下:
(a)CD28を介したT細胞同時刺激シグナリングを中断させる薬剤;
(b)カルシニューリンシグナリングを中断させる薬剤;
(c)コルチコステロイド;
(d)抗増殖剤;および、
(e)CD45、CD2、IL2R、CD4、CD8およびRANK FcR、B7、CTLA4、TNF、LTβおよびVLA−4が挙げられるが、これらに限定されない、免疫細胞の表面上に発現されるタンパク質に特異的に結合する抗体;
からなる群より選択される、使用。 - 前記免疫抑制性化合物または免疫調節性化合物が、タクロリムス、シロリムス、マイコフェノレートモフェチル、ミゾルビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナールナトリウム、レフルノミド、ラパマイシンおよびアザスピランからなる群より選択される、請求項62に記載の使用。
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